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CN1094050A - 具有治哮喘、抗过敏、抗炎、增加肌肉收缩力和降血压作用的新型杂环化合物 - Google Patents

具有治哮喘、抗过敏、抗炎、增加肌肉收缩力和降血压作用的新型杂环化合物 Download PDF

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CN1094050A
CN1094050A CN93121108A CN93121108A CN1094050A CN 1094050 A CN1094050 A CN 1094050A CN 93121108 A CN93121108 A CN 93121108A CN 93121108 A CN93121108 A CN 93121108A CN 1094050 A CN1094050 A CN 1094050A
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CN93121108A
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B·库彻尔
J·恩格
P·麦泽诺尔
U·A·图克曼
S·泽兰伊
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Asta Medica GmbH
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Abstract

本发明描述的通式I化合物具有治疗哮喘，抗过 敏和增强血液循环的作用以及通式I化合物的制备 方法。

Description

本发明是关于新型的芳基三嗪酮和芳基三嗪并-2，3-二氮杂萘化合物，及其制备方法以及本发明化合物在治疗支气管哮喘、各种原因引起的过敏、发炎、心脏功能不足及高血压中的应用。
本发明化合物被表征为5-脂氧合酶（5-lipoxigenase）有效的、选择性的抑制剂，因此用于治疗病理生理过程中5-脂氧合酶或leucotriene引起的疾病。Sayed等（Chinese  Journal  of  Chem-istry，No.1，（1991），P.45）描述了取代的2，3-二氮杂萘酮衍生物的合成：2-苯并〔C〕呋喃酮亚基或取代的苯甲酰苯甲酸酯与肼反应。进一步反应导致副产品7-（对-乙基苯基）-2H-1，2，4-三嗪酮并〔3，4-a〕2，3-二氮杂萘-3（4H）-酮的产生。Camparini等（J.Hererocyclic  Chem.15，1271（1978）描述了亚氨基酯与取代的肼反应生成2，5-二氢-1，2，4-三嗪6（1H）-酮。此反应收率高。
欧洲专利052422描述了三嗪酮化合物，其6-位上被一个取代的芳环取代。这些化合物具有强心特征，也适于治疗Parkinson氏病。
欧洲专利申请书80296描述了4-位上被芳基取代的噁二嗪酮、三嗪酮和噻二嗪酮，它们具有强心特性和抗高血压特性。
本发明化合物可用通式Ⅰ表示：
本发明化合物也可以互变异构体形式存在。
分子中一个不对称的碳原子将导致本发明化合物以对映体的形式出现。本发明化合物可以是纯的对映体和以（R）-或（S）-形式存在，或以外消旋混合物的形式存在，或以任何组分的组合物形式存在。
化合物的合成：
所描述的三种不同的方法用于合成通式Ⅰ的化合物。
方法1
7-苯基-2H-三嗪并（3，4，a）2，3-二氮杂萘-3（4H）酮
本发明通式Ⅳ的苯基三嗪并-2，3-二氮杂萘酮化合物可以按照图1所示制备。X和Y的意义与前述相同。
主要以文献中已知的方法为基础，起始原料为通式Ⅰ的4-芳基-2，3-二氮杂萘酮（按照J.Pharmaceatical  Soc.Jpn  86，576（1966）或USP3，694，442的方法制备），烷基化（按照J.Organic  Chem.50，1677（1985）。）后生成通式Ⅱ的烷基-4-芳基-2，3-二氮杂萘酮-乙酸酯。图Ⅰ中从化合物Ⅱ到Ⅲ步骤中所用的溶剂，可以是液态芳香烃和被一个或几个烷基取代的芳香烃，例如，苯，甲苯和二甲苯的同分异构体的混合物。
（与P2S5或者Lawesson试剂反应）生成通式Ⅲ的硫代酰胺后，在50-80℃的醇中，用肼或者取代的肼衍生物将混合物环合。
Lawesson试剂是：
2，4-二（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫代-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物，是按照the  synthesis  941页（1979）或T.P.Ander-son等人Tetrahedron，39（20），3419（1983）中的合成方法制备的。
所用的醇为链长不1-4个碳原子的一元或多元脂肪醇。例如，合适的有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和同分异构的丁醇。
图1：
芳基-三嗪并-2，3-一氮杂萘的合成：
Figure 931211085_IMG5
实施例Ⅰ
7-苯基-2H-三嗪并（3，4，a）2，3-二氮杂萘-3（4H）酮
（D-19509）
在100ml甲苯中溶解7g（0.032mol）4-苯基-2，3-二氮杂萘酮（熔点为232-234℃），然后分批加入0.8g（0.036mol）氢化钠。将混合物回流小时，冷却到50℃后，与5.4g（0.032mol）溴乙酸乙酯混合。将此混合物回流5小时，分离沉淀，浓缩溶液。将沉淀出的结晶溶于200ml甲苯中，并将此溶液与9g（0.022mol）Lawesson试剂（2，4-二（4-甲氧基苯基）-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁环）混合。在80℃下，24小时后将混合物减压浓缩，分离得沉淀硫代酰胺。将8g（0.025mol）硫代酰胺溶于100ml乙醇中，加入1.5g（0.03mol）水合肼，此混合物回流18小时，抽滤沉淀，然后悬浮于水中，干燥。熔点为251-252℃。
DC（氯仿/甲醇/25%氨溶液95/5/1）
Rf＝0.69
下列表1中通式Ⅳ化合物按照实施例1的方法制得。
Figure 931211085_IMG6
通式Ⅳ化合物组成
实施例号 X Y R1 y1用于结晶溶剂 MP
2  3-甲氧基  4-甲氧基  H  H  甲醇  249-252℃
3  3-甲氧基  4-甲氧基  H  7-甲基  甲醇  237-239℃
4  3-Oxethylene  4-Oxethylen  H  H  冰醋酸  266℃
5  3-氟  4-氟  H  H  乙醇  269℃
6  4-氟  H  H  H  丁醇  257-259℃
7  4-甲氧基  H  H  H  二噁烷  266℃
8  4-OBzl  H  H  H  二噁烷  272℃
9 N(CH3)2H H H Dioxan 268℃
10 4-S-CH3H H H 冰醋酯 282℃
11  3-Cl  4-OH  H  H  甲醇  275-277℃
12  4-OH  H  H  H  丁醇  308℃
13  4-(2-吡啶基甲基)氧基  Cl  H  H  冰醋酸  263-264℃
14  4-(2-吡啶基甲基)氧基  3-Cl  H  H  冰醋酸  >300℃
15  4-(2-喹啉基甲基)氧基  3-Cl  H  H  冰醋酸  >300℃
方法2
3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮
本发明的这种化合物可按图Ⅱ制得：
通式Ⅴ取代的4-羟基-或4-氨基-苯甲酰基氨基酸酯（根据文献制得，例如欧洲专利422191或Bull.Chem.Soc.Chim.Belg.，92（11），1029（1983））作为起始原料。
用常用的方法，在象甲苯或DMA或二者的混合物之类的有机溶剂中，用芳基或杂芳基烷基卤及一种辅助的碱将苯甲酰基氨基酸酯Ⅴ转变成通式Ⅵ相应的芳基烷基-或杂烷基醚基-，-硫醚或-胺。所用的辅助碱是碱金属碳酸盐，碱土金属碳酸盐或脂肪胺，例如：碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
中间体Ⅶ是通过生成偕氯代酰亚胺（用PoCl3/PCl5或SOCl2作为试剂）或硫代酰胺（用R2S5或Lawesson试剂）活化通式Ⅵ中的酰胺而得到的。
本发明通式Ⅷ的化合物是通式Ⅶ化合物在40-80℃下，在C1-C4的醇中，乙醇或丁醇较好，与肼或取代的肼衍生物反应而得到的。
所用的取代肼衍生物是烷基肼，例如：甲基-，乙基肼，和苄基肼。
实施例16
3-｛3-氯-4-〔（2-喹啉基）甲氧基〕苯基｝-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮（D-20783）
a）N-（3-氯-4-羟基）-苯甲酰基-肌氨酸乙酯
通式Ⅴ的一种化合物的实施例
在1.5升二氯甲烷中溶解172.6g（1mol）3-氯-4-羟基苯甲酸，153.6g（1mol）肌氨酸乙酯的盐酸盐和3mol三乙胺，冷却至-10℃，加入60g（0.4mol）1-羟基苯并三唑水合物和211g（1.1mol）N-（3-二甲基氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺的盐酸盐，在-10℃下继续搅拌小时，然后在室温下搅拌直到在薄层色谱上不再出现原料为止。然后将有机溶液到入4升水中，分离出水相，每次用300mol二氯甲烷萃取，另外萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到产品（黄色油状物）用油泵抽干，然后作为下一步反应的原料。
b）N-〔3-氯-4-（2-喹啉基）甲氧基〕苯甲酰基-肌氨酸乙酯（2）
一种通式Ⅵ化合物的实施例
将271.7g（1mol）和195.4g（1.1mol）氯甲基喹啉溶于600ml甲苯和200ml二甲基乙酰胺中。加入1.2mol碳酸钾粉末并加热悬浮体回流6小时。反应完成后抽滤出残余物并用甲苯洗涤。浓缩滤液得到一黑色油状物。
c）N-〔3-氯-4-（2-喹啉基）甲氧基〕苯基-硫代肌氨酸乙酯（3）
一种通式Ⅶ化合物的实施例
412.8g（1mol）（2）溶于1升优级甲苯中并与202.2g（0.5mol）Lawesson试剂（2，4-二（4-甲氧基苯基）-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁环）反应。混合物在80℃加热4小时。溶液用旋转蒸发器浓缩。得到一棕色粘稠油状物作为下一步的原料。
d）3-〔3-氯-4-（（2-喹啉基）甲氧基）苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮（D-20783）
428.9g（1mol）（3）溶于1升乙醇中并与65g（1.3mol）水合肼混合。然后加热混合物回流6-10小时。用旋转蒸发器浓缩反应液，得到一棕色结晶糊与1.5l丙酮混合，室温下搅拌1小时，抽滤用丙酮洗涤，干燥得粗产品。
收率：39.89g（12%），熔点：205-209℃
NMR数据（500MHz，D6-DMSO）：（PPm）
10，45（S，1H，NH），7.6-8.5（m，GH，喹啉基）
7.55（a，1H，2H-芳香性），7.4（d，1H，GH-芳香性）
7.35（a，1H，5H-芳香性，5.55（S，2H，OCH2）
3.8（S，2H，N-CH2），2.75（S，3H，N-CH3）。
根据实施例16可制备下列表2中的通式Ⅶ化合物。
本发明中通式Ⅶ化合物，3-芳基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮也可用另外的合成路线制备。这些合成路线标于图Ⅱb和Ⅱc中并应看成实施例。
图Ⅱa
3-芳基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮的合成
Figure 931211085_IMG7
图Ⅱb
Figure 931211085_IMG8
A＝C1-C4烷基，苄基
R1＝H，烷基，苄基
R2＝H，烷基，苄基
Figure 931211085_IMG9
A＝C1-C4烷基，苄基
R1＝H，烷基，苄基
R2＝H，烷基，苄基
表2通式Ⅶ化合物
Figure 931211085_IMG10
通式Ⅷ化合物组成
实施例号 X Y A R1R2溶剂 MP
17 OH NO2H H H 冰醋酸 242-244℃
18 OH NH2H H H 丙酮 213-215℃
19  OH  H  H  H  H  甲醇  249-251℃
20 OH Cl CH3H H 丙酮 228-231℃
21  OH  Cl  H  H  H  异丙醇/甲醇  236-239℃
22 OH OCH3H H H 异丙醇/甲醇 256-258℃
23 OH OCH3H H H 异丙醇/甲醇 261-264℃
24 OH OCH3H CH3H 异丙醇 244-247℃
25  Bzl-O  H  H  H  H  甲醇  199-202℃
26  3-[1-(2-甲氧基苯基)  H  H  H  H  异丙醇/甲醇  133-135℃
哌嗪基]-丙基氧基
27  3-[1-(2-甲氧基苯基)  H  H  H  H  异丙醇/甲醇  139-141℃
哌嗪基]-乙氧基
28  2-吡啶基甲氧基  H  H  H  H  异丙醇  178-182℃
29 Bzl-O H CH3H H 异丙醇/甲醇 168-171℃
31 3-[1-(2-甲氧基苯基) Cl CH3H H 异丙醇 113-115℃
哌嗪基]-乙氧基
32 Bzl-O OCH3H H 异丙醇/甲醇 231-233℃
33 Bzl-O Cl CH3H 异丙醇 252-254℃
34  Bzl-O  Cl  H  H  异丙醇  241-243℃
35 Bzl-O OCH3CH3H 异丙醇/甲醇 212-214℃
36  3-吡啶基甲氧基  Cl  H  H  异丙醇/甲醇  246-249℃
37 3-吡啶基甲氧基 OCH3H H 甲醇 243-245℃
38 3-吡啶基甲氧基 Cl CH3H 异丙醇 158-162℃
39 3-吡啶基甲氧基 OCH3H H 异丙醇 186-188℃
40 (4-Fluor)-Bzl-O OCH3H H 异丙醇 189-191℃
41 Bzl-O OCH3H CH3异丙醇/甲醇 228-231℃
42  Bzl-S  F  H  H  异丙醇/甲醇  244-247℃
43  Bzl-S  H  H  H  异丙醇  250-252℃
44 Bzl-NH OCH3CH3H 异丙醇 181-183℃
45  Bzl-NH  H  H  H  甲醇  >250℃
46 Bzl-S F CH3H 异丙醇 138℃
47 Bzl-S NH2CH3H 异丙醇/甲醇 245-247℃
48 Bzl-NH OCH3CH3H 异丙醇 252-254℃
49 3-吡啶基甲基氨基 H CH3H 异丙醇 238-241℃
50 3-吡啶基甲基氨基 OCH3CH3H 异丙醇/甲醇 229-232℃
51 (4-甲氧基)苄氧基 OCH3H H 异丙醇 198-201℃
52  (4-甲氧基)苄氧基  Cl  H  H  异丙醇  181-183℃
53 3-吡啶基甲基氨基 OCH3H H 甲醇 73-75℃
54  3-吡啶基甲基氨基  H  H  H  异丙醇  231-233℃
55  2,3,4-三甲氧基苄氧基  Cl  H  H  异丙醇/甲醇  194-197℃
56 2-醌醇基甲氧基 Cl CH3H 异丙醇/甲醇 205-209℃
57 2-醌醇基甲氧基 OCH3CH3H 238-241℃
58  2-醌醇基甲氧基  Cl  H  H  异丙醇/甲醇  203-205℃
方法3
实施例59
10-甲基-3-氧代-3，4-二氢-〔1，2，4〕三嗪并〔4，3-c〕-喹唑啉（D-19749）
用通式Ⅸ已知的喹唑啉-4-酮-3-基乙酸乙酯衍生物（见M.Suisse，S.Jonme，J.Prakt.Chem.（2），326，342（1984）和R.H.Clark，E.C.Wagner，J.Org.Chem.955（1944））为起始原料与P2S5或与Lawesson试剂一起重蒸得到通式Ⅹ相应的喹啉-4-硫酮-3-基乙酸乙酯。
通式Ⅹ的硫代酰胺与水合肼在醇中反应，生成通式Ⅺ的三嗪并喹唑啉。
所用的醇是C1-C4的所有脂肪醇，例如：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和同分异构的丁醇。
a）6-甲基喹唑啉-4-硫酮-3-基乙酸乙酯
在80-105℃温度下，搅拌20g（0.081mol）6-甲基喹唑啉-4-酮-3-基乙酸乙酯和17.1g（0.042mol）Lawesson试剂的300ml甲苯悬浮体33小时，逐渐形成一橙色至暗红色溶液。反应完后，溶液冷却，浓缩，用少量冷的甲苯和石油醚先后洗涤残余物并用二氯甲烷/甲醇重结晶。
MP：130-132℃
b）10-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-〔1，2，4〕-三嗪并〔4，3-c〕-喹唑啉
8.7g（0.033mol）硫代酰胺悬浮于200ml乙醇中并与10.1（0.2mol）水合肼混合并加热至回流温度。4小时后，抽滤沉淀，用乙醇洗涤并用乙醇/冰醋酸重结晶得产物。
MP：298-304℃伴分解
按实施例59可获得表中下列化合物：
图3：
Figure 931211085_IMG11
Figure 931211085_IMG12
通式Ⅻ化合物组成
实施例号 x y R1R2溶剂 MP
60 CH3H H H 乙醇/冰醋酸 298-304℃
61 CH3H CH3H 乙醇/冰醋酸 265-269℃
62 OCH3OCH3OCH3H 乙醇/冰醋酸 273-275℃
63  Cl  H  H  H  二氯甲醇/甲醇  300℃
64  Cl  H  Cl  H  乙醇/冰醋酸  >300℃
65 Cl H H CH3乙醇/冰醋酸 >300℃
66 Cl H Cl CH3乙醇/冰醋酸 >300℃
67  H  H  H  H  乙醇  >300℃
本发明化合物具有抗炎（脂氧合酶抑制作用）和支气管松驰作用（用碳酰胆碱预先收缩豚鼠气管的模型）。
本发明化合物对血液循环也有作用（提高左心室收缩力，降低血压）。
本发明化合物还能在大鼠室验中抑制组胺引起的鼻炎和抑制组胺从柱状细胞中释放。

Claims (11)

1、通式Ⅰ的化合物：
其中：
R1和R2可以相同也可以不同，它们代表：氢或C1-C4的直链的或支链的烷基，被卤素例如氟、氯或溴取代的苄基，被-CH3，-NO2、氨基和取代的氨基以及-CF3取代的其它的苄基；若R2=苄基或是取代的苄基，R2也可以以热处理(annealed)的形式存在，
A-B代表：
Figure 931211085_IMG3
其中：
R4代表烷基，链长为C1-C4的支链烷基，苯基，被卤和/或硝基一取代或几取代的苯基，被3-6个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基、被烷氧基、环烷氧基、硫烷基喹宁环基、芳基或杂芳基甲氧基取代的苯基。
A代表链长为1-6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基或被卤取代的苄基。
B在A-B之间没有键时代表氢，
X代表芳基或杂芳基，芳基或杂芳基甲氧基，杂芳基甲基氨基或杂芳基甲基硫基，
Y代表卤素、羟基、碳链长度为1-6个碳原子的O-烷基、NO2、NR5R6，其中R5和R6相同或不同，代表氢，烷基，C1-C6的支链烷基。
X和Y也可以出现几次。
2、一种制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅰ的化合物与通式Z-CH2-COOEt的化合物反应转变成通式Ⅱ的化合物，通式Ⅱ化合物再与Lawesson试剂或P2S5反应，生成通式Ⅲ的化合物，然后再与取代肼反应生成通式Ⅳ的化合物。
3、一种制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅵ的化合物与Lawesson试剂或P2S5反应生成通式Ⅶ的化合物，然后与取代肼反应生成通式Ⅷ的化合物。
4、一种制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅸ的化合物与Lawesson试剂或P2S5反应生成通式Ⅹ的化合物，然后与取代肼反应生成通式Ⅺ的化合物。
5、通式Ⅰ化合物用于制备药物的应用。
6、一种药物，其特征在于其含通式1化合物的量为1mg-1000mg和常规的添加剂及辅料。
7、一种制备药物的方法，其特征在于含常规的载体，化合物和辅料组合物中通式1化合物的含量为1-1000mg之间。
8、从下组中选取一种物质：
7-苯基-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮杂萘-3（4H）酮，
7-（3，4-二氟苯基）-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮杂萘-3（4H）酮，
7-〔4-（2-吡啶基甲氧基）-苯基〕-2H-三嗪并〔3，4-a〕-2，3-二氮杂萘-3（4H）酮，
3-〔3-甲氧基-4-（3-吡啶基甲基氨基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-氯-4-（3-吡啶基甲氧基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-氯-4-（3-吡啶基甲氧基）-苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-甲氧基-4-（3-吡啶基甲氧基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-甲氧基-4-（3-苄氧基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-甲氧基-4-（3-苄基巯基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
10-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-〔1，2，4〕三嗪并〔4，3-c〕喹唑啉，
3-〔3-氯-4-（2-喹啉基甲氧基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
3-〔3-甲氧基-4-（2-喹啉基甲氧基）-苯基〕-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-酮，
9、权利要求8中化合物在生产药物中的应用。
10、一种药物，其特征在于它包含权利要求8中的一种或几种化合物，其含量在1mg-1000mg之间，以及常规添加剂和辅料。
11、一种生产药物的方法，其特征在于其含有权利要求8中的一种或几种化合物，其含量在1mg-1000mg之间以及含有常规载体，防腐剂和辅料。
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