CN1092409A - 用于治疗白三烯有关的疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明关于某种酸类和胺类，这些化合物可以用
作白三烯拮抗剂。
Description
本发明是待批的1991年12月18日申请的美国序列号（USSN）07/809，593的部分继续，91年12月18日申请是待批的1991年11月12日申请的美国序列号07790，931的部分继续。
本发明涉及到一些化合物，这些化合物含取代的吡啶基，该吡啶基通过烷基或含有杂原子的链连接到取代苯基上，本发明还涉及应用于治疗由白三烯，特别是白三烯B4引起的或与其有关的疾病。作为这类化合物，其使用在于对抗白三烯的效应。
已知的白三烯的生物活性脂质系列，对呼吸、血管和胃肠系统产生药效。白三烯通常可分为两个亚类，肽白三烯（白三烯C4、D4和E4）和二羟基白三烯（白三烯B4）。本发明主要涉及羟基白三烯（LTB），但不限于白三烯的这一特定的组。
白三烯与许多类型的心血管、肺、皮肤、肾、过敏和炎症疾病有关，这些疾病包括：气喘、成人呼吸困难综合症、膀胱纤维化、牛皮癣和发炎性肠疾病。
LTB4已被确定为体内的发炎介质。它与狗的气管反应过强有关，并发现它在患有严重的呼吸机能障碍的人体的肺灌洗中具有较高水平。
通过对LTB4或其它在终器（例如气管平滑肌）上的药理活性介质的拮抗作用，本发明化合物和药物组合物对治疗患者（包括人和动物）的与白三烯有关的疾病是十分有价值的。
本发明涉及新颖的式Ⅰ（二）苄硫醚或N-氧化物，或药学上可接受的盐
其中
Z是O、NH、NCH3或S（O）q，其中q是0、1或2;
m是0-5;
R是C1到C20脂肪族基，未取代或取代的苯基C1到C10脂肪族基，其中取代的苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基和卤素的基团，或R是C1到C20脂肪族-O-，或R是未取代或取代的苯基C1到C10脂肪族-O-，其中取代的苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基和卤素的基团;
R1是（C1到C5脂肪族）R4，-（C1到C5脂肪族）CHO，-（C1到C5脂肪族）CH2OR8，-R4，-CH2OH，或CHO;
R2是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、-CN、-（CH2）nR4-CH（NH2）（R4）、或-（CH2）nR9，其中n是0-5和R9是-N（R7）2，其中每个R7独自为H，或1到10个碳原子的脂肪族基，或1-6个碳原子的酰基，或4-10碳原子的环烷基-（CH2）n-基，其中n是0-3，或二个R7基团形成4-6碳的环;或
R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CN，COR5，NHCONH2，或OH;
每个R4基团各自为-COR5，其中R5是-OH，药学上可接受的酯形基-OR6或-OX，其中X是药学上可接受的阳离子，或R5是-N（R7）2，其中每个R7各自为H，或1到10碳原子的脂肪族基，或4到10个碳原子的环烷基-（CH2）n-基，其中n是0-3，或二个R7基团形成4到6个碳原子的环，或R4是氨磺酰基，或酰胺，或四唑-5-基;和
R8是氢，C1-C6烷基，或C1-C6酰基，
条件是R2和R3不是2，6-二卤素，2，6-二（低级烷基），2，6-二（低级烷氧基）或2，6-二氰基。
另一方面，本发明包括含该化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
与白三烯特别是LTB4或在终器上有关的药理活性介质有关的疾病或由其引起的疾病的治疗包括在本发明范围内。通过单独或与药学上可接受的赋形剂混合服用一种或多种式Ⅰ化合物可有效地进行该治疗。
制造这些化合物的方法也包括在本发明的范围之内，该方法包括：
a）生成一种盐;或
b）水解一种酯生成盐或酸;
c）生成一种酯;
d）生成一种酰胺;
e）氧化硫醚;
f）通过将6-卤甲基吡啶基化合物用合适巯基苯甲酸酯或羟基苯甲酸酯处理，生成式Ⅰ化合物。
用下面的定义描述本发明，以及在此叙述发明者认为是作为本发明的内容。
脂肪族基包括饱和和不饱和基。这包括直链和支链，饱和或单或多不饱和链，其中双键和三键二者可以任何结合方式存在。“低级烷基”一词是指在任何同分异构形式特别是直链或线型形式中1到6个碳原子的烷基，“低级烷氧基”是指低级烷基-O-。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“酰基”是指有端基羰基碳的基。
当提到取代苯环时，意思是指该环被一个或多个提及的取代基所取代，它与化学合成是相一致的。多个取代基可以相同或不同，如它们可以是三个氯基团，或氯和烷基基团的结合，在氯/烷基取代基形成中，与之结合的可以是不同的烷基。
R2和R3中“药学上可接受的酯形基”一词，包括所有的酯，该酯可以从存在于这些化合物中的酸功能团制得。所得的酯是在药物使用中可接受的酯。这意思是指单酯或双酯将保持母体化合物的生物活性，而在应用和治疗疾病中不产生不适当或有害的影响。这种酯类是如与下面任一种基团生成的酯：C1到C6烷基，苯基C1-C6烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，烷基芳基烷基，氨基烷基，2，3-二氢化茚基，新戊酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，或噻吩基甘氨酰氧基甲基。最优选的酯形基是其中R3为烷基，特别是1到10碳原子的烷基（即其中n是0-9的CH3-（CH2）n-）或其中n是0-4的苯基-（CH2）n-的那些基团。
当R2是胺时，包括-NH2和这个-NH2基的单或双烷基化衍生物。优选烷基化胺是有1到6个碳原子的单或双取代胺。当R2是酰胺时，包括NH2基的全部酰基化衍生物。优选酰胺是有1到6个碳原子的酰胺。
如果有酸基团，可以生成酰胺。最优选酰胺是-R6是H或1到6个碳原子的烷基酰胺。特别优选的是二乙基酰胺或二甲基酰胺。
本发明要包括该化合物药学上可接受的盐。这些盐是那些应用于药学上可接受的盐。意思是指这些盐将保持母体化合物的生物活性，而在应用和治疗疾病中将不产生不适当或有害的影响。
药学上可接受的盐在合适溶剂中用标准方法制备。在酸加成盐的情况下，在合适溶剂中的母体化合物与过量有机酸或无机酸反应，或在R4是OH情况下，在合适溶剂中的母体化合物与过量有机碱或无机碱反应。
通过选择氧化剂的方法，可以制备一种N-氧化物。这些氧化物在制备式Ⅰ化合物中用作为中间体，并且其本身，具有有用的药学活性。所以人们可将式Ⅰ的N-氧化物施用到应试者身上。这种应试者容易感染上或正在患有与LTB4或类似的白三烯有关的或由其引起的疾病。
如果通过一些取代基的结合，在本发明化合物中，产生手性中心或同分异构中心的另外形式，在此也要包括这些同分异构体的全部形式。这些化合物可以以外消旋混合物使用或将外消旋物分离并以单个对映体单独使用。链烯烃可以有顺式或反式构型（E或Z）;二者中任一个在本发明中是有用的。
作为白三烯拮抗剂，这些化合物可以用于治疗与白三烯，特别是与LTB4相联系，或由其引起，或受其影响的许多疾病。因此，可以予计，这些化合物可以用来治疗肺性和非肺性的过敏性疾病。例如这些化合物可用于抗原诱导的过敏症;治疗气喘或过敏性鼻炎;牛皮癣，或过敏的肠病;如眼色素层炎的眼病，和过敏性结膜炎。
优选化合物是那些化合物其中Z是O或S（O）q;m是0-3;n是0-2;R是8到15个碳原子的烷氧基或未取代或取代苯基-C1到C10-脂肪族-O-;和R1是-（C1到C5脂肪族）R4或-（C1到C5-脂肪族）CH2OR8。本发明的较优选的化合物是那些化合物，其中R1是R4CH＝CH-和R2是-COR5或-NHSO2CF3。另一组优选化合物是苯胺，其中R2是N（R7）2特别是其中R7是氢的那些化合物。第三组优选的化合物是其中R2和R3二者都是氢的那些化合物。
最优选化合物是：
1-氟-3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
3-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烷基（ethanyl））-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
2-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]乙基]苯，锂盐;
1-氟-4-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烷基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
1-氟-4-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶]乙基]苯甲酸，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，
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4-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
4-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
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3-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烷基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-苯基丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
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3-[2-二氧硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
5-[3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-33-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯基]四唑，
3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯胺，
5-羧基-3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-苯基辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-氟苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，
3-[1-二氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯胺，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]-N，N，-二甲基苯胺，
3-[1-二氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（3，4-二氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-锂，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（4-氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-锂，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（4-氟苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基-2-丙烯酸（E）-锂，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-甲基苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（3-氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-甲氧基苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2，4-二氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-溴苄基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠，
3-[3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-[（2-氰基-6-氯苯基硫代）甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸（E）-钠。
有几种方法制备这些化合物。一个普通方法包括制备6-（卤甲基）吡啶产品，然后将这个生成物与合适的硫醇或醇缩合，制得其中Z是硫或氧的化合物。通常，例如酸基团的官能团将被保护;任何酸基团用某种方法可以衍生，使得酸不再反应。缩合反应后，保护基团可以移去得母体官能性，例如酸。然后可将这些活性基团进一步改性，如生成盐、酰胺、酯或类似物。使用文献方法，从相应胺类制得磺酰胺。用文献方法，从相应酰基卤（如酰基氯）制得四唑。
制备这些化合物的化学过程较具体的说明提供在下述反应方案中。方案Ⅰ列出了制备取代的苯基烷基末端（即是R）的方法。
方案Ⅰ
此处由3-辛炔-1-醇代表的起始原料醇从商业上易得（Lancaster合成）。为了迁移三键到W-碳上，将KH和1，3-二氨基丙烷混合在一起，并搅拌成均相混合物。这在室温左右的温度下进行。然后冷却该混合物，优选大约0℃左右，于是加入醇。然后在室温搅拌15到20小时左右。加水骤冷反应，并回收产品。
通过形成甲硅烷基醚，在此为叔丁基二苯基甲硅烷基醚，来保护醇。可以使用其它甲硅烷基醚。该醇溶于极性溶剂（如二甲基甲酰胺）中，加咪唑，接着再加所要的硅烷。全部反应在惰性气体（如氩）中进行。室温对完成反应有利。
在使用胺作溶剂和惰性气体的干燥环境中，进行添加苯基团。在氩气氛下，向含有溶剂（如三乙胺）的烧瓶中，加入甲硅烷基醚，接着加入卤代苯基化合物（如碘代茴香醚），催化量的钯催化剂（ph3P）2PdCl2和CuI。加热进行反应，通常，温度高于大约50℃就够了。通常2小时或2小时以上，高至6小时，但通常大约4小时在升温度下完成该反应。
然后，最好通过催化氢化，使三键饱和。如甲硅烷基醚可溶于饱和溶剂（如醇）中，加入重金属催化剂（Pd-C）并将该混合物放在氢气下一段时间以足够还原三键为准。通常搅拌2到6小时对反应有利。
回收醇是通过将甲硅烷基醚用氟化物源（如氟化四丁基铵）处理进行。在缓慢降低温度（如0℃）下使反应物混合，然后让该反应在室温左右进行。需几小时完成反应。以萃取方式回收产品。
用膦（phosphine），咪唑和I2使醇转成碘化合物。实际上，在氩气下将例如1摩尔过量的三苯基膦，三倍过量咪唑和碘加到醇的溶液中以进行这个转化。这些物质于室温下混合，然后，把反应罐于短时间内加热到50-70℃之间，10分钟到1小时完成反应。然后用标准方法回收和纯化该产品。
方案Ⅱ说明制备R基团的另一个方法。
方案Ⅱ
这里说明甲氧基苯基化合物，一系列步骤和试剂可以用于制备用R所代表的其它取代的W-苯基脂肪族基团。起始原料苯甲醛从商业上很易得到，或用已知方法容易制得。
在惰性气体下，首先把烷基硅杂叠氮化物（alkyl silazide）加到惰性溶剂中制得酸。然后加入鏻鎓盐。添加在室温或室温上下进行。短时间混合后，通常混合物呈悬浮状，大约室温慢慢加入苯甲醛。用稍为摩尔过量的鏻鎓盐，在大约室温再搅拌短时间后，该反应用水骤冷。酸化溶液，用合适有机溶剂萃取该酸。如果需要，再进一步进行分离和纯化。
用还原剂还原酸制得醇。氢化铝锂或类似还原剂可以使用，反应条件随所需完成的还原而变化。
在惰性溶剂中用碱（如吡啶）制得甲苯磺酸酯。合适条件包括在室温左右时间为1到5小时完成反应。类似甲苯磺酸酯官能的其它离去基团可以制备，并将用作生成R部分的方式。
这些方法可以用于制得R所代表的全部基团，其中R有末端苯基，包括取代的苯基脂肪族基团。
苄基硫醇，或其中m是1或大于1的类似化合物，从商业上很容易得到或用方案Ⅲ制得。
方案Ⅲ
起始原料卤烷基苯甲酸酯从商业上很易得到，或用现有技术中已知方法制得。在室温左右把硫脲加到卤代烷基苯甲酸酯溶液中。可用任意一种合适溶剂，如丙酮。在这些条件下生成硫脲嗡（thiouro-nium）盐的沉淀。收集沉淀，并溶于水，用碱（如NaOH溶液）调PH至大约10.5。然后回流1和4小时。通过一些其它分离和纯化方式回收游离酸产品。把该酸与醇混合进行酯化，将HCl泡通过溶液，并放置所得溶液时间不超过几天;通常二天足够完成该反应。
其中Z是氧的式1化合物，通过方案Ⅳ中所列一系列步骤制得。
方案Ⅳ
起始原料很易从Aldrich获得。用温和的氧化剂（如MnO2）氧化2-羟基乙基生成相应的醛。然后生成R基团。在这个情况下，在碱性条件下，用一种卤代中间体制备一种醚。如方案Ⅲ制得的甲苯磺酸酯也可用于这个步骤。在2位引入酸官能团是通过三苯基正膦亚基试剂进行的。这里说明的是乙酸酯形式，但其它类似试剂也可以使用。然后通过过氧化酸的方法生成N-氧化物。用三氟乙酸酐氧化6-位甲基。然后将这个羟甲基团转化成相应卤化物（氢卤化物形式），在此情况下通过亚硫酰二氯方式转成氯化物。在碘化四丁基铵和弱碱存在下，将羟甲苯甲酸烷基酯与6-氯代甲基化合物进行反应。所得的二酯可以水解成盐，或进一步酸化得游离酸。一种氧化剂可以用于再生成N-氧化物，该氧化物用碱处理水解成酯。该酯可转化成盐，游离酸和其它衍生物。用催化氢化还原这里所述的R1基团中的双键。
方案Ⅴ说明制备其中Z是S和m是0化合物的方法。
方案Ⅴ
起始原料氢氯化物在方案Ⅳ中已描述。代替用醇处理氢氯化物，在此情况下，使用上面所述的羟基苯甲酸酯的巯基类似物。水解所得的硫醚制得盐，或进一步处理得到游离酸，从游离酸可以制得羧酸官能团的其它衍生物，包括醇和醛。用重金属催化剂和氢的催化方式可以还原R1基团中的双键。
一旦制得硫醚，通过硫醚用氧化剂处理制得砜和亚砜。过氧酸或其它氧化剂可以使用。
其中R是烷基或取代烷基的化合物的制备方法列于方案Ⅵ中。
方案Ⅵ
在这个方案中，用相应醇和一种酸催化该反应，将2-羟基吡啶甲酸转化为烷基酯。然后用三氟甲烷磺酸酐和一种碱（如吡啶）将羟基团转化为三氟甲基磺酸酯。在钯偶合条件下用适当的邻苯二酚硼酸烷酯（Alkyl Catechol boronate）使脂类末端连接起来。如1-碘癸烯与邻苯二酚甲硼烷反应生成邻苯二酚硼酸烷酯。然后用Pd（OAC）2进行烷基化反应。该酯用氢化物（如二异丁基铝氢化物（DIBAL））进行还原，生成相应的醛。然后如用（三苯基正膦亚基）乙酸甲酯进行Wittig烯化作用。然后用氧化剂（如3-氯过氧化苯甲酸）氧化所得的丙烯酸吡啶甲基酯生成N-氧化物。这个氧化物与三氟乙酸酐进行重排生成2-吡啶酮。然后用三氟甲磺酸酐和吡啶反应生成三氟甲磺酸酯。用Pd（OAC）2，单醇和一氧化碳进行羰甲基化（Carbomethylation）。选择性还原吡啶基-酯（在低分子量的醇中用氢化物（如NaBH4））得2-（羟基甲基）-吡啶。用亚硫酰二氯处理该化合物生成6-氯甲基化合物。用如方案Ⅳ-Ⅵ中所说的同样方式，把这个中间体转化成式Ⅰ的醚或硫醚。
本发明的药学组合物包括药物载体或稀释剂和一定量的式Ⅰ化合物。该化合物的量可以是对生理反应有效的量或比使用者所需服用的量较少的量，该使用者需服用二个或更多个单位的组合物才能达到有效的治疗目的。这些组合物可以制成固体、液体或气体形式。或这三种形式之一在施用时可以转换成另一种形式，例如一种固体用气雾的方法服送，或液体用喷雾或气雾剂服送。
组合物的性质和药物载体或稀释剂当然取决于施用所欲的途径，如肠胃外的、局部的、口服的或吸入。
作肠胃外的施用，药物组合物将是无菌的注射液体的形式，如安瓿或水溶或非水溶的液体悬浮液。
作局部施用、药物组合物将是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、糊剂、和适用于对眼、耳、或鼻的滴剂形式。
作口服施用，药物组合物将是片剂、胶囊、粉剂、丸剂、atroche、锭剂、糖浆、液体或乳液的形式。
当以溶液或悬浮液的形式使用药物组合物时，适当的药物载体或稀释剂的实例包括：作水溶液系统，水;作非水溶液系统，乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液态石蜡及其与水的混合物;作固体系统，有乳糖、白陶土和甘露糖醇;作气雾系统，有二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和压缩的二氧化碳。同样，除药物载体或稀释剂外，本发明组合物可以包括其它组分，如稳定剂、抗氧剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘度改性剂等等，条件是这些添加的组分对该组合物的治疗作用不产生有害的影响。
如此描述的药物制剂可按药物化学工作者认为是对所要最终产品适宜的常规技术制备。
治疗牛皮癣的制剂可采用口服或局部制剂形式，最好是局部制剂。软膏、乳膏、搽剂、洗剂、糊剂或类似的制药是较好的局部制剂的实例。气雾剂也可以用。这些剂形含活性组分按重量计在0.01%和5%之间。
通常式Ⅰ化合物以组合物形式施用到应试者身上该组合物含无毒量，它足以对病态症状产生抑制作用。当口服施用时，组合物的剂量选择的范围是每次施用的活性组分为50mg到1000mg之间。为便利起见，每天施用等剂量1-5次，每日剂量选在约50mg到大约5000mg之间。当局部施用时，用量将取决于该病（即牛皮癣）病区的大小，严重程度和病况。
包括在本发明范围之内的是治疗由LTB4引起的疾病的方法，包括向应试者施用治疗上有效量的式Ⅰ化合物，最好以药物组合物的形式。例如，通过施用有效量的式Ⅰ化合物抑制由牛皮癣引起的炎症反应也包括在本发明之内。施用可以以剂量单位在适当间隔内完成，或以所需的单一剂量进行。通常，当特别需要缓解症状时，用此种方法。然而，这种方法通常也有效地进行连续治疗或预防治疗。通过常规实验方法，在考虑情况的严重程度或正在治疗的疾病等因素的同时从上述剂量范围中确定要施用的有效剂量，这些都在现有技术范围之内。
药物组合物和其使用的方法也包括将式Ⅰ化合物与H1阻滞剂结合，其中的结合包括足够量的两种混合物，以治疗抗原诱发的呼吸过敏症或类似的过敏性反应。在此有用的代表性H1阻滞剂包括：色甘酸钠，由乙醇胺类所得化合物（苯海拉明），乙二胺（吡纳明），烷基胺类（氯曲米通），哌嗪类（氯环嗪）和吩噻嗪类（普罗麦嗪）化合物。如2-[4-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）丁基氨基]-5-[（6-甲基吡啶-3-基）甲基]-4-嘧啶酮的H1阻滞剂在本发明中特别有用。
本发明的一些化合物拮抗剂活性的专一性通过对激动剂（如氯化钾、碳酰胆碱，组胺和PGF2）相对低水平的拮抗作用加以说明。
本发明的这种方法中使用的化合物受体结合亲和力，通过化合物在人的U937细胞膜上连接到[3H]-LTB4结合位点的能力来测定。本发明这种方法中使用的化合物的LTB4拮抗剂活性，通过这些化合物的一个剂量对LTB4诱发的钙瞬变的拮抗能力来测定，钙瞬变用fura-2，荧光钙探针来测定。所用方法如下：
U-937细胞培养条件
U-937细胞从Dr.John Bomalaski（Medical College of PA）和Dr John Lee（SmithKline Beecham Corp.，Dept.of Immunology）获得，并在补充了10%（V/V）热的失活的胎牛血清的RPMI-1640培养基中，在5%CO2，95%空气的潮湿环境中在37℃生长。细胞在T-烧瓶和Spinner培养中生长。为了以DMSO分化U-937细胞为类巨噬细胞细胞， 将细胞种植在带1.3%DMSO的上述培养物中，浓度为1×105细胞/ml并继续培育四天。这些细胞一般说密度为0.75-1.25×106细胞/ml，通过在800×g下离心10分钟获得。
制备U-937细胞膜富集的部分
在25℃，把所得的U-937细胞用含1mM EDTA（缓冲剂A）的50mM Tris-HCl PH＝7.4进行洗涤。细胞在缓冲剂A中再悬浮，浓度为5×107细胞/ml。通过氮气蚀（cavitation），在0℃下，在750磅/英寸2以parr弹处理十分钟使破裂。破裂细胞制剂在1000×g下离心10分钟。上清液在50000×g离心30分钟。小丸粒用缓冲剂A洗涤二次。小丸粒在25℃下，在pH7.4的含有约3mg膜蛋白/ml的50mM Tris-HCl中再悬浮。等分试样迅速冷冻，在-70℃贮存。[3H]-LTB4结合U-937膜受体
在各种浓度的LTB4或试验化合物存在或不存在情况下，在25℃及含有10mM CaCl2，10mM MgCl2，[3H]-LTB4，U937细胞膜蛋白的50mM Tris-HCl（pH7.5）缓冲剂中（标准条件）进行[3H]-LTB4结合分析。每个实验点代表三次测定结果。[3H]-LTB4的全部和非特异性结合分别在没有或有2mM未标记的LTB4中测定。特异性结合作为全部和非特异性结合之间的差而加以计算。放射配合体的竞争实验在标准条件下进行，用大约0.2nM[3H]-LTB4，20-40mg的U937细胞膜蛋白，在0.2ml的反应体积中增加LTB4的浓度
（0.1mM到10mM）或别的竞争的配合体（0.1mM到30mM），并在25℃培养30分钟。未结合的放射配合体和竞争的药物，通过真空过滤技术从膜结合配合体分离出。在过滤器上的膜结合放射活性通过液体闪烁光谱计测定。
U937细胞的饱和结合实验在标准条件下进行，用约15-50mg的U937膜蛋白和在0.2ml反应体积内增加[3H]-LTB4的浓度（0.02-2.0nM），并在22℃培育30分钟。LTB4（2mM）包括在分开的一套培育管内，以测定非特异性结合。将从饱和结合实验中获得的数据进行计算机辅助的非线性的最小平方（least square）曲线拟合分析，并进一步用Scatchard方法分析。
带有Fura-2的负载分化U-937
在含有0.1%BSA（RIA级），1.1mM MgSO4，1.0mM CaCl2和5mM HEPES（pH7.4，缓冲液B）的Krebs Ringer Hensilet缓冲剂中，将收获的细胞以2×106细胞/ml进行再悬浮。把fura-2（fura-2/AM）的二乙酰甲氧基酯加到2mM的最终浓度，细胞在暗处37℃培育30分钟。细胞在800×g离心10分钟，在新鲜缓冲剂B中，以2×106细胞/ml再悬浮，在37℃培育20分钟，使获得（entrap）的酯完全水解。细胞在800×g离心10分钟，在冷的新鲜缓冲剂B中以5×106细胞/ml进行再悬浮。细胞在暗处冰上保存直到用来进行荧光测定。
荧光测定-钙流动（Calcium Mobilization）
用Johnson基金生物医学仪器公司设计的荧光计对fura-2-含U937细胞的荧光进行测定。荧光计在透明小容器架下装有温度控制和磁性搅拌器。波长定在339nm进行激发和499nm进行发射。所有的实验在37℃下以不断混合进行。
U-937细胞用新鲜的缓冲剂B稀释到浓度为1×106细胞/ml，并保存在暗处冰上。把细胞悬浮液的等分试样（2ml）放入4毫升透明小容器中，使温度升至37℃（保持37℃，水浴10分钟）。把透明小容器转移到荧光计上，在添加激动剂或拮抗剂前测定荧光约1分钟，然后进行大约2分钟后刺激。以2ml等分试样加入促效药和拮抗剂。
先将拮抗剂加到荧光计中的细胞中，以便检测潜在促效剂的活性。然后在约1分钟之后，加入10nM LTB4（接近最大的有效浓度），并用下式公式计算最大Ca2+流动[Ca2+]i：
｜Ca2+]i＝224{ (F-Fmin)/(Fmax-F) }
F是样品的最大相对荧光。Fmax是通过用10ml的10%Triton X-100（最终浓度0.02%）溶解细胞来测定。在Fmax测定后，加入67ml 100mM EDTA溶液（pH10）以全部螯合Ca+，并骤冷fura-2信号，得到Fmin。在没有拮抗剂的情况下，10nM LTB4的[Ca2+]i水平是100%，基底的[Ca2+]i是0%。IC50浓度是阻滞10nM LTB4诱发的[Ca2+]i流动的50%的拮抗剂的浓度。LTB4诱发的[Ca2+]i流动的增长的EC50是最大增长一半的浓度。用下列公式测定钙流动的Ki。
用所述的实验，LTB4浓度是10nM，EC50是2nM。
用下列实施例说明如何制备和使用本发明的化合物。这些实施例仅作为实施，不是要确定或限定本发明范围。该文本供权利要求加以参考，同时限定了发明者的发明内容。
实施例1
8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-（4-甲苯磺酸酯）1（a）7-辛炔-1-醇
在氩气下将35%KH的矿物油（27g，240mmol）用己烷洗涤，用滴加的1，3-二氨基丙烷处理。室温搅拌该混合物直至呈均相为止。冷却烧瓶至0℃;缓慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster合成法）反应物在室温搅拌18小时。用水（50ml）骤冷该反应物，用醚萃取产品。有机层用10%HCl（3×15ml）和盐水洗，干燥（MgSO4）。蒸发得标题产品，用时不必再纯化：
1HNMR（90MHz，CDCl3）d 3.65（t，J＝5Hz，2H，OCH2），2.23（m，2H，CH2），2.0（m 1H，炔），1.7-1.2（m，8H，（CH2）4）;IR（纯）u最大3350，2930，2125 cm-1.
1（b）7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
在0℃，将7-辛炔-1-醇（3.8g）溶于二甲基甲酰胺（10ml）中，用叔-丁基氯二苯基硅烷（10.2ml，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）处理。在0℃，该反应搅拌10分钟，室温下搅拌3小时。加水，用乙酸乙酯萃取产品。乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤、干燥（Na2SO4）。蒸去溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，己烷）纯化，得黄色油状物：
1HNMR（250MHz，CDCl3）d1.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.63（t，2H，OCH2），2.23（m，2H，CH2），1.97（t，1H，炔），1.6-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）;IR（膜）u最大3321，2940，2125 cm-1.
1（c）8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔丁基苯基甲硅烷基醚
向火焰干燥的烧瓶中于氩气下加入4-碘代茴香醚（5.34g，22mmol）的三乙胺（50ml），接着加7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（9.84g，27mmol），（Ph3P）2PdCl2（350mg，0.44mmol）和CuI（200mg，0.88mmol）。在50℃加热所得混合物4小时。冷至室温，过滤反应混合物，蒸去溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配剩余物，收集有机层，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）。蒸发溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯）纯化得油状物：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基）7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.7（t，2H，OCH2），2.4（t，2H，CH2），1.7-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）.
1（d）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
将5%Pd/C（100mg）加到8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（2.16g，4.6mmol）的乙醇（10ml）和乙酸乙酯（10ml）中。混合物于70磅/英寸2H2中放4小时。在硅藻土上过滤反应物，蒸去溶剂，得油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），
7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.5（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6），1.0.（s，9H，叔丁基）.
1（e）8-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇
将8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（2.18g，4.6mmol）的四氢呋喃（20ml）冷却至0℃，用氟化四丁基铵（14ml，14mmol，1M的四氢呋喃）处理。移去冷浴，室温下搅拌反应物24小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤、干燥（Na2SO4）。蒸去溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅、在己烷中的0～20%乙酸乙酯）纯化得白色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.15（d，2H，芳基），
6.86（d，2H，芳基），3.85（s，3H，OCH3），3.68（t，2H，OCH2），2.62（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6）.
1（f）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-（4-甲苯磺酸酯）
在氩气中，把6-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇（5.91g，25mmol）溶于无水CH2Cl2（100ml）中，冷至0℃。向其中加入吡啶（2.5ml，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol）。在0℃搅拌反应物20分钟，室温搅拌24小时。将反应溶液用水和盐水洗，干燥（Na2SO4）。蒸掉溶剂。剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的0-10%乙酸乙酯）纯化，得白色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.79（d，2H，芳基），7.35（d，2H，芳基），7.09（d，2H，芳基），6.82（d，2H，芳基），4.04（s，2H，OCH2），3.8（s，3H，OCH3），2.55（t，2H，b苄基），2.46（s，3H，CH3），1.75-1.15（m，12H，（CH2）6）.
实施例2
6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸酯）2（a）5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
在0℃，将5-己炔-1-醇（3g，30mmol，Aldrich）溶于二甲基甲酰胺（10ml）中，并用叔-丁基氯二苯基硅烷（10.2ml，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）处理。0℃搅拌反应物10分钟，室温搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产品。乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）。蒸掉溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，己烷）纯化，得黄色油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.65（t，2H，OCH2），2.2（m，2H，CH2），1.9（t，1H，炔），1.7（m，4H，CH2-CH2），1.05（s，9H，叔丁基）.
2（b）6-（4-甲氧基苯基）-5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
向用火焰干燥的烧瓶中于氩气下，将4-碘代茴香醚（5.34g，22mmol）的三乙胺（50ml）加入，接着加入5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（8.83g，27mmol），（Ph3P）2PdCl2（350mg，0.44mmol）和CuI（200mg，0.88mmol）。在50℃加热所得混合物4小时。冷至室温，过滤反应混合物，蒸掉溶剂。剩余物分布在乙酸乙酯和水中，收集有机层，用盐水洗，干燥（Na2SO4）。蒸掉溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯）纯化得油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.7（t，2H，OCH2），2.4（t，2H，CH2），1.7（m，4H，CH2-CH2），1.05（s，9H，叔丁基）.
2（c）6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
把5%Pd/C（100mg）加到6-（4-甲氧基苯基）-5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（2.0g，4.6mmol）的乙醇（10ml）和乙酸乙酯（10ml）中。该混合物置于75磅/英寸2氢气中4小时。通过硅藻土过滤反应物，蒸掉溶剂得一油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.5（t，2H，苄基），1.55（m，4H，CH2-CH2），1.3（m，4H，CH2-CH2），1.0（s，9H，叔丁基）.
2（e）6-（4-甲氧基苯基）己-1-醇
将6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（2.0g，4.6mmol）的四氢呋喃（20ml）冷至0℃，用氟化四丁基铵（14ml，14mmol，1M的四氢呋喃）处理。移去冷浴，室温搅拌反应物24小时。该反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）。蒸掉溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的0-20%乙酸乙酯）纯化，得白色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.65（t，2H，OCH2），2.55（t，2H，苄基），1.6（m，4H，CH2-CH2），1.4（m，4H，CH2-CH2）.
2（f）6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸酯）
在氩气中，把6-（4-甲氧基苯基）己-1-醇（5.36g，25mmol）溶于无水CH2Cl2（100ml）中，冷至0℃。向其中加入吡啶（2.5ml，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol）。在0℃搅拌反应物20分钟，室温下搅拌24小时。该反应溶液用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）。蒸掉溶剂，剩余物用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的0-10%乙酸乙酯）纯化，得白色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ1.6-1.3（m，8H，（CH2）4），2.4（s，3H，CH3），2.5（t，2H，苄基），3.8（s，3H，OCH3），4.0（t，2H，OCH2），6.80（d，2H，芳基），7.0（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.8（d，2H，芳基）.
实施例3
E-6-（4-甲氧基苯基）-1-（4-甲苯磺酸酯）-5-己烯
3（a）E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸
在室温，把（4-羧基丁基）三苯基鏻鎓溴化物（17.6g，30mmol）的四氢呋喃（45ml）悬浮液，加到氩气下的六甲基二硅杂叠氮化锂（64mmol）的四氢呋喃（30ml）刚制得的新鲜溶液中。该反应物搅拌15分钟，呈现内鎓盐橙红色。滴加4-茴香醛（4.5g，30mmol）的四氢呋喃（30ml）溶液，再搅拌20分钟。该反应用水（50ml）骤冷，用醚（30ml）稀释。用3N HCl酸化水相使pH为1.0，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取产品。干燥（MgSO4）合并的有机层，该产品用闪式柱层析（二氧化硅，在CH2Cl2中的1%甲醇）纯化，得E-烯烃固体：1H NMR（200MHz，CDCl3）δ7.3（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯烃），6.0（m，1H，烯烃），3.8（s，3H，OCH3），2.3（m，4H，烯丙基CH2和CH2CO2），1.8（q，2H，CH2）.
3（b）E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇
在氩气下，把E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸（1.1g，5.0mmol）的无水醚（10ml）慢慢加到LiAlH4（240mg，6.0mmol）的醚（10ml）的悬浮液中。反应混合物回流45分钟。冷至室温，反应物用水（10ml）接着用6N H2SO4（7ml）骤冷。加入乙酸乙酯（20ml），分离有机层，干燥（MgSO4）：蒸发得白色结晶固体：mp65-66℃：1H NMR（200MHz，CDCl3）δ7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯烃），6.1（m，1H，烯烃），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.2（q，2H，烯丙基），1.5（m，4H，CH2-CH2）;分析计算值 C13H18O2：C，75.65;H，8.80，实测值：C，75.45;H，8.95;MS（CI）：207（M+H）.
3（c）E-6-（4-甲氧基苯基）-1-（4-甲苯磺酸酯）-5-己烯
在氩气下，将E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇（1.6g，7.0mmol）溶于无水的CH2CL2（50ml）中，用4-甲苯磺酰氯（7.0g，36mmol）和吡啶（3ml）处理。将反应溶液室温搅拌3.5小时。将水（40ml）加到反应物中，分离有机层并干燥（MgSO4）。该产品用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的10%乙酸乙酯）纯化得一种油状物：1H NMR（200MHz，CDCl3）δ7.8（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.2（d，1H，烯烃），6.0（m，1H，烯烃），4.1（t，2H，OCH2），3.8（s，3H，OCH3），2.4（s，3H，CH3），2.1（q，2H，烯丙基），1.6（m，4H，CH2-CH2）;MS（Cl）：361（M+H）.
实施例4
1-碘代-8-（4-甲氧基苯基）辛烷
4（a）7-辛炔-1-醇
在氩气下，用己烷洗涤氢化钾（35%）的矿物油（27g，240mmol），并用滴加的1，3-二氨基丙烷处理。室温下搅拌该混合物直至呈均相为止。烧瓶冷至0℃，缓慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster合成）。室温搅拌反应物18小时。用水（50ml）骤冷反应物，用醚萃取产品。用10%HCl和盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）。蒸发得无色油状标题产品，用时不必再纯化：
1H NMR（90MHz，CDCl3）δ3.65（t，J＝5Hz，2H，O-CH2），2.23（m，2H，CH2），2.0（m，1H，炔），1.7-1.2（m，8H，（CH2）4）;IR（纯）n最大3350，2930，2125cm-1.
4（b）7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
向冷的（0℃）7-辛炔-1-醇（9.3g，73.7mmol）的二甲基甲酰胺（DMF）（70ml）溶液中于氩气下加入咪唑（7.5g，110mmol），接着滴加叔-丁基氯二苯基硅烷（21ml，81mmol）。然后该反应物在室温搅拌2小时。反应溶液用Et2O稀释，用水和盐水洗，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的3%EtOAc）纯化得无色油状产品：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.63（t，2H，O-CH2），2.23（m，2H，CH2），1.97（t，1H，炔），1.6-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）;IR（膜）n最大3321，2940，2125cm-1.
4（c）8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
向含三乙胺（140ml）的火焰干燥的烧瓶中于氩气下加入4-碘代茴香醚（13.3g，56.9mmol），7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（24.9g，68.3mmol），（Ph3P）2PdCl2催化剂（793mg，1.13mmol）和CuI（431mg，2.27mmol）。所得混合物于50℃加热4小时。一冷至室温，过滤反应混合物，用Et2O洗涤固体，蒸掉溶剂。剩余物用Et2O稀释，用5%HCl，H2O，NaHCO3和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的2%EtOAc）纯化，得到橙色油状产品：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.7（t，2H，O-CH2），2.4（t，2H，CH2），1.7-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）.
4（d）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚
将8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（30g，63.7mmol）溶于EtOH（125ml）和EtOAc（125ml）中，用5%Pd-C催化剂（3g）处理。该反应物于氢气（气球压力）下激烈搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，蒸掉溶剂。所得浅黄色油状物通过核磁共振分析是纯的，直接用于下步反应：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，O-CH2），2.5（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6），1.0（s，9H，叔丁基）.
4（e）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-醇
向冷（0℃）的8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚（63mmol）的溶液中，加入氟化四丁基铵（70ml，70mmol;1M的THF溶液）。移去冷浴，室温下搅拌4.5小时。蒸掉溶剂，剩余物溶于Et2O中。用水，5%HCl，NaHCO3和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，在己烷中的30%EtOAc）纯化得无色油状固体产品：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.15（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.86（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），3.85（s，3H，OCH3），3.68（t，j＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.62（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6）;MS（CI）：254.2（M+NH4）;mp 47-49℃.
4（f）1-碘代-8-（4-甲氧基苯基）辛烷
在氩气下把三苯膦（17.8g，67.6mmol）和咪唑（10.6g，156mmol）加到搅拌着的8-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇（12.3g，52mmol）的无水甲苯（200ml）溶液中。溶解咪唑之后，加入I3（17.1g，67.6mmol）。在65℃加热反应30分钟。一冷至室温，浓缩反应物至1/4体积。用Et2O稀释剩余溶液，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），除去溶剂，将所得剩余物溶于CH2Cl2中，并引入闪式层析柱（二氧化硅）。用在己烷中的2%EtOAc洗脱得无色油状产品（稍带三苯基膦杂质）：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.08（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），3.78（s，3H，OCH3），3.17（t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.31（m，8H，脂肪族）;MS（CI）：364.2（M+NH4）.
实施例5
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
1（a）3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛
把2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇（1.0g，7.18mmol，Aldrich）悬浮在无水CH2Cl2（40ml）中，用MnO2（6.1g，70mmol）处理。室温搅拌反应物6小时。在硅藻土上过滤反应混合物，真空除去溶剂。该醛不必纯化，直接用于下一个步骤：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，CHO），7.30（dd，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），2.55（s，3H，CH3）.
5（b）3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛
在氩气下，把上面所得的3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于无水的二甲基甲酰胺（10ml）中，用1-碘代十二烷（2.1ml，8.62mmol）和无水K2CO3（3.0g，21.7mmol）处理。在90℃把反应物激烈搅拌1小时。一冷至室温，把反应混合物倒入乙酸乙酯（100ml）中;乙酸乙酯溶液用水（3×20ml）和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。减压除去溶剂，不必再纯化粗产品，直接用于下一步反应：
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ10.40（s，1H，CHO），7.30（m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），4.07（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），2.6（s，3H，CH3），1.85-0.89（m，23H，脂肪族）.
5（c）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶
在氩气下，把上面所得到的3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于无水甲苯（12ml）中，用（三苯基正膦亚基）乙酸甲酯（5.0g，15mmol）处理。在50℃加热反应物1小时。一冷至室温，用乙酸乙酯（100ml）稀释反应物，用水（2×20ml）和盐水洗，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，在石油醚中的7.5%乙酸乙酯）纯化得无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.10（m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），3.98（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.80（s，3H，CO2CH3），2.49（s，3H，CH3），1.88-0.85（m，23H，脂肪族）.
5（d）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物
将2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶（2.15g，5.95mmol）溶于无水CH2Cl2（20ml）中，并冷至0℃;加入85%间氯代过氧化苯甲酸（1.45g，7.14mmol），在0℃搅拌反应物30分钟，室温搅拌16小时。反应溶液倒入饱和NaHCO3水溶液（20ml）中。用CH2Cl2（3×20ml）萃取水相，用H2O（20ml）和盐水洗涤合并的CH2Cl2萃取物，干燥（MgSO4）。不必再纯化浅黄色固体粗品，直接用于下一步反应：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.23（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.58（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.13（d，J＝8.8Hz，1H，5-吡啶基），6.79（d，J＝8.8Hz，1H，4-吡啶基），4.06（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.81（s，3H，CO2CH3），2.45（s，3H，CH3），1.92-0.85（m，23H，脂肪族）;MS（CI）：378.2（M+H）.
5（e）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（羟甲基）吡啶
在氩气下，把上面所得的2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物悬浮在无水的二甲基甲酰胺（20ml）中，并冷至0℃。向其中缓慢加入三氟乙酸酐（8.5ml，60.2mmol）。将反应物在0℃搅拌10分钟，室温下搅拌16小时。薄层色谱表明二个反应产品均存在（醇和三氟乙酸酯）。把反应溶液缓慢加到冷（0℃）的饱和NaHCO3水溶液（100ml）中。用乙酸乙酯（2×50ml）萃取水溶液，用水（2×20ml）和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥（MgSO4）;真空除去溶剂。该产品混合物溶于甲醇（20ml）中，用无水K2CO3（500mg）处理，并激烈搅拌20分钟。用乙酸乙酯（75ml）稀释反应物，用水（30ml）洗。用乙酸乙酯（2×20ml）萃取水相，用盐水（2×20ml）洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥（MgSO4），用闪式柱层析（二氧化硅，在石油醚中的25%乙酸乙酯）纯化，得无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.09（d，J＝15.8Hz，1H，烯烃），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.03（d，J＝15.8Hz，1H，烯烃），4.69（d，J＝4.2Hz，2H，CH2），4.03（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.82（s，3H，CO2CH3），3.61（t，J＝4.2Hz，1H，OH），1.91-0.85（m，23H，脂肪族）;MS（CI）：378.3（M+H）.
5（f）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯甲基）吡啶盐酸化物
在氩气下，把2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（羟基甲基）吡啶（250mg，0.662mmol）溶于无水甲苯（10ml）中，并冷至0℃。缓慢加亚硫酰二氯（0.50ml，6.85mmol），在0℃搅拌该溶液30分钟，然后室温下再搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰二氯。粗的盐酸盐不必再纯化，直接用于下一步反应。
5（g）3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
在氩气下，把上面所制得的2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯甲基）吡啶盐酸化物（0.662mmol）溶于无水的二甲基甲酰胺（1ml）中，按顺序用3-巯基苯甲酸甲酯（167mg，0.993mmol），无水的Cs2CO3（970mg，2.98mmol）和碘化四丁基铵（25mg，0.068mmol）处理。在65℃加热反应物45分钟。一冷至室温，用乙酸乙酯（30ml）稀释该反应物，用水（2×15ml）和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，石油醚∶CH2Cl2∶乙酸乙酯，70∶25∶5）纯化，得无色油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.04（s，1H，2-苯基），8.03（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.81（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.52（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.31（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.29（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.98（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.26（s，2H，CH2S），3.97（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.90（s，3H，CO2CH3），3.81（s，3H，CO2CH3），1.85-0.85（m，23H，脂肪族）.
用类似的方法，用合适的硫醇取代3-巯基苯甲酸酯，用合适的已知化学方法，制得如下化合物：
N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，二锂盐，
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐，
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕茴香醚，锂盐，
N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯-磺酰胺，二锂盐，
N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基-苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕-三氟甲基-磺酰胺，二锂盐，和
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐，
5（h）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
把3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（320mg，0.606mmol）溶于无水CH2Cl2（2.5ml）中，并冷至0℃。加入85%间-氯代过氧化苯甲酸（130mg，0.64mmol），在0℃搅拌该溶液10分钟。用乙酸乙酯（60ml）稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液（2×20ml）和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯50∶25∶25）纯化，得无色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.11（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），8.10（s，1H，2-苯基），7.94（d，J＝15.7Hz，1H 烯烃），7.67（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.53（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.19（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.68（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.21（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.15（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），3.99（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.93（s，3H，CO2CH3），3.81（s，3H，CO2CH3），1.87-0.85（m，23H，脂肪族）;分析计算值C30H41O6NS：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实测值：C，65.97;H，7.22;N，2.46;MS（CI）：544.3（M+H）.
5（i）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐，
在氩气下，把3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（120mg，0.221mmol）溶于四氢呋喃（1.3ml）和甲醇（0.66ml）中，并用1M LiOH（0.66ml，0.66mmol）处理。室温下搅拌该反应物18小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，用反相MPLC（RP-18二氧化硅，在H2O中的10-65%甲醇）纯化该产品。冷冻干燥分离产品，得无色无定形固体：1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ8.27（s，1H，2-苯基），8.11（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.77（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.60（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.58（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.27（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.01（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），4.33（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.25（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），1.88-0.86（m，23H，脂肪族）;分析计算值C28H35O6NSLi2·2H2O：C，59.68;H，6.97;N，2.49，实测值：C，59.49;H，6.98;N，2.58;FAB-MS：（+ve），528.5（M+H）.
实施例6
3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
6（a）3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基-乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
把3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（107mg，0.197mmol）溶于无水CH2Cl2（2ml）中，并冷至0℃，并用85%间一氯代过氧化苯甲酸（44mg，0.217mmol）处理。在0℃搅拌反应物1.5小时。用乙酸乙酯（30ml）稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液（15ml）和盐水洗涤，干燥（MgSO4）。用闪式柱层析（二氧化硅，石油醚∶CH2Cl2∶乙酸乙酯，60∶25∶15）纯化产品，得无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.30（s，1H，2-苯基），8.26（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.83（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.82（d J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.55（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基/1），7.42（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.21（d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基），6.28（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.52（s，2H，CH2SO2），4.00（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.92（s，3H，CO2CH3），3.78（s，3H，CO2CH3），1.87-0.85（m，23H，脂肪族）;分析计算值C30H41O7NS：C，64.38;H，7.38;N，2.50，实测值：C，64.71;H，7.41;N，2.57;MS（CI）：560.3（M+H）.
6（b）3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
把3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（20，170mg，0.303mmol）溶于四氢呋喃（3.0ml）和甲醇（1.0ml）中，并用1M LiOH（1.0ml，1.0mmol）处理。室温搅拌该反应物24小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，用反相MPLC（RP-18二氧化硅，在水中的10-65%甲醇）纯化该产品，并用冷冻干燥分离，得无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ8.40（s，1H，2-苯基），8.22（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.69（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.67（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.53（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.30（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.85（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.62（s，2H，CH2SO2），4.03（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），1.87-0.86（m，23H，脂肪族）;分析计算值C28H35O7NSLi2·7/4H2O：C，58.48;H，6.74;N，2.44，实测值：C，58.58;H，6.74;N，2.67;FAB-MS：（+ve），544.3（M+H）;（-ve），536.2（M-Li）.
实施例7
4-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
根据3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐（其中4-巯基苯甲酸甲酯代替3-巯基苯甲酸甲酯）所叙述的方法制备4-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。
7（a）4-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.90（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.37（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.35（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.01（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.29（s，2H，CH2S），3.98（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.88（s，3H，CO2CH3），3.86（s，3H，CO2CH3），1.86-0.85（m，23H，脂肪族）.
7（b）4-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
mp.107-109∞C;1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.13（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.95（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.56（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.62（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.22（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.13（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.03（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.99（s，3H，CO2CH3），3.78（s，3H，CO2CH3），1.92-0.85（m，23H，脂族）;分析计算值：C30H41O6NS：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实测值：C，65.99;H，7.55;N，2.27;MS（CI）：544（M+H）.
7（c）4-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
mp.205-207∞C（分解）;1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ8.09（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.73（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.59（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.26（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.98（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），4.33（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.22（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），1.88-0.86（m，23H，脂族）;分析计算值 C28H35O6NSLi2·3/2H2O：C，60.64;H，6.91;N，2.53，实测值：C，60.41;H，6.73;N，2.60;FAB-MS：（+ve），528.5（M+H）.
实施例8
2-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
按照3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐所述的方法，用2-巯基苯甲酸甲酯代替3-巯基苯甲酸甲酯制得2-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。
8（a）2-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.96（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.56（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基/1），7.43（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.42（m，1H，芳基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.10（m，1H，芳基），7.06（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.27（s，2H，CH2S），3.98（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.91（s，3H，CO2CH3），3.83（s，3H，CO2CH3），1.86-0.86（m，23H，脂族）.
8（b）2-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
mp.60-62℃;
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.13（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.87（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.68（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基），7.53（m，2H，芳基），7.33（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基），6.46（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.42（d，J＝12.6Hz，1H，CHS），4.30（d，J＝12.6Hz，1H，CH′S），4.03（s，3H，CO2CH3），4.0（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.81（s，3H，CO2CH3），1.87-0.85（m，23H，脂族）;分析计算值：C30H41O6NS：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实测值：C，66.37;H，7.67;N，2.56;MS（CI）：544（M+H）.
8（c）2-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
mp.235∞C（分解）;1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ8.07（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.76（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基），7.71（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.53（m，2H，芳基），7.31（s，2H，吡啶基），6.92（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.72（d，J＝12.6Hz，1H，CHS），4.12（d，J＝12.6Hz，1H，CH′S），4.05（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），1.88-0.86（m，23H，脂族）;FAB-MS：（+ve），528.3（M+H）.
此外，用合适的试剂和中间体代替4（a）-4（c）所用的那些并采用本领域有效的化学手段可以制得下列化合物：
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，二锂盐，
N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，二锂盐，
N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯甲磺酰胺，二锂盐，
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕茴香醚，锂盐，
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐。
实施例9
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
9（a）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
在氩气氛下，将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯甲基）吡啶盐酸化物（按实施例1（a）-1（f）来制备）溶解在无水二甲基甲酰胺（2ml）中并连续地用3-羟基苯甲酸甲酯（152mg，1.00mmol，Aldrich），无水K2CO3（500mg，3.62mmol）和四丁基碘化铵（24.4mg，0.066mmol）处理。将反应物在90℃加热1小时。冷至室温后将反应物用乙酸乙酯（50ml）稀释，用H2O（3×15ml）和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶48∶2）纯化得到无色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.09（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.69（s，1H，2-苯基），7.65（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.34（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.22（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.16（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.07（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），5.18（s，2H，CH2），4.02（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.91（s，3H，CO2CH3），3.82（s，3H，CO2CH3），1.90-0.88（m，23H，脂族）：分析计算值 C30H41O6N·1/8mole 甲苯：C，70.88;H，8.09;N，2.68，实测值：C，70.98;H，8.19;N，2.64;MS（CI）：512.4（M+H）.
9（b）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐
将3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（80mg，0.156mmol）溶解在四氢呋喃（1.34ml）和甲醇（0.50ml）中并用1M LiOH（0.50ml，0.50mmol）处理。将反应物在室温下搅拌20小时。在减压下除去四氢呋喃和甲醇并将产物通过反相MPLC（RP-18硅石，10-65%的甲醇水液）纯化，通过冷冻干燥分离得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ-7.81（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.62（s，1H，2-苯基），7.56（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.40（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.26（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.05（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），5.13（s，2H，CH2），4.07（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），1.89-0.89（m，23H，脂族）;分析计算值 C28H35O6NLi2·5/2H2O：C，62.22;H，7.46;N，2.59，实测值：C，62.06;H，7.37;N，2.82;FAB-MS：（+ve），502.3（M+Li）;（-ve），488.2（M-Li）.
9（c）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯，N-氧化物。将3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（130mg，0.254mmol）溶解在无水CH2Cl2（1.5ml）中，冷至0∞C，并用85%间氯过氧苯甲酸（57mg，0.28mmol）处理。将反应物在0∞C搅拌10分钟然后在室温搅拌20小时。将反应物用乙酸乙酯（30ml）稀释，用饱和NaHCO3水溶液（15ml），H2O（10ml）和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。将产品通过闪式柱层析（硅胶，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶40∶10）纯化得到无色的固体1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.24（d，J＝16.2Hz，1H，链烯），7.71（d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基），7.68（s，1H，2-苯基），7.60（d，J＝16.2Hz，1H，链烯），7.46（d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基），7.38（dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基），7.22（d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基），6.9（d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基），5.32（s，2H，CH2），4.10（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），3.92（s，3H，CO2CH3），3.83（s，3H，CO2CH3），1.94-0.88（m，23H，脂族）;分析计算值C30H41O7N：C，68.29;H，7.83;N，2.65，实测值：C，68.27;H，7.82;N，2.66;MS（CI）：528.3（M+H）.
9（d）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐
将3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯，N-氧化物（110mg，0.208mmol）溶解在四氢呋喃（2ml）和甲醇（0.65ml）中并用1M LiOH（0.65ml）处理。将反应物在室温下搅拌20小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，10-65%的甲醇水）纯化并通过冷冻干燥分离得到无色无定形固体。1H NMR（250MHz，CD3OD）：δ7.99（d，J＝16.2Hz，1H，链烯），7.64（s，1H，2-苯基），7.60（d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基），7.52（d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基），7.45（d，J＝16.2Hz，1H，链烯），7.30（d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基），7.29（dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基），7.08（d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基），5.30（s，2H，CH2），4.17（t，J＝6.6Hz，2H，OCH2），1.95-0.86（m，23H，脂族）;分析计算值C28H35O7NLi2·3H2O：C，59.47;H，7.31;N，2.48，实测值：C，59.46;H，6.91;N，2.50;FAB-MS：（+ve），512.2（M+H）;（-ve），504.5（M-Li）.
按照相似的方法，代替合适的中间体可以制得下列化合物：
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E，E-4-羧丁-1，3-二烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）壬氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，N-氧化物，二锂盐，
4-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐，
N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕乙酰胺，N-氧化物，锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（7-（4-甲氧苄基-磺酰基）庚氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（7-（4-甲氧苯基-磺酰基）庚氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-二乙基膦酰乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，锂盐，
N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，二锂盐，
N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷-磺酰胺，N-氧化物，二锂盐，
N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷-磺酰胺，二锂盐，
N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-乙基膦酰乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基脲，锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苄腈，锂盐，
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯酚，锂盐，及
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酰胺，锂盐。
实施例10
3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺锂盐
10（a）7-辛炔-1-醇
在氩气氛下将在矿物油中的35%KH（27g，240mmol）用己烷洗涤并用滴加的1，3-二氨基丙烷处理。将混合物在室温下搅拌至成为均相。将烧瓶冷至0℃，并慢慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster合成）。然后在室温搅拌反应物18小时。将反应物用H2O（50ml）骤冷并将产品用乙醚萃取。将有机层用10%HCl和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。蒸发得到无需进一步纯化的无色油：
1H NMR（90MHz，CDCl3）δ3.65（t，J＝5Hz，2H，O-CH2），2.23（m，2H，CH2），2.0（m，1H，乙炔），1.7-1.2（m，8H，（CH2）4）;IR（纯）nmax3350，2930，2125cm-1.
10（b）7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚
在氩气氛下向冷却的（0℃）7-辛炔-1-醇（9.3g，73.7mmol）的DMF（70ml）溶液中加入咪唑（7.5g，110mmol），随后滴加叔丁基氯代二苯基甲硅烷。然后将反应物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用Et2O稀释并用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的3%EtOAc）纯化得到无色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，aryl），3.63（t，2H，O-CH2），2.23（m，2H，CH2），1.97（t，1H，乙炔），1.6-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）;IR（膜）nmax3321，2940，2125cm-1.
10（c）8-（4-甲氧苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚
在氩气氛下向装有三乙胺（140ml）的火焰干燥过的烧瓶中加入4-碘茴香醚（13.3g，56.9mmol）7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（24.9g，68.3mmol），（Ph3P）2PdCl2催化剂（793mg，1.13mmol）和CuI（431mg，2.27mmol）。将所得混合物在50℃加热4小时。冷至室温后将反应混合物过滤，固体用Et2O洗涤并蒸发掉溶剂。将残余物用Et2O稀释并用5%HCl、H2O、NaHCO3和盐水洗涤，并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的2%EtOAc）纯化得到橙色油：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OMe），3.7（t，2H，O-CH2），2.4（t，2H，CH2），1.7-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）.
10（d）8-（4-甲氧苯基）辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚
将8-（4-甲氧苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（30g，63.7mmol）溶解在EtOH（125ml）和EtOAc（125ml）中并用5%Pd-C催化剂（3g）处理。在H2气氛（气球压）下将反应物剧烈搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土片过滤并蒸发溶剂。通过nmr分析所得浅黄色油是纯的并可直接用于下一步：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H 芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OMe），3.6（t，2H，O-CH2），2.5（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6），1.0（s，9H，叔丁基）.
10（e）8-（4-甲氧苯基）辛-1-醇。
向冷却（0℃）的8-（4-甲氧苯基）辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（63mmol）溶液中加入四丁基氟化铵（70ml，70mmol;在THF中的1M溶液）。除去冷却浴并将反应物在室温下搅拌4.5小时。蒸去溶剂并将残余物溶解在Et2O中。将其用H2O，5%HCl，NaHCO3和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的30%EtOAc）纯化得到无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.15（d，2H，芳基），6.86（d，2H，芳基），3.85（s，3H，OMe），3.68（t，2H，O-CH2），2.62（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6）;MS（CI）：254.2（M+NH4）;mp47-49℃.
10（f）1-碘-8-（4-甲氧苯基）辛烷。
在氩气氛下向搅拌的8-（4-甲氧苯基）辛-1-醇（12.3g，52mmol）的无水甲苯（200ml）溶液中加入三苯基膦（17.8g，67.6mmol）和咪唑（10.6g，156mmol）咪唑溶解后加入I2（17.1g，67.6mmol）。然后将反应物在65℃加热30分钟。冷至室温后将反应物浓缩至1/4体积。将残留溶液用Et2O稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。除去溶剂并将所得残余物溶解在CH2Cl2中，将其引入闪式层析柱（硅胶）。用在己烷中的2%EtOAc洗脱得到无色油（被三苯基膦轻微污染：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.08（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），3.78（s，3H OMe），3.17（t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，b苄基ic），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.31（m，8H，脂族）;MS（CI）：364.2（M+NH4）.
10（g）3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛
将2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇（15g，107.8mmol;Aldrich）悬浮在无水CH2Cl2（200ml）中并用MnO2（47g，539mmol）处理。将反应物在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土层过滤并蒸发掉溶剂。得到褐色固体的粗醛并将其直接用于下一步：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，醛），7.30（m，2H，4，5-吡啶基），2.55（s，3H，甲基）.
10（f）3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛
在氩气氛下向1-碘-8-（4-甲氧苯基）辛烷（16.3g，47.1mmol）的无水DMF（45ml）溶液中加入3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛（7.7g，56.2mmol）和无水K2CO3（32g，235mmol）。将反应物在90℃下剧烈搅拌1.5小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O、NH4Cl水溶液和盐水洗并干燥（MgSO4）。蒸发得到黑色油状粗醛并无需进一步纯化。
10（g）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶
在氩气氛下将上面所得3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解在无水甲苯（100ml）中并用甲基（三苯基正膦亚基）乙酸酯（16g，48mmol）处理。将反应物在50℃加热1小时。冷却至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20%EtOAc）纯化得到浅黄色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.10（m，4H，苯基，4，5-吡啶基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.97（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.79（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），2.48（s，3H，甲基），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.37（m，8H，脂族）;MS（Cl）：412.3（M+H）.
10（h）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物
将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶（17.1g，41.5mmol）溶解在无水CH2Cl2（105ml）中并冷至0℃;在10分钟内将50%mCPBA（15.8g，45.8mmol）分三份加入。除去冷却浴并将反应物在室温下搅拌15小时。将反应物倾入NaHCO3水溶液并将产品萃取入CH2Cl2中。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。得到黄色固态粗品，并无需纯化直接使用。
10（i）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶
在氩气氛下将上面得到的2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物悬浮在无水DMF（130ml）中并冷至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐（56ml，400mmol）。将反应物先后在0℃保持20分钟，在室温保持18小时。将反应溶液慢慢加入到饱和Na2CO3水溶液中并搅拌1小时。然后将产品萃取入EtOAc中;将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，30∶20∶50）纯化得到蜡状固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.08（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.23（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.09（d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1），7.03（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.69（d，J＝4.1Hz，2H，CH2OH），4.01 t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.62（t，J＝4.1Hz，1H，OH），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基，1.85（m，2H，CH2），1.58（m，2H，CH2），1.44（m，8H，脂族）;MS（CI）：428.2（M+H）.
10（j）3-氨基苯酚-叔丁基氨基甲酸酯
将3-氨基苯酚（2.0g，18.3mmol;Aldrich）溶解在CH2Cl2（18ml）和DMF（6ml）中并用二叔丁基碳酸氢酯（5.0ml，21.7mmol）处理。将反应物在氩气氛下搅拌18小时。将反应溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，15∶60∶25）纯化得到无色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.15（m，2H，芳基），6.72（m，1H，芳基），6.53（m，2H，芳基，OH），6.0（s，1H，NH），1.54（s，9H，叔丁基）;MS（CI）：210.2（M+H）;mp95-97℃.
10（k）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基）苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯
在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2〔0.51ml，7.0mmol）的无水甲苯（2ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（300mg，0.70mmol）的甲苯（5ml）溶液。5分钟后除去冷却浴并将反应物在室温下搅拌2小时。将甲苯和过量SOCL3蒸发。向其中加入无水DMF（0.90ml），3-氨基苯酚叔丁基氨基甲酸酯（209mg，1.0mmol）和无水Cs2CO3（1.63g，5.0mmol）。在氩气氛下将反应物在90℃加热2小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶己烷∶CH2Cl3，7∶63∶30）纯化得到无色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.09（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，芳基），7.15（m，5H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，H，链烯），5.90（m，1H，芳基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.65（m，1H，芳基），6.51（s，1H，NH），5.12（s，2H，CH2-O），4.0（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），7.51（s，9H，叔丁基），1.46（m，10H，脂族）.10（l）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺
在氩气氛下将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基）苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯（348mg，0.562mmol）溶解在无水CH2Cl2（3.0ml）中并冷至0∞C。依次加入茴香醚（0.09ml，0.83mmol）及三氟乙酸（0.6ml）。将反应物在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌3小时。将反应物用NaHCO3水溶液骤冷。将产物萃取入CH2Cl3中并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，20∶50∶30）得到浅黄色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.09（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.17（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.08（m，3H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.88（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.42（m，1H，芳基），6.31（m，1H，芳基），6.29（m，1H，芳基），5.10（s，2H，CH2-O），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.70（宽单峰，2H，NH2），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，8H，脂族）;分析计算值 C31H38N2O5·1/2H2O：C，70.56;H，7.45;N，5.31;实测值：C，70.74;H，7.36;N，5.06;MS（CI）：519.3（M+H）.
10（m）3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。
将3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（30mg，0.0578mmol）溶解在THF（0.36ml）和MeOH（0.24ml）中并用1.0M LiOH（0.12ml，0.12mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌6小时。蒸发除去溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.80（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.38（s，2H，4，5-吡啶基），7.06（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.05（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.97（t，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.39（m，1H，2′-苯基），6.35（m，2H，4′，6′-苯基），5.04（s，2H，CH2-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.57（m，4H，脂族），1.36（m，6H，脂族），分析计算值d for C30H35N2O5Li·9/4H2O：C，65.38;H，7.22;N，5.08;实测值：C，65.39;H，7.24;N，5.23;MS（FAB）：511（M+H），517（M+Li）.
实施例11
5-羧基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二锂盐
11（a）3-氨基-5-羧甲基苯酚
在0℃下将HCl气体鼓泡通过3-氨基-5-羟基苯甲酸盐酸化物（1.9g，10mmol，Lancaster合成）的MeOH（50ml）溶液30分钟。将反应停止并使其放置5小时。真空下除去溶剂并将残余物溶于H2O中，用5%Na2CO3中和水溶液并将产品萃取入EtOAc中。然后将有机溶液干燥（MgSO4）并蒸发，得到1.5g（89%）灰白色固体酯，它可以不用进一步纯化而直接使用：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ6.85（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.80（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.30（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），3.80（s，3H，甲酯）.
11（b）3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯
在氩气氛下将3-氨基-5-羧甲基苯酚（1.5g，8.0mmol）的DMF（8ml）溶液用二叔丁基碳酸氢酯（2.1g，10mmol）处理。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。从Et2O-己烷中重结晶得到棕黄色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.35（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.15（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.65（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），6.45（s，1H，NH），3.80（s，3H，甲酯），1.4（s，9H叔丁基）.
11（c）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基-5-羧甲基）苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯
在氩气氛下向冷却的（0℃）的SOCl2（0.34ml，4.6mmol）的无水甲苯（1.5ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（197mg，0.46mmol）的甲苯（3ml）溶液。5分钟后，移去冷却浴并将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发掉甲苯和过量SOCl2。向其中加入无水DMF（1.0ml），3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯（150mg，0.5mmol）和无水Cs2CO3（1.0g，3.0mmol）。在氩气氛下将反应物在90℃加热2小时。冷至室温后，将反应物用EtOAc稀释，用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20%EtOAc）纯化得到无色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.09（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.55（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），7.9（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.46（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基）7.38（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.22（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基）7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H 链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.58（s，1H，NH），5.16（s，2H，CH2-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.92（s，3H，甲酯），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.58（t，J＝7.5Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.55（s，9H叔丁基）1.46（m，10H，脂族）MS（CI）：677（M+H）.
11（d）5-羧甲基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺
在氩气氛下将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基-5-羧甲基）苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯（200mg，0.29mmol）溶解在无水CH2Cl2（3.0ml）中并冷至0℃。先后加入茴香醚（0.05ml，0.46mmol）和三氟乙酸（0.3ml）。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3.5小时。将反应物用NaHCO3水溶液骤冷。将产品用CH2Cl2萃取，将有机萃取液用盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的25%EtOAc）纯化，得到无色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.09（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基）7.17（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.08（m，3H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.96（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.88（d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1），6.49（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），5.12（s，2H，CH2-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.92（s，3H，甲酯），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，8H，脂族）;分析计算值 C33H40N2O7·1/2H2O：C，67.67;H，7.06;N，4.78;实测值：C，67.42;H，6.96;N，4.96;MS（CI）：577（M+H）.
11（e）5-羧基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二锂盐
将5-羧甲基-3-〔1-氧代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（120mg，0.208mmol）溶解在THF（1.0ml）和MeOH（0.5ml）中并用1.0M LiOH（0.5ml，0.5mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌16小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.80（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.42（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.38（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基）7.06（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.05（d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1），6.98（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），6.92（dd，J＝1.9Hz，1H芳基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.47（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），5.11（s，2H，CH2-O），4.05（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.57（m，4H，脂族），1.36（m，6H，脂族）;分析计算值 C31H34N2O5Li2·21/5H2O：C，58.04;H，6.70;N，4.36;实测值：C，57.87;H，6.34;N，4.22;MS（FAB）：561（M+H）.
实施例12
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
12（a）3-〔1-硫代-2-（2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺
在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（0.26ml，3.5mmol）的无水甲苯（1ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（150mg，0.35mmol）的甲苯（2.5ml）溶液。5分钟后移去冷却浴并将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发甲苯和过量的SOCl2。将粗品溶解在无水DMF（1ml）中并加入3-氨基硫代苯酚钠溶液中，该溶液由3-氨基硫代苯酚（0.09ml，0.84mmol;Aldrich）和NaH（34mg，0.084mmol;60%的矿物油液）在DMF（2ml）中并在氩气氛下制得。将反应物在室温搅拌3小时。将反应物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的30%EtOAc）纯化得到无色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.06（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.27（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.08（m，5H，4-吡啶基，5′-苯基，链烯，苯基），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.74（m，2H，2，4′-苯基），6.46（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.20（s，2H，CH2-S），3.96（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.81（s，3H，甲酯ylester），3.78（s，3H，OMe），3.65（宽单峰，2H，NH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.83（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.45（m，2H，CH2），1.35（m，6H，脂族）;分析计算值 C31H38N2O4S·1/4H2O：C，69.06;H，7.20;N，5.20;实测值：C，69.02;H，7.16;N，5.21;MS（CI）：535（M+H）;mp 57-60℃.
12（b）3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
将3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）溶解在THF（0.56ml）和MeOH（0.28ml）中并用1.0M LiOH（0.28ml，0.28mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌6小时。蒸发掉溶剂并通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）将产品纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.76（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.25（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基）7.09（d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.97（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.51（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.16（s，2H，CH2-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.80（m，2H，CH2），1.49（m，4H，脂族），1.33（m，6H 脂族）;分析计算值 C30H35N2O4SLi·5/2H2O：C，63.03;H，7.05;N，4.90;实测值C，62.67;H，6.72;N，4.72;MS（FAB）：527（M+H），521（M+H;游离酸1）.
采用相似的方法，代替以合适的中间体并使用本领域已知的化学方法可以制得下列化合物：
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（4-（4-甲氧苯基）丁氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐;
无色无定形固体：
1H NMR（360MHz，d6-DMSO）δ7.43（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.33（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.23（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.13（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.92（dd，J＝7.8Hz，1H，5′-苯基），6.86（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.61（s，1H，2′-苯基），6.51（d，J＝7.8Hz，1H，4′-苯基），6.37（d，J＝7.8Hz，1H，6′-苯基），5.10（宽单峰 2H，NH2），4.16（s，2H，CH2-S），4.01（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.72（s，3H，OMe），2.58（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.71（m，4H，脂族）;分析计算值 C26H27N2O4SLi·13/4H2O：C，62.20;H，6.12;N，5.58;实测值C，62.23;H，5.82;N，5.44;MS（ES+）：464.3（M+;游离酸）;（ES-）：463.0（M-H;游离酸1）;
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.78（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.53（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.34（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.25（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.97（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.51（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.16（s，2H，CH2-S），4.01（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.68（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.68（m，2H，CH2），1.50（m，2H，CH2），1.37（m，6H，脂族）;分析计算值 C30H32F3N2O3SLi·11/2H2O：C，60.91;H，5.96;N，4.74;实测值C，60.53;H，5.56;N，4.51;MS（ES+）：559.0（M+H;游离酸），（ES-）：557.0（M-H;游离酸）;and
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-苯基）辛氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐：
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.72（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.20（m，7H，吡啶基，苯基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.97（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.51（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.16（s，2H，CH2-S），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.83（m，2H，CH2），1.59（m，2H，CH2），1.50（m，2H，CH2），1.37（m，6H，脂族）;MS（ES+）：491.0（M+H;游离酸），（ES-）：489.0（M-H：游离酸）.
实施例13
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
13（a）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺
在氩气氛下在15分钟内向冷却（-15℃）的3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（150mg，0.28mmol）的CH2Cl3（4ml）溶液中分两份加入85%mCPBA（63mg，0.31mmol）。将反应物在-15℃下保持整40分钟。将反应物用NaHCO3水溶液骤冷并将产物用EtOAc萃取。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。将产物自EtOAc-己烷中重结晶得到无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.03（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.22（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基，7.15（m，2H，4，5-pyridyl），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.92（m，1H，2′-苯基），6.85（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.80（m，3H，苯基，4′-苯基），6.73（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.12（s，2H，CH2-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.99（宽单峰 2H，NH2），3.82（s，3H，甲酯），3.79（s，3H，OMe），2.56（，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H CH2），1.48（m，2H，CH2），1.36（m，6H，脂族）;分析计算值 C31H38N2O5S：C，67.61;H，6.95;N，5.09;实测值C，67.73;H，7.17;N，4.82;MS（CI）：551（M+H）;mp 109-111℃.
13（b）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
将3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（109mg，0.198mmol）溶解在THF（0.80ml）和MeOH（0.40ml）中并用1.0M LiOH（0.40ml）0.40mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌6小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.15（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.03（m，4H，4-吡啶基，链烯，苯基1），6.86（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.75（m，4H，4′，6′-苯基，苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH2-S），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.72（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.53（m，4H，脂族），1.37（m，6H，脂族）;分析计算值 C30H35N2O5SLi·2H2O：C，62.27;H，6.79;N，4.84;实测值：C，62.13;H，6.89;N，5.01;MS（FAB）：543（M+H），537（M+H;游离酸1）.
以类似方式进行，可制备如下化合物。
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（4-（4-甲氧苯基））-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐;
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeCH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.20（d J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.06（s，1H，2′-苯基），7.02（d，J＝7.8Hz，1H，4′-苯基），6.81（m，5H，5′，6′-苯基，链烯，苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH2-S（O）），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.72（s，3H，OMe），2.62（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.80（m，4H，脂族）;分析计算值 C26H27N2O5SLi·25/8H2O：C，58.50;H，6.09;N，5.25;实测值C，58.18;H，5.67;N，5.12;MS（ES+）：481.2（M+H;游离酸），（ES-）：479.0（M-H;游离酸）.
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐;
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.53（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.34（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.04（d，J＝8.0Hz，1H，4′-苯基），7.02（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.89（s，1H，2′-苯基），6.78（m，2H，5′，6′-苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH2-S（O）），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.69（m，2H，CH2），1.50（m，2H，CH2），1.39（m，6H，脂族）;分析计算值：for C30H32F3N2O4SLi·13/4H2O：C，58.87;H，5.85;N，4.58;实测值C，58.92;H，5.55;N，4.48;MS（ES+）：575.2（M+H;游离酸.
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-苯基）辛氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.20（m，7H，吡啶基，苯基），7.04（d，J＝8.0Hz，1H，4′-苯基），7.02（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.89（s，1H，2′-苯基），6.78（m，2H，5′，6′-苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH2-S（O）），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.69（m，2H，CH2），1.50（m，2H，CH2），1.39（m，6H，脂族）;分析计算值：C29H33N2O4SLi·1H2O：C，65.65;H，6.65;N，5.28;实测值C，65.62;H，6.39;N，4.90;MS（ES+）：507.0（M+H;游离酸），（ES-）：505.0（M-H;游离酸）;
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-氟苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐;
无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.30-6.90（多重峰，8H，吡啶基，苯基，链烯，4′-苯基），6.89（s，1H，2′-苯基），6.78（m，2H，5′，6′-苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH2-S（O）），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.88（m，2H，CH2），1.59（m，2H，CH2），1.50（m，2H，CH2），1.39（m，6H，脂族）;MS（ES+）：525.2（M+H;游离酸），（ES-）：523.0（M-H;游离酸）.
实施例14
3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
14（a）3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺
在氩气氛下向冷却的（0℃）3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）的CH2Cl2（3ml）溶液中加入85%的mCPBA（63mg，0.308mmol）。1小时后，将反应物用NaHCO3水溶液骤冷并将产品萃取入EtOAc中。将有机萃取液用H2O及盐水洗涤并干燥（MgSO4）通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的50%EtOAc）纯化得到无色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.90（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.39（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.21（t J＝8.0Hz，1H，5′-p苯基），7.19（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.03（m，2H，2′，4′-苯基），6.85（m，1H，6′-苯基），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.54（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.46（s，2H，CH2-S），3.99（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.86（宽单峰，2H，NH2），3.79（s，3H，甲酯），3.78（s，3H OMe），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.82（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.45（m，2H，CH2），2.35（m，6H，脂族）;分析计算值 C31H38N2O6S·1/3mol C6H14：C，66.57;H，7.22;N，4.70;实测值：C，66.45;H，7.24;N，4.89;MS（CI）：567（M+H）;mp 92-95℃.
14（b）3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐
将3-〔1-二氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（51mg，0.09mmol）溶解在THF（0.30ml）和MeOH（0.18ml）中并用1.0M LiOH（0.18ml，0.18mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌6小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.65（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.26（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.17（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-p苯基），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，p苯基），6.97（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-p苯基），6.85（m，2H，4′，6′-p苯基），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，p苯基），6.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），4.55（s，2H，CH2-S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，be苄基），1.86（m，2H，CH2），1.55（m，4H，a脂族tic），1.37（m，6H，a脂族ic）;MS（FAB）：559（M+H），553（M+H;游离酸）.
实施例15
3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐
15（a）3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺。向3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）的乙腈（1ml）溶液中加入甲醛（0.25ml，3.1mmol;）37%水溶液）和NaCNBH3（50mg，0.80mmol）。将反应物在室温下搅拌15分钟。通过加入冰醋酸使反应溶液为中性并继续搅拌2小时。用H2O将反应物稀释并将产物萃取入EtOAc中。将有机层用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20%EtOAc）纯化得到浅黄色油：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.06（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.35（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.08（m，4H，4-吡啶基，5′-苯基，苯基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.83（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.74（m，2H，2′，4′-苯基），6.52（dd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.23（s，2H，CH2-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.89（s，6H，Me2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.83（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.45（m，2H，CH2），1.35（m，6H，脂族）;MS（CI）：563（M+H）.
15（b）3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐。
将3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺（100mg，0.178mmol）溶解在THF（0.72ml）和MeOH（0.36ml）中并用1.0M LiOH（0.36ml，0.36mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌6小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.78（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.25（s，2H，4，5-吡啶基），7.07（m，4H，苯基，链烯，5′-苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.55（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.20（s，2H，CH2-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.76（s，3H，OMe），2.85（s，6H，Me2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.55（m，4H，脂族），1.33（m，6H，脂族tic）;分析计算值 C32H39N2O4SLi.5/4H2O：C，66.59;H，7.25;N，4.85;实测值：C，66.50;H，7.01;N，4.75;MS（FAB）：555.2（M+H）.
实施例16
3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐
16（a）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺。
按照制备3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺所述方法自3-〔1-硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制得：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.01（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.22（dd J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.17（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.13（d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基），6.80（m，6H，苯基，2′，4′，6′-苯基，链烯），4.12（s，2H，CH2-S），4.00（，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.32（s，3H，甲酯），3.79（s，3H，OMe），2.95（s，6H，Me2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基lic），1.85（m，2H，CH：），1.60（m，2H，CH2），.48（m，2H，CH2），1.36（m，6H，脂族）;MS（CI）：579.2（M+H）.
16（b）3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐
按照制备3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐相似的方法自3-〔1-氧硫代-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制得，为无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.75（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.31（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.03（m，3H，4-吡啶基，苯基），6.95（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.80（m，4H，芳基），6.70（m，1H，芳基），4.21（q，J＝13Hz，2H，CH2-S），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.74（s，3H，OMe），2.84（s，6H，Mc2），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.53（m，4H，脂族），1.37（m，6H，脂族）;MS（FAB）：571.3（M+H）.
实施例17
3-〔N-〔2-（2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕甲基〕〕氨基苯甲酸，二锂盐的制备
标题化合物可以按照方案5所列方法通过将合适的叔-BOC保护氨基苯甲酸与2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯甲基）吡啶盐酸化物或类似中间体反应制得。
按照相似的方法，可以制得3-（N-〔2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕-甲基〕〕氨基苯甲酸，N-氧化物，二锂盐以及3-（N-〔2-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）-辛氧基）-6-吡啶基〕甲基〕-N-甲基〕氨基苯甲酸，二锂盐。
实施例18
4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
18（a）3-羟基-6-甲基-2-吡啶羧醛
将2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇（15g，107.8mmol;Aldrich）悬浮在无水CH2Cl2（200ml）中并用MnO2处理（47g，539mmol）。将反应物在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土层过滤并蒸发溶剂。得到棕黄色粗品醛并可直接用于下一步：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，醛），7.30（m，2H，4，5-吡啶基），2.55（s，3H，甲基）.
18（b）3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶羧醛
在氩气氛下向1-碘代-8-（4-甲氧苯基）辛烷（16.3g，47.1mmol）的无水DMF（45ml）溶液中加入3-羟基-6-甲基-2-吡啶羧醛（7.7g，56.2mmol）和无水K2CO3（32g，235mmol）。将反应物在90℃下剧烈搅拌1.5小时。冷至室温后，将反应物用EtOAc稀释，用H2O，NH4Cl水溶液和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。蒸发得到黑色油状粗品醛，无需进一步纯化可直接使用。
18（c）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）-辛氧基〕-6-甲基吡啶。
在氩气氛下将上面所得3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶羧醛溶解在无水甲苯（100ml）中并用甲基（三苯基正膦亚基）乙酸酯（16g，48mmol）处理。将反应物在50℃加热1小时。冷至室温后，将反应物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20%EtOAc）纯化得到浅黄色油状产品：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.10（m，4H，苯基，4，5-吡啶基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.97（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.79（s，3H，OCH3），3.78（s，3H，甲酯），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），2.48（s，3H，甲基），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.37（m，8H，脂族）;MS（CI）：412.3（M+H）.
18（d）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物。将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶（17.1g，41.5mmol）溶解在无水CH2Cl2（105ml）中并冷至0℃;在10分钟内将间氯苯甲酸（15.8g，45.8mmol）分三份加入。移去冷却浴并将反应物在室温下搅拌15小时。将反应物倾入NaHCO3水溶液中并将产品萃取入CH2Cl2中。将有机萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。得到黄色固体粗品，无需进一步纯化可直接使用。
18（e）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶
在氩气氛下将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物（上面所得的）悬浮在无水DMF（130ml）中并冷至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐（56ml，400mmol）。将反应物先后在0℃保持20分钟，在室温保持18小时。将反应物溶液慢慢加入饱和Na2CO3水溶液中并搅拌1小时。将产物萃取入EtOAc;将合并的萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，30∶20∶50）纯化得到蜡状固体1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.08（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.23（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.09（d，J＝8.6Hz，2H，苯基）;7.03（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.69（d，J＝4.1Hz，2H，CH2-OH），4.01（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.82（s，3H，OCH3），3.78（s，3H，甲酯），3.62（t，J＝4.1Hz，1H，OH），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.58（m，2H，CH2），1.44（m，8H，脂族）;MS（CI）：428.2（M+H）.
18（f）4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（0.51ml，7.0mmol）的无水甲苯（2ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（300mg，0.70mmol）的甲苯（5ml）溶液。5分钟后移去冷却浴并将反应物在室温搅拌2小时。蒸发甲苯和过量SOCl2。向其中加入无水DMF（2ml），4-巯基甲基苯甲酸甲酯（180mg，0.7mmol）〔从4-巯基甲基苯甲酸（Bader）和甲醇HCl制得〕和无水Cs2CO3（1.63g，5.0mmol）。在氩气氛下将反应物在60℃下加热2小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的15%EtOAc）纯化得到无色蜡状固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.05（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.93（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.35（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.06（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.02（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.98（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.92（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.85（s，3H，甲酯），3.75（s，3H，OCH3），3.72（s，3H，甲酯），3.64（s，2H，SCH2），3.59（s，2H，SCH2），2.49（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.78（m，2H，CH2），1.40（m，10H，脂族）;MS（CI）：592（M+H）.
18（g）4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
将4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（80mg，0.13mmol）溶解在四氢呋喃（THF）（1.5ml）和MeOH（1.5ml）并用1.0M LiOH（0.8ml，0.8mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化，冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.87（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.79（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.34（m，3H，苯基，吡啶基），7.23（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.08（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.74（s，2H，SCH2），3.73（s，3H，OCH3），3.69（s，2H，SCH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.50（m，10H，脂族）;分析计算值 C32H35NO6SLi2·3H2O：C，61.04;H，6.56;N，2.22;实测值：C，60.96;H，6.35;N，2.39;MS（FAB）：576（M+H），582.3（M+Li）.
实施例19
4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
19（a）4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯。
在氩气氛下将4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（110mg，0.186mmol）溶解在无水CH2Cl2（4ml）中并冷至-20℃。在15分钟内向其中分两次加入85%间氯过氧苯甲酸（36mg，0.18mmol）。在第二次加完后将反应物在-20℃搅拌15分钟，然后用5%NaHCO3骤冷。将产物萃取入CH2Cl2中并将有机萃取液干燥（MgSO4），通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的50%EtOAc）纯化得到白色固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.10（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），8.07（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.50（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.20（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.07（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.83（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.19（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.12（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.94（s，3H，甲酯），3.92（m，2H，SCH2），3.83（s，3H，OCH3），3.79（s，3H，甲酯），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.40（m，10H，脂族）;分析计算值 C34H41NO7S：C，67.19;H，6.80;N，2.30;实测值：C，66.80;H，7.12;N，2.25;MS（CI）：608（M+H）.
19（b）4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
将4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（90mg，0.148mmol）溶解在THF（1.5ml）和MeOH（1.5ml）中并用1.0M LiOH（0.8ml，0.8mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.98（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.81（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.40（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.39（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.27（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.09（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.05（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.77（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.35（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.25（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.06（m，4H，OCH2，SCH2），3.73（s，3H，OCH3），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.86（m，2H，CH2），1.55（m，4H，脂族），1.35（m，6H，脂族）;MS（FAB）：592（M+H），500（M+H;游离酸）.
实施例20
3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
20（a）3-巯甲基苯甲酸甲酯
在室温下向3-溴甲基苯甲酸甲酯（6.9g，30mmol;Lancaster）的无水丙酮（10ml）溶液中滴加入硫脲（2.28g，30mmol）的无水丙酮（40ml）溶液。15分钟后，过滤收集沉淀的硫脲盐;将固体用丙酮洗涤并干燥。将硫脲盐溶解在H2O（65ml）中并通过加入10%NaOH将pH调至10.5，将混合物迴流2小时。冷至室温后将溶液用EtOAc萃取并弃去有机层。将水溶液酸化至pH1.5并用EtOAc萃取三次。将有机萃取液干燥（MgSO4），过滤并蒸发溶剂。然后将粗产品酸溶解在无水MeOH（125ml）中，冷至0℃并将无水HCl气体气泡通过溶液30分钟。然后将反应物在室温放置两天。将混合物在真空下浓缩并通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的5%EtOAc）将产品纯化得到无色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.00（s，1H，2-苯基），7.91（d，J＝7.6Hz，1H，6-苯基），7.52（d，J＝7.5Hz，1H，4-苯基），7.39（dd，J＝7.6Hz，1H，5-苯基），3.92（s，3H，甲酯），3.78（d，J＝7.7Hz，2H，SCH2），1.79（t，J＝7.7Hz，1H，SH）.
20（b）3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯，在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（2.5ml，35mmol）的无水甲苯（25ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基〕辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（1.5g，3.5mmol）的甲苯（10ml）溶液。5分钟后移去冷却浴并在室温下将反应物搅拌4小时。蒸发甲苯和过量SOCl2。向其中加入无水DMF（5ml），3-巯甲基苯甲酸甲酯（600mg，3.3mmol）和无水Cs2CO3（6.6g，20mmol）。在氩气氛下将反应物在60℃加热1.5小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释。用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的15%EtOAc）纯化得到无色蜡状固体：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.99（s，1H，2-苯基），7.90（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.54（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.37（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.08（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.99（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.91（s，3H，甲酯），3.81（s，3H，OCH3），3.78（s，3H，甲酯），3.71（s，2H，SCH2），3.68（s，2H，SCH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.78（m，2H，CH2），1.5（m，10H，脂族）;MS（CI）：592.2（M+H）.
20（c）3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐。
将3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（1.5g，2.5mmol）溶解在THF（20ml）和MeOH（20ml）中并用1.0M LiOH（11.5ml，11.5mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.96（s，1H，2-苯基），7.85（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.79（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.30（m，4H，4，5-苯基，4，5-吡啶基），7.08（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.74（s，2H，SCH2），3.73（s，3H，OCH3），3.69（s，2H，SCH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.50（m，10H，脂族）分析计算值 C32H35NO6SLi2·5/4H2O：C，64.32;H，6.32;N，2.34;实测值：C，64.28;H，6.24;N，2.32;MS（FAB）;564.2（M+H;游离酸）.
按照相似的方法，但用合适的醇代替8-（4-甲氧苯基）辛-1-醇，例如4-（4-甲氧苯基）丁-1-醇，制备或购买合适的硫醇和合适的苯甲酸酯或苯胺，可以得到下列化合物：
3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐;
2-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐;
4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕乙基〕苯乙酸，二锂盐;
1-氟代-3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，锂盐;
3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，锂盐;
1-氟代-4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，锂盐;
3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基〕辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯胺，二锂盐;
N-〔3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯基三氟甲磺酰胺;〔硫醇由Tagawa，H.和Veno，K.，Chem.Pharm.Bull.，26（5），1384（1978）提供的方法制备〕;以及
N-〔3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯-甲磺酰胺，〔硫醇由Lutter.E.，Chem.Ber.，30，1065（1897）的方法制备〕。
实施例21
3-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐和3-〔2-二氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
21（a）3-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯和3-〔2-二氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯
在氩气氛下将3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（150mg，0.25mmol）溶解在无水CH2Cl2（5ml）中并冷至-20℃。以15分钟间隔向其中分两次加入85%间氯过氧苯甲酸（52mg，0.26mmol）。在第二次加完后将反应物在-20℃搅拌25分钟，然后用5%NaHCO3骤冷。将产品萃取入CH2Cl2中并将有机萃取液干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20和50%EtOAc）纯化得到白色固体的亚砜和白色固体的砜。
亚砜1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），8.01（s，1H，2-苯基），7.97（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.55（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.46（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.20（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.07（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.05（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.12（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.05（d，J＝12.8Hz 1H，SCH），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.94（s，3H，甲酯），3.92（m，2H，SCH2），3.83（s，3H，OCH3），3.79（s，3H，甲酯），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.40（m，10H，脂族）;分析计算值 C34H41NO7S·1/4H2O：C，66.70;H，6.83;N，2.29;实测值：C，66.54;H，6.68;N，2.30;MS（CI）：608.2（M+H）;
砜：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.23（s，1H，2-苯基），8.13（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），8.08（d，J＝7.7Hz，1H，6-p苯基），7.74（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.51（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基），7.46（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.11（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.84（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.30（s，4H，8CH2），4.06（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.93（s，3H，甲酯），3.83（s，3H，OCH3），3.79（s，3H，甲酯），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.9（m，2H，CH2），1.5（m，10H，脂族）;MS（Cl）：624.2（M+H）.
21（b）3-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸二锂盐
将3-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（100mg，0.165mmol）溶解在THF（1.5ml）和MeOH（1.5ml）中并用1.0M LiOH（0.8ml，0.8mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.95（m，2H，2.6-苯基），7.82（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.40（n，2H，4，5-苯基），7.37（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.29（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.10（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.79（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.36（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.25（d，J＝12.8Hz，1H，SCH），4.08（m，4H，CCH2，SCH2），3.73（s，3H，OCH3），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.55（m，4H，脂族），1.37（m，6H，脂族c）;分析计算值 C32H35NO7SLi2·7/4H2O：C，61.68;H，6.23;N，2.25;实测值：C，61.79;H，6.10;N，2.39;MS（FAB）：592.2（M+H）.
这个反应也可用于制备3-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，锂盐。
21（c）3-〔2-二氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
将3-〔2-二氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（20mg，0.0321mmol）溶解在THF（0.5ml）和MeOH（0.5ml）中并用1.0M LiOH（0.2ml，0.2mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产物通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ8.08（s，1H，2-苯基），7.96（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.85（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.58（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.39（m，3H，5-苯基，4，5-吡啶基），7.13（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.08（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.86（s，4H，SCH2），4.10（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.75（s，3H，OCH3），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.87（m，2H，CH2），1.55（m，4H，脂族），1.40（m，6H，脂族）;分析计算值 C32H35NO8SLi2·9/4H2O：C，59.30;H，6.14;N，2.16;实测值：C，59.29;H，6.20;N，2.39;MS（FAB）：608.2（M+H）.
该反应也可以用于制备包括3-〔2-二氧硫代〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐以及3-〔2-氧硫代-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐在内的本发明其它亚砜和砜。
实施例22
3-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
22（a）2-（2-羧甲基乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶
将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（300mg，0.702mmol）溶解在MeOH（3ml）中并用5%Pd-C催化剂（30mg）处理。在H2气氛下（气球压）将反应物搅拌5小时。将反应物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，25∶50∶25）纯化得到浅黄色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.09（m，4H，苯基，吡啶基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.62（s，2H，CH2），3.93（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.77（s，3H OCH3），3.68（s，3H，甲酯），3.16（dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2），2.77（dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.79（m，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.44（m，2H，CH2），1.34（m，6H，脂族）;MS（CI）：430.2（M-H）.
22（b）3-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧甲基乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯
在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（0.17ml，2.33mmol）的无水甲苯（1.5ml）溶液中加入2-（2-羧甲基乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（100mg，0.233mmol）。5分钟后，移去冷却浴并将反应物在室温下搅拌1.5小时。蒸去甲苯和过量SOCl2。向其中加入无水DMF（0.5ml），3-巯甲基苯甲酸甲酯（47mg，0.258mmol）和无水Cs2CO3（380mg，1.16mmol）在氩气氛下将反应物在60℃加热1小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，15∶25∶65）纯化得到浅黄色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.99（s，1H，2-苯基），7.92（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.54（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.37（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基），7.09（m，4H，吡啶基，苯基），6.88（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.93（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.91（s，3H，甲酯，3.78（s，3H，OCH3），3.71（s，2H，SCH2），3.65（s，3H，甲酯），3.64（s，2H，SCH2），3.14（dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2），2.79（dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.80（m，2H，CH2），1.58（m，2H，CH2），1.45（m，2H，CH2），1.34（m，6H，脂族）;分析计算值 C34H43NO6S：C，68.77;H，7.30;N，2.36;实测值：C，68.87;H，7.21;N，2.17;MS（CI）：594.6（M+H）.
22（c）3-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二锂盐
将3-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧甲基乙烷基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯（116mg，0.195mmol）溶解在THF（2.25ml）和MeOH（0.75ml）中并用1.0M LiOH（0.75ml，0.75mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化产产品。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.90（s，1H，2-苯基），7.83（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.34（m，2H，4，5-苯基）7.25（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.07（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.83（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.01（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.77（s，3H，OCH3），3.73（s，2H，SCH2），3.71（s，2H，SCH2），3.07（dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2），2.47（m，4H，CH2，苄基），1.81（m，2H，CH2），1.50（m，4H，脂族），1.30（m，6H，脂族）;分析计算值iforC32H37NO6SLi2·9/4H2O：C，62.18;H，6.77;N，2.27;实测值：C，61.93;H，6.48;N，2.10;MS（ES）：566（M+H;游离酸），564（M-H;游离酸）.
以类似的方法，可制得下列化合物：
3-〔1-硫代-2-〔2-（2-羧乙烷基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐;
3-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧乙烷基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，锂盐以及
1-氟代-4-〔2-硫代-3-〔2-（2-羧乙烷基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，锂盐。
实施例23
4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二锂盐
23（a）4-巯甲基苯乙酸甲酯
将4-溴甲基苯乙酸（1g，4.4mmol）和硫脲（334mg，4.4mmol）在丙酮（20ml）中加热（35-40℃）直至得到均匀溶液。冷至室温后硫脲盐沉淀。蒸发溶剂并将残余物悬浮在H2O（10ml）中。用10%NaOH将PH调至12。然后将混合物回流2小时。用6N HCl将溶液酸化并将产品萃取入EtOAc中。将有机萃取液用H2O洗并干燥（MgSO4）。将粗品酸溶解在MeOH（20ml）中并用浓H2SO4（0.33ml）处理，将反应物迴流1.5小时。冷至室温后将反应物用H2O稀释并将产品萃取入EtOAc中。将有机萃取液用H2O洗并干燥（MgSO4）。得到油状状甲酯;无需进一步纯化直接使用粗品：
1H NMR（25）MHz，CDCl3）δ7.23（m，4H，芳基），3.71（d，J＝7.6Hz，2H，SCH2），3.68（s，3H，甲酯），3.60（s，2H，CH2）1.74（t，J＝7.6Hz，1H，SH）;IR（膜）nmax2570（SH），1740（CO）cm-1.
23（b）4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯
在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（0.44ml，6.2mmol）的无水甲苯（7ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（270mg，0.62mmol）。5分钟后移去冷却浴并将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发甲苯和过量SOCl2。向其中加入无水DMF（3ml），4-巯甲基苯乙酸甲酯（183mg，0.93mmol）和无水Cs2CO3（907mg，2.79mmol）。在氩气氛下将反应物在60℃加热1小时。冷至室温后将反应物用EtOAc稀释，用H2O，10%NaOH，H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的20%EtOAc）纯化，得到浅黄色油：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.08（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.22（m，6H，苯基，吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.07（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.83（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OCH3），3.70（s，3H，甲酯），3.68（s，2H，SCH2），3.67（s，2H，SCH2），3.62（s，2H，CH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.60（m，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.37（m，6H，脂族）;MS（Cl）：605（M-H）.
23（c）4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二锂盐
将4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯（100mg，0.165mmol）溶解在THF（1.4ml）和MeOH（0.5ml）中并用1.0M LiOH（0.5ml，0.5mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：Hz，d4-MeOH）δ7.76（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.21（m，6H，苯基，吡啶基），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.05（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.77（d，J＝8.6Hz，2H，苯基）4.02（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.72（s，3H，OCH3），3.66（s，4H，SCH2），3.44（s，2H，CH2），2.51（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.86（m，2H，CH2），1.53（m，4H，脂族），1.34（m，6H，脂族）;MS（FAB）：578.2（M+H;游离酸）.
实施例24
4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二锂盐
24（a）4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯
在氩气氛下将4-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯（171mg，0.28mmol）溶解在无水CH2Cl2（5ml）中并冷至-10℃。以15分钟间隔分两份向其中加入85%间氯过苯甲酸（67mg，0.31mmol）。第二次加完后将反应物在-10℃搅拌20分钟，然后用NaHCO3水溶液骤冷。将产品萃取入EtOAc中并将有机萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的30%EtOAc）纯化得到白色固体的亚砜：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.00（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.30（d，J＝8.2Hz，2H，苯基），7.23（d，J＝8.2Hz，2H，苯基），7.20（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.13（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.01（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.98（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），6.76（d，J＝8.6Hz，2H，链烯），4.05（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），4.02（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），3.94（t，J＝6.5Hz，2H，OCH2），3.83（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），3.80（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），3.74（s，3H，甲酯，3.70（s，3H，OCH3），3.62（s，3H，甲酯），3.56（s，2H，CH2），2.47（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.78（m，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.39（m，2H，CH2），1.28（m，6H，脂族）;MS（FAB）：622.3（M-H）：mp87-89℃.
24（b）4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二锂盐
将4-〔2-氧硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯（110mg，0.177mmol）溶解在THF（1.0ml）和MeOH（0.53ml）中并用1.0M LiOH（0.53ml，0.53mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.79（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.34（m，6H，苯基，吡啶基），7.09（d，J＝15.8Hz，1H，链烯），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.79（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.29（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），4.18（d，J＝12.9Hz，1H，SCH），4.04（m，4H，SCH2，OCH2），3.73（s，3H，OCH3），3.48（s，2H，CH2），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.55（m，4H，脂族），1.35（m，6H，脂族）;MS（FAB）：606.3（M+H），594.4（M+H;游离酸）.
实施例25
3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐
25（a）3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸
在氩气氛下向冷却的（0℃）SOCl2（0.85ml，11.7mmol）的无水甲苯（5ml）溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（500mg，1.17mmol）的甲苯（6ml）溶液。5分钟后移去冷却浴并在室温下搅拌反应物2小时。蒸发甲苯和过量的SOCl3向其中加入无水DMF（2ml），3-巯甲基苯甲酸（216mg，1.29mmol）的DMF（2ml）液和无水Cs2CO3（3.8g，11.7mmol）。在氩气氛下将反应物在60℃加热6小时。冷至室温后将反应物用H2O稀释并用EtOAc洗涤。将水溶液相酸化至PH1.2并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，在CH2Cl2中的5%MeOH）纯化得到浅黄色油：
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），8.05（s，1H，2-苯基），7.95（d，J＝7.6Hz，1H，6-苯基），7.58（d，J＝7.6Hz，1H，4-苯基），7.39（dc，J＝7.6Hz，1H，5-p苯基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.13（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.08（d，J＝8.6Hz 2H，phenyl），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.01（t，J＝6.5Hz，2H O-CH2），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.72（s，2H，S-CH2），3.69（s，2H，S-CH2），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.85（m，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.49（m，2H，CH2），1.35（m，6H，脂族）.
25（b）3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺
将3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸（98mg，0.17mmol）溶解在SOCl2（5ml）中并迴流1小时。真空下除去过量SOCl2。将所得的酰基氯化物溶解在无水CH2Cl3（5ml）中，冷至0℃并用三乙胺（52ml，0.37mmol）处理。然后用一个指形冷凝器将二乙胺引入反应物中，将反应物搅拌15分钟。真空除去溶剂并将产品通过闪式柱层析（硅胶，在己烷中的35%EtOAc）纯化得到浅黄色油：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.07（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.38（m，4H，4，5，6-苯基，吡啶基），7.29（s，1H，2-苯基），7.20（d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.03（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2）， 3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.70（s，2H，S-CH2），3.68（s，2H，S-CH2），3.12（s，3H，N-Me），2.97（s，3H，N-Me），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.86（m，2H，CH2），1.6-1.3（m，10H，脂族）.
25（c）3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐
将3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺（80mg，0.132mmol）溶解在THF（1.5ml）和MeOH（1.5ml）中并用1.0M LiOH（0.4ml，0.4mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌24小时。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体：
1H NMR（250MHz，d4-MeOH）δ7.79（d，J＝15.7Hz，1H，链烯），7.33（m，6H，2，4，5，6-p苯基，4，5-吡啶基），7.07（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.05（d，J＝15.7Hz，链烯），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.03（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2），3.76（s，2H，S-CH2），3.74（s，3H，OMe），3.69（s，2H，S-CH2），3.09（s，3H，N-Me），2.97（s，3H，N-Me），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基），1.86（m，2H，CH2），1.54（m，4H，脂族），1.36（m，6H，脂族）.
实施例26
5-〔3-〔2-硫代-3-〔2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯基〕四唑，二锂盐
按照Duncia，Pierce，and Santella，J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400通过上述酰基氯化物可以制得四唑。
实施例26副例
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
26副（a）3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-甲酯
将硫酚（0.017ml，0.166mmol）溶解在无水MeCN（0.30ml）中并用2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-氯甲基吡啶盐酸化物（65mg，0.152mmol）和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯（DBU，0.08ml，0.532mmol）处理。在氩气氛下将反应物在50℃搅拌3小时。将反应物溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。通过闪式柱层析（硅胶，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75）纯化得到无色蜡状固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.04（d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基），7.36-7.07（m，9H，芳基），6.99（d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基），6.83（d，J＝8.7Hz，2H，苯基），4.21（s，2H，CH2-S），3.97（t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O），3.81（s，3H，OMe），3.78（s，3H，甲酯），2.64（t，J＝7.2Hz，2H，bei苄基），1.81（m，4H，CH2CH2）;分析计算值：C27H29NO4S·3/8H2O：C，68.95;H，6.38;N，2.98;实测值：C，68.89;H，6.23;N，2.94;MS（ES+）：464.2（M+H）.
按照相似的方法，用合适的氯甲基吡啶和硫酚或巯烷基苯基加合物代替上述中间体可以制备下列化合物：
3-〔3-〔8-（4-甲氧苯基）辛氧基〕-6-〔（3-甲酯基苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸甲酯
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸甲酯
26副（b）3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠盐
将3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-甲酯（55mg，0.119mmol）溶解在THF（1.0ml）和MeOH（0.30ml）中并用1.0M NaOH（0.25ml，0.25mmol）处理。在氩气氛下将反应物搅拌20h。蒸发溶剂并将产品通过反相MPLC（RP-18硅胶，H2O-MeOH梯度）纯化。冷冻干燥得到无色无定形固体的标题化合物：
1H NMR（250MHz，d6-DMSO）δ7.42（d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基），7.40-7.20（m，7H，芳基），7.12（d，J＝8.7Hz，2H，苯基），6.83（d，J＝8.7Hz，2H，苯基），6.82（d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基），4.26（s，2H，CH2-S），4.01（t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O），3.71（s，3H，OMe），2.61（t，J＝7.2Hz，2H，苄基），1.73（m，4H，CH2CH2）;分析计算值：C26H26NO4SNa·1/4H2O：C，64.38;H，5.71;N，2.89;实测值：C，64.46;H，6.04;N，2.97;MS（ES+）：450.2（M+H，游离酸），（ES-）：448.0（M-H，游离酸）.
按照相似方法，制得下列化合物：
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（苯硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（3，4-二氯苯硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-锂
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（4-氯苯硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-锂
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（4-氟苯硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（3-氯苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（2-氯苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（2-甲氧苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（2，4-二氯苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（2-溴苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
3-〔3-〔4-（4-甲氧苯基）丁氧基〕-6-〔（2-氰基-6-氯苄硫基）甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（E）-钠
实施例27
含有本发明化合物的药用制剂可以制成各种形式并含有各种赋形剂。制备各种剂型的方法可以从例如Remington′s Pharmaceutical SCience和类似出版物及概要的标准试验中得到。下面给出具体制剂实施例。
片剂
成份 每片 每10000片
1.活性成份(式I化合物) 40mg 400g
2.玉米淀粉 20mg 200g
3.藻酸 20mg 200g
4.藻酸钠 20mg 200g
5.硬脂酸镁 1.3mg 13g
101.3mg 1013g
制备片剂的方法：
步骤1.在合适的混合容器中将成份1，2，3和4混合。
步骤2.向步骤1的混合物中分份加足量的水同时每次加完后仔细混合。如此地加水并混合直至物质有一定稠度使之转变成湿的颗粒。
步骤3.通过将其通过一个振动的颗粒器，用一个8号网（2.38mm）筛，将湿的物质转变成颗粒。
步骤4.将湿颗粒在410°F（60℃）的恒温箱中干燥直至干。
步骤5.将干颗粒用5号成份润滑。步骤6.在一个合适的压片机上将润滑的颗粒压制成片。
栓剂
成份 每栓 每1000栓
1.通式I化合物活性成份 4.0mg 40g
2.聚乙二醇1000 135.0mg 1350g
3.聚乙二醇4000 45.0mg 450g
184.0mg 1840g
方法：
步骤1.将成份2和3熔融在一起并搅拌直至成为一体。
步骤2.将成份1溶解在步骤1的熔融物质中并搅拌直至成为一体。
步骤3.将步骤2的熔融物质倾入栓剂模中并冷却。
步骤4.将栓剂从模中移出并包装。
实施例28
吸入剂
将通式Ⅰ化合物，1到10mg/ml，溶解在等渗盐水中并用雾化器雾化，该雾化器在适于放出每次使用所需药量的空气流下操作。
实施例29
局部制剂
含有本发明化合物的药用制剂可以制成各种形式并含有多种赋形剂。制备各种剂型的方法可从例如Remington′s Pharmaceu-tical Science和类似出版物及概要的标准试验中得到。下面给出具体的制剂实施例。
软膏
亲水矿脂
成份 量（%，重量/重量）
胆甾醇 30.0g
十八烷醇 30.0g
白蜡 78.0g
活性成份 2.0g
白矿脂 860.0g
将十八烷醇，白蜡和白矿脂一起熔融（例如用蒸汽浴）并加入胆甾醇和活性成份。开始搅拌并继续直至固体消失。移去热源，将混合物凝结并装在金属或塑料管中。
乳化软膏
成份 量（%，W/W）
羟苯甲酸甲酯 0.25g
对羟苯甲酸丙酯 0.15g
十二烷基硫酸钠 10.0g
活性成份 5.0g
丙二醇 120.0g
十八烷醇 250.0g
白矿脂 250.0g
纯化水 适量至1000.0g
加热使十八烷醇和白矿脂结合。将其它成份溶在水中，然后将该溶液加到温（约50到100℃）醇/矿脂混合物中并搅拌直至混合物凝结，然后将其装在管中或另一种合适的包装体中。
Claims (26)
1、一种如以下所示的式(Ⅰ)的化合物；或其N-氧化物或其药学上可接受的盐
其中
z是氧、NH、NCH3或S(O)q其中q是0、1或2；
m是0-5；
R是C1到C20-脂肪族基，未被取代或被取代的苯基C1到C10-脂肪族基，其中被取代苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基和卤素的取代基团，或R是C1到C20-脂肪族基-O-，或R是未被取代或被取代苯基C1到C10-脂肪族-O-，其中被取代的苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的取代基团；
R1是-(C1到C5脂肪族基)R4，-(C1到C5脂肪族基)CHO，-(C1到C5脂肪族基)CH2OR8R4，-CH2OH或CHO；
R2是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，-CN，-(CH2)nR4-CH(NH2)(R4)或-(CH2)nRq，其中n是0-5，Rq是-N(R7)2，其中每个R7各自为H，或具有1到10个碳原子的脂肪族基，或1到6碳原子的酰基，或4到10个碳原子的环烷基-(CH2)n-基其中n是0-3，或二个R7基团形成具有4到6个碳原子的环；或
R3是H，低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CN、COR5、NHCONH2或OH；
每个R4各自为-COR5，其中R5是-OH，药学上可接受的酯形成基-OR6，或-OX，其中X是药学上可接受的阳离子，或R5是-N(R7)2，其中每个R7各自为H，或具有1或10个碳原子的脂肪族基，或具有4到10个碳原子的环烷基-(CH2)n基，其中n是0-3，或二个R7基团形成具有4至6个碳原子的环，或R4是磺酰胺，或酰胺，或四唑-5-基；和
R8是H，C1到C6烷基，或C1到C6酰基，
不包括其中R2和R3不是氢和在2和6位置上被取代的那些化合物。
2、权利要求1的一种化合物，其中Z是S（O）q，m是0，R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或者未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2CH2-，和R2是-COR5或-NHSO2CF3。
3、权利要求2的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是：
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;
2-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;
3-[1-二氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;
N-[3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯基]三氟甲基磺酰胺;
N-[3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）-6-辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯基]三氟甲基磺酰胺;
N-[3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯基]-三氟甲基磺酰胺;
N-[3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯基]-苯基磺酰胺;或
N-[3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯基]-苯基磺酰胺。
4、权利要求1的一种化合物，其中Z是氧，m是0，R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C1-C10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2-CH2-，而R2是COR或-NHSO2CF3。
5、权利要求4的一种化合物或它的N-氧化物或它的药学上可接受的盐，该化合物是
3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，或3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）
-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸。
6、权利要求1的一种化合物，其中Z是氧，m是0，R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
7、权利要求6的一种化合物，该化合物是3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-[（4-甲氧基苯基）辛烷-1-基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，及其二锂盐，游离酸或药学上可接受的其它盐。
8、权利要求1的一种化合物，其中Z是NH或NCH3，m是0，R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或者未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2CH2-，而R2是-COR5或-NHSO2CF3。
9、权利要求1的一种化合物，其中Z是S（O）q其中q是0、1或2，m是1-3，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、苯基-C4-10-烷基-O-或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-;R1是R4、-（C1-3-烷基）R4、或-（C2-3链烯基）R4。
10、权利要求13的一种化合物，其R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4;而R2是-（CH2）n R4其中n是0或1。
11、权利要求10的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是：
4-[2-硫代-3-[2-（E-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
4-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
3-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烷基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）丁氧基]-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[4-苯基丁氧基）-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-苯基辛氧基）-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二锂盐，
3-[2-硫代-3-[2-（-2-羧基乙烷基）-3-[4-（4-甲氧基苯基）-丁氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二锂盐;
4-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯基乙酸;
4-[2-氧硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸;
3-[2-氧硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸;
4-[2-氧硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯乙酸;
3-[2-二氧硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯乙酸。
12、权利要求1的一种化合物，其中Z是S（O）q其中q是0、1或2，m是1-3，R是具有8至15个碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-，R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4;R2是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、-CN;而R3是H、卤素、-CN、或低级烷基，其中不包括R2和R3两者都是H的那些化合物。
13、权利要求1的其中R4是四唑-5-基的一种化合物，该化合物是5-[3-（2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-[8-（4-甲氧基苯基）辛氧基]-6-吡啶基]-丙基]苯基]四唑，它的二锂盐或药学上可接受的其他盐。
14、权利要求1的一种化合物，其中Z是氧，m是1-3，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、未被取代或被取代的苯基C4-10-烷基-O-;而R1是R4、-CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
15、权利要求1的一种化合物，其中Z是NH或NCH3，m是1-3，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、未被取代或被取代的苯基C4-10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;而R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
16、权利要求1的一种化合物，其中Z是氧，m是0或1，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，而R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4而R2是-（CH2）n R9其中n是0、1或2。
17、权利要求16的一种化合物，该化合物是3-[1-氧代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐，或5-羧基-3-[1-氧代-2-[2-E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，其二锂盐、或游离酸，或其药学上可接受的其他盐。
18、权利要求1的一种化合物，其中Z是S（O）q、m是0或1，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基、或甲氧基取代的苯基，而R1是-CH2CH2R4或CH＝CHR4而R2是-（CH2）nR9其中n是0、1或2。
19、权利要求18的一种化合物或其酸，或其药学上可接受的盐，该化合物是：
3-[1-硫代-2-[2-（E-羧基乙烯基-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，锂盐;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-苯基辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-氟苯基）辛氧基-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-苯基辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，锂盐;
3-[1-二氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐;
3-[1-二氧硫代-2-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基]乙基]苯胺，锂盐。
20、权利要求1的一种化合物，其中Z是NH或NCH3，m是0或1，R是具有8至15个碳原子的烷氧基、或未被取代的或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4而R2是-（CH2）n R9其中n是0、1或2。
21、根据权利要求1的一种化合物，其中R2和R3是H。
22、根据权利要求21的一种化合物，其中Z是S（O）q，m是0或1，R具有8至15个碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基其中被取代的苯基是被甲氧基、氟、或三氟甲基取代的苯基，而R1是CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
23、根据权利要求22的一种化合物，该化合物是：
3-[2-硫代-3-[2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;
3-[2-硫代-3-[2-（2-羧基乙烷基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]丙基]苯，锂盐;或
3-[1-硫代-2-[2-（2-羧基乙烷基）-3-（4-（4-甲氧基苯基）丁氧基）-6-吡啶基]乙基]苯，锂盐;
或其游离酸或其药学上可接受的其它盐。
24、权利要求21的一种化合物，其中Z是氧而m是0或1。
25、权利要求21的一种化合物，其中Z是NH或NCH3而m是0或1。
26、一种药物组合物，该组合物包括有效量的根据权利要求1的式（Ⅰ）化合物，在该组合物中该化合物可单独存在或与药学上可接受的辅药相混合。
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