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CN109157516A - 一种西洛他唑口服固体药物组合物 - Google Patents

一种西洛他唑口服固体药物组合物 Download PDF

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CN109157516A
CN109157516A CN201811309472.XA CN201811309472A CN109157516A CN 109157516 A CN109157516 A CN 109157516A CN 201811309472 A CN201811309472 A CN 201811309472A CN 109157516 A CN109157516 A CN 109157516A
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spare
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Tianjin Double Medicine Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种西洛他唑固体药物组合物，发明人经过研究，获得了改良的西洛他唑固体分散体的制备工艺，得到了水溶性良好的改良的西洛他唑固体分散体。并进一步通过选择含水量较低的低取代羟丙纤维素（含水量小于5%）作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药由于吸收制剂中的水分而引起的降解。最终将西洛他唑制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的西洛他唑口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时由于辅料总体含水量低，由于水解引起的原料药的降解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

Description

一种西洛他唑口服固体药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西洛他唑口服固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
心、脑及血管疾病是发病率高、危害性大、致死、致残率高的疾病，心脑血管疾病本质上都是血管病变，血管病变的主要原因在于动脉血管的粥样脂质斑块以及由于粥样脂质斑块导致的血管异常，这是形成心脏和脑缺血、梗死病症的主要原因；关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说，这说明心脑血管疾病发生的是多方面因素所致，因此，从多方面进行防治并且抑制或逆转脂质斑块，是解决问题的根本方法和思路，也是十分重要和有意义的。
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性，抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。
西洛他唑由日本大冢株式会社研发，1988年以Pletaal为商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状。
西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEIII抑制剂，抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。经过实践的检验，该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。
西洛他唑是用于预防和治疗由慢性动脉阻塞(例如间歇性跛行)引起的局部缺血性症状的有效药物。具有改善多种局部缺血性病症的疗效，例如基于慢性动脉阻塞的溃疡，疼痛以及寒冷(冷感，coldness)。虽然其作用机制尚不完全清楚，西洛他唑能够抑制磷酸二酯酶III以及抑制cAMP的降解。这些事件导致血小板和血管中cAMP水平升高，导致抑制血小板聚集以及血管舒张。除了它报道的血管扩张剂和抗血小板作用，西洛他唑降低血液凝块的能力，并且提出西洛他唑对血浆脂蛋白具有有益效果。通过抑制血小板凝结或凝聚，增强和增加了血液流量。西洛他唑还被批准为用于改善脑循环的药物，防止在脑梗塞(除了心源性脑梗死)治疗之后复发。
西洛他唑为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水，0.1N HCl以及0.1NNaOH，其化学名称为：6-[4-(1-环己-1H-四唑-5-基)-丁氧]-3，4二氢-2(1H)喹诺啉酮，分子式：C20H27N502，分子量：369.47，结构式为：
如上结构可以看出，西洛他唑分子中存在内酰胺键，遇热，及碱性条件易开环降解。
西洛他唑具有极差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向肠道时减少。因为西洛他唑的常规剂型对在所需吸收部位的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂。
目前，西洛他唑的上市销售制剂主要有片剂和胶囊，由于在水中的溶解度较低，导致其口服制剂的生物利用度低。
专利文献CN101612137A公开了一种西洛他唑胶囊及其制备方法，组份包括：西洛他唑、填充剂为乳糖和微晶纤维素、粘合剂为羟丙甲纤维素、崩解剂为羟丙纤维素、助流剂为微粉硅胶和润滑剂为硬脂酸镁。该专利并没有从一定程度上改善西洛他唑的溶解性，导致溶出度和生物利用度仍然低下。
专利文献CN1241566C公开了一种西洛他唑固体分散体及其片剂制备方法，西洛他唑固体分散体包括活性成分西洛他唑和载体材料，载体材料选自低取代羟丙纤维素、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精及其衍生物、乳糖、微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。采用研磨法制备西洛他唑固体分散体，然后采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备西洛他唑片剂。该专利采用固体分散体技术，提高了西洛他唑的溶解性，但制备过程较为复杂，收率低。
专利文献CN101006990A公开了一种西洛他唑缓释制剂，以西洛他唑为原料，按照一定的比例，加入缓释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂，从而达到缓释的而目的。该专利通过加入缓释骨架材料，提高了西洛他唑的溶解性，也到了缓释的目的，但是缓释片的缺点就是药物起效慢。
综上，现有技术并没有对西洛他唑口服制剂溶出度以及生物利用度低给出令人满意的技术方案。
固体分散体(soliddispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术，其分散载体，一般为水溶性聚合物，例如聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯醇，聚维酮等。
80年代以来，也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等；脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等。
但是由此制备的固体分散体载药量较小，当药物规格较小时，此技术可以起到显著的增加药物溶出度的作用，但是当药物规格较大时，例如每单位制剂数十毫克甚至数百毫克，由于此技术本身载药量的局限，为了达到改善溶出度的作用，最终制剂往往体积偏大，例如每片片重可以达到1g以上，严重降低了患者的顺应性。
N-甲基吡咯烷酮，中文别名：NMP；1-甲基-2吡咯烷酮；N-甲基-2-吡咯烷酮。无色透明油状液体，微有胺的气味。挥发度低，热稳定性、化学稳定性均佳，能随水蒸气挥发。有吸湿性。对光敏感。易溶于水、乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和苯，能溶解大多数有机与无机化合物、极性气体、天然及合成高分子化合物。在制药领域，可以作为液体制剂的溶剂，外用制剂的透皮吸收促进剂等。结构如下：
Solutol HS 15，中文名聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，为白色粘稠半固体，为巴斯夫公司开发的高效表面活性剂，具有良好的增溶效果及生物相容性，并且稳定性良好。可应用于注射剂等药物剂型中。
发明内容
如上所述，西洛他唑水溶性极差，普通固体制剂在口服后，吸收不佳，生物利用度较差。并且药物分子中内酰胺键遇热，碱，易降解，产生杂质。
基于此，发明人经过深入研究，设计得到了一种西洛他唑的口服固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型片剂或胶囊剂。
所述西洛他唑的口服固体药物组合物，由主药西洛他唑，亲水聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：
1)取西洛他唑原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取步骤1)所得西洛他唑原料药，亲水聚合物，表面活性剂依次溶解于N-甲基吡咯烷酮，备用；
3)取步骤2)所得西洛他唑溶液，真空干燥，粉碎，得到改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，混合均匀，得西洛他唑组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂；
其特征在于，所述西洛他唑的药物组合物中，亲水聚合物为聚乙烯醇，表面活性剂为Solutol HS 15，崩解剂为低取代羟丙纤维素，填充剂为微晶纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。
所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
。
所述西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂或胶囊剂：
1)取西洛他唑原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15和聚乙烯醇依次溶解于N-甲基吡咯烷酮中；
3)取步骤2)所得西洛他唑溶液，真空干燥得到改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入适当明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请：
发明人在对西洛他唑制剂的研究过程中，发现西洛他唑原料药水溶性差，生物利用度较低，并且药物分子结构中存在内酰胺结构，遇热，碱易于降解，最后所用药物制剂规格较大，发明人尝试将改良的固体分散体技术应用于西洛他唑原料，以制备改良的西洛他唑固体分散体，进而制备口服固体制剂。试验结果证明，效果良好。
在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了改良的西洛他唑固体分散体的制备工艺，得到了水溶性良好的改良的西洛他唑固体分散体。并进一步通过选择含水量较低的低取代羟丙纤维素(含水量小于5％)作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药由于吸收制剂中的水分而引起的降解。最终将西洛他唑制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的西洛他唑口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时由于辅料总体含水量低，由于水解引起的原料药的降解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。
实验一：辅料相容性试验
将西洛他唑原料药；西洛他唑原料药分别与十二烷基硫酸钠、胆酸钠，Solutol HS15，聚乙烯醇，聚乙二醇6000，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素按照重量比1:5，混合均匀，西洛他唑原料药与助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀(Solutol HS为半固态，与药物粉末混合均匀即可)，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K。
将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测西洛他唑含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1西洛他唑原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)
。
表2西洛他唑原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)
。
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药西洛他唑在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与西洛他唑原料药相比，无明显变化。即西洛他唑与十二烷基硫酸钠、胆酸钠，Solutol HS 15，聚乙烯醇，聚乙二醇6000，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。
试验二、聚合物和表面活性剂的选择
分别选用不同的水溶性载体和表面活性剂，在同一比例下，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以溶剂法制备固体分散体。
真空干燥的方式除去溶剂，得到固体分散体后，粉碎，装入明胶胶囊壳中，以西洛他唑计，每粒胶囊装入50mg。
以500ml纯化水为溶出介质，按2015版《中国药典》四部，转篮法操作，溶出介质温度约为37℃，转蓝转速75rpm，试验30min，取样测定样品溶出度，以溶出度高者为佳。
试验设计如下：
表3表面活性剂和聚合物种类，浓度(w/v,％)筛选：
。
如上数据可以看出，采用2％Solutol HS 15和10％聚乙烯醇制备西洛他唑固体分散体后所得胶囊30min溶出度最佳。
实验三、聚合物和表面活性剂用量的选择
分别选用不同的浓度的聚乙烯醇和Solutol HS 15，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以溶剂法制备固体分散体。
真空干燥的方式除去溶剂，得到固体分散体后，粉碎，装入明胶胶囊壳中，以西洛他唑计，每粒胶囊装入50mg。
以500ml纯化水为溶出介质，按2015版《中国药典》四部，转篮法操作，溶出介质温度约为37℃，转蓝转速75rpm，试验30min，取样测定样品溶出度，以溶出度高者为佳。
试验设计如下：
表4表面活性剂和聚合物种类，浓度(w/v,％)筛选：
。
如上表所示，采用4％Solutol HS 15和15％聚乙烯醇制备西洛他唑固体分散体后所得胶囊30min溶出度最佳。
试验四、片剂处方设计及溶出试验
以改良的西洛他唑固体分散体为原料加入崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，考察不同用量低取代羟丙纤维素对片剂的崩解的影响，不同用量助流剂对压片中间体流动性的影响。
原辅料 处方1 处方2 处方3
西洛他唑 50g 50g 50g
Solutol HS 15 40g 40g 40g
聚乙烯醇 150g 150g 150g
微晶纤维素 20.4g 3.6g 12g
低取代羟丙纤维素 14g 28g 22.4g
胶态二氧化硅 2.8g 5.6g 2.8g
硬脂酸镁 2.8g 2.8g 2.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量 适量
单位素片重(g) 280mg 280mg 280mg
欧巴代 素片增重5％ 素片增重5％ 素片增重5％
共制成 1000片 1000片 1000片
制备工艺：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂。
溶出度检测：
按中国药典2015年版四部附录溶出度测定法，以纯化水500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45min分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长257nm，测定西洛他唑的累计释放量(％)，结果见表1。
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品1 均值(％)
处方1 98.08 97.23 97.37 97.78 97.35 98.24 97.67
处方2 97.38 97.24 98.37 98.74 98.79 98.59 98.18
处方3 97.27 99.40 99.35 98.94 98.00 97.96 98.49
所得三个处方的片剂分析：
1)三个处方所得物料，流动性及可压性较佳，未发生涩冲，裂片等问题，无包衣问题；
2)处方2，3由于加入低取代羟丙纤维素量比处方1较多，故崩解较快，并且在45min时，累积释放量最多，为降低成本，选择加入崩解剂少的处方2为最优处方。
经过上述筛选，优选处方2为最优处方。故确定了50mg规格西洛他唑片剂的处方及制备工艺，原辅料同比放大2倍，即为100mg规格制剂，如下：
原辅料 规格1 规格2
西洛他唑 50g 100g
Solutol HS 15 40g 80g
聚乙烯醇 150g 300g
微晶纤维素 3.6g 7.2g
低取代羟丙纤维素 28g 56g
胶态二氧化硅 5.6g 11.2g
硬脂酸镁 2.8g 5.6g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量
单位素片重 280mg 560mg
欧巴代包衣 以素片片重计增重5％ 以素片片重计增重5％
共制成 1000片 1000片
制备工艺如下；
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，包衣增重5％，得西洛他唑片剂。
基于相同处方和类似工艺，制备硬胶囊剂。
。
制备工艺如下；
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂。
试验五：6个月加速稳定性实验
取西洛他唑制剂(实施例1-4)及浙江大冢制药有限公司生产的50mg规格市售西洛他唑片剂培达(含包装)5组样品分别编号A-E分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度测定方法同实施例五)，得到相应数据，如下表所示：
表5实施例与市售片剂样品稳定性比较
。
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-4处方和工艺所制备的西洛他唑片剂和胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.5％，总杂质均低于1.0％，45min溶出度仍然维持在97％以上；与之相对应，市售50mg西洛他唑软胶囊剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约96％，最大单杂质增长至大于1.5％，总杂质则超过4.7％,45min溶出度比0月样品略有降低，但是仅为24.13％。
基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的西洛他唑制剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售软胶囊剂，即通过本发明的处方和工艺使西洛他唑制剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的溶出性质得到显著的改善。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。
实施例150mg规格西洛他唑片剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
西洛他唑 50g
Solutol HS 15 40g
聚乙烯醇 150g
微晶纤维素 3.6g
低取代羟丙纤维素 28g
胶态二氧化硅 5.6g
硬脂酸镁 2.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位素片重 280mg
普通胃溶型包衣粉欧巴代 包衣增重5％
共制成 1000片
所述西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑片剂，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例2 100mg规格西洛他唑片剂制备(单位：g)
处方：
。
所述西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑片剂，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例3 50mg规格西洛他唑硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
西洛他唑 50g
Solutol HS 15 40g
聚乙烯醇 150g
微晶纤维素 3.6g
低取代羟丙纤维素 28g
胶态二氧化硅 5.6g
硬脂酸镁 2.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位胶囊内容物重 280mg
明胶胶囊壳 1000粒
共制成 1000粒
所述西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例4100mg规格西洛他唑硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
西洛他唑 100g
Solutol HS 15 80g
聚乙烯醇 300g
微晶纤维素 7.2g
低取代羟丙纤维素 56g
胶态二氧化硅 11.2g
硬脂酸镁 5.6g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位胶囊内容物重 560mg
明胶胶囊壳 1000粒
共制成 1000粒
所述西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例5实施例1-4所得片剂和胶囊剂溶出度测定
取实施例1-6所得片剂和胶囊剂各六粒，另取市售西洛他唑片剂培达六片，按中国药典2015年版四部附录溶出度测定法，第一法，转篮法，以纯化水500ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，经45min分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长257nm，测定西洛他唑制剂在45min的累计释放量，结果见下表。
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 均值(％)
实施例1 96.03 99.61 97.56 99.90 99.96 98.48 98.59
实施例2 99.25 97.44 96.33 99.12 99.47 99.26 98.48
实施例3 99.00 97.20 99.76 98.05 98.68 97.46 98.36
实施例4 97.54 98.25 99.98 99.89 99.27 96.97 98.65
培达 29.65 26.77 25.31 22.30 22.12 29.35 25.92

Claims (10)

1.一种西洛他唑的口服固体药物组合物，由主药西洛他唑，亲水聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成，通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：
1)取西洛他唑原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取步骤1)所得西洛他唑原料药，亲水聚合物，表面活性剂依次溶解于N-甲基吡咯烷酮，备用；
3)取步骤2)所得西洛他唑溶液，真空干燥，粉碎，得到改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，混合均匀，得西洛他唑组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂；
其特征在于，所述西洛他唑的药物组合物中，亲水聚合物为聚乙烯醇，表面活性剂为Solutol HS 15，崩解剂为低取代羟丙纤维素，填充剂为微晶纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。
2.如权利要求1所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
原辅料 用量 西洛他唑 50g Solutol HS 15 40g 聚乙烯醇 150g 微晶纤维素 3.6g 低取代羟丙纤维素 28g 胶态二氧化硅 5.6g 硬脂酸镁 2.8g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位重量 280mg 共制成 1000个制剂单位
3.如权利要求1所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
。
4.如权利要求2-3任一所述西洛他唑的药物组合物，其特征在于，通过如下步骤进一步制备成片剂或胶囊剂：
1)取西洛他唑原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15和聚乙烯醇依次溶解于N-甲基吡咯烷酮中；
3)取步骤2)所得西洛他唑溶液，真空干燥得到改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入适当明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂。
5.如权利要求2所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
原辅料 用量 西洛他唑 50g Solutol HS 15 40g 聚乙烯醇 150g 微晶纤维素 3.6g 低取代羟丙纤维素 28g 胶态二氧化硅 5.6g 硬脂酸镁 2.8g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位素片重 280mg 普通胃溶型包衣粉欧巴代 包衣增重5％ 共制成 1000片
6.如权利要求3所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
。
7.如权利要求5-6所述任一西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得西洛他唑片剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑片剂，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
8.如权利要求2所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
。
9.如权利要求3所述西洛他唑的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
原辅料 用量 西洛他唑 100g Solutol HS 15 80g 聚乙烯醇 300g 微晶纤维素 7.2g 低取代羟丙纤维素 56g 胶态二氧化硅 11.2g 硬脂酸镁 5.6g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位胶囊内容物重 560mg 明胶胶囊壳 1000粒 共制成 1000粒
10.如权利要求8-9所述任一西洛他唑的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：
1)取西洛他唑原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得西洛他唑原料药，Solutol HS 15，聚乙烯醇，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的西洛他唑固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的西洛他唑固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的西洛他唑固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得西洛他唑组合物；
6)取步骤5)所得西洛他唑组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得西洛他唑硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得西洛他唑胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
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