CN1091429A

CN1091429A - 内酰胺衍生物

Info

Publication number: CN1091429A
Application number: CN93116585A
Authority: CN
Inventors: P·L·哈特利; L·G·怀特塞尔; T·G·罗伯特斯
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 1994-08-31
Also published as: MX9304586A; GB9216154D0; US5635513A; JPH07509472A; IL106506A0; ZA935478B; WO1994003452A1; EP0652877A1; AU4703893A; IS4055A

Abstract

本发明涉及新的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基 -2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并 [4，3-b]吲哚-1-酮的盐，即甲磺酸盐，该盐的溶剂化物，含该盐的药物组合物及其在医学中的应用。

Description

本发明涉及一种新的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮的盐，该盐的溶剂化物，含该盐的药物组合物和其在医学中的应用。

公开号为0353983的欧洲专利申请中描述了可用式Ⅰ表示的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮

和其生理上可接受的盐和溶剂化物。式Ⅰ化合物是有效的，具有选择性的作用于5-HT₃受体上的5-羟色胺（5-HT）拮抗剂，用于治疗例如呕吐（即恶心和呕吐），过敏性大肠综合症和胃肠功能障碍，如消化不良。在公开号为0353983的欧洲专利申请中特别公开的式Ⅰ化合物的生理上可接受的盐是马来酸盐，苯甲酸盐和盐酸盐。

我们现已惊奇地发现一种新的式Ⅰ化合物的盐和溶剂化物，特别是该盐的水合物，尤其是其二水合物，因其溶解性和稳定性特别有利于制备药物组合物。

因此，第一方面，本发明提供了6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐和其生理上可接受的溶剂化物。

优选的式Ⅰ化合物甲磺酸盐的溶剂化物是水合物，特别是二水合物。

本发明优选的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐二水合物。

式Ⅰ化合物在5-HT₃受体上对5-HT的有效的和选择性的拮抗作用已经通过其抑制粘合到小鼠鼻内皮质组织均浆[按G.Kilp-atrick等在Nature 1987，330，746中所描述的一般方法）中的3-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-[1-（甲基-t₃）-1H-吲哚-3-基]-1-丙酮的能力予以证实。

由于其5-HT₃拮抗剂能力，6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物可用于治疗通过5-HT₃受体上的5-HT拮抗作用可被改善的病症，例如呕吐（即恶心和呕吐），特别是与癌的化学疗法和放射法有关的，以及治疗后产生的呕吐;识别紊乱症，例如痴呆，特别是退化性痴呆（包括老年性痴呆，Alzheimer病，Pick病，Hun-tington舞蹈病，Parkinsen病和Creutzfeldt-Jakob病），和血管性痴呆（包括多梗塞性痴呆），以及与颅内区域的损伤，创伤，感染和有关症状（包括HIV传染），代谢，毒素，缺氧和维生素缺乏有关的痴呆;与年龄有关的轻度识别力损伤，特别是年龄相关的记忆损伤症（Age Associated Memory Impairment）;精神病，例如精神分裂症和躁狂;焦虑症，包括恐慌病，广场恐怖症，社会恐怖症，单一恐怖症，与强迫观念有关的强迫病，外伤后紧张状态症，焦虑和抑郁混合症，以及普通的焦虑症;过敏性大肠综合症;胃停滞;胃肠功能障碍症状，例如伴随出现的消化不良，消化性溃疡，消化性食管炎和肠胃气胀;偏头痛;肥胖症和例如贪食症等病症;疼痛，药物和物品滥用所引起的病症，和抑郁症。

本发明的另一个方面是6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物用于治疗，特别是人类医学。应认识到在治疗中使用包括了但不必限于用6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物作为活性治疗物质。

应该认识到所说的治疗意指包括预防和减轻确定的病症。

本发明的另一个方面提供了6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物在制备药物中的应用，这种药物用于治疗患有通过5-HT₃受体上的5-HT的拮抗作用能得以改善的病症的人或动物患者。

按照本发明的另一方面，提供了一种治疗患有通过5-HT₃受体上的5-HT拮抗作用能得以减轻的病症的人或动物患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物。

式（Ⅰ）化合物的无水甲磺酸盐在其溶剂化物的制备中也用作中间体。

对于治疗中的应用，本发明化合物可以以纯化合物形式用药，但优选使其混合成为药物组合物。

因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，包括6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其生理上可接受的溶剂化物，例如水合物，如二水合物作为活性成分，以及生理上可接受的载体。这种药物组合物用于医学或兽医学，并为任何便利的施用途径而配成制剂。

这种组合物可使用一种或多种生理上可接受的载体和/或赋形剂以常规方法配制。

因此，本发明的化合物或其生理上可接受的溶剂化物可制成口服，含服，非肠道施用，经皮施用或直肠施用的形式，或制成适于吸入或吹入施用（通过嘴或鼻）的形式。

对于口服用药，该药物组合物的形式可以是，例如，用常规方法与生理上可接受的赋形剂例如粘合剂（例如预成胶状的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）;填充剂（例如Avicel PH102，乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙）;润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅）;崩解剂（例如土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠）或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠）一起制备的片剂或胞囊。该片剂可用现有技术中熟知的方法进行包衣。液体口服制剂可采用例如溶液，糖浆或悬浮液的形式，或者也可以是干药形式，供使用前用水或其它适用赋形剂配制。这种液体制剂可以用常规的方法制备，并加有药物上可接受的填加剂，例如悬浮剂（如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或加氢食用脂肪）;乳化剂（如卵磷脂或金合欢）;非水赋形剂（如杏仁油，油脂、乙醇或分馏的植物油）;和防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸）。该制剂也可适当地含有缓冲盐，调味剂、着色剂和增甜剂。

口服制剂可适当地配制成能有控制地释放活性化合物。

口服片剂可适当地制成能非常快地释放活性化合物，例如制成冻干片剂。

对于含服用药，组合物可以是片剂形式或锭剂，可用常规方法制备。

本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物可被配制成供团块注射（bolus injection）或连续静脉注射的非肠道用药的形式。注射剂可以单位剂量形式提供，例如装在安瓿、小瓶，注射器中，或装在多剂量容器中，添加有防腐剂，该组合物可以是如下形式：例如以含油或含水赋形剂为载体的悬浮液，溶液或乳液，并可含有配制剂例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，该活性组分也可是粉末形式，供施用前用适当的赋形剂，如无菌无热源水配制。

一种优选的注射用组合物是溶液，特别是水溶液。这种溶液可以另外含有其它的赋形剂，例如防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯），缓冲剂或等渗压调节剂（如右旋糖，氯化钠或甘露糖醇）。

本发明的溶液最好是无菌、无颗粒和无防腐剂的溶液。无菌制剂可用现有技术中已知的方法制备，例如通过无菌生产或整体产品灭菌。

适于注射用的本发明甲磺酸盐二水合物的水溶液的pH值为2-7。本发明甲磺酸盐二水合物的水溶液的最佳pH值为3-5，例如3.9-4.1。通过加入酸和/或碱可以很容易将式Ⅰ化合物甲磺酸盐的二水合物的水溶液pH值调到理想的范围内。适用的酸有无机酸，例如盐酸，适用的碱有无机碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。

对于经皮施用，本发明的化合物可以配制成乳剂，胶体，软膏或洗剂或制成皮用膏药。例如，这种组合物可用含水的或油性基剂添加适当的增稠剂、凝胶剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或着色剂配制。

本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物也可配制成直肠用制剂，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规栓剂基，如可可脂或其它甘油酯的制剂。

除了上述制剂外，本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物也可制成积存制剂。这种长效制剂可通过植入法（例如皮下或肌肉）或通过肌肉注射法用药。这样，例如，本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物可用适当的聚合或疏水材料（如一种可接受的油的乳化剂形式）或离子交换树脂配制，或配制成微溶的衍生物。

对于吸入用药，本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物，很容易由一加压容器或一喷雾器以烟雾剂形式提供，使用一种合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体。使用压力烟雾剂时，剂量单位可通过一阀释放计量的量来确定，用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒例如明胶可以配制成含有一种本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物和一种适用的粉末基，例如乳糖或淀粉的混合物粉末的形式。

对于鼻内用药，本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物可以制成利用一种适当计量或单位剂量装置用药的溶液，也可制成用一种适当的释放装置用药的与一种适当载体混合的粉末。

本发明的化合物或其生理上可接受的溶剂化物也可与其它治疗剂联合用药。例如在治疗胃停滞、肠胃机能障碍症状和呕吐（即恶心和呕吐）的疾病时，本发明化合物或其生理上可接受的盐可与分泌抑制剂，例如组胺H₂-受体拮抗剂（如ranitidine，sutotidine，cime-tidin，famotidine，nizatidine或roxatidine）或H+K+ATP酶抑制剂（如omeprazole）联合用药。在呕吐（即恶心和呕吐）时，本发明化合物或其生理上可接受的溶剂化物也可以与地塞米松或一种环氧合酶抑制剂，例如piroxicam联合用药。

本发明化合物的成人（大约70Kg体重）用药的建议剂量是每单位剂量0.001-100mg，优选0.01-50mg，更好为0.1-20mg的活性组分，是游离碱的重量，例如其可以每天用药1-4次。应认识到有必要根据患者的年龄和情况和待治疗的病情性质对剂量作常规的改变，将由临床医生作最终的决定。剂量也要根据用药方式而定。

本发明化合物和其生理上可接受的溶剂化物可通过下述的一般方法制备。

按照一种普通方法（A），本发明化合物或其溶剂化物可通过使6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮或其溶剂化物与甲磺酸反应来制备。反应可在有溶剂，如醇（例如工业甲醇变性化酒精[IMS]或乙醇）或含水醇（如含水丙-1-醇）的存在下，最好在升温（例如回流）下进行。

按照方法（A）的一个实施方案，其中需要本发明化合物是无水形式，其最好是通过在回流温度下使游离碱和甲磺酸在IMS中混合制备的。最好是本发明化合物游离碱在用作起始物料前先用甲醇重结晶。

按照方法（A）的另一实施方案，其中需要本发明化合物是水合物形式，特别是二水合物，其最好是通过在一优选范围20℃-90℃的温度下，使游离碱和甲磺酸在含水丙-1-醇中混合制备的。最优选的是反应在40℃-80℃的温度下，例如60℃-70℃下进行。

按照另一个普通方法（B），本发明化合物的溶剂化物可通过使本发明化合物以无水形式或其溶剂化物与一种适当的溶剂反应来制备，如有必要，反应可在升高的温度下进行。

例如，本发明化合物的水合物，特别是二水合物可通过使本发明的化合物或其溶剂化物与水进行反应来制备，如有必要，反应可在升高的温度下进行。

方法（A）和（B）形成本发明的另外的方面。

下列非限定性的实施例进一步说明了本发明。

中间体1

6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮

在回流温度下将6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮溶于甲醇（30ml）中。将水（15ml）加入该60℃的热溶液中保持一清亮溶液。在0℃下将该溶液冷却一小时，将固体滤出，并在室温下用甲醇∶水（2∶1，15ml）洗涤。在60℃真空下干燥该固体至恒定重量，得到第二级多晶型形式的标题化合物是一白色固体（3.7g）。

IR（石蜡糊）：3208cm^-1，1633cm^-1

水分析实验值：0.5% w/w

实施例1

6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐

将6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮（224.9g）悬浮于IMS（1125ml）中，并加热至回流，加入甲磺酸（69.2g）的IMS（675ml）溶液，并搅拌15分钟。随后使混合物冷却3小时，然后加入晶种并在室温下放置过夜，之后在4℃冷却5小时并搅拌。将混合物过滤，用冷的IMS（2×450ml）洗涤固体，然后在40和76℃真空下干燥，得到标题化合物（226g），是一结晶固体。

水分析实验值：0.8% w/w＝0.20 mol H₂O

元素分析：C₁₇H₁₇FN₄O.CH₄O₃S

实验值：C，52.5;H，5.2;N，13.5;

理论值：C，52.9;H，5.2;N，13.7%

实施例2

6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐二水合物

向6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐（33.0g）中加入水（112ml），并加热该混合物至45℃得到一亮黄色溶液。使该溶液达到室温，然后冷却至10℃，过滤该混合物，用水（20ml，10℃下）洗涤固体，在48℃真空下干燥该固体16小时，得到标题化合物（20.3g）。

水分析实验值：8.2% W/W＝2.02mol H₂O

元素分析：C₁₇H₁₇FN₄O.CH₄O₃S.2H₂O

实验值：C，48.8;H，5.7;N，12.6;S，7.2;

理论值：C，48.6;H，5.7;N，12.6;S，7.2%

实施例3

6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐二水合物

将水（0.29l）和甲磺酸（0.23l）加入到6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮（1.04Kg）的丙-1-醇（7.4l）悬浮液中。将该混合物加热至大约65℃得到一清亮溶液，将其过滤，用丙-1-醇冲洗过滤纸。合并的滤液和洗涤液冷却至大约15℃，并向得到的悬浮液中加入二异丙醚（7.9l）。将混合物冷却至5℃，过滤出固体，并用二异丙醚：丙-1-醇（3∶1，2×1.8l）和二异丙醚（2×2l）洗涤，最后在大约35℃真空下干燥，得到标题化合物（1.39Kg）。

该物料的元素分析和水分析值与实施例2的产物一致。

实施例4

无菌制剂 mg/ml

式Ⅰ化合物，甲磺酸盐 1.42mg

二水合物

右旋糖-水合物USP 55.00mg

盐酸NF 调至pH 4

氢氧化钠NF 调至pH 4

注射用水USP 适量至 1ml

将式Ⅰ化合物甲磺酸盐二水合物溶于水中，并将溶液配制成大约85%的体积。加入右旋糖-水合物USP，使用盐酸和/或氢氧化钠将该溶液的pH值调至4.0。用水将溶液配至最终体积，如有必要重新测定并调节pH值，得到1mg/ml的式Ⅰ化合物制剂

该溶液可作注射用包装，例如将其装入并密封到安瓿，小瓶或注射器中，安瓿，小瓶或注射器用无菌方式装填和/或最终灭菌，例如在121℃下高压灭菌。

用一种类似方法制备进一步无菌的制剂，其含有0.142mg和14.23mg式Ⅰ化合物甲磺酸盐二水合物，如此分别得到0.1mg/ml和10mg/ml式Ⅰ化合物的制剂。

口服片剂

片剂可通过常规方法，例如直接挤压或湿法成粒制备。

该片剂可用标准技术用合适的成膜材料，例如Opadry White，YS-1-7027型包上膜衣。或者将片剂包上糖衣。

实施例5

直接挤压法

片剂 mg/片

式Ⅰ化合物，甲磺酸盐 0.71mg

二水合物

硬脂酸镁 0.75mg

微晶纤维素 PH 102 适量 150mg

使式Ⅰ化合物甲磺酸盐二水合物通过一个30目的筛子，并与微晶纤维素PH102和硬脂酸镁混合。用一合适的配有9/32”直径冲头的制片机将所生成的混合物压成片剂。

其它浓度的片剂，例如含有0.142，2.85或11.38mg/片式Ⅰ化合物甲磺酸盐二水合物，可用类似方法制备，从而得到每片含0.1，2或8mg式Ⅰ化合物的片剂。

实施例6

湿法成粒

可用实施例5所述的制剂。将式Ⅰ化合物甲磺酸盐二水合物溶于合适体积的成粒溶液（纯化水或含10% PVP K29/32的水）中。干燥后将颗粒筛出，例如通过20目筛，并与硬脂酸镁混合。然后用实施例5所述方法将颗粒压成片。

不同浓度的片剂，如在实施例5中描述的，可用类似方法制备。

实施例7

栓剂

式Ⅰ化合物，甲磺酸盐二水合物 14.23mg

Witepsol W32，硬脂适量 2000mg

在一高速混合器中，大约36℃下将微粒化的药物混合到一部分熔融状的Witepsol W32中，大约15分钟。使该均匀化的浆液混入剩分部分熔融状Witepsol W32中，并在大约36℃下使其混合，直到获得满意的分散。将2000mg制剂装入模子中，得到每个含10mg式（Ⅰ）化合物的栓剂

实施例8

胶囊 mg/胶囊

式Ⅰ化合物，甲磺酸盐 14.23mg

二水合物

聚乙二醇 92.89mg

丙二醇适量 200mg

混合聚乙二醇和丙二醇，必要时加热。搅拌至均匀。加入微粒化的式（Ⅰ）化合物甲磺酸盐二水合物进行混合。混合至均匀。装入一合适的明胶壳中，得到含有200mg制剂的软明胶胶囊，从而得到每粒含10mg式（Ⅰ）化合物的胶囊。

实施例9

口服糖浆 mg/ml

式（Ⅰ）化合物，甲磺酸盐 2.85mg

二水合物

蔗糖 200mg

对羟苯甲酸甲酯 1.2mg

对羟苯甲酸丙酯 0.15mg

调味剂 1.5mg

柠檬酸 0.1mg

纯化水适量 1ml

将羟苯甲酸酯溶于少量的已被加热至大约90℃的水中。将该羟苯甲酸酯溶液加入到大量的剩余水中并混合。加入并溶解其它组分。使制剂达到最终体积并混合至均匀。将该制剂装入容器中，例如单位剂量杯或多剂量瓶，得到2mg/5ml。

实施例10

经皮施用体系

式（Ⅰ）化合物，甲磺酸盐 5%（式Ⅰ化合物）

二水合物

硅氧烷流体 90%

胶体二氧化硅 5%

将硅氧烷流体和药物混合到一起，并加入胶体二氧化硅以增加粘性。然后将该物料按剂量装入一随后热封的聚合层压材料中，其包括：聚酯释放衬里，由硅氧烷或聚丙烯构成的触肤粘合剂，聚烯（如聚乙烯或聚乙酸乙烯酯）或聚氨酯控制膜和多层聚酯的不可浸透的背膜。

实施例11

冷干产品

式（Ⅰ）化合物，甲磺酸盐 14.23mg

二水合物

甘露糖醇 50.00mg

柠檬酸盐缓冲剂 0.75mg

注射用水适量 1ml

将各组分溶于一部分注射用水中。按配方制成最终体积并混合至均匀。使制剂通过一灭菌过滤器过滤，并装入小玻璃瓶中。冷干并密封小瓶。在使用前用适当溶剂再配制。

Claims

1、6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐和其溶剂化物。

2、6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐的水合物形式。

3、6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐二水合物。

4、一种药物组合物，其含有如权利要求1-3中任一项所述的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物和至少一种生理上可接受的载体或赋形剂。

5、根据权利要求4所述的药物组合物，是一种适于口服或非肠道施用的形式。

6、一种制备6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐和其溶剂化物的方法，其包括：

（A）使6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物与甲磺酸反应;或

（B）为制备6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐的溶剂化物，使6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物与一种适当的溶剂反应。

7、如权利要求1-3中任一项所定义的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物在治疗中的应用。

8、使用如权利要求1-3中任一项所定义的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物制备用于治疗或预防通过5-HT₃受体上的5-HT拮抗作用可改善的疾病的药物。

9、根据权利要求8所述的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物的用途，其中所治疗的疾病是恶心或呕吐。

10、一种治疗患有通过5-HT₃受体上的5-HT拮抗作用可改善的疾病的人或动物患者的方法，其包括对所述患者施用有效剂量的如权利要求1-3中任一项所定义的6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮甲磺酸盐或其溶剂化物。