JP2002520282A

JP2002520282A - 慢性リンパ性白血病の処置のための方法および組成物

Info

Publication number: JP2002520282A
Application number: JP2000558815A
Authority: JP
Inventors: フランシスエイ．ナーデラ，; ルースエル．シッザー，
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2002-07-09
Also published as: US20050261356A1; EP1104297B8; US6573292B1; EP1104297B1; WO2000002555A1; DK1104297T3; DE69929440T2; US6921772B2; CA2336932A1; EP1104297A4; PT1104297E; DE69929440D1; AU5209899A; EP1104297A1; ATE315392T1; NZ509376A; AU767586B2; ES2255287T3; US20030232874A1

Abstract

(57)【要約】慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を罹患する患者における白血病性リンパ球のレベルを、特定のインドールまたはカルバゾール化合物（例えば、非ステロイド系抗炎症性薬物エトドラク）あるいは関連するインドールまたはカルバゾール化合物の投与によって減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、
１，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール、１，２，
３，４−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾールまたは２，３，４，９−テトラヒド
ロ−１Ｈ−カルバゾール核を有することによって特徴付けられるインドール誘導
体（例えば、エトドラク）の、慢性リンパ性白血病ならびにＢ細胞およびＴ細胞
リンパ腫の処置における使用に関する。

【０００２】（発明の背景）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、種々の成熟状態のＢ細胞およびＴ細胞（こ
れらは、この障害の攻撃性に関連する）によって特徴付けられる不均質な群の疾
患である。したがって、ＣＬＬは、一般的に、別々の範疇に分類され、古典的な
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、混合型のＢ細胞およびＴ細胞の前リンパ性（ｐｒｏ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）白血病、毛様細胞白血病および毛様細胞変異体、循環
絨毛状リンパ球を伴う脾性白血病、大顆粒性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病
／リンパ腫症候群、ならびにＢ細胞およびＴ細胞の両方の型の悪性リンパ腫の白
血病相を含む。

【０００３】Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）は、形態学的に成熟して出現するが
生物学的には未熟であるＢ−リンパ球の増殖および蓄積によって特徴付けられる
。Ｂ−ＣＬＬは、典型的に、５０歳以上の人間において生じる。この障害は、白
血病の３０％に関して西洋諸国において数えられ、米国単独では年間で１０，０
００の新しいケースが診断されている。この障害は、生物学的に未熟なリンパ球
の増殖（リンパ球増加症）によって特徴付けられ、これは、典型的に、表面免疫
グロブリンの低いレベルを発現し、これは、有機体侵入の際に、リンパ節拡大お
よび肝脾腫大を引き起こす。この疾患の進行した段階において、異常なリンパ球
による骨髄の占領が、骨髄不全を引き起こし、貧血および血小板減少が生じる。

【０００４】ＣＬＬのＢ細胞は、マウス赤血球に対するレセプターを有し、このレセプター
は、未熟なＢ細胞のマーカーである。Ｔ細胞の増加した数が、Ｔサプレッサー細
胞の数の増加を伴うこの障害において報告されている。典型的には、Ｔヘルパー
／サプレッサーの割合の逆転が生じ、サプレッサーＴ細胞が増加し、そしてヘル
パーＴ細胞が減少する。ナチュラルキラー細胞の絶対数はまた増加され得る。さ
らに、染色体分析は、Ｂ細胞ＣＬＬを有する患者における臨床データによって提
供されるものに加えて、全生存（ｓｕｖｉｖａｌ）についての予後情報を提供す
る。

【０００５】特定の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、化学的予防的および抗
腫瘍性の特性を示し得ることが提案されている。例えば、Ｐｉａｚｚａら、Ｃａ
ｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５７：２４５２−２４５９（１９９７）は、以下
を開示する：スリンダク（シクロオキシゲナーゼインヒビターとして作用するＮ
ＳＡＩＤ）は、薬物のシクロゲナーゼ阻害活性に独立するように見える様式で、
家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における慢性腺腫の回帰を生じそしてその
再発を防ぐ。アポトーシスの誘発が提案されたが、細胞増殖の阻害におけるこの
ＮＳＡＩＤの作用の実際のメカニズムは、理解されることが乏しい。

【０００６】化合物エトドラク、すなわち１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒド
ロ［３，４−ｂ］−インドール−１−酢酸は、一般的に、ＮＳＡＩＤのクラスに
入り、そしてシクロオキシゲナーゼインヒビターである。エトドラクは、軽〜中
程度の（ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ）疼痛、骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ）、および慢性関節リウマチを処置するために使用される。他の
関連するインドール化合物はまた、同様の活性を示すことが示された。例えば、
米国特許第３，８４３，６８１号、同第３，９３９，１７８号、同第３，９７４
，１７９号および同第４，６８６，２１３号は、抗炎症性、鎮痛性、抗菌性およ
び／または抗真菌性の活性を示すと述べられる、１，３，４，９−テトラヒドロ
ピラノ［３，４−ｂ］−インドール−１−酢酸核に基づくインドール誘導体を開
示する。類似の１，２，３，４−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾールおよび２，
３，４，９−１Ｈ−カルバゾール化合物、およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃ
ＯＸ−２）インヒビターとしての抗関節性、結腸直腸癌およびアルツハイマーの
治療についてのそれらの使用がまた、米国特許第５，７７６，９６７号、同第５
，８２４，６９９号および同第５，８３０，９１１号において開示される。

【０００７】（発明の要旨）現在、驚くべきことに、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬ
Ｌ）を罹患する患者において循環する（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ）リンパ性白血
病の数は、特定のインドール化合物（例えば、非ステロイド系抗炎症性薬物エト
ドラクまたは関連するインドール化合物）の投与によってインビボ、インビトロ
およびインサイチュで減少されることが、発見された。

【０００８】したがって、本発明の１局面は、エンドラクまたは関連するインドール化合物
がＣＬＬを伴う患者における白血病性リンパ球のレベルを減少するという発見に
関する。

【０００９】本発明はまた、ＣＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の処置のための薬学的組成物の製
造における、エンドラク、関連するインドール化合物および／または塩あるいは
それらの官能基誘導体の使用に関する。

【００１０】別の局面において、本発明は、ＣＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の処置のための薬
学的組成物に関し、この組成物は、活性成分としてエトドラク、関連するインド
ール化合物および／またはその塩を、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア
および／または賦形剤および／またはアジュバントと共に含む。

【００１１】本発明の効果的なインドール化合物は、ピラノ［３，４−ｂ］インドール、チ
オピラノ［３，４−ｂ］インドールまたはカルバゾール核（１位に置換基を有す
し、この置換基は、その中に酸、エステルまたはアミド機能を組み込む）を有す
ることによって特徴付けられることが意図される。これらの誘導体は、以下の式
Ｉによって表され得る：

【００１２】

【化３】ここで、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル
コキシ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−チエ
ニルからなる群から選択され；Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、そ
して各々は、水素および低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ₄およびＲ₅は
、同一であるかまたは異なり、そして各々は、水素、低級アルキル、−ＮＨ₂、
−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、＝ＮＷ、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃から
なる群から選択され、ここでＷは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
カルボキシアルキルオキシ、アリールアミノまたはアルキルスルホニルアミノで
あり；Ｒ₆は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、ベ
ンジルオキシ、アラルオキシ（ａｒａｌｏｘｙ）、低級アルカノイルオキシ、ア
シル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルイミド、ハロ、メルカプト、低級アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミ
ドおよびスルファモイルからなる群から選択され；Ｒ₇は、水素、低級アルキル
および低級アルケニルからなる群から選択され；Ｘは、炭素、オキシ、およびチ
オからなる群から選択され；Ｙは、カルボニル、

【００１３】

【化４】からなる群から選択され、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の各
々は、水素または低級アルキルであり；そしてＺは、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノおよびフェニルア
ミノからなる群から選択される。

【００１４】また、式Ｉのピラノ［３，４−ｂ］インドールおよびチオピラノ［３，４−ｂ
］インドール誘導体（ここで、Ｒ₆は、１〜４個の置換基を示し、この置換基は
、その５、６、７および８位で同時に存在し得る）は、本発明の範囲内に含まれ
る。このような置換基の正確な性質は、Ｒ₆の上記の定義によって必ずしも制限
される必要はなく、そしてＲ₆はまたさらなる置換基（例えば、メルカプト、低
級アルキルチオ、トリフルオロメチルおよび他のハロ（低級）アルキル、アミノ
ならびにスルファモイル）を含み得、但し、任意の２個のこのような置換基が互
いの存在を妨害しない。したがって、本発明のインドール誘導体は、以下の一般
式Ｉａによってまた示される：

【００１５】

【化５】ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記で定義した
通りであり、そしてＲ_6a、Ｒ_6b、Ｒ_6cおよびＲ_6dは、同一かまたは異なり、そし
て各々は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、アラルオキシ、低級アルカノイルオキシ、アシル、アミノ、ニトロ、
シアノ、アルキルイミド、ハロ、メルカプト、低級アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミドおよびスルファモイル
からなる群から選択される。

【００１６】本発明のなお別の局面において、式ＩまたはＩａの化合物のリンパ球減少量を
、単独かまたは薬学的に受容可能なキャリアと共にのいずれかで、ＣＬＬおよび
他のリンパ腫を処置の必要のある患者へ投与することによる処置のための方法が
提供される。

【００１７】（好ましい実施態様の詳細な説明）本発明に従って、患者における慢性リンパ性白血病の予防または処置のための
方法が提供され、この方法は、以下の式のインドール誘導体または薬学的に受容
可能なその塩の治療的有効量をこの患者へ投与する工程を包含し：

【００１８】

【化６】ここで、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル
コキシ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−チエ
ニルからなる群から選択され；Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、そ
して各々は、水素および低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ₄およびＲ₅は
、同一であるかまたは異なり、そして水素、低級アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ
ＨＯ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、＝ＮＷ、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃からなる群か
ら選択され、ここでＷは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキ
シアルキルオキシ、アリールアミノまたはアルキルスルホニルアミノであり；Ｒ ₆ は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、ベンジルオ
キシ、アラルオキシ、低級アルカノイルオキシ、アシル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、アルキルイミド、ハロ、メルカプト、低級アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミドおよびスルファモイルから
なる群から選択され；Ｒ₇は、水素、低級アルキルおよび低級アルケニルからな
る群から選択され；Ｘは、炭素、オキシ、およびチオからなる群から選択され；
Ｙは、カルボニル、

【００１９】

【化７】からなる群から選択され、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の各
々は、水素または低級アルキルであり；そしてＺは、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノおよびフェニルア
ミノからなる群から選択される。

【００２０】また、式Ｉのピラノ［３，４−ｂ］インドールおよびチオピラノ［３，４−ｂ
］インドール誘導体（ここで、Ｒ₆は、１〜４個の置換基を示し、この置換基は
、その５、６、７および８位で同時に存在し得る）は、本発明の範囲内に含まれ
る。このような置換基の正確な性質は、Ｒ₆の上記の定義によって必ずしも制限
される必要はなく、そしてＲ₆はまたさらなる置換基（例えば、メルカプト、低
級アルキルチオ、トリフルオロメチルおよび他のハロ（低級）アルキル、アミノ
ならびにスルファモイル）を含み得、但し、任意の２個のこのような置換基が互
いの存在を妨害しない。したがって、本発明のインドール誘導体またはその薬学
的に受容可能な塩は、以下の一般式Ｉａによってまた示される：

【００２１】

【化８】ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記で定義した
通りであり、そしてＲ_6a、Ｒ_6b、Ｒ_6cおよびＲ_6dは、同一かまたは異なり、そし
て各々は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、アラルオキシ、低級アルカノイルオキシ、アシル、アミノ、ニトロ、
シアノ、アルキルイミド、ハロ、メルカプト、低級アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミドおよびスルファモイル
からなる群から選択される。

【００２２】式ＩおよびＩａの化合物の調製は、米国特許第３，８４３，６８１号、同第３
，９３９，１７８号、同第３，９７４，１７９号、同第４，６８６，２１３号、
同第４，７４８，２５２号、同第５，７７６，９６７号、同第５，８２４，６９
９号および同第５，８３０，９１１号に開示され、これらの開示は、本明細書中
で参考として援用される。

【００２３】本発明の好ましい実施態様において、上記の式Ｉのインドール化合物またはそ
の薬学的に受容可能な塩はエトドラクであり、以下の式を有する：

【００２４】

【化９】エトドラクの合成のための方法は、米国特許第４，５８５，８７７号および同第
５，５９９，９４６号に開示され、これらは、本明細書中で参考として援用され
る。エトドラクは、商標Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）で、ＷｙｅｔｈＡｙｅｒｓ
ｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ
ＨｏｍｅＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ
ｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から市販される。その中に含ま
れる不斉中心から生じる式Ｉの化合物の異性体もまた、本発明内に含まれる。市
販のエトドラク製品は、ラセミ混合物である。米国特許第５，５６１，１５１号
は、従来の方法を使用してのエトドラクのエナンチオマーの混合物の分割、およ
び分離されたＲ（−）異性体の鎮痛薬としての使用を開示する。したがって、エ
トドラクの（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体が分離され得、そして本発明の実施
において別々に使用され得ることが、さらに予想される。

【００２５】本発明のインドール誘導体と組み合わせて本明細書中で使用される場合、用語
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方のア
ルキル基を意図し、これには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、２−メチルペンチルなどが挙げられる。

【００２６】本明細書中で使用される用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を
含む直鎖および分枝鎖の両方のアルケニル基を意図し、これには、ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、メタリル、２−エチル−３−ブテニルなどが挙げられる。

【００２７】本明細書中で使用される用語「低級アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を
含む直鎖および分枝鎖の両方のアルキニル基を意図し、これには、エチニル、プ
ロパルギル、１，１−ジメチルプロパルギルなどが挙げられる。

【００２８】本明細書中で使用される用語「低級シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原
子を含む飽和環式炭化水素基を意図し、これには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなどが挙げられる。

【００２９】本明細書中で使用される用語「低級アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を
含む直鎖および分枝鎖の両方のアルコキシ基を意図し、これには、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

【００３０】本明細書中で使用される用語「低級アルカノイルオキシ」とは、２〜６個の炭
素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方のアルカノイルオキシ基を意図し、これに
は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられる。

【００３１】本明細書中で使用される用語「アシル」とは、２価基−Ｃ（Ｏ）−のことをい
う。

【００３２】本明細書で使用される用語「アリール」とは、２０個以下の炭素原子を有する
環式芳香族炭化水素鎖をいう（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび
アントラセニル）。アリール基の１個以上の炭素原子はまた、例えば以下のもの
で置換され得る：例えば、アルキル；アリール；ヘテロ環；ハロゲン；ニトロ；
シアノ；ヒドロキシル、アルコキシルまたはアリールオキシル；チオまたはメル
カプト、アルキルチオまたはアリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールもしくはアリールアルキルアミノ；アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアル
キルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはアリールアルキルア
ミノカルボニル；カルボキシル、またはアルキルもしくはアリールオキシカルボ
ニル；カルボキシアルデヒド、またはアリールもしくはアルキルカルボニル；イ
ミニル、またはアリールもしくはアルキルイミニル；スルホ；アルキルまたはア
リールスルホニル；ヒドロキシイミニル、またはアリールもしくはアルコキシイ
ミニル；カルバミド；あるいはチオカルバミド。さらに、アリール基の２以上の
アルキルまたはヘテロアルキル置換基が組み合わされて、縮合したアリール−ア
ルキルまたはアリール−ヘテロアルキル環系（例えば、テトラヒドロナフチル）
を形成し得る。複素環式基を含む置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ（ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｏｘｙ）、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアラルキル
チオ）は、上記の用語の類推によって定義される。

【００３３】本明細書で使用される用語「アラルキル」または「アラルコキシ」とは、上記
のようなアルキルまたはアルコキシ基によって親構造へ結合されたアリール基の
ことをいう（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなど）。

【００３４】本明細書で使用される用語「ハロ」は、ハロゲンをいい、そしてフッ素、塩素
、臭素およびヨウ素などが挙げられる。

【００３５】用語「低級」が、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの説明の一部として
本明細書中で使用される場合、それは、このようなラジカルの各アルキル基の１
〜６個の炭素原子を意図し、そしてメチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなどを含む。

【００３６】本発明のこのインドール誘導体が、本発明に従って温血動物（例えば、マウス
、ラットまたはヒト）で使用される場合、それらは単独または投薬形態（すなわ
ち、薬理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤（例えば、デンプン、乳糖等）
と組み合わせたカプセル剤、錠剤）で、経口的に投与され得る。それらはまた、
適切なビヒクル（例えば、植物油）中の溶液の形態で経口的に投与され得るか、
またはそれらは、非経口的に注入され得る。非経口的な投与のために、それらは
、他の溶質（例えば、溶液を等張性にするに十分な生理食塩水またはグルコース
）を含む滅菌溶液の形態で使用され得る。

【００３７】本発明のインドール誘導体の投薬は、選択される特定の化合物および投与形態
で変化する。その上、処置における特定の宿主で変化する。この化合物の割合は
、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準の生物
学的慣行により決定される。一般に、本発明の化合物は、有害な副作用がいずれ
も起こらずに本発明の利点を与える濃度レベルで投与される。有効な濃度レベル
は、通常、１日あたり、患者の体重のｋｇあたり、本発明のインドール化合物１
．０ｍｇ〜５００ｍｇの治療的範囲内で、好ましくは１日あたり１０〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲で得られる。

【００３８】本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用され得
る。これらの塩には以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）
、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩
、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ
酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およ
びウンデカン酸塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例え
ば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド
）；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアル
キルスルフェート；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）；ベンジルおよびフェネチル
ブロミドのようなアラルキルハライド、などのような試剤で四級化され得る。水
または油溶解可能または分散可能な生成物が、これにより得られる。

【００３９】薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、塩酸
、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸
およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基性付加塩は、式（Ｉ）の化合
物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、あるいはカ
ルボン酸部位を、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは
重炭酸塩のような適切な塩基、またはアンモニア、または有機第一級、第二級も
しくは第三級アミンと反応させることにより、分けて調製され得る。薬学的に受
容可能な塩には以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカリ金属およ
びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アルミニウム塩など）をベースとしたカチオン、ならびに非毒性
アンモニウム、四級アンモニウム、アミンカチオン（アンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定
されない）。塩基付加塩の形成に有用な他の例示の有機アミンには、ジエチルア
ミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン
などが挙げられる。

【００４０】式Ｉまたは式Ｉａの少なくとも一つのインドールまたはカルバゾール化合物を
含む薬学的組成物はまた、静脈内、皮下的、経皮的、経口的、粘膜的または直腸
的な投与のために適切な溶液を含み得、そして注射または経口で投与され得、そ
して賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは約２０％〜７５％の活性成
分を含有する。経口投与のための薬学的組成物には、錠剤およびカプセル剤が挙
げられる。直腸的に投与され得る組成物には、坐薬が挙げられる。本発明に従う
薬学的組成物は、従来の投与方法により投与され得る。投与の好ましい方法は、
経口、静脈内、筋肉内または皮下である。本発明の薬学的組成物はまた、連続的
、すなわち、注入により投与され得る。処方および用量は、処置されるべき状態
、投与経路、ならびに処置されるべき患者の状態および体重に依存する。この正
確な用量は、担当医により決定される。

【００４１】本発明に従う薬学的組成物は、通常の様式で、例えば活性成分を、薬学的にお
よび生理学的に受容可能なキャリアおよび／または安定化剤および／または賦形
剤と混合することにより調製され、そして場合によっては、例えば、投薬バイア
ル中で凍結乾燥することによって、投薬形態で調製される。本明細書中で使用さ
れるように、用語「薬学的に受容可能」とは、活性成分の生物学的活性の効力を
妨害せず、それが投与される宿主に対して非毒性のキャリア媒体のことを言う。

【００４２】これらの治療に使用される組成物は、種々の形態であり得る。これらには、例
えば、固体、半固体および液体投薬形態（例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液
または懸濁液、リポソーム、ならびに注射可能および注入可能な溶液）が挙げら
れる。好ましい形態は、意図されたモードの投与および治療適用に依存する。こ
の組成物はまた、好ましくは従来の薬学的に受容可能なキャリアおよびアジュバ
ントを含み、これは当業者に周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰ
ＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇＣｏ．：Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１７版（１９８５）を参照のこと。好
ましくは、投与は、経口または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む
）経路による。より好ましくは、投与経路は経口である。本発明の治療方法およ
び試剤は、もちろん、ＣＬＬを処置するための他の方法および試剤と併用して、
または組み合わせて使用され得る。

【００４３】本発明の活性成分を単独で投与することが可能であるが、薬学的処方物または
組成物の一部として治療剤を提供することが好ましい。本発明の処方物は、少な
くとも一つの本発明の化合物を、治療有効量または薬学的有効投薬量で、一つ以
上の薬学的または治療的に受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療成分
とともに含む。このような処方物を調製するための種々の考察が、例えば、Ｇｉ
ｌｍａｎら編、ＧＯＯＤＭＡＮＡＮＤＧＩＬＭＡＮ’Ｓ：ＴＨＥＰＨＡＲ
ＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬＢＡＳＥＳＯＦＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，第８
版，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ（１９９０）；およびＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’
Ｓ（上出）に記載され、これらの各々は、すべての目的のために、参考として本
明細書中に援用される。投与のための方法（例えば、経口、静脈内、腹腔内、筋
肉内、および投与の他の形態について）が上記文献中で議論される。典型的には
、薬学的組成物を投与するための方法は、予防的および／または治療的処置のた
めの局所的、非経口的、または経口的投与法のいずれかである。経口投与が好ま
しい。薬学的組成物は、投薬方法に依存して種々の単位投薬形態で投与され得る
。上記のように、経口投与に適切な単位投薬形態には、散剤、丸剤およびカプセ
ル剤が挙げられる。

【００４４】薬物の経皮的経路によって本発明の化合物を患者の体循環へ送達するために、
局所的投与を使用することができる。皮膚の部位は、薬物の経皮的投与のための
解剖学的領域（例えば、前腕、腹部、胸部、背部、殿部および乳様突起領域）を
含む。化合物は、この化合物を含む局所的処方物、またはこの化合物を投与する
経皮的薬物送達デバイスのいずれかを皮膚上に設置することにより、皮膚へ投与
される。いずれかの実施態様において、送達ビヒクルは皮膚上への容易な設置お
よび快適な保持のために、設計され、形成され、サイズ決めされ、そして適合さ
れる。

【００４５】種々の経皮薬物送達デバイスは、本発明の化合物とともに使用され得る。例え
ば、裏当て材料およびアクリレート接着剤を含む単一の接着パッチが調製され得
る。薬物および任意の透過増強剤は、接着キャスティング溶液へ処方され得る。
この接着キャスティング溶液は、裏当て材料に直接キャストされ得るか、または
皮膚へ塗布されて接着コーティングを形成し得る。例えば、米国特許第４，３１
０，５０９号；同第４，５６０，５５５号；および同第４，５４２，０１２号を
参照のこと。

【００４６】他の実施態様では、本発明の化合物は、液体レザバシステム薬物送達デバイス
を使用して送達される。これらのシステムは、典型的には、裏当て材料、膜、ア
クリレートベースの接着剤、およびリリースライナーを含む。この膜は、裏当て
をシールして、レザバを形成する。次いで、この薬物または化合物および任意の
ビヒクル、増強剤、安定化剤、ゲル化剤などがレザバに導入される。例えば、米
国特許第４，５９７，９６１号；同第４，４８５，０９７号；同第４，６０８，
２４９号；同第４，５０５，８９１号；同第３，８４３，４８０号；同第３，９
４８，２５４号；同第３，９４８，２６２号；同第３，０５３，２５５号；およ
び同第３，９９３，０７３号を参照のこと。

【００４７】裏当て、薬物／透過増強剤マトリックス、膜および接着剤を含有するマトリッ
クスパッチはまた、本発明の化合物を経皮的に送達するために使用され得る。こ
のマトリックス材料は、典型的にはポリウレタン発泡体を含む。この薬物、任意
の増強剤、ビヒクル、安定化剤などは、発泡体前駆体と組み合わせられる。この
発泡体は、裏当て材料に直接固定され得る粘着性の弾性マトリックスを生成する
ために硬化される。例えば、米国特許第４，５４２，０１３号；同第４，４６０
，５６２号；同第４，４６６，９５３号；同第４，４８２，５３４号；および同
第４，５３３，５４０号を参照のこと。

【００４８】さらに、本発明の化合物を含む、皮膚への局所的塗布のためであって、非毒性
の薬学的に受容可能な局所的キャリアとともに、典型的には約０．００１％〜１
０％の範囲の濃度の調製物が、本発明の範囲に含まれる。これらの局所的な調製
物は、本発明に従う活性成分を、局所的な乾燥に一般に使用される従来の薬学的
希釈剤およびキャリア、液体、ならびにクリーム処方物と合わせることにより、
調製され得る。軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃縮剤および／またはゲ
ル化剤を添加した水性ベースまたは油性ベースで処方される。このようなベース
は、水および／または油（例えば、流動パラフィン、植物油（例えば、ピーナッ
ツ油、ヒマシ油））を含み得る。ベースの性質に従って使用され得る濃縮剤には
、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜蝋
などが挙げられる。

【００４９】ローション剤は、水性または油性ベースで処方され得、そしてまた一般に、一
つ以上の以下のものを含む：安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤、着色
剤、芳香剤など。散剤は、任意の適切な粉末ベース（例えば、タルク、ラクトー
ス、デンプンなど）の補助で形成され得る。ドロップは、一つ以上の分散剤、懸
濁剤、可溶化剤などをさらに含む水性ベースまたは非水性ベースで処方され得る
。本発明の化合物の局所的な投与はまた、皮膚癌および皮膚の真菌感染（典型的
にテロメラーゼ活性を発現する病原菌）のような疾患の処置に好ましくあり得る
。

【００５０】本発明に従う局所的薬学的組成物はまた、一つ以上の保存剤または静菌剤（例
えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレオ
ゾール（ｃｈｌｏｒｏｃｒｅｏｓｏｌ）、塩化ベンザルコニウムなど）を含み得
る。局所的薬学的組成物はまた、抗菌剤、特に抗生物質、麻酔薬、鎮痛剤および
鎮痒薬などの他の活性成分を含み得る。

【００５１】本発明の化合物はまた、粘膜を介して送達され得る。経粘膜（すなわち、舌下
、頬および膣）薬物送達は、活性物質の体循環への有効な侵入を提供し、そして
肝臓および腸壁フローラによる即時の代謝を低減する。経粘膜投薬形態（例えば
、錠剤、坐薬、軟膏、膣坐薬、膜および散剤）が、典型的に粘膜と接触して保持
され、そして迅速に崩壊および／または溶解し、即時の全身系の吸収を可能にす
る。患者が経口的に処置組成物を摂取することが不可能な場合でさえ、特定のこ
のような経路が使用され得ることに注目のこと。本発明のテロメラーゼインヒビ
ターの送達が増大される場合に、粘膜への送達のための組成物を選択し得る（例
えば、結腸癌の場合、テロメラーゼインヒビターを送達するために、坐薬を使用
し得る）ことにも注目のこと。

【００５２】頬または舌下の膜への送達のために、典型的には経口処方物（例えば、トロー
チ剤、錠剤またはカプセル剤）が使用される。これらの処方物の製造方法は、当
該分野で公知であり、以下を包含するがこれらに限定されない：あらかじめ製造
された錠剤への薬理学的な試剤の添加；不活性なフィラー、バインダー、および
試剤（米国特許第４，８０６，３５６号に記載のような）を含む薬理学的試剤ま
たは物質のいずれか、の冷却圧縮；ならびに被包。別の経口処方物は、接着剤（
例えば、セルロース誘導ヒドロキシプロピルセルロース）で、口腔粘膜に塗布さ
れ得るものである（例えば、米国特許第４，９４０，５８７号に記載される）。
この頬接着処方物は、頬の粘膜に塗布されると、頬粘膜を介した口中への薬理学
的試剤の制御された放出が可能になる。

【００５３】非経口投与は、注射により、皮下的、筋肉内または静脈内のいずれかで一般に
特徴付けられる。したがって、本発明は、受容可能なキャリア中に溶解または懸
濁された本発明の化合物の溶液を含有する静脈投与のための組成物を提供する。
注射可能物が、従来の形態で、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液ま
たは懸濁液に適切な固体形態、あるいはエマルジョンとしてのいずれかで調製さ
れ得る。適切な賦形剤は、例えば、水、緩衝水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセ
ロール、エタノールなどである。これらの組成物は、従来の周知の滅菌方法（例
えば、滅菌濾過）により、滅菌される。得られた溶液は、そのままでまたは凍結
乾燥して使用するためにパッケージングされ得、この凍結乾燥された調製物は、
投与の前に滅菌溶液と合わせられる。加えて、所望であれば、投与されるべき薬
学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ
緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミンオレエートなど））を含み得る。このような処方物は、卵巣癌の処置
に有用である。

【００５４】非経口投与の他の方法は、徐放性（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続性
放出システムの移植を使用し、これにより一定レベルの用量が維持される。例え
ば、米国特許第３，７１０，７９５号（これは、本明細書中で参考として援用さ
れる）を参照のこと。

【００５５】液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義したような活性化合
物および任意の薬学的アジュバントを、賦形剤（例えば、水、生理食塩水、水性
ブドウ糖、グリセロール、エタノール、オリーブ油、および他の親油性溶媒など
）中に、溶解、分散などをして溶液または懸濁液を形成することにより、調製さ
れ得る。所望される場合、投与されるべき薬学的組成物はまた、少量の非毒性補
助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエ
タノールアミンオレエートなど））を含み得る。このような投薬形態を調製する
実際の方法は公知であり、そして当業者に明らかである（例えば、ＲＥＭＩＮＧ
ＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ（上出）を参考
のこと）。投与されるべき組成物または処方物は、本発明の有効量の活性化合物
を含む。

【００５６】固体組成物の場合、従来の非毒性固体キャリアが使用され得、これらには、例
えば、薬学的グレードの、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸
マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、スク
ロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられ得る。経口投与のために、通常用いら
れる任意の賦形剤、上記されたようなキャリア、および一般に０．１〜９５％、
好ましくは約２０％の活性成分を組み合わせることによって、薬学的に受容可能
な非毒性組成物が形成される。

【００５７】本発明の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のため
に投与され得る。治療的用途において、これらの組成物は、上記のように、すで
にＣＬＬを患った患者に、この疾患およびこの合併症の症状を治癒するか、また
は少なくとも部分的にくい止めるのに充分な量で投与される。これを達成するの
に適切な量は、「治療的有効量または用量」として定義される。この用途に有効
な量は、疾患の重篤度、ならびに患者の体重および全般的な状態に依存する。

【００５８】体内（インビボ）投与に加えて、本発明の化合物および組成物は、治療的効果
を達成するために、エキソビボで適用され得る。このような適用において、処置
される細胞（例えば、血球または骨髄細胞）は、患者から取り出され、薬学的有
効量の本発明の化合物で処置される。これらの細胞は、処置後に患者に戻される
。このような手順によって、細胞を、様々な濃度の治療剤により長期間曝すか、
またはそうでなければ有効量より高い濃度の治療剤に曝すことが可能になり得る
。

【００５９】一旦、患者の状態が改善すると、必要ならば維持用量が投与される。その結果
、投薬量または投与の頻度、あるいはその両方が、改善された状態が維持される
レベルまで、この系の相関として減らされ得る。その症状が所望のレベルまで軽
減された場合は、その処置をやめても良い。しかし、患者には、その病徴の任意
の再発時、さらなる処置が要求され得る。

【００６０】予防的用途（例えば、化学的予防）において、本発明の化合物を含有する組成
物は、ＣＬＬにかかりやすいか、またはそうでなければＣＬＬの危険のある患者
に投与される。このような量は、「予防的有効量または用量」であると定義され
る。この用途において、正確な量はまた、患者の健康状態および体重に依存する
。

【００６１】（実施例１）（インビボ投与）患者は、リンパ球の分類および骨髄研究によって、Ｂ細胞ＣＬＬを有すること
が確かめられた。患者は、Ｒａｉ分類システムによって０で行われた。患者のリ
ンパ球表現型は、ＣＤ５＋、ＣＤ１９＋、ＣＤ２０＋、ＣＤ２５＋およびＦＭＣ
７＋であった。１０／２３／９７に、患者の白血球数は、３４．３×Ｅ３であり
、そしてリンパ球数は、２７．４４×Ｅ３であった。１０／２５／９７から１０
／２７／９７まで、患者に３００ｍｇの頸痛用のエトドラクＢＩＤを投与した。
１０／２８／９７に、患者の脛に点状出血（毛細血管からの出血）が現れた。全
血球算定により、図１に示されるように、患者の血小板数は正常であるが、白血
球数（１３．４０×Ｅ３）およびリンパ球数（６．７０×Ｅ３）はともに顕著に
減少していることが明らかになった。

【００６２】続いて、患者にエトドラクを３００ｍｇのＢＩＤの用量で、１１／５／９７〜
１１／９／９７、１／２１／９８〜１／２５／９８、２／２６／９８〜３／２／
９８および４／８／９８〜４／１３／９８の期間、投与した。この結果を図１お
よび２に示し、血小板数に対する影響もまた図２に示し、そしてＮＳＡＩＤナプ
ロキセン（Ｎ）、ジクロフェナク（Ｄ）、スリンダク（Ｓ）、ナブメトン（Ｒ）
、オキサプロジン（Ｏ）、ピロキシカム（Ｐ）、インドメタシン（Ｉ）、トルメ
チン（Ｔ）およびイブプロフェン（Ｍ）を中断期間の間に、同じ患者に投与した
結果と比較する。エトドラク投与から得られる結果を平均化し、そして以下の表
１において、ナプロキセン、ジクロフェナク、スリンダク、ナブメトン、オキサ
プロジン、ピロキシカム、インドメタシン、トルメチンおよびイブプロフェンの
データと比較する。

【００６３】

【表１】前述から容易に明らかであるように、エトドラク処置は、患者の白血球数およ
びリンパ球数の相当な減少をもたらし、一方、ＮＳＡＩＤナプロキセン、ジクロ
フェナク、スリンダク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、インドメ
タシン、トルメチンおよびイブプロフェンによる処置は、これらの因子に比較的
小さな影響を示した。血小板数はまた、エトドラクを用いると顕著に増加した。

【００６４】エトドラクの代謝産物または血清因子が、臨床効果を達成するのに必要であり
得る可能性を調べるために、単離した単核細胞の生存可能な細胞、アポトーシス
細胞および後期アポトーシス細胞または壊死細胞のインビボにおける割合を、Ｆ
ＩＴＣアネキシンを用いるフローサイトメトリおよび、ヨウ化プロピジウムアッ
セイによって測定した。早期アポトーシスおよび前述のＤＮＡ切断の間、ホスフ
ァチジルセリンは、曝露されてアネキシンＶによって結合される。アポトーシス
の後期および細胞壊死において、細胞はまた、ヨウ化プロピジウムに対して浸透
性になる。ＦＩＴＣ標識化アネキシンＢおよびヨウ化プロピジウムは、フローサ
イトメトリによって容易に検出される。単核細胞を、フィコール−ハイパークで
の分画遠心分離によって、ベースラインにおいて、次いでエトドラクの投与後か
らさらに３日間毎日、患者の末梢血液から単離した。エトドラクの投与後、リン
パ球数が減少すると、アポトーシス細胞の割合は一定にとどまった。しかし、生
存細胞の割合は増加し、そして後期アポトーシス細胞または壊死細胞の割合は減
少した。この結果は、エトドラクは直接殺傷によってリンパ球の減少を達成する
のではなく、おそらく、白血病性細胞の食細胞系へのクリアランスを増加させる
か、またはそれらを種々の組織画分に転換することを示唆する。エトドラクがマ
クロファージによる食作用を増大させることによって白血病性リンパ球のクリア
ランスを増大し得る可能性を調べるために、患者から単離したＴＡＭＲＡ染色単
核細胞を、ナプロキセンまたはエトドラクの存在下、インビトロで、正常なヒト
癒着性単核細胞と共にインキュベートした。一晩インキュベートした後、この癒
着性細胞を単離し、そしてフローサイトメトリによって、患者由来のＴＡＭＲＡ
染色細胞の取り込みについて分析した。エトドラクをナプロキセンと比較した場
合、染色した白血病性単核細胞の、正常な癒着性細胞による取り込みの増加は、
検出できなかった。エトドラクの代謝産物がその作用に応答し得る可能性を試験
するために、患者由来の薬物を含まない血清を、ナプロキセン３７５ｍｇ（ｂｉ
ｄ）を受けた２日後、およびエトドラク４００ｍｇ（ｂｉｄ）を受けた２日後に
、捕集し、上記の様式で試験した。エトドラク血清によるリンパ球の食作用の増
加は見られなかった。いずれの特定の理論に縛られることを望まないが、これら
のデータは、エトドラクがその効果を、おそらくＢ細胞ＣＬＬ白血球性リンパ球
の分画化を変化させる新規のメカニズムによって達成するということを示唆する
。

【００６５】本発明の好ましい実施態様が例示および記載されたが、この中で様々な変化が
、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得るということが理解され
る。

【００６６】排他的特性または特権を主張する本発明の実施態様が、特許請求の範囲に規定
される。

【図面の簡単な説明】

本発明の上記の局面および伴う利点の多くは、添付の図面と組み合わせて上記
の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解されるようになる。

【図１】図１は、実施例１において説明されるように、種々の非ステロイド系抗炎症性
薬物（ＮＳＡＩＤ）をＣＬＬを罹患する患者へ、黒菱形として表される時間で投
与した後の経時の、白血球数（ＷＢＣ、黒丸）、リンパ球数（ＬＹＣ、黒三角）
および好中球数（ＮＣ、黒四角）のグラフ表示である。投与したＮＳＡＩＤは、
エトドラク（Ｅ、３００ｍｇ、２回（ｂｉｄ）×３〜６日）、ナプロキセン（Ｎ
、２５０ｍｇ、３回（ｔｉｄ）×４日）、ジクロフェナク（Ｄ、５０ｍｇ、３回
×４日）、スリンダク（Ｓ、２００ｍｇ、２回×４日）、ナブメトン（ｎａｂｕ
ｍｅｔｏｎｅ）（Ｒ、５００ｍｇ、２回×６日）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒ
ｏｚｉｎ）（Ｏ、６００ｍｇ、２回×４日）、ピロキシカム（Ｐ、２０ｍｇ、４
回（ｑｄ）×３日）、インドメタシン（Ｉ、２５ｍｇ、３回×３日）、トルメチ
ン（Ｔ、４００ｍｇ、２回×３日）およびイブプロフェン（Ｍ、４００ｍｇ、３
回×３日）であった。投与についての用量および持続時間を図１に示す。

【図２】図２は、患者の血小板数（ＰＬＴＣＴ、黒菱形）を追加した、図１で記載され
た非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）をＣＬＬを罹患する患者へ、図１
で示すように逆三角として表される時間で投与した後の経時の、白血球数（ＷＢ
Ｃ、黒丸）、リンパ球数（ＬＹＣ、黒三角）および好中球数（ＮＣ、黒四角）の
グラフ表示である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ // Ｃ０７Ｄ 209/86 209/86 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者シッザー，ルースエル．アメリカ合衆国アリゾナ 85258，スコッツデール，エヌ． 90ティーエイチストリート 9393，スイート 102 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC18 EE01 FF02 GG01 HH01 4C071 AA01 AA07 BB01 CC01 CC21 DD13 EE15 FF03 GG01 GG06 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 BC12 CB22 CB26 MA01 MA04 MA52 NA14 ZB27 4C204 BB01 CB25 EB01 FB01 GB03 GB17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置のための
方法であって、該方法が、以下の式Ｉのインドールまたはカルバゾール誘導体あ
るいはその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を、該患者に投与する工程を包
含し：【化１】ここで、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル
コキシ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−チエ
ニルからなる群から選択され；Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、そ
して各々は、水素および低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ₄およびＲ₅は
、同一であるかまたは異なり、そして各々は、水素、低級アルキル、−ＮＨ₂、
−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、＝ＮＷ、オキソ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃から
なる群から選択され、ここでＷは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
カルボキシアルキルオキシ、アリールアミノまたはアルキルスルホニルアミノで
あり；Ｒ₆は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、ベ
ンジルオキシ、アラルオキシ、低級アルカノイルオキシ、アシル、アミノ、ニト
ロ、シアノ、アルキルイミド、ハロ、メルカプト、低級アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミドおよびスルファモ
イルからなる群から選択され；Ｒ₇は、水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
ルからなる群から選択され；Ｘは、炭素、オキシ、およびチオからなる群から選
択され；Ｙは、カルボニル、【化２】からなる群から選択され、ここで、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の各
々は、水素または低級アルキルであり；そしてＺは、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノおよびフェニルア
ミノからなる群から選択される、方法。
【請求項２】前記インドールまたはカルバゾール誘導体がエトドラクであ
る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】請求項２に記載の方法であって、ここで、１日当たり前記患
者の体重１ｋｇ当たり約１．０ｍｇ〜５００ｍｇのエトドラクが、該患者へ投与
される、方法。
【請求項４】前記エトドラクが前記患者へ経口投与される、請求項３に記
載の方法。
【請求項５】請求項１に記載の方法であって、ここで、前記治療的有効量
のインドールまたはカルバゾール化合物が、前記患者における白血病性リンパ球
のレベルを減少させるに十分である、方法。
【請求項６】請求項１に記載の方法であって、ここで、前記インドールま
たはカルバゾール化合物が、薬学的組成物の形態で投与される、方法。
【請求項７】請求項６に記載の方法であって、ここで、前記薬学的組成物
がさらに、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈液を含む、方法。
【請求項８】慢性リンパ性白血病の処置のための医薬の製造における、請
求項１に記載の化合物の使用。