CN109134508A - 一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，包括以下步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，ATA·HCl与甲磺酰氯以酸酐的形式生成中间体1，然后在有机碱催化下该酸酐料液直接与7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)反应生成中间体2；(2)以乙腈为溶剂，中间体2和1‑(2‑二甲胺乙基)‑5‑巯基‑1、2、3、4‑四氨唑(DMMT)在三氟化硼乙腈络合物存在下反应，得到盐酸头孢替安粗品，再通过精制得到盐酸头孢替安。本发明合成中间体1和中间体2，盐酸头孢替安粗品和盐酸头孢替安精品制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢替安。
Description
技术领域
本发明涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
盐酸头孢替安(cefotiam Hydrochloride)，为半合成的第二代头孢菌素。对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。
盐酸头孢替安(cefotiam Hydrochloride)化学名为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，其分子式为C18H23N9O4S3.2HCl，分子量为598.55，,结构式如下：
目前盐酸头孢替安的主要制备方法有：
中国专利文件CN102850381A公开了一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，以ATA-HCl和vilsmeier试剂为原料制备ATC-HCl，然后在碱性含水的有机溶剂中，7-DMT和ATC-HCl反应，精密过滤后，加入丙酮，养晶，得到头孢替安粗品。但是，该方法制备的ATC-HCl收率偏低，以7-DMT为起始原料制备的替安粗品纯度和收率均偏低。
中国专利文件CN102898441A公开了一种头孢替安的合成方法，以乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；该产物与纯化水和异丙醇反应后脱色得到7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；然后该化合物在经过加工得甲酰头孢替安；甲酰头孢替安再与异丙醇、纯化水、盐酸反应生成头孢替安粗品，最后经过二次精制得到头孢替安粗品，最后二次精制得到头孢替安成品。但是，该方法步骤比较繁琐，收率低。
中国专利文件CN101045733A公开了一种孢替安盐酸盐制备方法，包括将ATA原料加入溶剂后通入干燥的氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为0～30℃，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl酰化反应，温度-10～35℃，反应结束分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶。但是，该方法制备ATC.HCl的方法操作比较复杂，可控性不强；合成替安粗品时采用混合溶剂，环保压力较大，得到的粗品收率偏低。
中国专利文件CN103910749A公开了一种盐酸头孢替安的制备方法，以ATA为原料，通过甲酰化、成混酐活化得FATAA，而后与7-ACMT对接得FCEFO，最后脱甲酰制得目标物---盐酸头孢替安(CEFO)。但是，该方法步骤繁琐，整体收率偏低。
中国专利文件CN101633666A公开了一种盐酸头孢替安化合物，包括将2-氨基噻唑-4-乙酸与甲酸反应，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入7-ACMT和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，再加入盐酸，制得盐酸头孢替安。但是，该方法溶剂使用复杂，环保压力大。
因此，寻找一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，成为本领域亟待解决的技术问题。为此，提出本发明。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种适合规模化工业生产的高收率高质量的盐酸头孢替安的制备方法。该方法以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，ATAA·HCl与甲磺酰氯以酸酐的形式生成中间体1，然后在有机碱催化下该酸酐料液直接与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应生成中间体2；以乙腈为溶剂，中间体2和1-(2-二甲胺乙基)-5-巯基-1、2、3、4-四氨唑(DMMT)在三氟化硼乙腈络合物存在下反应，得到盐酸头孢替安粗品，再通过精制得到高纯度的盐酸头孢替安。本发明方法中合成中间体1和中间体2，盐酸头孢替安粗品和盐酸头孢替安精品制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；该合成方法步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢替安。
术语说明：
如无特别说明，本发明中所提到7-ACA、DMMT、ATAA.HCl、中间体2和中间体1均特指术语说明中相对应的化合物，具有相同的指代关系。
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)化学结构式如下：
1-(2-二甲胺乙基)-5-巯基-1、2、3、4-四氨唑(DMMT)化学结构式如下：
中间体2化学结构式如下：
氨基噻唑乙酸盐酸盐(ATAA.HCl)化学结构式如下：
中间体1化学结构式如下：
本发明的技术方案如下：
一种高收率高质量的盐酸头孢替安的合成方法，包括如下步骤：
(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，甲磺酰氯与ATAA·HCl反应生成中间体1，7-ACA和中间体1料液在有机碱催化下，反应生成中间体2；
(2)以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物存在下，中间体2与DMMT反应生成盐酸头孢替安粗品；
(3)盐酸头孢替安粗品溶解后，经活性炭过滤后加入结晶溶剂结晶，得到高收率高质量的盐酸头孢替安。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中中间体1的反应溶剂为二氯甲烷；
优选的，甲磺酰氯与ATAA·HCl的摩尔比为(1.1-1.2)：1；
优选的，甲磺酰氯与ATAA·HCl反应合成中间体1的反应温度为-20-0℃，反应时间为1-2h。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中所述的有机碱为二异丙胺、二乙胺或三乙胺；
优选的，有机碱与7-ACA的摩尔比为(1.2-1.5)：1；
优选的，7-ACA和中间体1反应生成中间体2的反应温度为-5-5℃，反应时间为1-2h。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中反应生成中间体2后，以二氯甲烷为结晶溶剂，调节体系pH＝5.0-7.0，得到中间体2。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中中间体2与DMMT摩尔比为1：(1.0-1.2)。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中反应温度为0～30℃，反应时间为2-3h。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中三氟化硼乙腈络合物与中间体2的摩尔比(2-3)：1。
根据本发明优选的，所述步骤(3)所述的结晶溶剂为丙酮。
本发明所述方法的合成工艺路线如下：
有益效果
1、本发明所述的制备方法，操作简单，反应步骤少，与适于工业化生产；
2、本发明所述的制备方法，中间体1和中间体2合成反应采用易回收套用的二氯甲烷，有利于环保，降低了生产成本及环保支出；
3、本发明所述的制备方法，盐酸头孢替安粗品的合成采用单一溶剂乙腈，易回收套用，降低了生产成本及环保支出，7-ACA到盐酸头孢替安粗品反应转化率92％以上；
4、本发明的制备方法，精制时的溶解溶剂与结晶溶剂为同一溶剂，结晶溶剂与溶解溶剂相比，在低比例时用于溶解，比例增加的一定程度，则使产品结晶析出；
5、本发明所述的制备方法，精制得到的盐酸头孢替安纯度在99.7％以上，溶液颜色意外的达到了无色的级别。
附图说明
图1为实施例3得到的产品的核磁共振氢谱图。
图2为实施例3得到的产品的核磁共振碳谱图。
具体实施方案
下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1盐酸头孢替安侧链(中间体1)和盐酸头孢替安中间体2的制备
A：在反应瓶中投入二氯甲烷200ml，加入7-ACA 45g，控温0～5℃，滴加四甲基胍21ml，搅拌。
B：在反应瓶中投入二氯甲烷300ml，加入ATAA·HCl 36g，控温-20～0℃，滴加甲磺酰氯25.4g，加完接着滴加二异丙胺(DIPA)35g，维持温度-20～0℃反应1h，反应结束，得到盐酸头孢替安侧链(中间体1)，将A加入B中，控温-5～5℃，保温反应1h，反应完毕，加入200ml水洗，分层，弃去水相，有机相控温0～5℃，滴加二氯甲烷30ml/DIPA 17g混合液调节体系pH＝5.0～7.0，滴毕，养晶1h，过滤，100ml二氯甲烷洗，得到中间体2约66g，收率93％。
实施例2盐酸头孢替安粗品的制备
在反应瓶中投入乙腈200ml，中间体2 66g，DMMT 28g，控温0～25℃，加入三氟化硼乙腈络合物74g，控温0～30℃，反应2h，反应结束，向料液中滴加40ml 2％的焦亚硫酸钠溶液终止反应，控温0～30℃，加入浓盐酸28ml，滴加乙腈400ml结晶。过滤，200ml乙腈洗涤，35～40℃真空干燥，水分≤7.0％，得到盐酸头孢替安粗品87.5g，7-ACA到盐酸头孢替安粗品收率约92％，纯度99.2％，最大杂质0.18％。
实施例3盐酸头孢替安精品的制备
在反应瓶中投入水50ml，丙酮50ml，控温0～25℃，投入实施例2得到的盐酸头孢替安粗品30g，搅拌溶解后，加入丙酮50ml，活性炭1.5g，脱色过滤，10ml水/20ml丙酮置换，加入丙酮400ml，滴毕，控温0～10℃养晶1h后过滤，丙酮洗涤，30～40℃真空干燥，水分≤7.0％，得到盐酸头孢替安精品约28.5g，收率98％，纯度99.7％，最大非特定杂质0.02％。
本实施例得到的产品的核磁共振氢谱如图1所示，核磁共振碳谱如图2所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.83(s，6H)，δ3.63(s，2H)，3.65(t，2H)，δ3.69～3.80(AB，2H)，4.28～4.37(AB，2H)，4.77(t，2H)，5.09(d，1H)，5.65(dd，1H)，6.64(s，1H)，9.20(d，1H)。
对比例1
本发明制备路线中，合成中间体2时对反应温度考察，温度低于-5℃时，反应速度慢，收率正常，但能耗高，温度高于5℃时(实验温度8～10℃)，中间体2收率90％，原因是反应过程中反应原料(中间体1)有降解。
对比例2
本发明制备路线中，合成中间体2时对结晶pH考察，pH低于5.0时(实验pH＝4.0-4.5)，中间体2收率87％，原因是中间体2成盐不充分，导致母液高.pH高于7.0时(实验pH＝7.5.-8.0)，中间体2收率91％，原因是碱性条件下，中间体2在结晶过程中有降解导致收率偏低。
对比例3
本发明制备路线中，合成盐酸头孢替安粗品时对三氟化硼乙腈的用量考察，三氟化硼乙腈与中间体2摩尔比小于2：1时(实验用量1.5:1)，反应速度慢，中间体2残留偏高，盐酸头孢替安粗品收率89％，三氟化硼乙腈与中间体2摩尔比大于3：1时(实验用量3.5:1)，收率正常，但成本增加。
Claims (10)
1.一种高收率高质量的盐酸头孢替安的合成方法，包括如下步骤：
(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，甲磺酰氯与ATAA·HCl反应生成中间体1，7-ACA和中间体1料液在有机碱催化下，反应生成中间体2；
(2)以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物存在下，中间体2与DMMT反应生成盐酸头孢替安粗品；
(3)盐酸头孢替安粗品溶解后，经活性炭过滤后加入结晶溶剂结晶，得到高收率高质量的盐酸头孢替安。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中中间体1的反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲磺酰氯与ATAA·HCl的摩尔比为(1.1-1.2)：1。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲磺酰氯与ATAA·HCl反应合成中间体1的反应温度为-20-0℃，反应时间为1-2h。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机碱为二异丙胺、二乙胺或三乙胺；
优选的，有机碱与7-ACA的摩尔比为(1.2-1.5)：1。
6.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，步骤(1)中7-ACA和中间体1反应生成中间体2的反应温度为-5-5℃，反应时间为1-2h。
7.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中中间体2与DMMT摩尔比为1：(1.0-1.2)。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为0～30℃，反应时间为2-3h。
9.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中三氟化硼乙腈络合物与中间体2的摩尔比(2-3)：1。
10.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)所述的结晶溶剂为丙酮。
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