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CN109071516A - 新颖的化合物 - Google Patents

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CN109071516A
CN109071516A CN201680072754.5A CN201680072754A CN109071516A CN 109071516 A CN109071516 A CN 109071516A CN 201680072754 A CN201680072754 A CN 201680072754A CN 109071516 A CN109071516 A CN 109071516A
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hydroxypropan
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Abstract

本说明书提供了具有化学式(I)的化合物：

Description

新颖的化合物
此说明书涉及具有药学活性的芳基酰胺化合物，涉及用于制备此类化合物的方法，涉及包含此类化合物的药物组合物并且涉及此类化合物作为活性治疗剂的用途。
视黄酸受体相关的孤儿受体(ROR)是属于细胞核受体超家族的转录因子家族。该家族由三个基因(RORA、RORB和RORC)构成，所有这些表达多于一种蛋白质同工型(吉特AM(Jetten，AM)；克鲁贝斯S(Kurebayashi，S)；尤丹(Ueda,E.)(2006)核酸研究前沿分子生物学(Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol)69:205-47)。RORC(也称为RORγ或NR1F3)被翻译成两种主要的蛋白质同工型，这些蛋白质共享大多数氨基酸序列(包括配体结合域)，但是在N-末端在长度上具有21个氨基酸的差异。这两种同工型的表达不同。在许多组织(如肝、肾、肌肉和一些造血来源的细胞)中发现较长的形式(RORγ)，而较短的形式(RORγt)在胸腺和免疫系统的细胞中表达(赫YW(He,YW)；德福斯ML(Deftos,ML)；欧拉EW(Ojala,EW)；本伍MJ(Bevan,MJ)(1998)免疫力(Immunity)9(6):797-806)。已经显示RORγt是Th17细胞的分化和功能所必需的，并且在许多免疫细胞中协调IL17的表达(诺夫，II(Ivanov,II)；麦肯齐BS(McKenzie,BS)；周，L(Zhou,L)；利特曼，DR(Littman,DR)等人，(2006)细胞(Cell)126:1121-1133)。Th17细胞是T辅助细胞的子集，其产生IL17、IL22、和其他细胞因子。它们通过局部暴露于细胞因子(例如TGFβ、IL1β和IL23)的组合获得他们的Th17表型。其分化、极化和效应子功能的所必需的介质和转录因子称为Th17轴，并且Th17轴包括产生相同的细胞因子(和相应的受体)的其他细胞类型，例如固有淋巴细胞(ILC)和γδT细胞。
生物学过程的Th17轴已经涉及多种具有免疫组分的人类疾病的病理或自身免疫病理，例如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、胰岛素依赖性I型糖尿病，并且涉及癌症(威尔克CM(Wilke CM)，毕晓普K(Bishop K)，福克斯D(Fox D)，邹W(Zou W)(2011)免疫学趋势(Trends Immunol)32(12):603-11；巴特利特HS(Bartlett,HS)；万元RP(Million,RP)(2015)药物发现自然评论(Nat.Rev.Drug Discovery)14:11-12)。这些疾病中的许多与Th17轴中包含的基因共享遗传相关性(Gaffen SL(Gaffen SL)，简R(Jain R)，加尔格AV(Garg AV)，库亚DJ(Cua DJ)(2014)免疫学自然评论(Nat.Rev.Immunol)14(9):585-600)。
RORγt是Th17轴的中心，因为其针对Th17细胞的功能是必需的并且管理细胞因子产生和在许多其他细胞类型中有关的生物过程。由于RORγt的中心作用，调节RORγt活性作为治疗疾病(其中Th17轴被扰乱)的手段是希望的。因此，需要新的调节RORγt的治疗试剂。
简要地，本说明书部分描述了具有化学式(I)化合物：
其中：
R1是H或(CO)R4；
R2是C1-6烷基、环丙基、CH2-环丙基、或NR5R6，其中所述C1-6烷基任选地被OH或C1-6烷氧基取代，并且所述CH2-环丙基任选地被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代；
R3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN。
R4是：
-H；
-任选被(R7)a取代的C1-6烷基；
-任选被卤素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7环烷基；
-任选被C1-6烷基或OH取代的杂环烷基；
-C1-6烷氧基；或者
-NHR13；
a是1、2或3；
R6是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、C1-6烷氧基、NR9R10、C3-7环烷基、杂环烷基和芳基，其中所述C3-7环烷基、杂环烷基或芳基基团进一步任选地被1个、2个或3个独立选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NR11R12；
R13是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R5、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地是H或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
本说明书还部分地描述了包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分描述了具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗。
本说明书还部分描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防RORγ和/或RORγt介导的疾病状态。
本说明书还部分描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防RORγ和/或RORγt介导的疾病状态的药物中的用途。
本说明书还部分描述了，在正患有RORγ和/或RORγt介导的疾病状态或处于所述疾病的风险的哺乳动物中治疗或预防所述疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
通过阅读本说明书，本说明书的另外的方面对于本领域技术人员而言将是明显的。
本说明书的这些化合物可以按盐形式或按非盐形式(即作为游离碱)存在，并且本说明书覆盖了盐形式和非盐形式这两者。在本说明书中描述的化合物可以形成酸加成盐或碱加成盐。一般地，可以使用不同的无机酸或有机酸制备酸加成盐。典型地可以通过使用本领域已知的不同方法，例如将该化合物与酸(例如化学计算量的酸)混合形成此类盐。这一混合可以发生在水中、有机溶剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、或乙腈)中、或水性/有机混合物中。在本说明书的另一方面，酸加成盐例如是三氟乙酸盐、甲酸盐、乙酸盐或盐酸盐。在一般情况下，碱加成盐可以使用各种无机或有机碱制备，例如碱金属或碱土金属盐(如钠盐、钙盐或镁盐)，或其他金属盐(如钾盐或锌盐、或铵盐)或盐与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或吗啉)。技术人员将清楚制备药用盐的一般原理和方法，如那些例如，(贝尔热)Berge等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，66，1-19(1977)中所述的。
本说明书中所述的化合物和盐包括一个或多个手性(即不对称的)中心。本说明书中的结构或化学名称并不表明手性的程度，该结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一手性立体异构体(即任何单一手性异构体)，连同立体异构体的任何混合物(例如外消旋体)。在一些实施例中，通过使用例如手性色谱分离，从异构体的混合物中分离单一立体异构体而获得它。在其他实施例中，通过从例如手性起始材料进行直接合成，获得单个立体异构体。
在此所述的化合物的特定对映异构体的活性可以高于同一化合物的其他对映异构体。
根据一个实施例，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。适宜地，单一对映异构体以对映异构体过量(ee％)≥99％存在。
根据另一个实施例，提供一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合，所述化合物是对映异构体过量(ee％)≥95％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。适宜地，单一对映异构体以对映异构体过量(ee％)≥99％存在。
当在固体结晶形式下时，具有化学式(I)的化合物可以与另一种化学实体处于共结晶形式，并且本说明书涵盖所有这样的共结晶。
本说明书的这些化合物可以作为溶剂化物(如水合物)以及非溶剂化形式存在，并且本说明书覆盖了所有这样的溶剂化物。
本说明书中所述的化合物和盐可以按多种互变异构形式存在，并且本说明书涵盖了所有这样的互变异构形式。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。
本说明书中所述的化合物和盐可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。在这种情况下，一个或多个原子被另一个原子替换，该另一个原子具有不同于典型地在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数。本说明书涵盖披露在此的化合物的同位素标记形式。可以掺入的同位素的实例包括2H(对于氘，也写作“D”)、3H(对于氚，也写作“T”)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O以及36Cl。使用的同位素将取决于放射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，3H或14C通常是有用的。对于放射成像应用，11C经常是有用的。在一些实施例中，该放射性核素是3H。在一些实施例中，该放射性核素是14C。在一些实施例中，该放射性核素是11C。
除非另有说明，卤素选自氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)，例如氟。
环烷基是非芳香族碳环。碳环可以是饱和的或不饱和的，并且可以是桥接的或未桥接的。C3-7环烷基是含有3至7个碳原子的任何此类碳环。C3-7环烷基的实例是是含有3至7个碳原子的不饱和的非芳香族碳环。适合的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，如环丙基和环丁基。
杂环烷基是3至9元非芳香族的单环或二环，该单环或二环包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。该环可以是饱和的或不饱和的，并且可以是桥接的或未桥接的。杂环烷基的实例是不饱和4至6元非芳香族单环，该单环包含一个独立地选自氮或氧的杂原子；或其N-氧化物。适合的杂环烷基基团的实例包括环氧乙烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、和哌嗪基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基，例如氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。为避免疑义，在杂环烷基环上的取代基可以经碳原子或杂原子之一连接。
芳基是含有6或10个碳原子的芳香族环。适合的芳基的实例包括苯基和萘基，例如苯基。
除非另有说明，包含所需数量的碳原子的烷基、烷氧基和卤代烷基可以是支链的或非支链的。适合的C1-6烷基基团的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、和异丁基。适合的C1-6烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基和甲氧基丁基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。适合的C1-3烷基-OH基团的实例包括-CH2OH和-CH2CH2OH，如-CH2OH。
为避免疑问，在多个取代基独立地从一个给定的组中选择的情况下，所选择的取代基可以包括来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。仅通过举例的方式，其中R4是任选被(R7)a取代的C1-6烷基，并且在a是2的情况下，两个R7取代基可以是相同的(例如两个氟)或可以是不同的(例如一个氟和一个OH)。
在一个实施例中，R1是H。
在另一个实施例中，R1是(CO)R4。
在一个实施例中，R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)、环丙基、未经取代的CH2-环丙基、或NR5R6。
在一个实施例中，R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-环丙基(任选被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在一个实施例中，R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-环丙基(任选地被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一个实施例中，R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基。
在另一个实施例中，R2是任选地被OH或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，R2是被OH取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3，如-CH2CH2OH。
在另一个实施例中，R2是被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2OCH3或-CH2CH2CH2OCH3，如-CH2CH2OCH3。
在另一个实施例中，R2是未经取代C1-6烷基，如甲基、乙基或异丙基。在另一个实施例中，R2是未经取代的甲基或未经取代的乙基。在另一方面中，R2是未经取代的甲基。
在另一个实施例中，R2是环丙基或CH2-环丙基(任选地被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一个实施例中，R2是CH2-环丙基(任选被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一个实施例中，R2是被卤素(如氟)取代的CH2-环丙基。
在另一个实施例中，R2是CH2-环丙基(任选地被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另一个实施例中，R2是未经取代的CH2-环丙基。
在另一个实施例中，R2是NR5R6。
在一个实施例中，R3是H、C1-6烷基或卤素。
在另一个实施例中，R3是H、甲基或氟。
在另一个实施例中，R3是H。
在另一个实施例中，R3是C1-6烷基，例如甲基、乙基或异丙基，如甲基。
在另一个实施例中，R3是卤素，例如氟。
在一个实施例中，R4是：
-H；
-任选被(R7)a取代的C1-6烷基；
-任选被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7环烷基；
-任选被C1-6烷基或OH取代的杂环烷基；或
-C1-6烷氧基；
在一个实施例中，R4是H。
在一个实施例中，R4是任选被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，R4是未经取代的C1-6烷基。在另外的实施例中，R4是未经取代的甲基。在另外的实施例中，R4是未经取代的乙基。
在另一个实施例中，a是1或2。在另一个实施例中，a是2或3。在另一个实施例中，a是1。在另一个实施例中，a是2。在另一个实施例中，a是3。
在另一个实施例中，R4是任选被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代的C3-7环烷基(如环丙基或环丁基)。在另一个实施例中，R4是未经取代的C3-7环烷基。
在另一个实施例中，R4是任选被卤素取代的C3-7环烷基(如环丙基)。
在另一个实施例中，R4是任选地被OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基OR8(例如-CH2OH)取代的环丙基。
在另一个实施例中，R4是任选地被OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基-OR8(例如-CH2OH)，例如OH取代的环丁基。
在另一个实施例中，R4是任选被C1-6烷基或OH取代的杂环烷基。在另一个实施例中，R4是未经取代的杂环烷基。
在另外的实施例中，R4是任选被C1-6烷基或OH取代的四氢呋喃基。
在另外的实施例中，R4是任选被C1-6烷基或OH取代的氧杂环丁烷基。
在另一个实施例中，R4是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，如甲氧基。
在一个实施例中，R4是NHR13。
在一个实施例中，R6是C1-6烷基，如甲基。
在另一个实施例中，R6是C3-7环烷基，如环丙基。
在一个实施例中，R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素(如氟)、OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基)、NR9R10、C3-7环烷基(如环丙基或环丁基)、杂环烷基(如氧杂环丁烷基)和芳基(如苯基)，其中所述C3-7环烷基、杂环烷基或芳基基团进一步任选地被1个、2个或3个独立地选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：CN、OH、C1-6烷氧基(例如如甲氧基)和NR11R12。
在另一个实施例中，R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：氟、OH、CN、甲氧基、NH2、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基，其中所述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或苯基基团进一步任选地被1个、2个或3个独立地选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：CN、OH、甲氧基和NR11R12。
在另一个实施例中，R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素(例如氟)和C3-7环烷基(例如环丙基)。
在另一个实施例中，R7是卤素(例如氟)。
在另一个实施例中，R7是OH。
在另一个实施例中，R7是CN。
在另一个实施例中，R7是C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在另一个实施例中，R7是NR9R10，例如-NH2或-N(CH3)2。
在另一个实施例中，R7是任选地被1个、2个或3个(例如1个或2个基团，如1个基团)独立地选自下组的基团取代的C3-7环烷基(如环丙基或环丁基)，该组由以下各项组成：CN、OH、C1-6烷氧基(如甲氧基)和NR11R12(例如-N(CH3)2)。在另一个实施例中，R7是未经取代的C3-7环烷基。
在另一个实施例中，R7是任选地被1个、2个或3个(例如1个或2个基团，如1个基团)独立地选自下组的基团取代的杂环烷基，该组由以下各项组成：CN、OH、C1-6烷氧基(例如甲氧基)和NR11R12。在另一个实施例中，R7是未经取代的杂环烷基。
在另一个实施例中，R7是任选地被1个、2个或3个(例如1个或2个基团，如1个基团)独立地选自下组的基团取代的苯基，该组由以下各项组成：CN、OH、卤素、C1-6烷氧基(例如甲氧基)或NR11R12。在另一个实施例中，R7是未经取代的苯基。
在一个实施例中，R9和R10独立地是H或甲基。
在一个实施例中，R11和R12独立地是H或甲基。
在另外的的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4是如在具有化学式(I)的化合物中所定义的：
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被OH或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，如甲基、乙基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是环丙基或CH2-环丙基(任选地被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)，如CH2-环丙基(任选地被OH、CN或C1-6烷氧基取代)。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是NR5R6，例如-NHR6(其中R6是甲基或环丙基)。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基或未经取代的乙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的乙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代的CH2-环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被OH、CN或C1-6烷氧基取代的CH2-环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CH2CH2OCH3。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CH2CH2OH。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2CH(OH)CH3。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-NHCH3。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-NH-环丙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-6烷基，如甲基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氟。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选被(R7)a取代的C1-6烷基。在另外的实施例中，a是1或2，例如1。在另一个实施例中，R4是未经取代的C1-6烷基。在另一个实施例中，R4是未经取代的甲基。在另一个实施例中，R4是未经取代的乙基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选被C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或C1-3烷基OR8(例如-CH2OH)取代的C3-7环烷基(如环丙基或环丁基)。在另一个实施例中，R4是未经取代的C3-7环烷基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选被C1-6烷基或OH取代的杂环烷基(例如氧杂环丁烷基或四氢呋喃基)。在另一个实施例中，R4是未经取代的杂环烷基。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基)。
在另外的实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的化合物，其中R4是NHR13(例如-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3或-NH-环丙基)。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-环丙基(任选卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3是H；并且R4是C1-6烷基(任选地被(R7)a取代)、C3-7环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)、杂环烷基(任选被C1-6烷基或OH取代)或C1-6烷氧基。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-环丙基(任选卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3是H；并且R4是C1-6烷基(任选地被(R7)a取代)、C3-7环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)或CH2-环丙基(任选地被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基或未经取代的乙基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的乙基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是任选地被(R7)a取代的C1-6烷基。
在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是未经取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基；R3是H；并且R4是未经取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是未经取代的C1-6烷基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基；R3是H；并且R4是未经取代的甲基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的乙基；R3是H；并且R4是未经取代的甲基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是未经取代的甲基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的甲基；R3是H；并且R4是未经取代的乙基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的乙基；R3是H；并且R4是未经取代的乙基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的CH2-环丙基；R3是H；并且R4是未经取代的乙基。
在另一个实施例中，提供了具有化学式(I)或(II)的化合物，该化合物在用星号(*)标记的碳原子处表现出R立体化学，如以下所示：
或其药学上可接受的盐。
其中，在该说明书中任何实施例包括被认为是“任选地经取代的”基团，除非另有说明，所述基团可以是未经取代的或被1个、2个或3个(如1个或2个取代基，例如1个取代基)独立地选自所提供的取代基列表的取代基取代的。为避免疑问，另外的实施例将包括其中所述基团未经取代的实施例。
在本说明书中任何实施例包括较小的基团的子选择(使用表述(“如(suchas)”或“例如(forexample)”))的情况下，则为避免疑问，每个子选择基团代表一个附加的实施例。
本说明书的化合物的实例是：
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(环丁基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氰基丙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-{[1-(二甲基氨基)环丙基]乙酰基}-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
乙基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[氨基(环丙基)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(环丙基乙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-乙氧基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(3R)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
丙-2-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氰基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(顺式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-(环丙基磺酰基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物的另一实例是：
2-(氰基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羟甲基)环丙基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氟环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N2-乙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
另一个特征是以上所述的任何实施例，其条件是任何具体的实例单独地被否认。例如，另一个特征是以上所述的任何实施例，其条件是选自本说明书的化合物的以上列出的实例的任何一个或多个化合物单独地被否认。
在一些实施例中，该化合物是具有化学式(I)的化合物，排除在以下实例中列举的至少一种化合物。为了说明，在一些此类实施例中，该化合物是排除实例X中所披露的化合物的具有化学式(I)的化合物，其中X可以是1、2、3等。在其他实施例中，该化合物是排除实例Y中所披露的化合物的具有化学式(I)的化合物，其中Y可以是1、2、3等的任意组合。
本发明中描述的具有一般通式I的化合物可根据以下反应方案容易地制备。此外，一个熟练的有机化学家将领会在使用特定的反应条件的情况下，应当理解其他适合的反应条件可被用于实现相同的转换，并因此包括在本发明中。技术人员还将清楚，当合成方案包含可能干扰所需反应的官能团时，可以应用合适的保护基团。保护基团的实例见T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，“在有机合成中的保护基”(“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)，第三版，约翰.威立出版社(ohn Wiley&Sons)，纽约，1999。
方案1表示制备具有化学式(I)的化合物的一般反应方案，其中R2和R3如上所定义的，并且其中Z在下文定义。在标准酰胺键形成条件下将中间体(IV)与中间体(III)进行缩合。用于这种转化的条件包括但不限于试剂(例如EDC和HOBt、HATU和T3P)的使用，以及在溶剂(例如DCM、乙酸乙酯或DMF)中、在碱(如三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺(DIPEA)或2,6-二甲基吡啶)的存在下进行。中间体(IV)和(III)和所述的试剂是可商购的，或可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。
方案1
示例性条件：i)EDC、DIPEA、DCM、室温、或T3P、EtOAc、NEt3、室温。
Z是任一如上所定义的R1(但不包括R1＝H，直接形成具有化学式(I)的化合物)，或它是一个常用的胺保护基团(例如但不限于叔丁基甲酸酯(Boc)、9-芴甲基甲酸酯(Fmoc)或苄基甲酸酯(Cbz))，该胺保护基团被除去以得到胺(V)(化学式I的一个特别的情况，其中R1＝H)，可以为游离碱或盐之一，取决于脱保护和分离条件(方案2)。
方案2
示例性条件：i)Boc脱保护：TFA、DCM；或TBDMSOTf、DCM；或HCl、溶剂；ii)Fmoc-脱保护：HNEt2、CH3CN；或吗啉、溶剂；iii)Cbz-脱保护：H2、钯/碳、溶剂。
如方案3中所示，胺(V)然后可以转化为酰胺、脲或氨基甲酸酯(使用标准有机化学方法)以给出具有化学式(II)的化合物。用于这些转化的试剂是可商购的或者是可使用本领域的技术人员已知的方法来制备的，这些试剂是例如但不限于羧酸、酰氯或酸酐(R4CO2H、R4COCl、(R4CO)2O)、异氰酸酯(R13N＝C＝O)和氯甲酸酯(R4'OCOCl)。为避免疑问，R4'O表示如上文所定义的R4，其中相应的R4的最后的原子是氧。
方案3
示例性条件：i)酰胺键形式：R4CO2H、HATU、溶剂、碱，或R4COCl、溶剂、碱，或(R4CO)2O、碱；ii)氨基甲酸形式：R4'OCOCl，碱，溶剂；iii)脲形式：R13N＝C＝O，碱，溶剂。
另一种可能性是使用存在于具有化学式(II)的化合物的R4取代基中的官能度将其转化为具有化学式(II)的其他化合物。对于这些反应的一些，用已知的保护基团(例如但不限于苄基醚)保护羟基可能是有利的。方案4示出了这种方法的实例。
方案4
示例性条件：i)羟基基团的保护：苄基溴、碱、溶剂；ii)R4的操作：BBr3、DCM；iii)R4的操作：DAST、DCM；iv)脱保护：H2、钯/碳、溶剂。
中间体如(IV)是可商购的或可以通过来方案5中所示的方法自苯胺来制备。制备中间体(IV)的其他方法可以在例如程J.F.(Cheng,J.F.)等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2006，16，3484或倪世玛N(Nishimura,N)等人，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)2014，57，3094中发现。
方案5
示例性条件：i)1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮三水合物、TsOH、微波、加热。
中间体(III)可以通过在下列方案中所示的一般方法之一来制备。将硫残余物引入到溴代内酰胺(VIII)上可以用若干种方法、通过碱催化的或金属催化的用R2SH(其中R2是如上述所定义，但不是NR5R6)取代溴进行。这产生硫醚(IX)，其在用适合的保护基团(例如但不限于的Boc)保护内酰胺NH之后给出化合物(X)，该化合物随后可以被氧化成砜(XI)(方案6)。保护和氧化步骤的顺序可以改变。
方案6
示例性条件：i)R2SH、碱、溶剂、加热；或R2SNa，DMF；或钯催化剂、配体、R2SH、溶剂、加热ii)Boc2O、碱、溶剂；iii)mCPBA、DCM；
另一个产生硫醚(IX)的方法在方案7中显示。如示于方案6，硫醚从溴代内酰胺形成，但在硫上的取代基是一种保护基团，例如但不限于苄基或甲基-丙酸酯基团。将保护基团去除并且将所得硫醇烷基化然后产生硫醚(IX)。
方案7
示例性条件：i)Pd2(dba)3，Xantphos、DIPEA、HS(CH2)2CO2Me、二噁烷；ii)KOtBu、THF、然后R2Br；iii)BnSH、Me(CH2C(Me)2ONa、DMF、100℃，12h；iv)硫醇XIII的烷基化：R2Br、溶剂、碱。
对于R2＝NR5R6，可以使用方案8中的路线。将苄硫醚(XIV)氧化成磺酰氯，将磺酰氯与胺HNR5R6反应以给出磺酰胺(XVI)。这些然后可以在内酰胺氮上用适合的保护基团(例如但不限于Boc)保护。
方案8
示例性条件：i)BnSH、Me(CH2C(Me)2ONa、DMF、100℃、2h；ii)SOCl2、AcOH、水、DCM；iii)过量R5R6NH、DCM；iv)Boc2O、DMAP、溶剂。
这些中间体内酰胺至异吲哚啉羧酸(III)的另外的详细阐述示于方案9。类似化学过程描述在莫兰-软曼儿(Moran-Ramallal)等人，有机化学通讯(Org.Lett)2012，14，1696-1699中。将保护的内酰胺(XI)或(XVII)还原然后引入氰基基团，随后将其水解为羧酸。然后将所得异吲哚啉(XX)在氮上用适合的保护基团(例如但不限于Fmoc或Boc)保护。可替代地，基团R4CO可以在这个阶段引入。
方案9
示例性条件：i)DIBAL-H、THF、-78℃；或DIBAL-H、DCM、0℃；ii)PPTs、MeOH；iii)TMSCN、BF3OEt2、DCM；iv)6M HCl、加热；或NaOH、加热；v)Boc2O、碱、溶剂；或Fmoc-Cl、碱、溶剂；或R4COCl、碱、溶剂；或(R4CO)2O、碱、溶剂；R4'OC(O)Cl、碱、溶剂；或R13N＝C＝O、碱、溶剂。
方案10示出了另外的获得结构单元(III)的可能性。在此，R2-部分是通过用亲电体R2X(其中X是典型的离去基团如甲苯磺酸酯或卤)进行的硫醇的烷基化、内酰胺向羧酸的阐述后引入。
方案10
示例性条件：i)Boc2O、碱、溶剂；ii)Li(AlOtBu)3H、THF、0℃-25℃；iii)Ag2O、MeI；iv)TMSCN、BF3OEt2、DCM；v)HCl、加热；MeOH vi)Fmoc-Cl、碱、溶剂；vii)HCOOH、NCS、NaCl；viii)Ph3P、DCM；ix)K2CO3、R2X；x)mCPBA；xi)酯水解。
在方案11中，将溴代内酰胺(VIII)转化为中间体(XXV)，将中间体(XXV)转化为高级中间体(XXVI)。随后，溴可以被转化到受保护的硫醇衍生物(如(XXVII))或直接被转化为所希望的砜R2的前体并且最终转化为具有化学式(II)的化合物。
方案11
示例性条件：i)Boc2O、碱、溶剂；ii)Li(AlOtBu)3H、THF；iii)PPTs、MeOH；iv)TMSCN、BF3OEt2、DCM；v)6M HCl、加热；或NaOH、加热；vi)Boc2O、碱、溶剂；vii)T3P、化合物IV、DCM；viii)Pd2(dba)3、Xantphos、DIPEA、HS(CH2)2CO2Me；ix)KOtBu、R2X、THF；x)mCPBA；xi)参见方案2和3；xii)Pd2(dba)3、Xantphos、DIPEA、R2SH。
具有化学式(I)的化合物在异吲哚啉部分含有立体异构中心。具有化学式(I)的化合物可以拆分为(R)-立体异构体和(S)-立体异构体(使用适宜的色谱方法，如通常显示在方案12中并且在下面提供的实例中描述的)。这些立体异构体也可以在如方案1中描述的标准酰胺键形成条件下，通过缩合中间体(IV)与手性中间体(III)获得。手性中间体III可以由相应的未保护的手性氨基酸使用本领域技术人员已知的常规保护方案)获得。所述未保护的手性氨基酸是可商购(例如从NetChem)，或者可使用本领域技术人员已知的方法来合成。其中Z是一种常用的胺保护基团(例如在方案2中所述的那些)，然后脱保护产生手性胺(V)，该胺(V)然后可以在方案3中描述的条件下反应以给出具有化学式(R)-II的化合物。
方案12
示例性条件：i)对映异构体通过RP-HPLC或SFC之一进行色谱分离(使用手性固定相)；ii)参见方案1；iii)参见方案2；iv)参见方案3。
本说明书的这些化合物的详细的方法进一步描述于以下实例中。
本说明书中所述的化合物和盐可以用于多种方法，以便治疗动物，尤其是哺乳动物中的各种失调。哺乳动物包括，例如人类。
本说明书的化合物及其药学上可接受的盐具有作为药物(特别是作为RORγ和/或RORγt的调节剂)的活性，并且可以在RORγ和/或RORγt介导的疾病状态的治疗中使用。可以用本说明书的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗的疾病状态包括但不限于免疫疾病如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎和胰岛素依赖性I型糖尿病，以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，以及癌症。
本说明书进一步提供了如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在另一个方面，本说明书提供了如上文所定义具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在疗法中使用的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非给出相反的具体说明，术语“疗法”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
另一方面，提供了在正患有疾病状态或处于所述疾病状态的风险中的哺乳动物中治疗所述疾病状态的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如上述所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书也提供了如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐在生产药物中的用途，该药物用于在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或银屑病的治疗中使用。
本说明书进一步提供了如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在银屑病的治疗中使用的药物中的用途。在另外的方面，是在强直性脊柱炎或银屑病性关节炎的治疗中的用途。
本说明书也提供了如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或银屑病的用途。
本说明书进一步提供了如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗银屑病的用途。在另外的方面，是在强直性脊柱炎或银屑病性关节炎的治疗中的用途。
本说明书进一步提供了在温血动物(如人类)中治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或银屑病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书进一步提供了在温血动物(如人类)中治疗银屑病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如上文所定义的具有化学式(I)至(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在另外的方面，是治疗强直性脊柱炎或银屑病性关节炎的方法。
当本说明书中所描述的化合物或盐被给药以治疗失调时，“治疗有效量”是满足以下条件的一个量：足以减少或完全减轻失调的症状或其他有害作用；治愈该失调；反转、完全停止、或减慢该失调的进展；或降低该失调变得更坏的风险。
在其中使用了联合疗法的一些实施例中，在动物患者中，对于治疗靶向失调，当联合时，本说明书中所描述的化合物或盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是治疗有效的。在本上下文中，如果当联合时，这些联合量足以满足以下条件，则它们就是“治疗有效量”：减少或完全减轻该失调的症状或其他有害作用；治愈该失调；反转、完全停止、或减慢该失调的进展；或降低该失调变得更坏的风险。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对化合物或盐的本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
为了将本说明书的化合物或其药学上可接受的盐用于对哺乳动物(如人类)进行治疗性处理，通常按照标准药物实践将所述成分配制成药物组合物。因此，在另一个方面，本说明书提供了药物组合物，该组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
该药物组合物典型地旨在被用于在温血动物(如人类)的治疗性和/或预防性治疗中使用。
因此，本说明书提供了药物组合物，该组合物包含本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”意指作为本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)的载体或介质的物质，即，以便制备处于适合于给药的形式的活性成分。通常药学上可接受的赋形剂是药理学惰性的。每个赋形剂应与组合物中的其他成分兼容，并且应对于温血动物(如人类)的给药是可以接受的。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如给予方式和提供的组合物的形式。适合的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如，描述于《药用赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中，第六版，英国医药出版社(Pharmaceutical Press)，由罗(Rowe)，雷(Ray)C；舍斯基(Sheskey)，保罗(Paul)J；奎恩(Quinn)，玛丽安(Marian)编写。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
本说明书的药物组合物可以包含一种或多种另外的活性成分，视情况，在此描述了本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)的组合的实例和一种或多种的另外的活性成分。
一种用于制备药物组合物的方法可以包括将本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。该方法可以进一步包括将一种或多种另外的活性成分与本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。该方法使用本领域技术人员已知的技术和方法进行。
本说明书的药物组合物能以期望治疗和/或预防疾病的标准方式给药。例如，适宜的给药方式包括口服、静脉内、经直肠、肠胃外、局部、经眼、经鼻、经口腔或经肺给药。出于这些目的，本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)可以通过本领域中已知手段的配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂、气雾剂、干粉配制品和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液。
本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)的预防或治疗剂量的大小将取决于一系列因素而变化，包括所使用的特定化合物(或其药学上可接受的盐)的活性，患者的年龄、体重、饮食、一般健康状况以及性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其他活性成分的使用，以及进行治疗的所述疾病的严重程度。
取决于给药方式，本说明书的药物组合物将包含从0.05％w/w至99％w/w(重量百分比)(如0.05％w/w至80％w/w)，例如从0.10％w/w至70％w/w(如0.10％w/w至50％w/w)的本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)，所有的重量百分比都基于总组合物。
本说明书提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物被配制用于口服给药。
适合于口服给药的本说明书的药物组合物能以单位剂型来提供，例如以片剂或胶囊剂的形式。这样的单位剂型可含有从0.1mg至1g(例如从5mg至250mg)的本说明书化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分。
对于口服给药，本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)可以与一种或多种赋形剂(例如载体和/或粘合剂和/或润滑剂)混合。适合的载体包括，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)和纤维素衍生物。适合的粘合剂包括，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮。适合的润滑剂包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等。然后该混合物可以使用已知技术的压制成片剂。如果需要包衣片剂，如上所描述的制备的核心可以用适合的包衣试剂涂覆，例如用浓缩糖溶液，这些糖溶液可以含有，例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和/或二氧化钛。可替代地，片剂可以用溶解于易挥发的有机溶剂中的合适聚合物涂覆。
对于软胶囊的制备，本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)可以与一种或多种赋形剂(如稀释剂)共混。适合的稀释剂包括，例如植物油或聚乙二醇。硬胶囊可以包含化合物(或盐)的颗粒，针对片剂使用上述提及的赋形剂。本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)的液体或半固体配制品也可以填充至硬胶囊中。
用于口服应用的液体制剂可以是糖浆或悬浮液的形式，例如含有本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)，其余是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。任选地，这类液体制剂可以含有着色剂、调味剂、作为增稠剂的糖精和/或羧甲基纤维素或其他本领域技术人员已知的赋形剂。
本说明书进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物被配制用于局部给药。可以用以下形式局部给药，例如霜剂、洗剂、软膏剂或透皮贴剂。霜剂和软膏剂可以包含水性或油性基质，向其中施加适合的增稠剂或胶凝剂。洗剂可以包含水性或油性基质，向其中施加一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
对于吸入给药，可以提供适合于肺部给药的本说明书的化合物的药物组合物。可以通过口腔吸入给药。在另一个实施例中，可以通过鼻内给药。因此，本说明书提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物被配制用于吸入给药(特别地用于口腔吸入给药)。
当通过口腔吸入给药时，本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)能以在μg范围内的每日剂量有效地使用，例如多达500μg(如从0.1μg至50μg、从0.1μg至40μg、从0.1μg至30μg、从0.1μg至20μg或从0.1μg至10μg)的作为活性成分的本说明书化合物(或其药学上可接受的盐)。
本说明书的药物组合物可通过以任何适合的形式经口腔吸入、并且使用任何适合的吸入器装置给药。适合的吸入器装置是本领域的技术人员已知的，并且可以是手动或呼吸驱动。该药物组合物可以配制作为干粉、悬浮液(在液体或气体中)或溶液(在液体中)，用于通过适合的吸入器装置的方式通过口腔吸入给药。
适合于肺部给药的吸入器的装置包括定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器和软雾吸入器。可使用多室装置以允许递送本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种其他活性成分(当存在时)。
本说明书进一步涉及联合疗法，其中本说明书的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分同时、依序或混合给予，以用于治疗以上列举的一种或多种病症。这种组合可以与一种或多种另外的活性成分组合使用。
在一个方面，提供了一种组合(例如，用作用于治疗在此列举的疾病或病症之一的药物，这些疾病或病症是例如银屑病、COPD或哮喘，如COPD或哮喘)，该组合包括本说明书的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的至少一种活性成分：
a)β-肾上腺素受体激动剂；
b)毒蕈碱型受体拮抗剂；
c)毒蕈碱型受体拮抗剂和β-肾上腺素受体激动剂的结合；和
d)糖皮质激素受体激动剂(甾体性或非甾体性)。
在另一个方面，提供了一种组合(例如，用作用于治疗在此列举的疾病或病症之一的药物，这些疾病或病症是例如银屑病、COPD或哮喘)，该组合包括本说明书的化合物或其药学上可接受的盐和磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂。
在本说明书的另一个方面中，提供了一种药物组合物(例如，用作用于治疗在此列举的疾病或病症之一的药物，这些疾病或病症是如银屑病、COPD、或哮喘)，该药物组合物包括本说明书的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的至少一种活性成分：
a)β-肾上腺素受体激动剂；
b)毒蕈碱型受体拮抗剂；
c)毒蕈碱型受体拮抗剂和β-肾上腺素受体激动剂的结合；和
d)糖皮质激素受体激动剂(甾体性或非甾体性)。
在另一个方面，提供了一种药物组合物(例如，用作用于治疗在此列举的疾病或病症之一的药物，这些疾病或病症例如银屑病、COPD或哮喘)，该药物组合物包括本说明书的化合物或其药学上可接受的盐和磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂。
本说明书中所描述的这些化合物进一步在以下实例中阐明。这些实例仅是通过说明的方式给出并且是非限制性的。
化学名称优选是IUPAC名称(使用ACD实验室2014(ACD Labs 2014)，或ChemDrawUltra版本11.0产生)。
缩写：
ACN 乙腈
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC N1-((亚乙胺)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
ESI 电喷射离子化
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
Fmoc-Cl 9-芴甲基氯甲酸酯
h 小时
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LC/MS 液相色谱-质谱
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NsCl 4-硝基苯磺酰氯
(PinB)2 双(频那醇并)二硼
PPTs 吡啶鎓对甲苯磺酸酯
rt 室温
RP-HPLC 反相HPLC
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙基胺
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
TBAF 四正丁基氟化铵
TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
TBDMSOTf 叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMSCN 氰化三甲基甲硅烷基
TsCl 对甲苯磺酰氯
TsOH 对-甲苯磺酸
通用方法
在Bruker Avance、Avance II或Avance III光谱仪上，在300、400、500或600MHz的质子频率记录NMR谱。将氯仿-δ(H 7.26ppm)、CD3OD(H 3.30ppm)或DMSO-d6(H 2.49ppm)的中心峰用作内标准。
旋光度在金埃尔默(Perkin Elmer)341旋光仪上进行测定。
使用与Waters Xevo Q-ToF质谱仪组合的Waters Acquity系统或ESI模式的Shimadzu 2010EV UPLC系统，来进行LC/MS实验。LC以两个设定运行：1)BEH C18柱(1.7μm2.1x 50mm)，与以下梯度(经5分钟2％-95％B)结合水性46mM碳酸铵/氨水缓冲液，在pH 10(A)，以及MeCN(B)，按1.0mL/min的流速；或者与以下梯度(经2分钟5％-95％B)结合水和TFA(0.05％)(A)，以及CH3CN和TFA(0.05％)，按1.0mL/min的流速，(B)。
表示为对映异构体过量(％ee)的光学纯度是通过HPLC(使用Agilent 1100系列色谱仪)或Novasep(诺华赛)Supersep 2之一确定的。
用具有整合的MS检测并且装备有来自X-Bridge或Sunfire的制备型C18 OBD 5μm19x 150mm柱的Waters FractionLynx系统来进行制备型HPLC。可替代地，使用具有整合的UV检测的Gilson GX-281，装备有Kromasil C8 10μm，20x 250ID抑或50x 250IDmm。作为洗脱液(酸性的)，应用以下梯度：水/MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05％TFA(A)，以及MeCN/0.05％TFA(B)，或(碱性的)MeCN或MeOH(A)，以及0.03％水中的氨或0.03％NH4HCO3(B)。
用具有整合的MS检测，装备有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30x 250mm，5μm的Waters Prep100SCF系统来进行制备型SCF。作为洗脱液，应用以下梯度：CO2(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH3(20mM)或MeOH(5％甲酸)或MeOH(B)。
除非另外说明，否则起始材料是可商购的或先前描述于文献中。所有溶剂和商业试剂都是实验室级别的，并且按原样使用，除非另外陈述。
中间体1：9H-芴-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(乙基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-(乙硫基)异吲哚啉-1-酮
将5-溴代异吲哚-1-酮(10g，47.16mmol)和乙硫醇钠(9.92g，117.90mmol)与DMF(100mL)一起混合并且加热至100℃持续20min。将该反应冷却至室温，倾倒入水(100mL)中，并且将产物用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(4x 50mL)。LCMS表明产物在水性洗液中，因此将它们合并并用EtOAc(4x 50mL)萃取。将有机萃取物合并，使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将得到的固体在高真空下干燥过夜。获得呈黄色固体的5-(乙硫基)异吲哚啉-1-酮(8.68g，95％)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝194[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,3H),3.06(q,2H),4.33(s,2H),7.36(dd,1H),7.47-7.48(m,1H),7.57(d,1H),8.45(s,1H)。
步骤2：叔丁基5-(乙硫基)-1-氧代异吲哚林-2-甲酸酯
将5-(乙硫基)异吲哚啉-1-酮(8.68g，44.91mmol)悬浮在乙腈(400mL)中并且一次性添加DMAP(7.68g，62.88mmol)。在10min之后，添加Boc-酸酐(13.72g，62.88mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30min。将反应在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用0.1MHCl水溶液洗涤(4x 100mL)。将有机萃取物使用相分离器筒干燥并在真空中浓缩以得到呈橙色固体的叔丁基5-(乙硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(12.50g，95％)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.29(t,3H),1.51(s,9H),3.09(q,2H),4.74(s,2H),7.39(dd,1H),7.52-7.53(m,1H),7.65(d,1H)1H)。
步骤3：叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(乙硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(13.18g，44.91mmol)溶解在DCM(500mL)中并且向其中分批添加mCPBA(≥77％)(24.16g，107.78mmol)(观察到温度增加至约35℃)。将反应在室温下搅拌30min。将反应物用1M水性NaOH洗涤两次，并使用相分离器筒干燥并在真空中浓缩DCM相。获得呈黄色固体的叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(14.00g，96％)。该材料无需纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝324[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.12(t,3H),1.53(s,9H),3.38(q,2H),4.89(s,2H),7.99-8.04(m,2H),8.21(s,1H)。
步骤4：叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(12g，36.88mmol)溶解于DCM(300mL)中，并且将该混合物在冰浴中冷却。添加在THF中的DIBAL-H(63mL，63.00mmol)的1M溶液，并将反应在此温度下搅拌15min。添加饱和水性的罗谢尔(Rochelle′s)盐(300mL)并且将该混合物搅拌20min。添加DCM(300mL)并且分离各层。将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。在下个步骤中使用该材料粗品。
LC/MS:m/z＝326[M-H]-。
步骤5：叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(12.07g，36.88mmol)溶解于MeOH(210mL)中并且向其中添加PPTs(0.927g，3.69mmol)并且将反应在室温下搅拌。在20min之后，LCMS表明无起始物质残留并且形成一个单一的产品，然而未见所希望的质量离子。该反应通过加入三乙胺(81mL，581.14mmol)淬灭并且在真空中浓缩以得到暗紫色油。其不经进一步纯化而用于下一个步骤。
步骤6：叔丁基1-氰基-5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(乙基磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(12.59g，36.88mmol)溶解在DCM(300mL)中并且将溶液冷却至-78℃。添加TMS-CN(7.42mL，55.32mmol)，然后添加BF3OEt2(7.01mL，55.32mmol)。将反应在-78℃搅拌15min。添加饱和水性NaHCO3溶液(300mL)和DCM(300mL)，允许该反应温至室温。将两层分离，并且用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将该材料通过快速色谱法，用在庚烷中40％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈粉红色固体的叔丁基1-氰基-5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(7.58g，61.1％)。
LC/MS:m/z＝335[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ1.11(t,3H),1.49,1.51(s,9H),3.29-3.36(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.83,7.85(s,1H),7.93,7.95(s,1H),7.96,7.99(s,1H)。
步骤7：5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
将6M水性HCl(50mL，300.00mmol)添加至叔丁基1-氰基-5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(5g，14.86mmol)中并且将该混合物在70℃加热2h。将反应冷却至室温，并且在真空中浓缩至干燥。在下一步骤中使用获得的深色固体粗品。
LC/MS:m/z＝254[M-H]-。
步骤8：2-((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
向在二噁烷(80mL)/水(80mL)中的5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸(4.35g，14.9mmol)添加碳酸钾(10.30g，74.50mmol)和9-氯甲酸芴甲酯(3.47g，13.41mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在真空中将二噁烷去除并用1M水性HCl酸化，并用EtOAc萃取直到没有产物留在水性物中(通过LCMS判断)。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。在下个步骤中使用这个材料粗品。
步骤9：(9H-芴-9-基)甲基-5-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将T3P(在EtOAc中50％的溶液)(22.17mL，37.25mmol)添加至2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(7.12g，14.9mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.317g，8.94mmol)和三乙胺(4.15mL，29.80mmol)在DCM(200mL)中的混合物里。将其在室温下搅拌30min。将反应混合物在DCM和水之间分配。将这些层在相分离器筒中进行分离，并且在真空中浓缩有机层。将残余物通过快速色谱法，用在庚烷中20％-50％EtOAc洗脱进行纯化。将含有级分的所有产物合并，并在真空中浓缩。将残余物用甲醇研磨，获得一种固体。将其通过过滤进行收集并用甲醇洗涤。将母液在真空中浓缩，并且重复研磨过程。得到第二批产物，然而其是不太纯的，将两批合并(5.40g，50.4％)并用于下个步骤中。
LC/MS:m/z＝719[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ1.09-1.14(m,3H),3.28-3.33(m,2H),4.14-4.39(m,3H),4.87-5.05(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93-6.99(m,1H),7.23-7.47(m,3H),7.56-7.95(m,10H),8.01-8.05(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H)。
中间体2：9H-芴-9-基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：甲基3-((1-氧代异吲哚啉-5-基)硫代)丙酸酯
在添加Xantphos(2.73g，4.72mmol)、DIPEA(9.88mL，56.59mmol)、Pd2(dba)3(2.159g，2.36mmol)和3-巯基丙烷甲酸酯(32.6mL，330.12mmol)之前将5-溴代异吲哚啉-1-酮(10g，47.16mmol)在二噁烷(450mL)中的溶液进行脱气。将反应在80℃加热1h。将反应在真空中浓缩。将该材料的大约一半通过快速色谱法，用在EtOAc中0-5％甲醇洗脱进行纯化，以得到4.69g的产物。粗物质在加载在柱上时部分固化，因此材料的仅一半通过这种方法纯化。将固化的材料用甲醇研磨并通过过滤收集4.48g呈无色固体的产物。将母液在真空中浓缩，并通过快速色谱法，用在EtOAc中0-5％甲醇洗脱进行纯化以得到1.1g产物。将其与来自第一柱的材料结合以给出10.27g(86％)的标题化合物。
LC/MS:m/z＝252[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ2.69(t,2H),3.26(t,2H),3.60(s,3H),4.34(s,2H),7.38(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),8.48(s,1H)。
步骤2：5-((环丙基甲基)硫代)异吲哚啉-1-酮
向3-((1-氧代异吲哚啉-5-基)硫代)丙酸甲酯(5.79g，23.04mmol)在THF(250mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(46.1mL，46.08mmol，在THF中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌5min，随后添加(溴甲基)环丙烷(6.22g，46.08mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应物倾入水中并且将产物在EtOAc中萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将得到的固体在EtOAc中浆液化，通过过滤收集并且然后用乙醚洗涤以得到5-((环丙基甲基)硫代)异吲哚啉-1-酮(2.35g，46％)。
LC/MS:m/z＝220[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.33(m,2H),0.44-0.62(m,2H),0.94-1.11(m,1H),3.01(d,2H),4.33(s,2H),7.38(d,1H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),8.45(s,1H)。
步骤3：叔丁基5-((环丙基甲基)硫代)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
将5-((环丙基甲基)硫代)异吲哚啉-1-酮(4.13g，18.83mmol)悬浮在乙腈(150mL)中并且一次性加入DMAP(3.22g，26.37mmol)。然后添加Boc-酸酐(5.75g，26.37mmol)并将该反应在室温下搅拌20min。在真空中除去乙腈。将残余物溶解在EtOAc中并且用0.5M水性HCl洗涤(3x 200mL)。将有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。获得呈棕色油的叔丁基5-((环丙基甲基)硫代)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯，其静置固化。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.34(m,2H),0.5-0.6(m,2H),1-1.13(m,1H),1.51(s,9H),3.04(d,2H),4.73(s,2H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.64(d,1H)。
步骤4：叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-((环丙基甲基)硫代)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(6.01g，18.83mmol)溶解在DCM(200mL)中，并向其中添加mCPBA(≥77％)(10.13g，45.19mmol)(观察到约36℃的放热)。将反应在室温下搅拌20min。将反应混合物用1M水性NaOH洗涤两次。将DCM使用相分离器筒干燥并在真空中浓缩以得到呈灰白色固体的叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(5.98g，90％)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝350[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.01-0.2(m,2H),0.33-0.5(m,2H),0.78-0.93(m,1H),1.53(s,9H),3.35(d,2H),4.89(s,2H),7.97-8.05(m,2H),8.21(s,1H)。
步骤5：叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(5.48g，15.59mmol)溶解在DCM(150mL)中并将混合物在冰浴中冷却。添加在THF中的DIBAL-H(26.5mL，26.51mmol)的1M溶液，并将反应在此温度下搅拌15min。添加100mL饱和水性罗谢尔盐并将所得混合物搅拌20min，同时升温到室温。添加DCM(150mL)，并且将各层分离。将该水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。获得呈粉红色胶状物/泡沫的产物。将该材料在下个步骤中使用。
LC/MS:m/z＝352[M-H]-。
步骤6：叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(5.51g，15.59mmol)溶于MeOH(110mL)中并且向其中添加PPTs(0.392g，1.56mmol)并将反应在室温下搅拌。在20min之后，LCMS表明无起始物质残留并且形成一个单一的产品，然而未见所希望的质量离子。将该反应通过添加三乙胺(34.8mL，249.44mmol)淬灭并且在真空中浓缩以得到暗紫色油。其不经进一步纯化而用于下一个步骤。
步骤7：叔丁基1-氰基-5-((环丙基甲基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-((环丙基甲基)磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(5.73g，15.59mmol)溶解于DCM(110mL)中。在添加TMS-CN(3.14mL，23.39mmol)和BF3OEt2(2.96mL，23.39mmol)之前将其冷却至-78℃。将反应在-78℃搅拌15min。添加饱和水性NaHCO3和DCM并且允许反应温热至室温。将两层分离，并且用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用在庚烷中25％-50％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈淡粉色泡沫的叔丁基1-氰基-5-((环丙基甲基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.22g，57％)。
LC/MS:m/z＝361[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ0.06-0.16(m,2H),0.33-0.53(m,2H),0.7-0.95(m,1H),1.49,1.51(s,9H),3.27-3.31(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.82,7.84(s,1H),7.94,7.96(s,1H),7.97,7.99(s,1H)。
步骤8：5-((环丙基甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
将6M水性HCl(35mL，210.00mmol)添加至叔丁基1-氰基-5-((环丙基甲基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.48g，9.60mmol)并且将混合物在70℃加热2.5h。将反应冷却至室温，并在真空中浓缩至干燥。在下一步骤中使用获得的深色固体粗品。
LC/MS:m/z＝280[M-H]-。
步骤9：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-[(9H-芴-9-基氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸
向在二噁烷(70mL)/水(70mL)中的5-((环丙基甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸(3.05g，9.6mmol)里添加碳酸钾(6.63g，48.00mmol)和9-氯甲酸芴甲酯(2.235g，8.64mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去二噁烷。然后将水相用1M水性HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将该材料在下个步骤中使用。
LC/MS:m/z＝504[M+H]+。
步骤10：9H-芴-9-基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将T3P(在EtOAc中50％的溶液，10.29mL，17.28mmol)添加至5-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-[(9H-芴-9-基氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(4.35g，8.64mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.791g，6.91mmol)和三乙胺(2.408mL，17.28mmol)在DCM(100mL)中的混合物里。将此反应在室温下搅拌30min。将反应混合物用水洗涤并且将各层使用相分离器筒进行分离。将DCM在真空中除去以得到黑色焦油。将其用甲醇研磨并且将获得的固体(1.8g)通过过滤收集并用甲醇洗涤。将母液在真空中浓缩，并在硅胶上用在庚烷中25％-50％EtOAc洗脱进行纯化。获得另外的1.4g材料。将两批合并，并直接用于下一步骤中。
LC/MS:m/z＝754[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物,1:1)δ0.05-0.2(m,2H),0.4-0.52(m,2H),0.84(m,1H),3.22-3.3(m,2H),4.13-4.4(m,3H),4.83-5.04(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.92-7(m,1H),7.22-7.48(m,3H),7.56-7.83(m,8H),7.87-7.95(m,2H),8-8.05(m,1H),8.66(br s,1H),10.82,10.86(s,1H)。
中间体3：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-(苄基硫)异吲哚啉-1-酮
在氮气下，将苄基硫醇(11.71g，94.32mmol)添加至在DMF(100mL)中的5-溴代异吲哚啉-1-酮(10g，47.16mmol)和2-甲基-2-丁醇钠(5.19g，47.16mmol)里。将所得混合物在100℃搅拌2小时。将该反应混合物用水(300mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 300mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥以得到呈黄色固体的5-(苄基硫)异吲哚啉-1-酮(7.00g，58.1％)。
LC/MS:m/z＝256[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.33(s,2H),4.35(s,2H),7.23-7.61(m,8H),8.48(s,1H)。
步骤2：1-氧代异吲哚啉-5-磺酰基氯
在氮气下，将SOCl2(6.86mL，93.99mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(80mL)中的5-(苄基硫)异吲哚啉-1-酮(6g，23.50mmol)、AcOH(6.73mL，117.49mmol)和水(1.69mL，93.99mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(100mL)淬灭，用DCM萃取(3x 125mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出黄色固体的1-氧代异吲哚啉-5-磺酰基氯(5.00g，粗品)。将该产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
LC/MS:m/z＝232[M+H]+。
步骤3：N-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺
在氮气下，将甲胺(4.02g，129.50mmol)添加至在DCM(200mL)中的1-氧代异吲哚啉-5-磺酰氯(10g，43.17mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM萃取(3×250mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈橙色固体的N-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺(8.0g，82％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝227[M+H]+。
步骤4：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(10.80g，49.50mmol)添加至在MeCN(200mL)中的N-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺(8g，35.36mmol)和DMAP(6.05g，49.50mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×150mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈浅黄色油状的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(7.00g，46.4％)。
LC/MS:m/z＝490[M+Na+MeCN]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(s,9H),1.65(s,9H),3.42(s,3H),4.87(s,2H),8.01-8.09(m,3H)。
步骤5：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将三乙基氢化硼锂(3.97g，37.52mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(200mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(8g，18.76mmol)里。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。添加另一部分三乙基氢化硼锂(1.987g，18.76mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌30分钟。将所得混合物用饱和罗谢尔盐(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈浅黄色油的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(8.0g)。
LC/MS:m/z＝411[M-OH]+。
步骤6：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将PPTs(0.47g，1.87mmol)添加至在MeOH(150mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(8g，18.67mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。该反应通过加入三乙胺(41.6mL，298.72mmol)淬灭，并在真空中浓缩以得到呈紫色油的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(8.00g)。
LC/MS:m/z＝411[M-MeO]+。
步骤7：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将在DCM(20mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(1.20g，2.71mmol)经5分钟的时间冷却至-78℃。添加三甲基氰硅烷(0.40g，4.07mmol)和BF3Et2O(0.51mL，4.07mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NaHCO3(150mL)淬灭，用DCM萃取(3x 150mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出黄色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中20％至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(0.80g，67.4％)。
LC/MS:m/z＝455[M+H+NH3]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.6*:1)δ1.41(s,9H),1.57,1.61*(s,9H),3.39(3H,s),4.79,4.83*(s,2H),5.80*,5.85(s,1H),7.61-7.66*,7.66-7.70(m,1H),7.89-8.01(m,2H)。
步骤8：5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
在氮气下，将叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(7g，16.00mmol)添加至盐酸(6M)(140mL，840.00mmol)中。将所得混合物在70℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂以得到呈黑色固体的5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(4.0g)。
LC/MS:m/z＝257[M+H]+。
步骤9：2-(叔丁氧基羰基)-5-(N-甲基氨磺酰)异吲哚啉-1-甲酸
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(5.13g，23.50mmol)添加至在DCM(50mL)中的5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(4g，15.67mmol)和Et3N(3.28mL，23.50mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用0.1M HCl(100mL)淬灭，用DCM萃取(2x100mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出黑色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的5％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈黑色固体的2-(叔丁氧基羰基)-5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(3.0g，53.7％)。
LC/MS:m/z＝301[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.5*:1)δ1.41*,1.46(s,9H),2.42(d,3H),4.67-4.78(m,2H),5.42(s,1H),7.48-7.60(m,2H),7.73-7.82(m,2H),13.20(brs,1H)。
步骤10：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.84g，10.94mmol)添加至2-(叔丁氧羰基)-5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚-1-甲酸(3g，8.42mmol)、HATU(4.16g，10.94mmol)和DIPEA(2.94mL，16.84mmol)在DCM(50mL)中的混合物里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(75mL)淬灭，用DCM萃取(3x 75mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到橙色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中30％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰
基)-5-(N-甲基氨)异吲哚-2-甲酸酯(3.00g，59.6％)。
LC/MS:m/z＝598[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.8*:1)δ1.36*,1.48(s,9H),2.43(d,3H),4.63-4.87(m,2H),5.60-5.77(m,1H),7.49-7.85(m,8H),8.66*,8.67(s,1H),10.75(s,1H)。
中间体4：9H-芴-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-(甲基硫)异吲哚啉-1-酮
在DMF(150mL)中将5-溴代异吲哚啉-1-酮(15g，70.74mmol)和甲基硫醇钠(12.40g，176.85mmol)混合在一起，并加热至100℃持续1小时。将反应混合物冷却到室温并倒入水(160mL)中。将产物用EtOAc萃取(400mL)。然后将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(3x 200mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3x 100mL)。将有机萃取物合并，使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。得到呈黄色固体的5-(甲基硫)异吲哚啉-1-酮(12.00g，95％)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝180[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.54(s,3H),4.33(s,2H),7.33(d,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.43(s,1H)。
步骤2：叔丁基5-(甲基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
将5-(甲基硫)异吲哚啉-1-酮(12.68g，70.74mmol)悬浮在乙腈(500mL)中并一次性添加DMAP(12.10g，99.04mmol)。然后添加Boc-酸酐(21.61g，99.04mmol)并将反应在室温下搅拌20min。在真空中除去乙腈。将残余物溶解在EtOAc中，并用0.5M水性HCl洗涤(3x200mL)。将有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。获得呈棕色油的叔丁基5-(甲基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(15.60g，79％)，将其放置固化。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),2.55(s,3H),4.74(s,2H),7.37(d,1H),7.49(s,1H),7.64(d,1H)。
步骤3：叔丁基5-(甲磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(甲基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(15.58g，55.77mmol)溶解在DCM(500mL)中并且向其中分批添加mCPBA(≥77％)(30.0g，133.85mmol)(观察到约38℃的放热)。将反应在室温下搅拌20min。将反应用1M水性NaOH洗涤两次。将有机层使用相分离器筒干燥并在真空中浓缩以得到呈黄色固体的叔丁基5-(甲磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(15.56g，90％)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝310[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.53(s,9H),3.31(s,3H),4.88(s,2H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),8.25(s,1H)。
步骤4：叔丁基1-羟基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(甲磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(15.56g，49.98mmol)溶解于DCM(375mL)中，在冰浴中冷却并保持在氮气气氛下。经10min逐渐添加DIBAL-H(85mL，84.96mmol)在THF中的1M溶液。将反应物在此温度下搅拌15min。添加饱和水性罗谢尔盐(100mL)并将所得混合物搅拌20min，同时升温到室温。添加DCM(200mL)，并且将各层分离。将该水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。获得呈粉红色-棕色胶状物/泡沫的产物，将其在下个步骤中使用粗品。
LC/MS:m/z＝312[M-H]-。
步骤5：叔丁基1-甲氧基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基1-羟基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(15.66g，49.98mmol)溶于MeOH(300mL)中，并且向其中添加PPTs(1.256g，5.00mmol)，并将反应在室温下搅拌。在20min之后，LCMS表明无起始物质残留并且形成一种产物，但是未见所希望的质量离子。该反应通过加入三乙胺(111mL，799.68mmol)淬灭并且在真空中浓缩以得到暗紫色油。在下个步骤中使用这个粗品。
步骤6：叔丁基1-氰基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基1-甲氧基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(16.36g，49.98mmol)溶解于DCM(375mL)中。在添加TMS-CN(10.05mL，74.97mmol)和BF3OEt2(9.50mL，74.97mmol)之前，将溶液冷却至-78℃。将反应在-78℃搅拌15min。添加饱和水性NaHCO3和DCM并且允许反应温热至室温。将两层分离，并且用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。将该材料通过快速色谱法，用在庚烷中40％-50％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈淡粉色固体的叔丁基1-氰基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，65.8％)。
LC/MS:m/z＝321[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物,1:1)δ1.50,1.51(s,9H),3.24,3.25(s,3H),4.74,4.76(s,2H),6.17,6.19(s,1H),7.83(d,1H),7.96-8.05(m,2H)。
步骤7：5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
将6M水性HCl(110mL，660.00mmol)添加至叔丁基1-氰基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，32.88mmol)并将该混合物在70℃加热2.5小时。将反应冷却至室温，并浓缩至干以得到深色固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝240[M-H]-。
步骤8：2-[(9H-芴-9-基氧基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸
向在二噁烷(230mL)/水(230mL)中的5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸HCl(9.13g，32.88mmol)中添加碳酸钾(22.72g，164.40mmol)和9-氯甲酸芴甲酯(7.66g，29.59mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去二噁烷。然后将水相用1M水性HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，使用相分离器筒干燥，并在真空中浓缩。在下个步骤中使用该材料粗品。
LC/MS:m/z＝462[M-H]-。
步骤9：9H-芴-9-基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将T3P(在EtOAc中50％的溶液，37.7mL，63.40mmol)添加至2-[(9H-芴-9-基氧基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(14.69g，31.7mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(6.57g，25.36mmol)和三乙胺(8.84mL，63.40mmol)在DCM(300mL)中的混合物里。将其在室温下搅拌30min。将反应混合物用水洗涤并且将各层使用相分离器筒进行分离。将DCM在真空中除去以得到黑色焦油。因为主要杂质结晶并阻塞柱，因此通过快速色谱法纯化第一尝试是不成功的。该柱必须用1:1EtOAc:甲醇进行消除阻塞。将得到的含有产物的溶液在真空中浓缩。然后将其通过快速色谱法，用在庚烷中30％-50％的EtOAc洗脱进行纯化以得到(9H-芴-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(10.64g，47.6％)。
LC/MS:m/z＝705[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ3.22,3.23(s,3H),4.14-4.39(m,3H),4.88-5.03(m,2H),5.72,5.81(s,1H),6.93-6.99(m,1H),7.21-7.48(m,3H),7.56-7.83(m,8H),7.9-7.95(m,2H),8.03-8.09(m,1H),8.64,8.66(s,1H),10.82,10.87(s,1H)。
中间体5：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
在搅拌下，将6M水性HCl(110mL，660.00mmol)添加至叔丁基1-氰基-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(10.6g，32.88mmol)中，并且将混合物在70℃下加热3小时。将反应物浓缩为13.3g的粘性黑色固体，将其原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(s,3H),4.61(q,1H),4.69(q,1H),5.75(s,1H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.04(s,1H)。
步骤2：2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
将5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(7.78g，28mmol)的盐酸盐溶解在水(130mL)和1,4-二噁烷(200mL)中并且添加2M水性碳酸钾(70.0mL，140.00mmol)。一次性添加二碳酸二叔丁酯(6.11g，28.00mmol)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。将二噁烷在真空中除去并且添加DCM(100mL)。在水性物中形成黑色沉淀物将其通过过滤除去。将该水溶液用DCM洗涤两次并将有机洗涤物去除。
然后在添加EtOAc(100mL)之前，伴随搅拌将该水溶液在冰水浴中冷冻。将pH通过缓慢添加冷却的3.8M水性HCl逐渐调节至2；在EtOAc相分离之前，将两相混合物搅拌几分钟。将该水性溶液用EtOAc洗涤(2x 100mL)。将合并的EtOAc萃取物在经mgSO4干燥之前用水(1x 100mL)和盐水(50mL)洗涤。将其过滤并在真空中浓缩以得到呈固体的2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(4.55g，47.5％)。
LC/MS:m/z＝681[2M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.6*:1)δ1.41*,1.46(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.68-4.8(m,2H),5.44(s,1H),7.60*,7.63(d,1H),7.87-7.92(m,1H),7.95,7.98*(s,1H)。
步骤3：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在加入三乙胺(5.39mL，38.67mmol)得到深棕色溶液之前，将2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(4.40g，12.89mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.34g，12.89mmol)在乙酸乙酯(50mL)中合并以给出悬浮液。通过滴液漏斗加入T3P(在EtOA中50％，15.35mL，25.78mmol)之前，将该溶液在冰/水浴中搅拌冷却。对添加进行控制以确保温度不超过5℃。一小时后，将反应溶液用水洗涤(2x 50mL)。将合并的水洗涤液用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物在经mgSO4干燥之前用0.1M水性HCl(2x 50mL)和盐水(25mL)洗涤。将其过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法，用在正庚烷中0％-60％EtOAc洗脱进行纯化，以给出呈固体的标题化合物(4.95g，66％)。
LC/MS:m/z＝581[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.8*:1)δ1.35*,1.47(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69-4.88(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.6-7.76(m,5H),7.86-7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.63*,8.65(s,1H),10.75(s,1H)。
中间体6：2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸
步骤1：N-环丙基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺
在氮气下，将环丙胺(1.848g，32.38mmol)添加至在DCM(30mL)中的1-氧代异吲哚啉-5-磺酰氯(2.5g，10.79mmol，如对于中间体3、步骤1和2中描述制备)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用水(125mL)淬灭反应混合物，用DCM萃取(3×100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的N-环丙基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺(1.60g，58.8％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝253[M+H]+
步骤2：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(1.938g，8.88mmol)添加至在MeCN(20mL)中的N-环丙基-1-氧代异吲哚啉-5-磺酰胺(1.6g，6.34mmol)和DMAP(1.085g，8.88mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(3x 75mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中30％至40％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈浅黄色油的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(1.10g，38.3％)。
LC/MS:m/z＝397[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.92(m,2H),1.11-1.14(m,2H),1.39(s,9H),1.61(s,9H),2.82-2.87(m,1H),4.87(s,2H),8.05-8.06(m,2H),8.13(s,1H)。
步骤3：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将DIBAL-H(1M在THF中)(4.42mL，4.42mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(25mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(1g，2.21mmol)里。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和水性罗谢尔盐(25mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈浅黄色油的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(0.92g，92％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝437[M-OH]+。
步骤4：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将PPTs(50.9mg，0.20mmol)添加至在MeOH(2mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(920mg，2.02mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。该反应通过加入Et3N(4.51mL，32.38mmol)淬灭，并在真空中浓缩以得到呈深紫色油的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(940mg，99％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝437[M-MeO]+
步骤5：叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将BF3Et2O(0.38mL，3.01mmol)添加至冷却至-78℃的、在DCM(25mL)中的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(940mg，2.01mmol)和三甲基氰硅烷(299mg，3.01mmol)里。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NaHCO3(25mL)淬灭，用DCM萃取(3x 25mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到深色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至60％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(240mg，25.8％)。
LC/MS:m/z＝464[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82-0.85(m,2H),1.03-1.10(m,2H),1.40(s,9H),1.56(d,9H),2.77-2.82(m,1H),4.77-4.80(m,2H),5.80(d,1H),7.59-7.66(m,1H),7.93-7.99(m,2H)。
步骤6：5-(N-环丙基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
将叔丁基5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基氨磺酰基)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(240mg，0.52mmol)添加至6M水性HCl(2.4mL，14.40mmol)中。将所得混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈固体的5-(N-环丙基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(110mg，75％)，将其不经进一步纯化而使用。
LC/MS:m/z＝283[M+H]+。
步骤7：2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸
在氮气下，将乙酸酐(39.8mg，0.39mmol)添加至在DCM(2mL)中的5-(N-环丙基氨磺酰基)-异吲哚啉-1-甲酸(110mg，0.39mmol)和Et3N(0.217mL，1.56mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗制的2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(110mg，87％)，将其不经进一步纯化而使用。
LC/MS:m/z＝325[M+H]+。
中间体7：叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-巯基异吲哚啉-1-酮
在氮气下，将2-甲基丁-2-醇钠盐(31.2g，282.96mmol)添加至在DMF(300mL)中的5-溴代异吲哚啉-1-酮(30g，141.48mmol)和苯基甲硫醇(35.1g，282.96mmol)里。将所得混合物在100℃搅拌12小时。将该反应混合物用水(300mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 300mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色固体的5-(苄基硫)异吲哚啉-1-酮(6.00g，16.61％)。将水层用2M HCl酸化，并将该混合物用EtOAc萃取(3×150mL)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到呈固体的5-巯基异吲哚啉-1-酮(15.00g，64.2％)。
LC/MS:m/z＝166[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.32(s,2H),5.88(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.49-7.54(m,2H),8.45(s,1H)。
步骤2：5-(环丙基硫)异吲哚啉-1-酮
在氮气下，将5-巯基异吲哚啉-1-酮(8g，48.42mmol)添加至在DMF(100mL)中的溴代环丙烷(8.79g，72.63mmol)和NaH(2.32g，96.85mmol)里。将所得混合物在100℃搅拌12小时。将该反应混合物用水(300mL)淬灭，用EtOAc(3x 300mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中30％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈固体的5-(环丙基硫)异吲哚啉-1-酮(5.00g，50.3％)。
LC/MS:m/z＝206[M+H]+。
步骤3：5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-酮
在氮气下，经5分钟的时间将mCPBA(10.51mL，60.89mmol)逐滴添加至在冷却至0℃的DCM(100mL)中的5-(环丙基硫)异吲哚啉-1-酮(5g，24.36mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(200mL)淬灭，用DCM萃取(3x 200mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈白色固体的5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-酮(6.00g，粗品)。
LC/MS:m/z＝238[M+H]+。
步骤4：叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将Boc-酸酐(8.81mL，37.93mmol)添加至在DCM(120mL)中的5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-酮在DCM(6g，25.29mmol)和DMAP(4.63g，37.93mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，用DCM萃取(3x 100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(7.10g，83％)。
LC/MS:m/z＝401[M+Na+MeCN]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10-1.13(m,2H),1.39-1.43(m,2H),1.62(s,9H),2.48-2.54(m,1H),4.87(s,2H),8.02-8.10(m,3H)。
步骤5：叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，经10分钟的时间将DIBAL-H(42.1mL，42.09mmol)逐滴添加至冷却至0℃的在DCM(140mL)中的叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(7.1g，21.04mmol)里。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将所得混合物用饱和罗谢尔盐(200mL)淬灭，用DCM萃取(3×200mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(6.80g)。
LC/MS:m/z＝266[M-OH-tBu]+。
步骤6：叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将PPTs(0.067g，0.27mmol)添加至在MeOH(20mL)中的叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(0.9g，2.65mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用Et3N(50mL)淬灭，将所得混合物在减压下浓缩以得到粗制叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(5.80g，83％)。
LC/MS:m/z＝266[M-MeO-tBu]+。
步骤7：叔丁基1-氰基-5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下在-78℃，将BF3Et2O(3.12mL，24.62mmol)逐滴添加至在DCM(120mL)中的叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(5.8g，16.41mmol)和TMS-CN(3.30mL，24.62mmol)里。将所得的溶液在-78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(150mL)淬灭，用DCM萃取(3x 100mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到深色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基1-氰基-5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.400g，42.0。
LC/MS:m/z＝366[M+H+NH3]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06-1.15(m,2H),1.35-1.51(m,2H),1.62(s,9H),2.48-2.54(m,1H),4.82-4.89(m,2H),5.82-5.88(m,1H),7.66-7.74(m,1H),7.89-8.07(m,2H)。
步骤8：5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
将叔丁基1-氰基-5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.38g，6.83mmol)在HCl(6M，24mL，144.00mmol)中的混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到2.2g呈深色固体的5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸，将其不经进一步纯化而使用的。
LC/MS:m/z＝268[M+H]+。
步骤9：2-(叔丁氧基羰基)-5-(N-甲基氨磺酰)异吲哚啉-1-甲酸
在氮气下，将Boc2O(1.91mL，8.23mmol)添加至在DCM(40mL)中的5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(2.2g，8.23mmol)和Et3N(4.59mL，32.92mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用1M HCl进行酸化。将所得混合物用DCM萃取(3x 50mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-(叔丁氧基羰基)-5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(2.20g，72.8％)。
LC/MS:m/z＝268[M+H-Boc]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.27(m,4H),1.45(s,9H),2.82-2.88(m,1H),4.68-4.78(m,2H),5.40(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.82-7.93(m,2H)。
步骤10：叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将DIPEA(1.426mL，8.17mmol)添加至在DCM(10mL)中的2-(叔丁氧基羰基)-5-(环丙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(1g，2.72mmol)、HATU(1.138g，2.99mmol)和2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.705g，2.72mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用DCM萃取(3x 25mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出深色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g，77％)。
LC/MS:m/z＝609[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.8*:1)δ1.04-1.21(m,4H),1.35*,1.47(s,9H),2.84-2.86(m,1H),4.73-4.86(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.61-7.78(m,5H),7.83-7.89(m,1H),7.94-8.01(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76(s,1H)。
中间体8：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：5-(2-甲氧基乙硫基)异吲哚啉-1-酮
在氮气下，将1-溴代-2-甲氧基乙烷(12.62g，90.79mmol)添加至在DMF(200mL)中的5-巯基异吲哚啉-1-酮(10g，60.53mmol)和K2CO3(16.73g，121.06mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)淬灭，用EtOAc萃取(2×200mL)，将有机层用水(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中30％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到5-((2-甲氧基乙基)硫代)异吲哚啉-1-酮(9.60g，71％)。
LC/MS:m/z＝224[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(t,2H),3.27(s,3H),3.56(t,2H),4.34(s,2H),7.39-7.58(m,3H),8.49(s,1H)。
步骤2：5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-酮
在氮气下，将mCPBA(15.58g，90.29mmol)分批添加至在DCM(60mL)中的5-((2-甲氧基乙基)硫代)异吲哚啉-1-酮(9.6g，42.99mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和Na2CO3(200mL)淬灭，用DCM萃取(6×150mL)，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到呈浅黄色固体的5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-酮(8.20g，75％)。将该产物用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝256[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.09(s,3H),3.61-3.71(m,4H),4.50(s,2H),7.91(d,1H),8.00(d,1H),8.14(s,1H),8.96(s,1H)。
步骤3：叔丁基5-(2-甲氧基乙基磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将DMAP(5.81g，47.59mmol)添加至在MeCN(160mL)中的5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-酮(8.1g，31.73mmol)和(Boc)2O(11.05mL，47.59mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(200mL)淬灭，用DCM萃取(3x200mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈棕色固体的叔丁基5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(7.20g，63.2％)。
LC/MS:m/z＝300[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55(s,9H),3.08(s,3H),3.65-3.72(m,4H),4.90(s,2H),7.98-8.06(m,2H),8.22(s,1H)。
步骤4：叔丁基1-羟基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将DIBAL-H(5.76mg，40.52mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(140mL)中的叔丁基5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(7.2g，20.26mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将所得混合物用饱和罗谢尔盐(50mL)淬灭，用DCM萃取(3×50mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到叔丁基1-羟基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(6.50g，90％)。
LC/MS:m/z＝340[M-OH]+。
步骤5：叔丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在室温中在氮下，将PPTs(0.457g，1.82mmol)添加至在MeOH(130mL)中的叔丁基1-羟基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(6.5g，18.19mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物用Et3N(150mL)淬灭，将该有机层过滤并蒸发以得到呈棕色油的叔丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(6.50g，96％)。
LC/MS:m/z＝340[M-MeO]+。
步骤6：叔丁基1-氰基-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将BF3Et2O中(3.79mL，29.88mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的在DCM(148mL)中的叔丁基1-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(7.4g，19.92mmol)和TMS-CN(4.01mL，29.88mmol)里。将所得的溶液在-78℃下搅拌45分钟。将该反应混合物用饱和NaHCO3(150mL)淬灭，用DCM萃取(3x 150mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到紫色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基1-氰基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.20g，43.8％)。
LC/MS:m/z＝384[M+H+NH3]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,9H),3.11(s,3H),3.64(s,4H),4.77(s,2H),6.21(s,1H),7.82-8.00(m,3H)。
步骤7：5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
将叔丁基1-氰基-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.2g，8.73mmol)在HCl(6M，0.2mL，1.20mmol)中的混合物加热至70℃持续2小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗制5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(3.2g)，将其不经进一步纯化而使用。
LC/MS:m/z＝286[M+H]+。
步骤8：2-(叔丁氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸
在氮气下，将Boc-酸酐(2.60mL，11.22mmol)添加至在DCM(64mL)中的5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-异吲哚啉-1-甲酸(3.2g，11.22mmol)和Et3N(6.25mL，44.86mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用1M HCl进行酸化。将所得混合物用DCM萃取(3x 60mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-(叔丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(2.80g，64.8％)。
LC/MS:m/z＝286[M+H-Boc]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.3*:1)δ1.43*,1.48(s,9H),3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.73-4.76(m,2H),5.47(s,1H),7.60-7.96(m,3H),13.28(1H,brs)。
步骤9：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将DIPEA(3.81mL，21.79mmol)添加至在DCM(56mL)中的2-(叔丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(2.8g，7.26mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.883g，7.26mmol)和HATU(3.04g，7.99mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用DCM萃取(3x 100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至60％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.53g，96％)。
LC/MS:m/z＝571[M+H-tBu]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.8*:1)δ1.34*,1.48(s,9H),3.09(s,3H),3.58-3.60(m,4H),4.66-4.89(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.59-7.78(m,5H),7.81-7.87(m,1H),7.91-7.99(m,1H),8.63*,8.64(s,1H),10.74(1H,s)。
中间体9：(9H-芴-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙基磺酰基)异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：(9H-芴-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)异吲哚-2-甲酸酯
将9-氯甲酸芴甲酯(73.7mg，0.28mmol)添加至N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(100mg，0.19mmol，如实例700中所述制备)和在DCM(2mL)中的饱和水性NaHCO3(4mL)里。将所得混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物用水(10mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中30％至50％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(9H-芴-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(120mg，84％)。
LC/MS:m/z＝749[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ3.11*,3.12(s,3H),3.60-3.64(m,4H),4.14-4.42(m,3H),4.78-5.03(m,2H),5.72,5.82*(s,1H),6.92-7.00(m,1H),7.22-7.50(m,3H),7.55-7.84(m,8H),7.86-7.96(m,2H),8.00-8.05(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.84,10.88*(s,1H)。
步骤2：(9H-芴-9-基)甲基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙基磺酰基)异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下经20分钟的时间，将三溴硼烷(1088mg，4.34mmol)逐滴添加至冷却至-40℃的在DCM(20mL)中的(9H-芴-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(650mg，0.87mmol)里。将所得的溶液在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物用冰(50mL)淬灭，用DCM萃取(3x 75mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至80％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(9H-芴-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-羟基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(442mg，69.3％)。
LC/MS:m/z＝735[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.2*:1)δ3.46-3.49(m,2H),3.68-3.71(m,2H),4.16-4.38(m,3H),4.88-5.03(m,3H),5.72,5.82*(s,1H),6.94-7.00(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.34-7.49(m,2H),7.56-7.85(m,8H),7.87-7.96(m,2H),8.01-8.06(m,1H),8.67,8.69*(s,1H),10.85,10.90*(s,1H)。
中间体10：5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：(9H-芴-9-基)甲基5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将叔丁基氯二甲基硅烷(451mg，2.99mmol)添加至在DCM(10mL)中的(9H-芴-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-羟基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(440mg，0.60mmol)、2,6-二甲基吡啶(193mg，1.80mmol)里。将所得的溶液在25℃下搅拌4小时。将该反应混合物用水(15mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 20mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至70％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(9H-芴-9-基)甲基5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1-1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(320mg，62.9％)。
LC/MS:m/z＝849[M+H]+。
步骤2：5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将二乙胺(267mg，3.65mmol)添加至在DCM(2mL)中的(9H-芴-9-基)甲基5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(310mg，0.37mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至70％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(210mg，92％)。
LC/MS:m/z＝627[M+H]+。
中间体11：2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在氮气下，将2-氟苯胺(3g，27.00mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-酮倍半水合物(4.23mL，34.60mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.54g，2.84mmol)在小瓶中混合。将混合物加热至90℃过夜。然后将反应内容物用600mL乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3(饱和的)洗涤。然后将乙酸乙酯相用盐水洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。快速二氧化硅色谱法(用在庚烷中0至20％EtOAc洗脱)得到不纯的产物，将其在相同条件下再次进行纯化以得到2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.3g，31％)。
LC/MS:m/z＝276[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ5.55(s,2H),6.82(t,1H),7.15(d,1H),7.19(d,1H),8.44(s,1H)。
中间体12：2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
向在小瓶中的3-氟苯胺(3g，27.00mmol)添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮倍半水合物(4.23mL，34.60mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.54g，2.84mmol)。然后将该试管用氮气吹扫，密封，并在90℃下加热过夜。然后将反应内容物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3(饱和的)洗涤3x。然后将乙酸乙酯相用盐水洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将希望的产物通过二氧化硅快速色谱法分离，使用在庚烷中0％到20％乙酸乙酯洗脱。这产生固体，该固体使用己烷和乙酸乙酯重结晶。获得呈固体的2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.22g，16.3％)。
LC/MS:m/z＝276[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO)δ5.78(s,2H),6.33(dd,1H),6.44(dd,1H),7.35(t,1H),8.33(s,1H)。
中间体13：叔丁基1-{[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(345mg，1.01mmol)悬浮在DCM(5mL)中并向其中添加2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(280mg，1.01mmol)和三乙胺(0.282mL，2.02mmol)。向获得的溶液中添加T3P(643mg，2.02mmol，在EtOAc中50％)。将该反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。使用相分离器将这些层分离并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用在庚烷中40％EtOAc洗脱进行纯化。将纯级分合并并且在真空中浓缩以得到呈固体的叔丁基1-((3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(422mg，69.5％)。
LC/MS:m/z＝601[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ1.34*,1.47(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.71-4.86,(m,2H),5.6*,5.62(s,1H),7.51(td,1H),7.63-7.71(m,2H),7.75-7.81(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.98,8.02*(s,1H),8.84*,8.86(s,1H),10.94(s,1H)。
中间体14：叔丁基1-{[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(345mg，1.01mmol)悬浮在DCM(5mL)中并向其中添加2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(280mg，1.01mmol)和三乙胺(0.282mL，2.02mmol)。然后向该所得溶液中添加在EtOAc中的50％T3P(1.203mL，2.02mmol)。将该反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。使用相分离器将这些层分离并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用在庚烷中40％EtOAc洗脱进行纯化。将完全纯化的级分合并并在真空中浓缩以得到呈固体的叔丁基1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，66.3％)。
LC/MS:m/z＝601[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ1.38*,1.47(s,9H),3.21,3.23*(s,3H),4.7-4.85(m,2H),5.81*,5.85(s,1H),7.42-7.58(m,2H),7.67*,7.72(d,1H),7.88-8.06(m,3H),8.92(s,1H),10.60,10.63*(s,1H)。
中间体15：叔丁基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基5-溴代-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在室温下经30分钟时间在氮气下，将(Boc)2O(69.5g，318.33mmol)缓慢添加至在乙腈(1000mL)中的5-溴代异吲哚啉-1-酮(45g，212.22mmol)和DMAP(38.9g，318.33mmol)里。将所得溶液在这个温度下搅拌12小时。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(500mL)处理，用DCM(3x 500mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至10％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-溴代-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(55.0g，83％)。
LC/MS:m/z＝256,258[M-tBu+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(s,9H),4.76(s,2H),7.63-7.66(m,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：叔丁基5-溴代-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
在0℃经45分钟时间在氮气下，将三叔丁氧基氢化锂铝(61.1g，240.26mmol)缓慢地添加至在THF(800mL)中的叔丁基5-溴代-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(50g，160.17mmol)里。将所得的溶液在25℃下搅拌12小时。将该反应混合物用冰水(500mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中10％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-溴代-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(40.0g，79％)。
LC/MS:m/z＝240,242[M-tBu-OH]+。
步骤3：叔丁基5-溴代-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
在室温下经15分钟在氮气下，将PPTs(3.20g，12.73mmol)缓慢地添加至在MeOH(400mL)中的叔丁基5-溴代-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(20g，63.66mmol)里。将所得溶液在这个温度下搅拌2小时。将反应混合物用Et3N(100mL)处理。在减压下除去溶剂以得到叔丁基5-溴代-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(20.00g，96％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1:1)δ1.55(s,9H),3.23,3.32(s,3H),4.57-4.75(m,2H),6.23,6.33(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.42-7.50(m,2H)。
步骤4：叔丁基5-溴代-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯
在-78℃经45分钟在氮气下，将BF3Et2O(11.58mL，91.41mmol)逐滴添加至在DCM(400mL)中的叔丁基5-溴代-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(20g，60.94mmol)和TMS-CN(12.25mL，91.41mmol)里。将所得的溶液在-78℃下搅拌2小时。将该反应混合物用冰水/水(300mL)处理，用DCM萃取(3x 200mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中10％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-溴代-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(15.0g，76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.5*:1)δ1.54,1.58*(s,9H),4.68,4.72*(s,2H),5.65*,5.70(s,1H),7.28-7.41(m,1H),7.42-7.58(m,2H)。
步骤5：5-溴代异吲哚啉-1-甲酸
在室温下经35分钟在氮气下，将叔丁基5-溴代-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(7g，21.66mmol)缓慢添加至6M HCl(140mL)中。将所得混合物在70℃搅拌3小时。在减压下除去溶剂以得到5-溴代异吲哚啉-1-甲酸(5.0g，95％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝242,244[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.52(d,J＝15.0Hz,1H),4.61(d,J＝15.1Hz,1H),5.57(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),9.54(brs,1H),11.29(brs,1H)。
步骤6：5-溴代-2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-1-甲酸
在0℃经30分钟在氮气下，将(Boc)2O(5.41g，24.79mmol)缓慢地添加至在DCM(100mL)中的5-溴代异吲哚啉-1-甲酸(5g，20.66mmol)和Et3N(11.52mL，82.62mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用水(100mL)处理，用DCM萃取(3x50mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中10％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到5-溴代-2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-1-甲酸(3.0g，42.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.6*:1)δ1.47*,1.49(s,9H),4.61-4.83(m,2H),5.25-5.32(m,1H),7.32-7.43(m,3H)。
步骤7：叔丁基5-溴代-1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将Et3N(5.50mL，39.45mmol)添加至在DCM(100mL)中的5-溴代-2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-1-甲酸(4.5g，13.15mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1-,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.41g，13.15mmol)和T3P(12.55g，39.45mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)处理，用DCM萃取(3x 100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至60％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(5.70g，74.3％)。
LC/MS:m/z＝583,585[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.7*:1)δ1.34*,1.45(s,9H),4.61-4.77(m,2H),5.43-5.47(m,1H),7.36(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.61-7.74(m,5H),8.61*,8.63(s,1H),10.63,10.64*(s,1H)。
步骤8：叔丁基1-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基氨基甲酰基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将DIPEA(5.14mL，29.40mmol)添加至在1,4-二噁烷(120mL)中的叔丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚-2-甲酸酯(5.7g，9.77mmol)、3-巯基丙烷甲酸酯(1.174g，9.77mmol)、Pd2(dba)3(0.447g，0.49mmol)和Xantphos(0.565g，0.98mmol)里。将所得混合物在80℃搅拌2小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM(3x 125mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至25％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((3-甲氧基-3-氧代丙基)硫代)异吲哚啉-2-甲酸酯(5.5g，90％)。
LC/MS:m/z＝623[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.54(s,9H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),3.70(s,3H),4.77-4.90(m,2H),5.48-5.65(m,1H),7.31-7.63(m,7H),9.38(brs,1H)。
中间体16：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基硫烷基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在添加Xantphos(14.88mg，0.03mmol)、DIPEA(0.054mL，0.31mmol)、Pd2(dba)3(11.77mg，0.01mmol)和2-甲基-丙烷-1-硫醇(162mg，1.80mmol)之前，将叔丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(150mg，0.26mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液进行脱气。将反应加热至80℃持续40min。该反应通过LCMS判断达到完全。将该反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法色谱法，用在庚烷中0％-40％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈泡沫状的叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)硫烷基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(130mg，85％)。
LC/MS:m/z＝591[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，3*:1)0.98(d,6H),1.34*,1.45(s,9H),1.73-1.83(m,1H),2.82-2.89(m,2H),4.53-4.74(m,2H),5.43*,5.46(d,1H),7.23-7.26(m,1H),7.28-7.4(m,2H),7.6-7.66(m,2H),7.7-7.75(m,2H),8.61*,8.63(s,1H),10.60,10.61*(s,1H)。
步骤2：叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)硫烷基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(127mg，0.21mmol)溶解于DCM(5mL)中并且向其中添加mCPBA(≥77％)(115mg，0.51mmol)。将反应在室温下搅拌20min。在这个时间之后LCMS表明大约20％砜保留。添加mCPBA(≥77％)(30mg，0.13mmol)，并将反应在室温下搅拌10min。LCMS表明已经达到完全干净转化为砜。将反应物用DCM稀释，并用1M水性NaOH洗涤两次。将DCM使用相分离器筒干燥并在真空中浓缩以得到叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(130mg，97％)。该材料无需纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝625[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ0.92-1(m,6H),1.35*,1.47(s,9H),2-2.08(m,1H),3.2(t,2H),4.69-4.86(m,2H),5.61*,5.63(d,1H),7.61-7.76(m,5H),7.84-7.88(m,1H),7.95,7.98*(s,1H),8.65(br s,1H),10.76,10.77*(s,1H)。
中间体17：2-乙酰基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺
步骤1：5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺
将叔丁基5-溴代-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-异吲哚啉-2-甲酸酯(300mg，0.51mmol)溶解于DCM(4mL)中并且向其中添加TFA(2mL，25.96mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩，将获得的残余物溶解在甲醇中。将其装载到10g的IsoluteTM SCX筒(先用甲醇冲洗)。将该筒用甲醇冲洗，然后将产物用在甲醇中的7M NH3洗脱。在真空中除去甲醇氨以得到5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(180mg，72.4％)。该材料无需纯化而用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝483/485[M+H]+。
步骤2：2-乙酰基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺
将5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(180mg，0.37mmol)悬浮在DCM中(2mL)中并且向其中添加三乙胺(0.104mL，0.75mmol)、乙酸(0.043mL，0.75mmol)和T3P(在EtOAc中50％的溶液)(0.444mL，0.75mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应物用DCM稀释，并用0.5M水性HCl洗涤，然后用饱和水性NaHCO3洗涤。使用相分离器筒分离这些层，并且将DCM在真空中除去。该产率是假定定量的并且将该材料不经进一步纯化而使用。
LC/MS:m/z＝523/525[M-H]-
中间体18：(1-(叔丁基二甲基甲硅氧烷基)环丙基)甲基甲磺酸酯
步骤1：1-(苄基氧基甲基)环丙醇
在氮气下，经30分钟的时间，将在Et2O(154mL，463.36mmol)中的溴化乙基镁逐滴添加至在冷却至0℃的Et2O(200mL)中的2-(苄基氧基)乙酸酯(20g，102.98mmol)和钛(IV)异丙醇(30.18mL，102.98mmol)里。将该反应混合物在冰浴中用饱和NH4Cl(200mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 250mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到灰色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到1-((苄基氧基)甲基)环丙烷-1-醇(15.0g，82％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.47-0.52(m,2H),0.56-0.60(m,2H),3.46(s,2H),4.54(s,2H),5.39(s,1H),7.23-7.40(m,5H)。
步骤2：1-(苄基氧基甲基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在氮气下，将咪唑(2.86g，42.08mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(4mL)中的1-((苄基氧基)甲基)环丙-1-醇(5g，28.05mmol)和TBDMSCl(4.65g，30.86mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用水(20mL)淬灭，用DCM萃取(3x 20mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至5％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(1-((苄基氧基)甲基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.30g，64.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.09(s,6H),0.60-0.65(m,4H),0.82(s,9H),3.47(s,2H),4.51(s,2H),7.29-7.37(m,5H)。
步骤3：(1-叔丁基二甲基甲硅氧烷基)环丙基)甲醇
在氮气下，将Pd-C(40mg，0.38mmol)添加至在MeOH(100mL)中的(1-((苄基氧基)甲基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.3g，18.12mmol)里。在氢气下，将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在DCM中的0％到5％MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲醇(2.3g，62.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.10(s,6H),0.53-0.57(m,4H),0.82(s,9H),3.43(d,J＝5.7Hz,2H),4.65(t,J＝5.7Hz,1H)。
步骤4：(2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-(苄基硫)异吲哚-1,2-二甲酸酯
在氮气下，将Et3N(1.891mL，13.56mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(30mL)中的(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲醇(1.83g，9.04mmol)和MsCl(0.846mL，10.85mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(25mL)淬灭，用DCM萃取(2×25mL)，将有机层经硫酸钠干燥萃取，过滤并蒸发以得到(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.85g，72.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17(s,6H),0.76-0.95(m,13H),3.09(s,3H),4.22(s,2H)。
中间体19：(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气下，将Et3N(8.97mL，64.36mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(100mL)中的1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(5g，51.48mmol)和TsCL(11.78g，61.78mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(20mL)淬灭，用DCM(3x 20mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至100％DCM的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(5.20g，40％)。
LC/MS:m/z＝252[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(dd,J＝7.5,5.7Hz,2H),1.38(dd,J＝7.5,5.4Hz,2H),2.48(s,3H),4.01(s,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H)。
中间体20：9H-芴-9-基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基5-(苄基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将(Boc)2O(87.20g，400.00mmol)添加至在MeCN(900mL)中的5-(苄基硫)异吲哚啉-1-酮(68.00g，266.7mmol)和DMAP(48.80g，400mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在减压下去除。该粗产物通过从MeCN中结晶进行纯化以得到叔丁基5-(苄基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(60.0g，63％)。
LC/MS:m/z＝300[M-tBu+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),4.37(s,2H),4.72(s,2H),7.25-7.64(m,8H)。
步骤2：叔丁基5-(苄基硫)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将三叔丁氧基氢化锂铝(32.2g，126.60mmol)添加至在冷却至0℃的THF(750mL)中的叔丁基5-(苄基硫)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸酯(30g，84.40mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(500mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×500mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到叔丁基5-(苄基硫)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，98％)。
LC/MS:m/z＝340[M-OH]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),4.27(s,2H),4.45-4.48(m,2H),6.03-6.25(m,2H),7.24-7.40(m,8H)。
步骤3：叔丁基5-(苄基硫)1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将银(I)氧化物(77g，331.22mmol)添加至在甲苯(650mL)中的叔丁基5-(苄基硫)-1-羟基异吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，82.80mmol)和MeI(31.1mL，496.83mmol)里。将所得混合物在80℃搅拌4小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤。将溶剂在减压下去除。将该产物叔丁基5-(苄基硫)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，96％)直接在下一步骤使用而未经进一步纯化。
LC/MS:m/z＝340[M-MeO]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ1.47(s,9H),3.14(brs,3H),4.27(s,2H),4.44-4.57(m,2H),6.14,6.19(s,1H),7.22-7.38(m,8H)。
步骤4：叔丁基5-(苄基硫)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，将BF3Et2O(15.15mL，119.52mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的、在DCM(600mL)中的叔丁基5-(苄基硫)-1-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(29.6g，79.68mmol)和三甲基氰硅烷(11.86g，119.52mmol)里。将所得的溶液在-78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到红色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至5％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-(苄基硫)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(15.50g，53.1％)。
LC/MS:m/z＝430[M+Na+MeCN]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ1.49,1.50*(s,9H),4.30(s,2H),4.61*,4.63(s,2H),5.99,6.00*(s,1H),7.22-7.47(m,8H)。
步骤5：5-(苄基硫)异吲哚啉-1-甲酸酯
将氯化氢(12N，43mL，516.00mmol)缓慢添加至在冷却至0℃的MeOH(30mL)中的叔丁基5-(苄基硫)-1-氰基异吲哚啉-2-甲酸酯(19g，51.91mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用2MNaOH(200mL)碱化，用DCM萃取(3x 200mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到深色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到甲基5-(苄基硫)异吲哚啉-1-甲酸酯(8.0g，51.5％)。
LC/MS:m/z＝300[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.65(s,3H),4.02-4.24(m,4H),4.89(s,1H),7.18-7.37(m,8H)。
步骤6：2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-(苄基硫)异吲哚-1,2-二甲酸酯
在0℃在空气下，将K2CO3(44.6g，322.83mmol)添加至在1,4-二噁烷(15mL)和水(60.0mL)中的(9H-芴-9-基)氯甲酸甲酯(3.48g，13.45mmol)、甲基5-(苄基硫)-1H-异吲哚-1-甲酸酯(4g，13.45mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(75mL)处理，用DCM(3x 75mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黑色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至5％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-((9H-芴-9-基)甲基)-1-甲基-5-(苄基硫)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(4.50g，64.1％)。
LC/MS:m/z＝522[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ3.59,3.66*(s,3H),4.19-4.50(m,5H),4.64-4.74(m,2H),5.41,5.48*(s,1H),7.21-7.93(m,16H)。
步骤7：2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-(氯磺酰基)异吲哚-1,2-二甲酸酯
在氮气下，将甲酸(60mL，1604.35mmol)添加至在DCM(140mL)和水(60mL)中的2-((9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-(苄基硫)异吲哚-1,2-二甲酸酯(5.08g，9.74mmol)、NCS(6.50g，48.69mmol)和氯化钠(2.85g，48.69mmol)里。将所得的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(150mL)处理，用DCM萃取(3×200mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到2-((9H-芴-9-基)甲基)1甲基5-(氯磺酰基)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(4.40g，90％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC/MS:m/z＝498[M+H]+。
步骤8：2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-巯基异吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在0℃在氮气下，将Ph3P(9.48g，36.15mmol)添加至在DMF(18mL)和DCM(180mL)中的2-((9-9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5(氯磺酰基)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(6g，12.05mmol)里。将所得的溶液在30℃下搅拌4小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM萃取(3x100mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至60％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-((9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-巯基异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(1.6g，30.8％)。
LC/MS:m/z＝432[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ3.53,3.55*(s,1H),3.67,3.79*(s,3H),4.24,4.36*(t,J＝6.7Hz,1H),4.43-4.59(m,2H),4.74-4.91(m,2H),5.39-5.43,5.52-5.56(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.48(m,5H),7.55-7.72(m,2H),7.76-7.82(m,2H)。
步骤9：2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-((1-氰基环丙基)甲基硫)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在0℃在氮气下，将K2CO3(4.68g，14.37mmol)添加至在DMF(100mL)中的2-((9-9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-巯基异吲哚啉-1,2-二羧酸(3.1g，7.18mmol)和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.72g，10.78mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM(3x 125mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至25％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-((9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)硫代)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.39g，92％)。
LC/MS:m/z＝511[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ0.89-0.93(m,2H),1.29-1.34(m,2H),3.07,3.08*(s,2H),3.67,3.81*(s,3H),4.22,4.33*(t,J＝6.7Hz,1H),4.39-4.60(m,2H),4.74-4.94(m,2H),5.40,5.60*(brs,1H),7.29-7.47(m,7H),7.54-7.71(m,2H),7.74-7.83(m,2H)。
步骤10：2-(9H-芴-9-基)甲基1-甲基5-((1-氰基环丙基)甲基)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯
在氮气下，将mCPBA(3.44g，19.92mmol)添加至在DCM(100mL)中的2-((9-9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)硫代)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.39g，6.64mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(100mL)处理，用DCM萃取(3x 150mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至30％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-((9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3.20g，89％)。
LC/MS:m/z＝543[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物，1.1*:1)δ1.19-1.27(m,2H),1.39-1.49(m,2H),3.22,3.24*(s,2H),3.64,3.79*(s,3H),4.22,4.34*(t,J＝6.7Hz,1H),4.42-4.65(m,2H),4.79-5.03(m,2H),5.51,5.69*(brs,1H),7.28-7.49(m,4H),7.53-7.85(m,5H),7.90-8.02(m,2H)。
步骤11：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-((1-氰基环丙基)甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸酯
在氮气下，将碘化锂(0.740g，5.53mmol)添加至在EtOAc(100mL)中的2-((9H-芴-9-基)甲基)1-甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1,2-二甲酸酯(3g，5.53mmol)里。将所得的溶液在70℃下搅拌15小时。将该反应混合物用0.1M HCl(50mL)处理，用EtOAc萃取(3x 100mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(2.2g，75％)。
LC/MS:m/z＝529[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.05(m,2H),1.30-1.34(m,2H),3.70(s,2H),4.10-4.39(m,3H),4.78-4.86(m,2H),5.23-5.39(m,1H),7.32-7.95(m,11H)。
步骤12：(9H-芴-9-基)甲基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将DIPEA(0.991mL，5.68mmol)添加至在DCM(20mL)中的2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(1g，1.89mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.981g，3.78mmol)和HATU(1.439g，3.78mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)处理，用DCM萃取(3×25mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到(9H-芴-9-基)甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(1.200g，82％)，将其不经进一步纯化即用于下个步骤。
LC/MS:m/z＝770[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.07(m,2H),1.29-1.34(m,2H),3.73(s,2H),4.15-4.39(m,3H),4.93-5.05(m,2H),5.75-5.85(m,1H),6.95-8.08(m,15H),8.67(s,1H),10.86-10.92(m,1H)。
中间体21：叔丁基5-{[(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基5-{[(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丙基)甲基]硫烷基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在-78℃在氮气下，将(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.8g，6.42mmol)添加至在THF(70mL)中的叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((3-甲氧基-3-氧代丙基)硫代)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.7g，4.34mmol)和2-甲基丙-2-醇钾盐(1.947g，17.35mmol)里。将所得的溶液在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物用水(75mL)处理，用DCM(3x 100mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至25％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3-,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.60g，83％)。
LC/MS:m/z＝721[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.5*:1)δ0.10(s,6H),0.61-0.68(m,2H),0.72-0.77(m,2H),0.82(s,9H),1.35*,1.46(s,9H),3.22,3.23*(s,2H),4.54-4.77(m,2H),5.39-5.49(m,1H),7.21-7.43(m,3H),7.56-7.77(m,4H),8.61*,8.63(s,1H),10.60(s,1H)。
步骤2：叔丁基5-{[(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将mCPBA(1.867g，10.82mmol)添加至在DCM(50mL)中的叔丁基5-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.6g，3.61mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌持续1小时。将该反应混合物用饱和Na2CO3(50mL)处理，用DCM萃取(3x 75mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至25％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到叔丁基5-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3-,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(2.2g，81％)。
LC/MS:m/z＝753[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.8*:1)δ-0.12,-0.08*(s,6H),0.61(s,9H),0.66-0.79(m,4H),1.37*,1.48(s,9H),3.45-3.65(m,2H),4.66-4.90(m,2H),5.60*,5.62(brs,1H),7.59-7.78(m,5H),7.82-7.98(m,2H),8.61*,8.62(s,1H),10.71(s,1H)。
中间体22：(R)-叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯
在氮气下，向装备有温度计的2L反应器中装入(R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸(110g，307.08mmol)。添加EtOAc(1000mL)，并将所得混合物搅拌1min。然后在该容器中装入2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(84g，307.08mmol)，将所得混合物冷却至+10℃，并然后添加吡啶(27.3mL，337.79mmol)。将反应物冷却至+5℃，在5℃下在经15min添加T3P(在EtOAc中50％，274mL，460.62mmol)。经该添加将温度升至13.3℃，并允许所得溶液经20min达到室温，并在室温下放置搅拌过夜。将混合物冷却至+5℃，并添加柠檬酸(1N)的水溶液，然后添加500mL的EtOAc。继续搅拌15min，然后停止搅拌，将各层分离。将有机层用水性柠檬酸水溶液(1000mL)洗涤，然后用饱和水性NaHCO3(1000mL)洗涤两次，随后用盐水(1000mL)洗涤。将有机层分离并在减压下浓缩(浴温度32℃)。在室温下，将该粗材料溶解于550mLEtOH中，并经15min缓慢添加水(440mL)。添加晶种(20mg)，并将混合物在20℃放置过夜。该沉淀物通过过滤分离，用4:1H2O/EtOH的混合物(220mL)洗涤，并在高真空下干燥。将该标题化合物(132g，定量的)直接用于下一步骤中而未经进一步纯化。
LC/MS:m/z＝581[M-H]-,583[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.9*:1)δ1.34*,1.46(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69-4.88(m,2H),5.60*,5.62(s,1H),7.6-7.76(m,5H),7.86-7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.76(s,1H)。
晶种获得自(R)-叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(0.5g，0.86mmol，如以上针对中间体22的大规模制备中所述制备)。将此材料溶于乙醇(2.5mL)中。添加水(2mL)直到混合物刚好变混浊。大约30秒后自发结晶发生，并在过滤和干燥之后获得呈无色固体的(R)-叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(0.38g，76％)。
中间体23：(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯
步骤1：(1-氟环丙基)甲醇
在氮气下，将LiAlH4(0.912g，24.02mmol)逐滴添加至在冷却至0℃的THF(1mL)中的1-氟环丙烷-1-甲酸(2.5g，24.02mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用Na2SO4·10H2O淬灭，用Et2O萃取(3x 20mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈无色油状物的(1-氟环丙基)甲醇(0.700g，35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.63-0.69(m,2H),0.88-0.97(m,2H),3.62(dd,2H),5.00(t,1H)。
步骤2：(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯
在氮气下，将Et3N(0.464mL，3.33mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(2mL)中的(1-氟环丙基)甲醇(150mg，1.66mmol)和MsCl(0.195mL，2.50mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水(5mL)淬灭，用DCM萃取(3x 5mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出呈浅黄色油的(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯(250mg，89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86-0.93(m,2H),1.21-1.32(m,2H),3.13(s,3H),4.50(d,2H)。
中间体24：叔丁基5-{[(1-氟环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基5-{[(1-氟环丙基)甲基]硫烷基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将在THF中的KOtBu(2.168mL，2.17mmol)添加至在冷却至0℃的THF(10mL)中的叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((3-甲氧基-3-氧代丙基)硫代)异吲哚啉-2-甲酸酯(450mg，0.72mmol)和(1-氟环丙基)甲基甲磺酸酯(243mg，1.45mmol)里。将所得的溶液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发用水(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×20mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈油的叔丁基5-(((1-氟环丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(400mg，91％)。
LC/MS:m/z＝609[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.6*:1)δ0.70-0.78(m,2H),0.99-1.14(m,2H),1.35*,1.47(s,9H),3.51,3.52*(d,2H),4.50-4.76(m,2H),5.47*,5.48(s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.70-7.79(m,2H),8.63*,8.65(s,1H),10.64(s,1H)。
步骤2：叔丁基5-{[(1-氟环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在0℃在氮气下，将mCPBA(247mg，1.43mmol)缓慢添加至在DCM(15mL)中的叔丁基5-(((1-氟环丙基)甲基)硫代)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(290mg，0.48mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水(15mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中10％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的叔丁基5-(((1-氟环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(200mg，65.5％)。
LC/MS:m/z＝641[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.2*:1)δ0.69-0.77(m,2H),0.93-1.07(m,2H),1.36*,1.47(s,9H),3.95-4.04(m,2H)4.72-4.87(m,2H),5.62*,5.63(s,1H),7.60-7.69(m,3H),7.70-7.77(m,2H),7.85-7.92(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.75(s,1H)。
实例100：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将(9H-芴-9-基)甲基-5-(乙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(5.4g，7.51mmol)悬浮在乙腈(200mL)中。添加二乙胺(62.8mL，601.12mmol)，并将反应在室温下搅拌20min。将反应蒸发至干燥，并将残余物溶于甲醇中。将这个装载在IsoluteTM SCX筒上(先前用甲醇冲洗)。然后将SCX用甲醇冲洗并且将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。在真空中除去甲醇氨以得到5-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(3.20g，86％)。
用二乙醚将用于生物筛选的样品研磨，并通过过滤收集并用醚洗涤得到固体。
HRMS：计算为(C20H18F6N2O4S+H)+497.0970；发现：(ESI[M+H]+)497.0977。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.09(t,3H),3.27(q,2H),3.94(s,1H),4.29-4.48(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.7-7.84(m,5H),8.62(s,1H),10.33(s,1H)。
实例101：5-(乙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将T3P(50％，在EtOAc中)(0.134mL，0.23mmol)添加至5-(乙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(80mg，0.16mmol)、甲酸(9.64mg，0.21mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)在二氯甲烷(2mL)里的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在DCM与饱和水性NaHCO3之间分配。将这些层在相分离器筒进行分离，并且在真空中浓缩有机层。将残余物通过快速色谱法，用在庚烷中60％-100％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈固体的5-(乙基磺酰基)-2-甲酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(67.0mg，79％)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O5S+H)+525.0919；发现：(ESI[M+H]+)525.0891。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ1.09,1.10*(t,3H),3.27-3.31(m,2H),4.74-4.91,5.05-5.17*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.61-7.67(m,2H),7.7-7.78(m,3H),7.83-7.9(m,1H),7.97-8.03(m,1H),8.39,8.48*(s,1H),8.65(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
实例102：2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用在实例101中描述的相同的方法，但使用2-(1-氰基环丙基)乙酸，在通过RP-HPLC(色谱条件：梯度在0.1MHCO2H中5％-95％ACN，pH3；柱：沃特斯(Waters)Sunfire C18ODB 5μ19x 150mm)纯化后获得标题化合物(15.6mg，16％)。
HRMS：计算为(C26H23F6N3O5S+H)+604.1341；发现：(ESI[M+H]+)604.1368。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ0.87-1.26*(m,7H),2.75-2.94,3.01-3.12*(m,2H),3.27-3.32(m,2H),4.97,5.20*(s,2H),5.76-5.8(m,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,3H),7.84-7.89(m,1H),7.94-7.98(m,1H),8.69(s,1H),10.74*,10.76(s,1H)。
实例103：2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用与实例101同样的程序，但用乙酸代替甲酸，在通过快速色谱法(使用在庚烷中50％至100％EtOAc洗脱)进行纯化后得到标题化合物(1.0g，81％)。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O5S+H)+539.1075；发现：(ESI[M+H]+)539.1077。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.09,1.10*(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91,5-5.09*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(1230mg)的(1R)和(1S)对映异构体通过装备有Chiralpak AS柱(在CO2(120巴)中30％EtOH 100)的制备型SFC系统进行分离；流速：150mL/min；注射体积为1mL的200mg/mL乙醇溶液。
异构体1(峰1)：624mg，99.9％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak AS柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，35％EtOH在CO2中，120巴，40℃)[α]D 589+99°(c＝1，CH3CN)。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O5S+H)+539.1075；发现：(ESI[M+H]+)539.1082。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91*,5-5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
异构体2(峰2)：612mg，99.8％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak AS柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，35％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589-100°(c＝1，CH3CN)。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O5S+H)+539.1075；发现：(ESI[M+H]+)539.1077。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.10(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.27-3.32(m,2H),4.77-4.91*,5-5.09(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.69-7.8(m,3H),7.84-7.87(m,1H),7.96*,7.98(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
实例104：2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用在实例101中描述的相同的方法，但使用2-环丙基-2,2-二氟乙酸，在通过RP-HPLC(色谱条件：梯度在0.1M HCO2H中5％-95％ACN，pH 3；柱：沃特斯Sunfire C18 ODB 5μ19x 150mm)纯化后获得标题化合物(18.5mg，37.4％)。
HRMS：计算为(C25H22F8N2O5S+H)+615.1200；发现：(ESI[M+H]+)615.1200。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ0.55-0.8(m,4H),1.09,1.10*(t,3H),1.69-1.82(m,1H),3.29(q,2H),4.92-5.1,5.18-5.29*(m,2H),5.91*,6.17(s,1H),7.61-7.83(m,5H),7.86-7.89(m,1H),7.99*,8.02(s,1H),8.69(s,1H),10.90,10.96*(s,1H)。
实例105：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用在实例101中描述的相同的方法，但使用1-氰基环丙烷羧酸，在通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ30x 250mm)纯化后获得标题化合物(25.2mg，70.7％)。
HRMS：计算为(C25H21F6N3O5S+H)+590.1184；发现：(ESI[M+H]+)590.1232。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，6*:1，仅报告主要旋转异构体的数据)δ1.11(t,3H),1.53-1.64(m,2H),1.66-1.76(m,2H),3.30(q,2H),5.35-5.4(m,2H),5.85(s,1H),7.61-7.67(m,2H),7.7-7.76(m,3H),7.87-8(m,1H),8.08(s,1H),8.68(s,1H),10.88(s,1H)。
实例106-117
实例106-117(表1)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。
实例106：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例107：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例108：5-(乙基磺酰基)-2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例109：2-(环丁基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例110：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例111：2-(3-氰基丙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例112：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例113：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例114：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例115：2-{[1-(二甲基氨基)环丙基]乙酰基}-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例116：2-(氰基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例117：5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羟甲基)环丙基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
表1
实例200：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将9H-芴-9-基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(3.2g，4.30mmol)溶于乙腈(140mL)中。添加二乙胺(35.9mL，343.76mmol)，并将反应在室温下搅拌20min。将反应蒸发至干燥，并将残余物溶于甲醇中。将这个装载在IsoluteTM SCX上(先前用甲醇冲洗)。将树脂用甲醇冲洗并且然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。在真空中除去甲醇氨以得到5-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(1.918g，85％)。
通过RP-HPLC(色谱条件：梯度为在0.2％NH3中5％-95％ACN，pH10；柱：沃特斯XBridge，C18 5μODB 19x 150mm)纯化后获得用于生物学筛选的纯化的样品。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O4S+H)+523.1126；发现：(ESI[M+H]+)523.1105。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.05-0.15(m,2H),0.42-0.47(m,2H),0.77-0.84(m,1H),3.20-3.27(m,2H),3.96(br s,1H),4.28-4.43(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.75-7.85(m,4H),8.65(br s,1H),10.33(s,1H)。
实例201：2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(300mg，0.57mmol)溶解在DCM(15mL)中并且向其中添加三乙胺(0.160mL，1.15mmol)和乙酸(0.036mL，0.63mmol)，随后添加T3P(50％，在EtOAc中，0.479mL，0.80mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应混合物在DCM和水之间分配，使用相分离器筒将这些层分离并在真空中除去溶剂。该化合物通过RP-HPLC(色谱条件：梯度为在0.1M HCO2H(pH3)中5％-95％ACN，；柱：沃特斯Sunfire C18 ODB 5μ19x 150mm)进行纯化以给出2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(189mg，58.3％)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O5S+H)+565.1232；发现：(ESI[M+H]+)565.1252。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.02-0.18(m,2H),0.41-0.52(m,2H),0.77-0.88(m,1H),1.99*,2.15(s,3H),3.21-3.31(m,2H),4.76-4.92,4.98-5.1*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.66(m,2H),7.68-7.79(m,3H),7.85-7.88(m,1H),7.96*,7.99(s,1H),8.67(s,1H),10.70*,10.94(s,1H)。
2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(120mg)的(1R)和(1S)对映异构体通过装备有Chiralpak IB柱，在CO2(120巴)中30％IPA的制备型SFC系统进行分离；流速：80mL/min；注射量为1mL 30mg/mL乙醇溶液。
异构体1(峰1)：41mg，95.4％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak IB柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30％IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O5S+H)+565.1232；发现：(ESI[M+H]+)565.1234。
1H NMR(500MHz,MeOD,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.1-0.18(m,2H),0.47-0.56(m,2H),0.9-1.01(m,1H),2.14,2.27*(s,3H),3.11-3.21(m,2H),4.96-5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65-7.77(m,5H),7.9-7.95(m,1H),8.01(s,1H)。
异构体2(峰2)：41mg，87.3％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：ChiralpakIB柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30％IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O5S+H)+565.1232；发现：(ESI[M+H]+)565.1250。
1H NMR(500MHz,MeOD,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.1-0.18(m,2H),0.47-0.56(m,2H),0.9-1.01(m,1H),2.14,2.27*(s,3H),3.1-3.21(m,2H),4.96-5.22(m,2H),5.81*,5.91(s,1H),7.65-7.77(m,5H),7.9-7.95(m,1H),8.01(s,1H)。
实例202：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用如与实例201相同的方法制备，但用甲酸代替乙酸。通过RP-HPLC(色谱条件：梯度为在0.1MHCO2H中5％-95％ACN，Ph3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB 5μ19x 150mm)纯化后获得标题化合物(52mg，70.5％)。
HRMS：计算为(C23H20F6N2O5S+H)+551.1075；发现：(ESI[M+H]+)551.1089。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ0.07-0.17(m,2H),0.4-0.49(m,2H),0.77-0.88(m,1H),3.2-3.31(m,2H),4.72-4.93,5.02-5.18*(m,2H),5.77*,5.99(s,1H),7.6-7.67(m,2H),7.71-7.86(m,3H),7.86-7.9(m,1H),7.96,8.00*(s,1H),8.38,8.48*(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
实例203：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用如与实例201相同的方法制备，但用2-甲氧基乙酸代替乙酸。通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3，EP；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm 30x 250mm)纯化后获得标题化合物(43.1mg，54％)。
HRMS：计算为(C25H24F6N2O6S+H)+595.1337；发现：(ESI[M+H]+)595.1380。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.05-0.18(m,2H),0.37-0.51(m,2H),0.68-0.88(m,1H),3.18-3.32(m,5H),3.93-4.12,4.17-4.3*(m,2H),4.81-5.05(m,2H),5.80*,5.99(s,1H),7.62-7.65(m,2H),7.7-7.79(m,3H),7.85-7.89(m,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
实例204：乙基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
将在乙腈(0.25mL)中的氯甲酸乙酯(5.19mg，0.05mmol)添加至在乙腈(1mL)中的5-((环丙基甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(25mg，0.05mmol)和DIPEA(0.025mL，0.14mmol)里。将反应在室温下搅拌30min。将乙腈在真空中除去并且将残余物在DCM和水之间分配。将这些层在相分离器筒进行分离，并且在真空中浓缩有机层。通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm30x 250mm)纯化给出标题化合物(12.0mg，42.2％)。
HRMS：计算为(C25H24F6N2O6S+H)+595.1337；发现：(ESI[M+H]+)595.1340。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ0.04-0.16(m,2H),0.39-0.53(m,2H),0.77-0.88(m,1H),1.10,1.26(t,3H),3.19-3.31(m,2H),4.01-4.19(m,2H),4.78-4.92(m,2H),5.64-5.7(m,1H),7.6-7.75(m,5H),7.83-7.88(m,1H),7.96,7.98(s,1H),8.67(s,1H),10.76,10.78(s,1H)。
实例205：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用如与实例201相同的方法制备，但用(1-甲氧基环丙基)乙酸代替乙酸。通过RP-HPLC(色谱条件：梯度为在0.1MHCO2H中5％-95％ACN，pH3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB5μ19x 150mm)纯化后获得标题化合物(21.2mg，23.3％)。
HRMS：计算为(C28H28F6N2O6S+H)+635.1650；发现：(ESI[M+H]+)635.1699。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，6*:1)δ0.09-0.15(m,2H),0.41-0.48(m,2H),0.56-0.77(m,4H),0.79-0.87(m,1H),2.76-2.92(m,2H),3.14,3.24*(s,3H),3.25-3.31(m,2H),4.8-4.96,5.08-5.18*(m,2H),5.76*,6.01(s,1H),7.6-7.67(m,2H),7.68-7.81(m,3H),7.85-7.89(m,1H),7.98*,7.99(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.73*,10.96(s,1H)。
实例206-214
实例206-214(表2)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。
实例206：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例207：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例208：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例209：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例210：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例211：2-[氨基(环丙基)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例212：5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例213：甲基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
实例214：2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
表2
实例300：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(N-甲基氨磺酰)异吲哚啉-2-甲酸酯(380mg，0.64mmol)添加至HCl在二噁烷(15mL，60.00mmol)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3碱化。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到呈橙色固体的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基氨磺酰)异吲哚啉-1-甲酰胺(300mg，95％)。LC/MS:m/z＝498[M+H]+。
HRMS：计算为(C19H17F6N3O4S+H)+498.0922；发现(ESI[M+H]+)498.0918。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41(d,3H),4.39(s,2H),5.08(s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.58-7.76(m,5H),7.83(d,2H),8.65(s,1H),10.34(s,1H)。
实例301：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将Ac2O(1mL，10.60mmol)添加至在DCM(10mL)中的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(100mg，0.20mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 50mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μm硅胶，19mm直径，100mm长度)，使用水(包含0.08％NH4HCO3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液进行纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥以得到2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基磺酰基)异吲哚-1-甲酰胺(50.0mg，46.1％)。LC/MS:m/z＝540[M+H]+。
HRMS：计算为(C21H19F6N3O5S+H)+540.1028；发现(ESI[M+H]+)540.1004。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.3*:1)δ1.98,2.14*(s,3H),2.42(s,3H),4.77-5.10(m,2H),5.71-5.98(m,1H),7.52-7.88(m,8H),8.69(s,1H),10.71-11.00(m,1H)。
实例302：2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(90mg，0.18mmol)添加至在DCM(5mL)中的甲酸(12.49mg，0.27mmol)、HATU(103mg，0.27mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(75mL)淬灭，用DCM萃取(3x 100mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中5％至90％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，84％)。LC/MS:m/z＝526[M+H]+。
HRMS：计算为(C20H17F6N3O5S+H)+526.0871；发现(ESI[M+H]+)526.0864。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ2.43(d,3H),4.72-4.93,5.03-5.19*(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.51-7.87(m,8H),8.38,8.49*(s,1H),8.68*,8.69(s,1H),10.77*,10.87(s,1H)。
实例303：(R,S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(80.10mg，0.16mmol)添加至在DMF(6mL)中的(R)-2-羟基丁酸(21.77mg，0.21mmol)、HATU(92.32mg，0.24mmol)和DIPEA(0.056mL，0.32mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用DCM(75mL)稀释，并且依次用水(1×75mL)、饱和盐水(2×75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Shield RP18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)，使用水(包含0.5％甲酸)与MeCN的极性渐减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到异构体1(15.0mg，16％)和异构体2(20.0mg，21.3％)，都呈固体。
异构体1：LC/MS：m/z＝584[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H23F6N3O6S+H)+584.1290；发现(ESI[M+H]+)584.1286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，3*:1)δ0.80,0.92*(t,3H),1.53-1.71(m,2H),2.39-2.41(m,3H),3.90-3.97,4.15-4.21*(m,1H),4.75-4.98,5.06-5.19*(m,2H),5.12(s,1H),5.73*,6.17(s,1H),7.45-7.54(m,1H),7.58-7.67(m,3H),7.69-7.76(m,4H),7.82(d,1H),8.61-8.68(m,1H),10.74*,10.88(s,1H)。
异构体2：LC/MS：m/z＝584[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H23F6N3O6S+H)+584.1290；发现(ESI[M+H]+)584.1299。
1H NMR(异构体2)(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，7*:1)δ0.87-0.94(m,3H),1.55-1.75(m,2H),2.38-2.43(m,3H),3.92-4.00,4.20-4.29*(m,1H),4.78-5.21(m,3H),5.78*,6.04(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.57-7.77(m,6H),7.79-7.86(d,1H),8.67(m,1H),10.76*,10.91(s,1H)。
实例304：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(90mg，0.18mmol)添加至在DCM(5mL)中的氯甲酸甲酯(51.3mg，0.54mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 50mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到橙色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中5％至70％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(90mg，90％)。LC/MS:m/z＝556[M+H]+。
HRMS：计算为(C21H19F6N3O6S+H)+556.0977；发现(ESI[M+H]+)556.0994。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.3*:1)δ2.41(d,3H),3.62,3.70*(s,3H),4.84(br.s,2H),5.65(br.s,1H),7.45-7.54(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.70-7.77(m,3H),7.81-7.86(m,1H),8.65(s,1H),10.72-10.78(m,1H)。
实例305-313
实例305-313(表3)是使用与在以前实例描述中的那些类似的方法制备。
实例305：乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
实例306：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例307，异构体1：(R)或(S)N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例307，异构体2：(R)或(S)N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例308：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例309：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-(氧杂环丁-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例310：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例311：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例312：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例313：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
表3
实例314：N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
在氮气下,将Et3N(0.070mL，0.50mmol)添加至在DCM(4mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基氨磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(50mg，0.10mmol)和甲氨甲酰氯(37.6mg，0.40mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌持续1小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min 28％B至43％B)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈固体的N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺(25mg，45％)。
HRMS：计算为(C21H20F6N4O5S+H)+555.1136；发现：(ESI[M+H]+)555.1147。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)δ2.42(d,2H),2.64(d,3H),4.73(d,1H),4.82(d,1H),5.64(d,1H),6.58(q,1H),7.49(q,1H),7.59-7.67(m,4H),7.74(d,2H),7.77(d,1H),8.65(s,1H),10.62(s,1H)。
实例400：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将9H-芴-9-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(10.64g，15.1mmol)溶解于乙腈(300mL)中，并向其中添加二乙胺(126mL，1208mmol)并将该反应在室温下搅拌30min。将反应蒸发至干燥，并将残余物溶于甲醇中。将这个装载在IsoluteTM SCX树脂上(先前用甲醇冲洗)。将树脂用甲醇冲洗并且将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。在真空中除去甲醇氨以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(5.16g，70.8％)。
通过RP-HPLC(色谱条件：梯度为在0.1M HCO2H中5％-95％ACN，pH3；柱：沃特斯Sunfire，C18 ODB 5μ19x 150mm)纯化用于生物筛选的样品以获得标题化合物。
HRMS：计算为(C19H16F6N2O4S+H)+483.0813；发现：(ESI[M+H]+)483.0811。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.18(s,3H),4.37(d,1H),4.41(d,1H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.77-7.83(m,3H),7.87(s,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H)。
实例401：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(4.2g，8.71mmol)溶解于DCM(150mL)中并且向其中添加三乙胺(2.427mL，17.41mmol)和乙酸(0.748mL，13.06mmol)，随后添加T3P(50％，在EtOAc中，10.37mL，17.41mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应在DCM和水之间分配，使用相分离器筒将这些层分离并在真空中除去溶剂。
将残余物在硅胶上用在庚烷中50％至100％EtOAc洗脱进行纯化。将产物的级分合并，在真空中浓缩以得到粉红色胶状物。将其用乙醚研磨，并形成固体。将其通过过滤收集并用乙醚洗涤以得到2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(3.32g，72.7％)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O5S+H)+525.0919；发现：(ESI[M+H]+)525.0927。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(4011mg)的(1R)和(1S)对映异构体通过装有Chiralpak AS柱(25％EtOH 100在CO2(120巴)中)的制备型SFC系统进行分离；流速：150mL/min；注射体积为2.5mL的60mg/mL乙醇/DMSO9/1溶液。
异构体1(峰1)：1730mg，99.4％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak AS柱，150x4.6mm，3μm，3.5mL/min，30％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589+13°(c＝0.5,CHCl3/DMSO8/2)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O5S+H)+525.0919；发现：(ESI[M+H]+)525.0914。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
异构体2(峰2)：1980mg，99.5％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak AS柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，30％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589-11°(c＝0.2,CHCl3/DMSO8/2)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O5S+H)+525.0919；发现：(ESI[M+H]+)525.0916。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.99,2.15*(s,2H),3.21,3.22*(s,2H),4.76-4.94,4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.87-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H)。
实例402：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(苯乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用如与实例401相同的方法制备，但用2-苯基乙酸代替乙酸。通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ30x 250mm)纯化后获得标题化合物(14.7mg，47％)。
HRMS：计算为(C27H22F6N2O5S+H)+601.1232；发现：(ESI[M+H]+)601.1224。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，7*:1)δ1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.21(s,3H),3.81-3.91(m,2H),4.77-4.99,5.03-5.17*(m,2H),5.79*,6.05(s,1H),7.18-7.36(m,5H),7.6-7.68(m,2H),7.69-7.76(m,3H),7.88-7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.66*,8.69(s,1H),10.76*,10.99(s,1H)。
实例403：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
向5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酸HCl(0.078g，0.28mmol)在乙腈(3mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.147mL，0.84mmol)并且向其中添加氯甲酸甲酯(0.027g，0.28mmol)作为在乙腈(0.25mL)中的溶液。30min后，将反应在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(4mL)中并且向其中添加三乙胺(0.078mL，0.56mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.073g，0.28mmol)和T3P(在EtOAc中50％的溶液，0.251mL，0.42mmol)。将该混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物用DCM稀释并且用水洗涤。将这些层使用相分离器筒进行分离，并且在真空中浓缩有机层。通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH2-EP 5μm30x 250mm)纯化后获得标题化合物(41mg,27％)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O6S+H)+541.0868；发现：(ESI[M+H]+)541.0875。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1:1)δ3.21(s,3H),3.63,3.71(s,3H),4.8-4.91(m,2H),5.68,5.70(s,1H),7.57-7.79(m,5H),7.86-7.93(m,1H),8.00,8.02(s,1H),10.80(s,1H)。
实例404：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
方法A：
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(80mg，0.17mmol)添加至1-甲氧基环丙烷羧酸(28,9mg，0.25mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0087mL，0,50mmol)在DMF(5mL)中的混合物里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(25mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中10％到90％MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到标题化合物(85mg，88％)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现：(ESI[M+H]+)581.1199。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2.3*:1)δ0.84-1.27(m,4H),3.20,3.23*(s,3H),3.37(s,3H),4.85-5.06,5.18-5.34*(m,2H),5.91*,6.24(s,1H),7.58-7.86(m,5H),7.89-7.96(m,1H),8.02-8.09(m,1H),8.66,8.67*(s,1H),10.8210.90*(s,1H)。
方法B：
将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺的盐酸盐(1.2g，2.31mmol)溶解在DCM(20mL)中并向其中添加三乙胺(0.967mL，6.94mmol)和1-甲氧基环丙烷羧酸(0.295g，2.54mmol)。然后添加T3P(50％，在EtOAc中，2.75mL，4.63mmol)。将反应在室温下搅拌1h。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。将这些层分离，并且在真空中浓缩有机层。
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(1400mg)的(1R)和(1S)对映异构体通过装有CelluCoat柱(在CO2(120巴)中20％EtOH)的制备型SFC系统进行分离；流速：150mL/min；注射体积为1mL的140mg/mL乙醇溶液。
异构体1(峰1)：580mg，99.8％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：CelluCoat柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589+97°(c＝0.6,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现：(ESI[M+H]+)581.1173。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ0.80-1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82-5.05,5.18-5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.86-7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H)。
异构体2(峰2)：580mg，97.6％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：CelluCoat柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589-95°(c＝0.6,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现：(ESI[M+H]+)581.1163。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ0.80-1.23(m,4H),3.17,3.19*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.82-5.05,5.18-5.30*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.86-7.94(m,1H),8.03,8.06*(s,1H),10.80,10.87*(s,1H)。
实例405：[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
使用如与实例404B相同的方法制备，但用1-氰基环丙烷羧酸(332mg，2.99mmol)。处理后，约150mg(10％的粗产物)通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3，EP；柱：沃特斯BEH 2-EP 5μm30x 250mm)进行纯化以给出标题化合物(94mg，66％)。
HRMS：计算为(C24H19F6N3O5S+H)+576.1028；发现：(ESI[M+H]+)576.1002。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ1.50-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
使用制备型SFC系统将剩余的材料(1200mg)经受手性分离以得到(1R)和(1S)对映异构体，该制备型SFC系统装备有Chiralpak IC25％EtOH 100 CO2(120巴)；流速：70mL/min；注射体积为0.6mL的100mg/mL乙醇溶液。
异构体1(峰1)：470mg，98.3％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：Chiralpak IC柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589+78.9°(c＝1,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H19F6N3O5S+H)+576.1028；发现：(ESI[M+H]+)576.1030。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ1.50-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.40*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
异构体2(峰2)：515mg，99.0％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：ChiralpakIC柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％EtOH在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589-79.4°(c＝1,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H19F6N3O5S+H)+576.1028；发现：(ESI[M+H]+)576.1057。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ1.5-1.65(m,2H),1.65-1.86(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),4.85-5,5.31-5.4*(m,2H),5.85*,6.44(s,1H),7.61-7.76(m,5H),7.91-7.95(m,1H),8.03,8.12*(s,1H),8.69(br s,1H),10.88*,11.21(s,1H)。
实例406：2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(50mg，0.10mmol)添加至甲酸(6.20mg，0.13mmol)、HATU(59.1mg，0.16mmol)和DIPEA(0.054mL，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(50L)淬灭，并且用DCM(3x 50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到浅黄色固体，将其通过制备型HPLC(XBridge PrepC18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)，使用极性渐减的水(含0.08％NH4HCO3)和MeCN的混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈无色固体的2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(35.0mg，66.2％)。LC/MS:m/z＝511[M+H]+。
HRMS：计算为(C20H16F6N2O5S+H)+511.0762；发现：(ESI[M+H]+)511.0744。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2*:1)δ3.21,3.22*(s,3H),4.70-4.91,5.01-5.18*(m,2H),5.76*,5.99(s,1H),7.59-7.95(m,6H),8.01-8.07(m,1H),8.38,8.48*(s,1H),8.66(s,1H),10.77*,10.88(s,1H)。
实例407：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(80mg，0.17mmol)添加至氧杂环丁烷-2-甲酸(25.4mg，0.25mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.087mL，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(25mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中10％到90％MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(20.0mg，21.3％)。LC/MS:m/z＝567[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H20F6N2O6S+H)+567.1024；发现：(ESI[M+H]+)567.1015。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,非对映体和旋转异构体的混合物；比率13:2:2:1；给出主要的旋转异构体/非对映体数据)δ2.73-3.02(m,2H),3.22(s,3H),4.47-4.68(m,2H),4.82-5.07(m,2H),5.43-5.55(m,1H),5.83(s,1H),7.58-7.84(m,5H),7.88-7.95(m,1H),7.97-8.07(m,1H),8.68(s,1H),10.84(s,1H)。
实例408：2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气下，将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(300mg，0.62mmol)添加至3-甲氧基-2-甲基丙酸(147mg，1.24mmol)、HATU(307mg，0.81mmol)和DIPEA(0326mL，1,87mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用DCM萃取(3x 50mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到浅黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中10％到90％MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(300mg，83％)。
LC/MS:m/z＝583[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-D6，非对映体和旋转异构体的混合物；比率9.5:5:3:1；给出2个主要的旋转异构体/非对映体数据)δ1.06*,1.09(d,3H),3.02-3.10(m,1H),3.19-3.32(m,7H),3.45-3.58(m,1H),5.08-5.14(m,2H),5.76,5.77*(s,1H),7.62-7.80(m,5H),7.88-8.05(m,2H),8.66(s,1H),10.64,10.73*(s,1H)。
步骤2：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气下，将α-溴代甲苯(106mg，0.62mmol)添加至在DMF(8mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(300mg，0.52mmol)和K2CO3(142mg，1.03mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用水(25mL)淬灭，用EtOAc(3x 25mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中10％至90％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(220mg，63.5％)。
LC/MS:m/z＝673[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6，非对映体和旋转异构体的混合物；比率10:6:3:1；给出2个主要的旋转异构体/非对映体数据)δ1.06-1.10(m,3H),2.97-3.13(m,1H),3.17-3.30(m,7H),3.43-3.60(m,1H),4.61(s,2H),5.02-5.18(m,2H),5.72-5.83(m,1H),7.31-8.04(m,12H),10.75,10.84*(s,1H)。
步骤3：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气下，将三溴化硼(410mg，1.64mmol)逐滴添加至冷却至-40℃的在DCM(10mL)中的N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(220mg，0.33mmol)里。将所得混合物在0℃搅拌5小时。
将该反应混合物用冰水(25mL)淬灭，用DCM(3x 25mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到10％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(130mg，60.3％)。
LC/MS:m/z＝659[M+H]+。1HNMR(300Mhz，DMSO-d6，非对映体和旋转异构体的混合物；比率5:3:1.6:1；给出2个主要的旋转异构体/非对映体数据)δ0.97-1.18(m,3H),2.88-3.05(m,1H),3.16-3.69(m,5H),4.61(s,2H),4.78-5.27(m,3H),5.79(s,1H),7.31-8.12(m,12H),10.61,10.84*(s,1H)。
步骤4：N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气下，将DAST(0.047，0.36mmol)逐滴添加至N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(130mg，0.20mmol)在冷却至0℃的DCM(8mL)中的溶液里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。
将该反应混合物用水(15mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 20mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出浅黄色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，在DCM中的0％到20％MeOH的洗脱梯度来纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(100mg，77％)。
LC/MS:m/z＝661[M+H]+。1HNMR(300Mhz,DMSO-d6，非对映体和旋转异构体的混合物；比率5:3:1.6:1；给出2个主要的旋转异构体/非对映体数据)δ1.02-1.17(m,3H),3.12-3.29(m,4H),4.27-4.74(m,4H),4.78-5.24(m,2H),5.78,5.81*(s,1H),7.33-8.06(m,12H),10.84,10.90*(s,1H)。
步骤5：2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氢气氛下在室温下，将在MeOH(10mL)中的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(100mg，0.15mmol)和Pd-C(1,611mg，0.02mmol)搅拌12小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤。将溶剂在减压下除去。将粗产物通过闪烁C18快速色谱法(在水中的10％至90％甲醇洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(60.0mg，69.5％)。
HRMS：计算为(C23H21F7N2O5S+H)+571.1138；发现：(ESI[M+H]+)571.1146。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,非对映体/旋转异构体的混合物，8*:6:2:1,仅报告2种主要旋转异构体的数据)δ1.07-1.16(m,3H),3.19-3.29(m,4H),4.32-4.71(m,2H),4.79-5.21(m,2H),5.77,5.80*(s,1H),7.59-7.83(m,5H),7.89-7.95(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.68(s,1H),10.73,10.79*(s,1H)。
实例409：(R,S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(90mg，0.19mmol)添加至在DCM(10mL)中的(R)-2-羟基丁酸(29.1mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIPEA(0.098mL，0.56mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭，用DCM萃取(3×50mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到N-(4-(1,1,1,3-,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((R)-2-羟基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(100mg，94％)。
将这个量的一半通过制备型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)使用极性渐减的水(含有0.08％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液进行纯化。将包含希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到：
异构体1(20.0mg，38.0％)。
HRMS:计算为(C23H22F6N2O6S+H)+569.1181；发现(ESI[M+H]+)569.1193。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，3*:1)δ0.82,0.94*(t,3H),1.50-1.79(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.91-4.00,4.17-4.26*(m,1H),4.76-5.02,5.11-5.20*(m,2H),5.21-5.28*,5.58-5.64(d,1H),5.79*,6.28(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.70-7.83(m,3H),7.91(m,1H),7.98-8.06(m,1H),8.52,8.86*(s,1H),10.85*,11.13(s,1H)。
异构体2，(20mg，38％)。
HRMS:计算为(C23H22F6N2O6S-H)-567.1388；发现(ESI[M+H]+)567.1379。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，9*:1)δ0.89-1.00(m,3H),1.51-1.80(m,2H),3.22,3.23*(s,3H),3.93-4.03,4.23-4.33*(m,1H),4.82-5.24(m,3H),5.84,6.11(s,1H),7.60-7.81(m,5H),7.88-7.95(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.53,8.71*(s,1H),10.82*,10.95(s,1H)。
实例410-433
实例410-433(表4A)是使用与描述在实例401至409中的那些类似的方法制备。
实例410：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例411：2-(环丙基乙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例412：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例413：2-[(3S)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例414：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例415：2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例416：2-[(1-乙氧基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例417：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例418：2-[(3R)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例419：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例420：丙-2-基-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
实例421：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例422：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例423：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例424，异构体1：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例424，异构体2：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例425：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例426：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例427：2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例428：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例429：2-(3-氰基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例430：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例431：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(顺式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例432：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例433：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
表4A
实例435：2-乙酰基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将叔丁基1-((3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，0.67mmol)悬浮于乙酸异丙酯(15mL)中。添加在IPA(1.473mL，7.36mmol)中的氯化氢。在室温搅拌过夜。将反应在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(2x 25mL)，EtOAc/庚烷(1:1，50mL)共蒸发以得到为其盐酸盐的粗产物。将该产物不经进一步纯化用于下一步骤中。
LC/MS:m/z＝501[M+H]+。
步骤2：2-乙酰基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.19mmol)溶解在DCM(1mL)中，并向其中添加三乙胺(0.078mL，0.56mmol)和乙酸(13.42mg，0.22mmol)，随后添加T3P(0.222mL，0.37mmol)50％在EtOAc中。将该反应在室温下搅拌1小时。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。使用相分离器将这些层分离并在真空中浓缩。将残余物溶解于DMSO中并通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH 5μm 30x 250mm)进行分离以得到2-乙酰基-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(79mg，78％)。
HRMS：计算为(C21H17F7N2O5S+H)+543.0825；发现(ESI[M+H]+)543.0830。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.73-4.94,4.99-5.1*(m,2H),5.71*,5.94(s,1H),7.49*,7.54(dd,1H),7.62-7.71(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.88-7.93(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.89(br s,1H),10.92*,11.15(s,1H)。
实例436：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将叔丁基1-((2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(402mg，0.67mmol)悬浮于乙酸异丙酯(1.5mL)。添加在IPA(1.5mL，7.50mmol)中的氯化氢。在室温搅拌过夜。将反应在真空中浓缩。将残余物用EtOAc，以及然后用EtOA/庚烷(1:1)共蒸发。获得为其盐酸盐的标题化合物(353mg，99％)。将浅粉色固体不经进一步纯化而用于下一个步骤。
LC/MS:m/z＝501[M+H]+。
步骤2：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺HCl(50mg，0.09mmol)溶解在DCM(1mL)中，并且向其中添加三乙胺(0.039mL，0.28mmol)和1-氰基环丙烷-1-甲酸(15.52mg，0.14mmol)，随后添加在EtOAc中的T3P(0.111mL，0.19mmol)50％。将该反应在室温下搅拌1小时。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。使用相分离器筒将这些层分离并在真空中浓缩。将残余物溶解于DMSO中并通过制备型SFC(色谱条件：20mM MeOH/NH3；柱：沃特斯BEH5μm30x250mm)进行分离以得到2-(1-氰基环丙烷-1-羰基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(31.6mg，57.2％)。
HRMS：计算为(C24H18F7N3O5S+H)+594.0933；发现(ESI[M+H]+)594.0894。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，6*:1)δ1.44-1.81(m,4H),3.22,3.23*(s,3H),4.86-5.00,5.32-5.42*(m,2H),6.06*,6.64(s,1H),7.43-7.5(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.76(d,1H),7.93-8.02(m,2H),8.03,8.12*(s,1H),8.96(br s,1H),10.74*,11.11(s,1H)。
实例437-449
实例437-449(表4B)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。
实例437：2-乙酰基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例438：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例439：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例440：N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例441：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例442：N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例443：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例444：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例445：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例446：2-[(1-氟环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺实例447：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例448：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例449：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
表4B
实例450：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(0.156g，0.30mmol)与CD3OD(2mL)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)混合。在环境温度下搅拌所得混合物18h。形成沉淀，并将混合物用更多的CD3OD(3mL)稀释，并在50℃下加热3小时。将该混合物然后在环境温度搅拌20h。添加乙酸(2.1当量)，并将该混合物在水(5mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将这些层在相分离器中进行分离，并且将有机层在减压下浓缩以得到白色固体(0.160g，102％)。
HRMS：计算为(C21H17DF6N2O5S+H)+526.0982；发现：(ESI[M+H]+)526.0964。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ2.27(s,3H),3.12-3.15(m,3H),5.06-5.2(m,2H),7.66-7.76(m,5H),7.94-7.98(m,1H),8.02-8.06(m,1H)。
(1R)和(1S)对映异构体的拆分：
将外消旋体(0.14g)分离为对映异构体，通过装备有YMC SA(IA)柱，250x20，35％异丙醇100在CO2(120巴)，流速：70mL/min；注射体积为5.0mL的14mg/mL乙醇/二氯甲烷1/1溶液的制备型SFC系统进行。
异构体1(峰1)：0.065g，99.4％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：YMC SA(IA)柱，150x 3mm，3μm，3.5mL/min，40％IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：计算为(C21H17DF6N2O5S+H)+526.0982；发现：(ESI[M+H]+)526.0989。1H NMR(500MHz,MeOD,旋转异构体的混合物，6:1，仅报告主要旋转异构体数据)δ2.26(s,3H),3.12(s,3H),5.06(d,1H),5.16(d,1H),7.66-7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.93(d,1H),8.02(s,1H)。
异构体2(峰2)：0.073g，96.6％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：YMC SA(IA)柱，150x 3mm，3μm，3.5mL/min，40％IPA在CO2中，120巴，40℃)。
HRMS：计算为(C21H17DF6N2O5S+H)+526.0982；发现：(ESI[M+H]+)526.0978。
1H NMR(500MHz,MeOD,旋转异构体的混合物，6:1，仅报告主要旋转异构体数据)δ2.26(s,3H),3.13(s,3H),5.07(d,1H),5.16(d,1H),7.66-7.69(m,4H),7.70(d,1H),7.94(d,1H),8.02(s,1H)。
实例451：(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将(R)-叔丁基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(132g，226.6mmol)悬浮于乙酸异丙酯(500mL)中。添加在异丙醇(500mL，2500.00mmol)中的氯化氢。将所得混合物在20℃下搅拌161/2h然后转移到蒸发瓶中。在30℃的浴温下将溶剂在减压下除去，并且将残余物用EtOAc(2×500mL)，EtOAc/庚烷(1:1800mL)和庚烷(2x 400mL)共蒸发，并随后在真空下干燥20h。获得呈固体的(R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺的盐酸盐(125g，106％)，将其未经进一步纯化而在下个步骤中使用。
LC/MS:m/z＝483[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.23(s,3H),4.72(d,1H),4.80(d,1H),5.96(s,1H),7.68(d,2H),7.81(d,2H),7.97(d,1H),8.02(d,1H),8.06b(s,1H),8.71(s,1H),9.75(bs,1H),10.96(bs,1H)11.93(s,1H)。
步骤2：(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将(1R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺盐酸盐(125g，216.82mmol)溶于乙酸乙酯(1250mL)中。添加乙酸(24.82mL，433.64mmol)和吡啶(73.8mL，867.29mmol)。经10min缓慢添加在乙酸乙酯中的T3P(在EtOAc中50％，258mL，433.64mmol)，并且将所得混合物搅拌30min。
将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并用柠檬酸(1M，2x 750mL)、水性NaHCO3(4％，2x 750mL)和水(500mL)洗涤。将有机层蒸发，并且将所得灰色泡沫破碎，并在真空下干燥过夜。将粗固体(123g)溶解于EtOAc(300mL)中，将该材料通过硅胶塞(450g)过滤并用EtOAc(1000mL)洗脱。将滤液蒸发，将粗产物溶于EtOAc(600mL)中并冷却至10℃。缓慢添加正庚烷(275mL)。在添加一半的庚烷后，添加晶种。添加后，将混合物的温度升高至55℃持续50min。然后在10℃和55℃之间将该循环再重复两次。
将沉淀使用P3glas过滤器过滤出，并且将固体用EtOAc/庚烷(1:1400mL)和庚烷(200mL)洗涤，并且然后在真空烘箱中在30℃下干燥2h，之后在漏斗中干燥30min。获得呈固体的(1R)-2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(62.6g，51.5％)(mp＝228℃)。
99.9％ee，分析型手性SFC(分析条件：1mg/mL化合物，在ACN中；CelluCoat柱，150x4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％IPA在CO2中，120巴，40℃，240nm)。[α]D 589+108°(c＝1.0,CH3CN,20℃)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O5S+H)+525.0919；发现：(ESI[M+H]+)525.0917。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.99,2.15*(s,3H),3.22,3.23*(s,3H),4.79(d,1H),4.89(d,1H),4.98-5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6-7.81(m,5H),7.88-7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.92(s,1H)。
将母液蒸发并且将固体溶解在乙酸乙酯(200mL)中并且缓慢添加庚烷(90mL)。在添加约庚烷的一半后，添加晶种，并将该混合物加热至55℃持续64h。将固体滤出并用EtOAc/庚烷(1:1，120mL)和庚烷(2x 120mL)洗涤，在漏斗中干燥15min，并且然后在40℃真空中持续72h。由此得到呈固体的第二批(1R)-2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(30,0g，24.7％)。98.3％ee，依据分析型手性SFC(分析条件：1mg/mL化合物在ACN中；CelluCoat柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％IPA在CO2中，120巴，40℃，240nm)。[α]D 589+103°(c＝1.0,ACN)。
如上所述，通过从EtOAc和庚烷结晶，并将混合物搅拌过夜，从440mg粗(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺获得晶种。将固体滤出以得到无色固体(377mg，85％)，并用EtOAc/庚烷(1:4，1.3mL)和庚烷(1mL)洗涤。
实例452：(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将(R)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺HCl(620mg，1.19mmol)悬浮于DCM(10mL)中并向其中添加2-甲氧基杂环丁烷-2-甲酸(278mg，2.39mmol)和吡啶(0.242mL，2.99mmol)，随后添加T3P(1.423mL，2.39mmol，50％，在EtOAc中)。将该反应在室温下搅拌1小时。LCMS表明完全转化为产物。将反应物用DCM稀释，并用0.5M HCl洗涤。使用相分离器将这些层分离并在真空中浓缩。粗产物(690mg)在装备有YMC SA(IA)柱，250x 20，5μM，18％IPA在CO2(160巴)中，流速：70mL/min的制备型SFC系统上进行纯化。注射体积为0.30mL的138mg/mL乙醇溶液。
异构体1(峰1)：160mg，产率23％；99.9％ee，依据分析性手性SFC(分析条件：YMCSA(IA)柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％IPA在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589+92°(c＝0.6,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现(ESI[M+H]+)581.1182。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1:1比率的旋转异构体)δ1.51(s,1.5H),1.63(s,1.5H),2.51-2.7(m,1H),2.77-2.88(m,0.5H),2.87-2.97(m,0.5H),3.17(s,1.5H),3.20(s,1.5H),4.34-4.56(m,2H),4.89(d,0.5H),4.99(d,1H),5.24(d,0.5H),5.85(s,0.5H),6.49(s,0.5H),7.63(dd,2H),7.69-7.78(m,2.5H),7.81(d,0.5H),7.90(d,1H),7.99(s,0.5H),8.03(s,0.5H),8.66(s,1H),10.80(s,0.5H),10.86(s,0.5H)。
异构体2(峰2)：172mg，产率25％；98.5％ee，依据分析性手性SFC(分析条件：YMCSA(IA)柱，150x 4.6mm，3μm，3.5mL/min，25％IPA在CO2中，120巴，40℃)。[α]D 589+94°(c＝0.6,CH3CN)。
HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现(ESI[M+H]+)581.1159。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的比率1:1)δ1.61(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.51-2.64(m,1H),2.81-2.88(m,0.5H),2.97-3.03(m,0.5H),3.19(s,1.5H),3.2(s,1.5H),4.04-4.12(m,0.5H),4.25-4.31(m,0.5H),4.33-4.4(m,0.5H),4.46-4.52(m,0.5H),4.87(d,0.5H),4.96(s,0.5H),5.02(d,0.5H),5.33(d,0.5H),5.84(s,0.5H),5.95(s,0.5H),7.61(dd,2H),7.73(dd,2.5H)。
实例453：N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
将异氰酸甲酯(21.99mg，0.39mmol)添加至在DCM(1mL)/THF(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)异吲哚-1-甲酰胺HCl(100mg，0.19mmol)和三乙胺(0.081mL，0.58mmol)的混合物里。将反应在室温下搅拌15min。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和盐水洗涤。将这些层分离，并使用相分离器筒干燥有机层。在真空中除去溶剂，将残余物用DCM研磨。将得到的固体通过过滤收集并在真空下干燥之前用DCM洗涤。获得呈无色固体的标题化合物(84mg，81％)。
HRMS：计算为(C21H19F6N3O5S+H)+540.1028；发现：(ESI[M+H]+)540.1050。
1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ2.64(d,3H),3.22(s,3H),4.75(d,1H),4.82(dd,1H),5.66(d,1H),6.59(q,1H),7.61(d,2H),7.68(d,1H),7.73(d,2H),7.88(dd,1H),7.96(s,1H),8.62(s,1H),10.60(s,1H)。
实例454-456
实例454-456(表4C)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。
实例454：N2-乙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
实例455：N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
实例456：N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
表4C
实例500：2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将DIPEA(0.162mL，0.92mmol)添加至在DCM(5mL)中的2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(100mg，0.31mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(88mg，0.34mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用DCM萃取(3x 20mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出深色固体。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至100％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈无色固体的2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(40.0mg，22.94％)。LC/MS:m/z＝566[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H21F6N3O5S+H)+566.1184；发现(ESI[M+H]+)566.1185。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.5*:1)δ0.36-0.54(m,4H),1.99,2.15*(s,3H),2.08-2.10(m,1H),4.76-4.93,5.00-5.09*(m,2H),5.71*,5.91(s,1H),7.61-7.70(m,3H),7.71-7.82(m,3H),7.84-7.92(m,1H),8.00,8.02*(d,1H),8.67*,8.69(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
实例600：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在室温下，将HCl(气体)通入叔丁基5-(环丙基磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(1.3g，2.14mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和Na2CO3碱化。将该反应混合物用DCM萃取(3x 25mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出黄色油。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至30％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈浅黄色固体的5-(环丙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(0.750g，69.1％)。
HRMS：计算为(C21H18F6N2O4S+H)+509.0970；发现(ESI[M+H]+)509.0957。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98-1.2(m,4H),2.76-2.95(m,1H),3.87-4.11(m,1H),4.24-4.53(m,2H),5.10(s,1H),7.59-7.66(m,2H),7.7-7.76(m,1H),7.77-7.88(m,4H),8.65(s,1H),10.35(s,1H)。
实例601：2-乙酰基-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将5-(环丙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(50mg，0.10mmol)添加至在DCM(2mL)中的的AcOH(6.2μl，0.11mmol)、HATU(41.1mg，0.11mmol)和DIPEA(0.052mL，0.30mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。
将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出黄色油。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至70％EtOAc的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，78％)。LC/MS:m/z＝551[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H20F6N2O5S+H)+551.1075；发现(ESI[M+H]+)551.1071。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.5*:1)0.97-1.27(m,4H),1.98,2.14*(s,3H),2.68-2.91(m,1H),4.73-5.11(m,2H),5.72*,5,92(s,1H),7.58-7.84(m,5H),7.84-7.92(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.66,8.68(s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
实例602：5-(环丙基磺酰基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸甲酯
在氮气下，将氯甲酸甲酯(22.30mg，0.24mmol)逐滴添加至在冷却至0℃的DCM(5mL)中的5-(环丙基磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(60mg，0.12mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌2小时。
将该反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(3x 25mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中10％至80％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈固体的标题化合物(40mg，59.8％)。LC/MS:m/z＝567[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H20F6N2O6S+H)+567.1024；发现(ESI[M+H]+)567.1041。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.3*:1)δ0.98-1.21(m,4H),2.81-2.91(m,1H),3.64,3.71*(s,3H),4.79-4.91(m,2H),5.68*,5.70(s,1H),7.61-7.68(m,2H),7.69-7.78(m,3H),7.84-7.9(m,1H),7.96-8.02(m,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.81(s,1H)。
实例603-609
实例603-609(表6)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。实例610是使用与在实例314或453中描述的那些类似的方法制备。
实例603：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例604：5-(环丙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例605：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例606：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例607：2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例608：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例609：5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例610：5-(环丙基磺酰基)-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
表6
实例700：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将HCl(气体)(0.171mL，5.63mmol)穿过叔丁基((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-氨基甲酰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(3.53g，5.63mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3碱化。将该反应混合物用DCM萃取(3x 50mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到棕色油。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至50％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈固体的标题化合物(2.110g，71.1％)。LC/MS:m/z＝527[M+H]+。
HRMS：计算为(C21H20F6N2O5S+H)+527.1075；发现(ESI[M+H]+)527.1071。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.10(s,3H),3.51-3.65(m,4H),4.38(s,2H),5.08(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,1H),7.74-7.89(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H)。
实例701：2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将DIPEA(0.080mL，0.46mmol)添加至在DCM(10mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)、甲酸(13.99mg，0.30mmol)和HATU(63.6mg，0.17mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(15mL)淬灭，用DCM萃取(3x 20mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至50％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(67.0mg，80％)。LC/MS:m/z＝555[M+H]+。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O6S+H)+555.1024；发现(ESI[M+H]+)555.117。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.7*:1)δ3.11(s,3H),3.63(s,4H),4.72-4.94,5.03-5.21*(m,2H),5.78*,6.00(s,1H),7.59-7.94(m,6H),8.02(s,1H),8.40,8.50*(s,1H),8.68(s,1H),10.79*,10.89(s,1H)。
实例702：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
遵循实例701中的方法，但使用乙酸代替甲酸，在处理后得到棕色油。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至30％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，6.67％)。LC/MS:m/z＝569[M+H]+。
HRMS：计算为(C23H22F6N2O6S+H)+569.1181；发现(ESI[M+H]+)569.1197。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.2*:1)δ1.98,2.14*(s,3H),3.06-3.11(m,3H),3.60(s,4H),4.72-5.08(m,2H),5.72*,5.95(s,1H),7.57-7.80(m,5H),7.82-7.88(m,1H),7.93-8.00(m,1H),8.66(s,1H),10.73*,11.01(s,1H)。
实例703：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
遵循实例701中的方法，但使用1-甲氧基环丙烷羧酸代替甲酸以得到无色固体的粗产物，将其通过快速C18-快速色谱法(在水中0％至70％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈无色固体的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基环丙烷羰基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(50.8mg，86％)。
HRMS：计算为(C26H26F6N2O7S+H)+625.1443；发现(ESI[M+H]+)625.1461。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2.2*:1)δ0.83-1.27(m,4H),3.11,3.12*(s,3H),3.19,3.36*(s,3H),3.55-3.66(m,4H),4.86-5.04,5.18-5.31*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.7-7.82(m,3H),7.84-7.91(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.90*(s,1H)。
实例704-706(表7)是使用与在以前实例中描述的那些类似的方法制备。实例707是使用与在实例314或453中描述的那些类似的方法制备。
实例704：甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
实例705：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例706：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
实例707：N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺
表7
实例800：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，在25℃下经10min的时间将二乙胺(59.7mg，0.82mmol)添加至在DCM(3mL)中的(9H-芴-9-基)甲基1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-((2-羟基乙基)磺酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(60mg，0.08mmol)里。将所得的溶液在25℃下搅拌4小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中50％至70％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(25.0mg，59.7％)。LC/MS:m/z＝513[M+H]+。
HRMS：计算为(C20H18F6N2O5S+H)+513.0919；发现(ESI[M+H]+)513.0927。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.5*:1,仅报告主要异构体)δ3.43(t,2H),3.67(q,2H),3.94(br.s,1H),4.33-4.46(m,2H),4.86(t,1H),5.09(s,1H),7.57-7.65(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.76-7.87(m,4H),8.64(s,1H),10.34(s,1H)。
实例801：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，经30min的时间将三溴硼烷(485mg，1.93mmol)逐滴添加至在冷却至-40℃DCM(20mL)中的2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(220mg，0.39mmol)里。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3(25mL)淬灭，并且用DCM萃取(3x 25mL)。将沉淀物通过过滤收集，用DCM(20mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(42.0mg，17.95％)。LC/MS:m/z＝555[M+H]+。
HRMS：计算为(C22H20F6N2O6S+H)+555.1024；发现(ESI[M+H]+)555.1019。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4.4*:1)δ1.98,2.14*(s,3H),3.45(t,2H),3.67(q,2H),4.78-4.91,5.00-5.07*(m,3H),5.74*,5.92(s,1H),7.58-7.78(m,5H)7.83-7.89(m,1H),7.93-8.00(m,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.70*,10.94(s,1H)。
实例802：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基环丙烷羰基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气下，将DIPEA(0.084mL，0.48mmol)滴加至5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(100mg，0.16mmol)、1-甲氧基环丙烷羧酸(37.1mg，0.32mmol)和HATU(66.7mg，0.18mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中0％至70％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈无色干膜的标题化合物(120mg，104％)。
LC/MS:m/z＝725[M+H]+。
步骤2：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将三乙胺三氢氟酸盐(0.270mL，1.66mmol)添加至在THF(6mL)中的5-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(1-甲氧基环丙烷羰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(120mg，0.17mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，使用极性渐减的水(包含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱剂)进行纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以得到标题化合物(32.0mg，31.7％)。
HRMS：计算为(C25H24F6N2O7S+H)+611.1287；发现(ESI[M+H]+)611.1304。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，2.2*:1)δ0.87-1.22(m,4H),3.20,3.36*(s,3H),3.46(t,2H),3.69(q,2H),4.85-5.31(m,3H),5.90*,6.22(s,1H),7.61-7.68(m,2H),7.71-7.82(m,3H),7.86-7.91(m,1H),7.98-8.04(m,1H),8.66,8.68*(s,1H),10.82,10.89*(s,1H)。
实例900：5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将二乙胺(1.5mL，0.19mmol)添加至在DCM(15mL)中的(9H-芴-9-基)甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(150mg，0.19mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌14小时。通过LCMS检测5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(100mg，94％)。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中0％至40％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(100mg，94％)。
LC/MS:m/z＝548[M+H]+。HRMS：计算为(C23H19F6N3O4S+H)+548.1087；发现(ESI[M+H]+)548.1098。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.13(m,2H),1.27-1.31(m,2H),3.69(s,2H),4.42(s,2H),5.12(s,1H),7.60-7.89(m,7H),8.64(s,1H),10.34(s,1H)。
实例901：2-乙酰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在0℃在氮气氛下，将Ac2O(0.138mL，1.46mmol)添加至在DCM(5mL)中的5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水(5mL)处理，用DCM(3x 10mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色固体。将该粗产物通过制备型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱；5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min内10％B至54％B；254/220nm)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到2-乙酰基-5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(60.0mg，69.7％)。
LC/MS:m/z＝590[M+H]+。HRMS：计算为(C25H21F6N3O5S+H)+590.1184；发现(ESI[M+H]+)590.1185。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.00-1.04(m,2H),1.29-1.33(m,2H),2.00,2.16*(s,3H),3.73(s,2H),4.85-5.07(m,2H),5.75*,5.96(s,1H),7.62-8.04(m,7H),8.66*,8.68(s,1H),10.71*,10.93(s,1H)。
实例902：甲基5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
在氮气下在0℃下经10min的时间，将氯甲酸甲酯(69.0mg，0.73mmol)逐滴添加至在DCM(10mL)中的5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用水(10mL)处理，用DCM萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱；19*250mm，5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在6min内52％B至52％B；254/220nm；保留时间：5.50min)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到甲基5-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(60.0mg，67.8％)。
LC/MS:m/z＝606[M+H]+。HRMS：计算为(C25H21F6N3O6S+H)+606.1133；发现(ESI[M+H]+)606.1160。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.5*:1)δ1.00-1.01(m,2H),1.26-1.30(m,2H),3.61-3.76(m,5H),4.87(s,2H),5.67-5.74(m,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.72-7.76(m,3H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),8.67(s,1H),10.78*,10.80(s,1H)。
实例1000：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将叔丁基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯(130mg，0.21mmol)溶解于乙酸异丙酯(1mL)中。添加在IPA中的5M氯化氢(1mL，5.00mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩并且将残余物用EtOAc/庚烷(1:120mL)共结晶。获得呈灰白色固体的N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(100mg，92％)。将该物质不进行进一步纯化而使用。
LC/MS:m/z＝525[M+H]+。
实例1001：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.11mmol)溶解于DCM(5mL)中，并且向其中添加三乙胺(0.045mL，0.32mmol)和乙酸(7.35微升，0.13mmol)，随后添加T3P(50％，溶解在EtOAc中)(0.127mL，0.21mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应物用DCM稀释并用饱和水性NaHCO3洗涤。使用相分离器筒分离这些层，并且将DCM在真空中除去。将用于生物筛选的样品进行纯化：仪器：SFC-MS。色谱条件：20mm MeOH/NH3。柱：沃特斯Acquity UPC2 BEH2-EP 3.5μm3x 100mm。2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(42.5mg，70.1％)
HRMS：计算为(C24H24F6N2O5S+H)+567.1388；发现：(ESI[M+H]+)567.1381。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.96(d,3H),0.98(d,3H),1.99-2.05(m,1H),1.99,2.14*(s,3H),3.20,3.22*(d,2H),4.75-4.91,5-5.09*(m,2H),5.72*,5.92(s,1H),7.6-7.79(m,5H),7.87(d,1H),7.97*,8.00(s,1H),8.68(br s,1H),10.71*,10.94(s,1H)。
实例1100：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在0℃在氮气下，将TFA(3mL，40mmol)添加至在DCM(3mL)中的叔丁基5-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(60mg，0.08mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min内10％B至54％B；254/220nm)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(TFA盐)(40.0mg，61.5％)。
LC/MS:m/z＝539[M+H]+。HRMS：计算为(C22H20F6N2O5S+H)+539.1075；发现：(ESI[M+H]+)539.1069。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.51-0.61(m,4H),3.56(s,2H),4.76(dd,J＝25.2,15.0Hz,2H),5.35(brs,1H),5.74(s,1H),7.69-7.79(m,4H),7.82-7.88(m,1H),7.92-7.98(m,1H),8.03(s,1H),8.73(s,1H),11.28(s,1H)。
实例1101：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在0℃在氮气下，将Ac2O(15.17mg，0.15mmol)添加至在DCM(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC柱(XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min内10％B至54％B；254/220nm)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(40.0mg，46.4％)。
LC/MS:m/z＝581[M+H]+。HRMS：计算为(C24H22F6N2O6S+H)+581.1181；发现：(ESI[M+H]+)581.1208。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ0.48-0.60(m,4H),2.00,2.16*(s,3H),3.53(s,2H),4.76-5.10(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.73*,5.93(s,1H),7.62-7.77(m,5H),7.85-7.91(m,1H),7.95-8.00(m,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.70*,10.93(s,1H)。
实例1102：2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将DIPEA(0.052mL，0.30mmol)添加至在DCM(1mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)、甲酸(68.4mg，1.49mmol)和HATU(169mg，0.45mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC柱(XBridge Prep C18OBD柱；5um,19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min内10％B至54％B；254/220nm)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到2-甲酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(62.0mg，59.0％)。
LC/MS:m/z＝567[M+H]+。HRMS：计算为(C23H20F6N2O6S+H)+567.1024；发现：(ESI[M+H]+)567.1004。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，1.7*:1)δ0.48-0.61(m,4H),3.53(s,2H),4.74-4.92,5.02-5.18*(m,2H),5.34,5.35*(s,1H),5.77*,5.99(s,1H),7.63-7.84(m,5H),7.87-7.93(m,1H),8.00(s,1H),8.40,8.49*(s,1H),8.65*,8.67(s,1H),10.76*,10.86(s,1H)。
实例1103：N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将DIPEA(0.058mL，0.33mmol)添加至在DCM(2mL)中的N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(60mg，0.11mmol)、2-羟基乙酸(42.4mg，0.56mmol)和HATU(169mg，0.45mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出无色干膜。将该粗产物通过制备型HPLC(柱：CHIRALPAK If，2*25cm，5μm；流动相A：Hex--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在16min内30B至30B；220/254nm)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(2-羟基乙酰基)-5-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰基)异吲哚啉-1-甲酰胺(18.00mg，27.1％)。
LC/MS:m/z＝597[M+H]+。HRMS：计算为(C24H22F6N2O7S+H)+597.1130；发现：(ESI[M+H]+)597.1130。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，5*:1)δ0.49-0.59(m,4H),3.53(s,2H),3.85-4.31(m,2H),4.83-5.21(m,3H),5.35,5.36*(s,1H),5.79*,6.00(s,1H),7.63-7.78(m,5H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.94-8.01(m,1H),8.67*,8.68(s,1H),10.76*,10.93(s,1H)。
实例1200：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
步骤1：2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基丙基)硫代)异吲哚啉-1-甲酰胺
在添加Xantphos(9.14mg，0.02mmol)、DIPEA(0.033mL，0.19mmol)、Pd2(dba)3(7.24mg，7.90μmol)和1-巯基丙-2-醇(102mg，1.11mmol)之前，将2-乙酰基-5-溴代-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(83mg，0.16mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液进行脱气。将该反应加热至80℃持续40min。将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过快速色谱法，用在庚烷中0％-40％EtOAc洗脱进行纯化。获得呈泡沫状的2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基丙基)硫代)异吲哚啉-1-甲酰胺(60.0mg，70.8％)。
LC/MS:m/z＝535[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSOd6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.15(d,3H),1.96,2.12*(s,3H),2.87-2.96(m,1H),2.98-3.04(m,1H),3.72-3.8(m,1H),4.63-4.97(m,3H),5.56*,5.74(s,1H),7.24-7.44(m,3H),7.59-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,2H),8.62*,8.65(s,1H),10.55*,10.78(s,1H)。
步骤2：2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
将2-乙酰基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基丙基)硫代)异吲哚啉-1-甲酰胺(60mg，0.11mmol)溶解在DCM(2mL)中，并且向其中添加mCPBA(≥77％)(60.2mg，0.27mmol)，然后将反应在室温下搅拌30min。仍然可以在LCMS中看到亚砜。添加mCPBA(≥77％)(25.06mg，0.11mmol)，并将反应在室温下再搅拌30min。将反应物用EtOAc稀释并用1M水性NaOH洗涤。分离各层，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物使用相分离器筒干燥，并在真空中去除溶剂。将用于生物筛选的样品进行纯化：仪器：SFC2-MS。色谱条件：20mm MeOH/NH3。柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ30x 250mm。2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(28.4mg，44.7％)。
HRMS：计算为(C23H22F6N2O6S+H)+569.1181；发现：(ESI[M+H]+)569.1178。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，4*:1)δ1.09-1.15(m,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.96-4.07(m,1H),4.76-4.88,4.99-5.08*(m,2H),4.90(d,1H),5.72*,5.92(s,1H),7.59-7.78(m,5H),7.86(d,1H),7.95*,7.98(s,1H),8.67*,8.70(s,1H),10.70*,10.94(d,1H)。
实例1300：5-{[(1-氟代环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，将TFA(1mL，12.98mmol)添加至在冷却至0℃的DCM(5mL)中的叔丁基5-(((1-氟代环丙基)甲基)磺酰基)-1-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸酯(200mg，0.31mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，用DCM萃取(3×20mL)，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈油的5-(((1-氟环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚-1-甲酰胺(100mg，59.3％)。
HRMS：计算为(C22H19F7N2O4S+H)+541.1032；发现：(ESI[M+H]+)541.1049。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)δ0.69-0.77(m,2H),0.92-1.05(m,2H),3.96(d,2H),4.34-4.44(m,2H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.60(d,1H),7.77-7.90(m,4H),8.63(s,1H),10.33(s,1H)。
实例1301：2-乙酰基-5-{[(1-氟环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺
在氮气下，在0℃经10min的时间将乙酸酐(151mg，1.48mmol)逐滴添加至在DCM(5mL)中的5-(((1-氟环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)里。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用冰水/水(5mL)淬灭，用DCM萃取(3x 10mL)，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到棕色油。将该粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min内39％B至47％B；254/220nm；保留时间：6.33min)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈固体的2-乙酰基-5-(((1-氟环丙基)甲基)磺酰基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)异吲哚啉-1-甲酰胺(54mg，62％)。
HRMS：计算为(C24H21F7N2O5S+H)+583.1138；发现：(ESI[M+H]+)583.1135。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物，3.5*:1)δ0.66-0.79(m,2H),0.92-1.06(m,2H),1.99,2.14*(s,3H),4.00(d,2H),4.78-4.90,5.01-5.07*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.58-7.81(m,5H),7.88-7.91(m,1H),7.98-8.01(m,1H),8.64*,8.66(s,1H),10.69*,10.94(s,1H)。
生物数据
根据化学式I化合物是RORγ调制剂并且它们的活性在以下测定中的一个中确定。
RORγ放射性配体竞争结合测定(SPA)
该测定的目的是为了鉴定结合到RORγ配体结合域的化合物，通过用氚标记的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺竞争进行。
氚标记的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺的制备
步骤1：N-(4-溴代噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
在氮气下，将4-溴代噻吩-2-胺的三氟乙酸盐(2.45g，8.42mmol，在DCM中通过用TFA去保护叔丁基N-(4-溴代-2-噻吩基)氨基甲酸获得)添加至在DCM(30mL)中的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(2g，8.76mmol)、EDC(2.016g，10.51mmol)和DMAP(3.21g，26.29mmol)里。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，依次用水(150mL)和饱和盐水(125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中10％至60％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的N-(4-溴代噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(2.0g，61％)。
LC/MS:m/z＝535[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09,(t,3H),3.26(q,2H),3.85(s,2H),6.63(d,1H),7.06,(d,1H),7.58(d,2H),7.84(d,2H),11.64(s,1H)。
步骤2：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺
在25℃在氮气下，将PdCl2(dppf)(9.42mg，0.01mmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的N-(4-溴噻吩-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(100mg，0.26mmol)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(85mg，0.52mmol)和K2CO3(107mg，0.77mmol)里。将所得混合物在100℃搅拌5小时。将该反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用EtOAc(30x 2mL)萃取。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色固体。将粗产物通过闪烁C18-快速色谱法(在水中5％至50％MeCN的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以得到呈固体的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺(81mg，73.2％)。
HRMS:计算为(C22H23NO4S+H)+430.1133；发现：(ESI[M+H]+)430.1147。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(t,3H),3.11(q,2H),3.38(s,3H),3.82(s,2H),4.38(s,2H),6.80(s,1H),6.92(s,1H),7.28-7.39(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.51(d,2H),7.85(d,2H),8.35(s,1H)。
步骤3：氚标记的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺
将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺(2.3mg，5.35μmol)和1-碘代吡咯烷-2,5-二酮(1.3mg，5.78μmol)溶解于DCM(0.2mL)中并且添加TFA(0.02mL)。将反应混合物搅拌5分钟，然后用氮气流浓缩。将残余物溶解在EtOH(0.4mL)中，添加三乙胺(20μl，144.28μmol)并且将溶液转移到包含Pd/C的氚化的小瓶(3mg，2.82μmol，10％Pd/C)中。将小瓶通过3次冷冻-泵-解冻循环脱气。将烧瓶用T2气体(290GBq)充满。将该反应混合物在室温下搅拌2.5h。T2气体经洗涤床回收并且将反应混合物通过氮气流浓缩。添加MeOH(0.7mL)并且将反应混合物通过氮气流浓缩。将此过程重复3次。将反应混合物过滤并溶解在MeOH(总计15mL)中。蒸发后，将粗产物溶解于DMSO中，并通过制备型HPLC，在XBridge C18柱(10μm，250x 19mm)上，使用梯度为于H2O/ACN/HOAc 95/5/0.5缓冲液中的5％-95％乙腈，经40分钟以15mL/min的流速进行纯化。产物通过在244nm下的UV进行检测。产量：1717MBq。
蛋白产品
人类RORγ(配体结合域(RORγLBD))在大肠杆菌(BL21DE3星(Star))中表达为融合蛋白：N-6xHN-Avi-GST-TCS-hRORγLBD(S258-K518)亚克隆到pET24a(+)中。该LBD(258-518)是在蛋白质序列中加下划线的：
HNHNHNHNHNHNGGLNDIFEAQKIEWHEGSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDYDIPTTGSGSGSLVPRGSTPEAPYASLTEIEHLVQSVCKSYRETCQLRLEDLLRQRSNIFSREEVTGYQRKSMWEMWERCAHHLTEAIQYVVEFAKRLSGFMELCQNDQIVLLKAGAMEVVLVRMCRAYNADNRTVFFEGKYGGMELFRALGCSELISSIFDFSHSLSALHFSEDEIALYTALVLINAHRPGLQEKRKVEQLQYNLELAFHHHLCKTHRQSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYKELFSTETESPVGLSK。细菌在具有自身诱导介质(原种50X ZYM-5052：25％甘油、2.5％葡萄糖、10％乳糖)、3mM mgOAc和100ug/mL卡那霉素的TB培养基中生长。将该培养基在180rpm，在37℃孵育。在OD600 1.9，温度降低到20℃，并在D600 7.9收获细胞。在离心后，将细菌球粒重悬浮于冰冷的裂解缓冲液(20mMTris pH 8.0、250mM NaCl、10％(v/v)甘油、0.5％CHAPS(w/v)、20mM咪唑、1mM TCEP、1×蛋白酶抑制剂(康普里罗氏公司(Complete，Roche))、1UL Benzonase/100mL缓冲液(E1014，西格玛(Sigma)))中。在冰上在30kpsi下使用细胞破碎器进行裂解。在4℃下，为了除去细胞碎片，将样品在48000xg(20000rpm)下离心20分钟。
在室温下该蛋白质以两个步骤纯化。在第一亲和纯化步骤中使用6xHN标签，其中裂解液经HisTrap5mL粗柱(Amersham Pharmacia)运行，使用FPLC系统(AmershamPharmacia)。在用亲和纯化缓冲液A(20mM Tris pH 8.0、250mm NaCl、10％(v/v)甘油、0.5％CHAPS(w/v)、20mM咪唑、1mM TCEP)洗涤后，将蛋白质用分步梯度(50-100-150-200-250-300-500mM咪唑)进行洗脱。收集0.5mL体积的级分并用SDS-PAGE(NOVEX系统)和用考马斯亮蓝染色进行分析。将含有预期分子量的蛋白的级分(来自50mM咪唑洗脱步骤)合并。合并池里还含有对应于游离GST的分子量的蛋白质。执行第二尺寸排阻纯化步骤以从GST-RORγ分离GST，使用SEC Sephadex 200 16/60柱(Amersham Pharmacia)，0.8mL/min，在尺寸排阻/储存缓冲液(20mM Tris pH 8.0、150mM KCl，0.5mM EDTA、20％(v/v)甘油、0.5％(w/v)CHAPS、1mM的TCEP)中进行。收集0.5mL体积的级分并在如上所述的凝胶上分析。将具有对应于游离GST的无或低水平条带的级分合并，在液氮中冷冻并在-80℃下储存用于SPA结合测定。
测定方案
在白色聚苯乙烯平底384-孔板(格雷钠(Greiner)，目录编号781075)上运行闪烁亲近测定法(SPA)。在40μl的反应体积中进行测定。使用声学液体分配器将0.4微升DMSO中的各种浓度的测试配体添加到测定板中。在测定缓冲液(20mM Tris、150mM NaCl、10％甘油、0.25％CHAPS、1mM TCEP)中，在将4nM纯化的N-(HN)6-GST-TCS-hRORγ(258-518)与40微克氧化钇(YOx)谷胱甘肽SPA成像珠混合，之后添加30微升到测试配体中。在测定缓冲液中(最终浓度，25nM)，在将10微升氚标记的2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酰胺添加至测试板之前，将测定板在室温下孵育1小时。将试验板孵育16小时，并使用LEADseeker多模态成像仪读数。
对原始数据进行分析，并且使用Genedata筛选软件计算化合物的IC50和Ki值。使用等式1将原始数据转化为％效果：
化合物％效果＝100*[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示基于该最小(载体)和最大(参比化合物)抑制对照的化合物的归一化值。
通过绘制％效果对比测试配体浓度并使用Genedata Screener Smart fit算法拟合数据，计算抑制放射性配体结合50％(即，IC50)的测试配体的浓度。利用等式Ki＝IC50/1+[L]/Kd)从IC50值计算Ki，其中[L]＝25nmol/L并且Kd＝17nmol/L。
RORγ辅因子募集测定(FRET)
建立了用于鉴定肽SRC-1(NCOA1_677-_700)的募集的反向激动剂向RORγ配体结合域的高流通量共激活剂结合测定法。
蛋白产品
人类RORγ配体结合域(LBD)在大肠杆菌(BL21DE3星(Star))中表达为融合蛋白：N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)亚克隆到pET24a(+)中。该LBD(P260-K518)在蛋白质序列中是加下划线的：
MHNHNHNHNHNHNGGLNDIFEAQKIEWHEGMKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTGSDYDIPTTGSGSGSLVPRGSTPEAPYASLTEIEHLVQSVCKSYRETCQLRLEDLLRQRSNIFSREEVTGYQRKSMWEMWERCAHHLTEAIQYVVEFAKRLSGFMELCQNDQIVLLKAGAMEVVLVRMCRAYNADNRTVFFEGKYGGMELFRALGCSELISSIFDFSHSLSALHFSEDEIALYTALVLINAHRPGLQEKRKVEQLQYNLELAFHHHLCKTHRQSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYKELFSTETESPVGLSK挑选细菌菌落并接种在补充有25mM(NH4)2SO4、50mM KH2PO4、50mM Na2HPO4、0.8％v/v甘油、0.05％w/v葡萄糖、0.2％w/vα-乳糖、1mM mgSO4和200μg/mL卡那霉素的TB培养基上，以促进自身诱导。在37℃在200rpm孵育两小时后，将温度降低到20℃。当OD600为12.4时，将温度进一步降低到16℃。在4℃下，在OD60024下通过在4000rpm离心10min收获细胞。将该球粒(约320g)在-80℃贮存。
将球粒再悬浮于1600mL裂解缓冲液(50mM Tris-HCl、10％v/v甘油、1mM TCEP、2片蛋白酶抑制剂/100mL裂解缓冲液(康普里罗氏公司)，4μl Benzonase/100mL的裂解缓冲液(E1014，西格玛)、pH8.0)中。使用细胞破碎(恒细胞破碎系统(Constant Cell DisruptorSystems))在25kpsi执行裂解。在整个裂解程序期间将样品保持在冰上。为了去除细胞碎片，在4℃下，将裂解的细胞以143719xg(43000rpm)超速离心45分钟。将上清液在-80℃贮存。
利用N-6xHN标签，用在洗涤缓冲液(50mmol Tris-HCl、50mM NaCl、30mM咪唑、10％v/v甘油，1mM TCEP、pH 8.0)中的100mL的NiNTA超流树脂(凯杰公司(Qiagen)洗涤捕获解冻的上清液，并在室温下用磁力棒缓慢搅拌。1.5小时后，通过真空吸引器通过一个瓷漏斗(筛孔尺寸2)除去上清液。将树脂与捕获的蛋白质用700mL洗涤缓冲液洗涤并转移至具有过滤器(GE)的3个PD柱。将各柱用10mL+90mL洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl、50mM NaCl、300mM咪唑、10％v/v甘油、1mM TCEP、pH 8.0)进行洗脱并收集。将来自柱的所有组分合并并用SDS-PAGE(NOVEX系统)和用考马斯亮蓝染色进行分析。在4000rpm并在4℃下，使用具有30K截止值(Amicon，密理博公司(Millipore))的浓缩器将合并的样品浓缩至约30mL。在4℃将浓缩样品在30000xg澄清15分钟。离心后，将可见的聚集蛋白的小球粒丢弃。尺寸排阻柱(XK50/60，GE)1000mL Superdex 200树脂(GE)用GF缓冲液(20mM Tris-HCl、150mM NaCl，10％v/v甘油，1mM TCEP，pH 8.0)进行平衡。在流速6mL/min下将浓缩样品加载到柱上并且收集14mL级分。将级分在如上所述的凝胶上进行分析。将含有相应于N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)(75.9kDa)的预期分子量的主要条带的级分进行收集和合并。为了进一步验证质量，使用质谱仪(沃特斯)分析合并的样品，并且质量对应于预期质量。将来自8升培养基(约320g细菌细胞)348mg的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)进行纯化。将纯化的蛋白质在液氮中快速冷冻并在-80℃贮存。
在室温下，将如上所述纯化的蛋白质N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)，42μM(223mg)与15000单位BirA/μL(亲和力LLC公司(Avidity LLC))在70mL生物素化缓冲液(200μM的生物素、10mmolATP、10mM mg2OAc)中孵育，同时用磁力棒缓慢搅拌9小时。使用质谱仪分析该反应并且该质量确定为相应于生物素化的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)的76.2kDa。在4℃，在19000rpm下离心15分钟，将被丢弃的可见沉淀。将样品如上所述浓缩至约25mL。将反应在用GF缓冲液平衡的尺寸排阻柱(HiLoad Superdex 20026/60,GE)中使用2.5mL/min的流速进行抛光并且收集2mL/级分。将级分在如上所述的凝胶上进行分析。将含有相应于生物素酰化的N-6xHN-MBP-Avi-TCS-hRORγLBD(P260-K518)(76,2kDa)的预期分子量的主要条带的级分进行收集和合并。估计产量为约185mg。将生物素酰化的蛋白质在液氮中快速冷冻并在-80℃贮存。
测定方案
测定在黑色384孔板(格雷钠目录编号(Greiner cat no)784900)中运行。使用Echo声学分配器将0.1微升DMSO中的各种浓度的测试配体分配到测定板中。制备两种预混物，并在室温下在黑暗中孵育1h。预混合物1包含缓冲液中的100nM蛋白质(生物素酰化的HN-Avi-MBP-TCS-hRORγ(258-518))和60nM链霉亲和素APC、50mM MOPS pH7.4、50mM KF、0.003％(w/v)CHAPS、10mM DTT和0.01％(w/v)BSA，并且预混合物2包含在测定缓冲液中的160nM生物素酰化的SRC-1肽(NCOA1-677-700)和20nM铕-W8044标记的链霉亲和素。在添加5微升预混合物1之前，将5微升预混合物2分配到含有0.1微升测试化合物的测定板中，并孵育15分钟。在使用HTRF过滤器组(ex 320，em 612和665)在Pherastar多模式读板器中读数之前，将板在室温下在黑暗中孵育1小时。将665nm处的FRET信号除以612nm处的信号并乘以10,000以产生每个孔的信号比值。使用以下等式将原始数据转化为％效果：
化合物％效果＝100*[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示基于该最小(载体)和最大(参比化合物)抑制对照的化合物的归一化值。
通过绘制％效果对比测试配体浓度并使用Genedata Screener Smart fit算法拟合数据，计算抑制50％活性的测试配体的浓度(即，IC50)。
抑制来自人类TH17细胞的IL-17释放(IL-17释放)
该测试被设计为针对从分离的和培养的人类TH17细胞释放IL-17的抑制作用筛选化合物。
通过密度梯度离心从健康供体的肝素处理的人全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。使用人TH17细胞富集试剂盒(干细胞技术公司(StemCell Technologies))根据制造商的方案富集TH17细胞(CD4+CXCR3-CCR6+)。将分离的TH17细胞用aCD3aCD28珠(MACSMiltenyi)活化，并在补充有L-谷氨酰胺、β-巯基乙醇和由IL-2、IL-23、IL-1β、IL-6、TGF-β组成的细胞因子混合物的X-Vivo15培养基(Lonza)中培养。在化合物或DMSO存在下，将细胞以8000个细胞/孔接种在384-板(康宁公司(Corning)，#3707)中，并培养4天(37℃，5％CO2)。在第4天，收集上清液，并根据制造商的方案使用人IL-17 HTRF测定试剂盒(CisbioBioassays公司)测量IL-17A。使用Genedata软件(Genedata)使用以下计算方法计算测试化合物的IC50值；
化合物％效果＝100*[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示化合物基于最小(DMSO)和最大(化合物3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-1-酮，在10μM下，描述于J.R.胡(J.R.Hu)等人，ACS医药化学期刊(ACS Med.Chem.Lett.)2013，4，79-84中)抑制对照的归一化值。
结果
所有示例的化合物在上文描述的FRET测定中测试。所有示例的化合物也在SPA测定中测试。针对在细胞测定中抑制IL-17的释放，对所选择的化合物进行了进一步表征。结果总结于下表中。
表：示例化合物的筛选结果
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可最佳适合于特定用途的要求。本说明和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不受限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，出于清楚性的原因，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成单个的实施例。相反地，出于简洁性的原因，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成它们的子组合。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
其中：
R1是H或(CO)R4；
R2是C1-6烷基、环丙基、CH2-环丙基、或NR5R6，其中所述C1-6烷基任选地被OH或C1-6烷氧基取代，并且所述CH2-环丙基任选地被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代；
R3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN，
R4是：
-H；
-任选被(R7)a取代的C1-6烷基；
-任选被卤素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、或C1-3烷基-OR8取代的C3-7环烷基；
-任选被C1-6烷基或OH取代的杂环烷基；
-C1-6烷氧基；或
-NHR13；
a是1、2或3；
R6是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、C1-6烷氧基、NR9R10、C3-7环烷基、杂环烷基和芳基，其中所述C3-7环烷基、杂环烷基或芳基基团进一步任选地被1个、2个或3个独立选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、CN、OH、C1-6烷氧基和NR11R12；
R13是H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R5、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地是H或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.一种根据权利要求1所述的具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4是如权利要求1中所定义的：
3.一种根据权利要求2所述的具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是C1-6烷基(任选地被OH或C1-6烷氧基取代)，或CH2-环丙基(任选被卤素、OH、CN或C1-6烷氧基取代)；
R3是H；
R4是C1-6烷基(任选地被(R7)a取代)、C3-7环烷基(任选地被卤素、C1-6烷基、OH、CN、C1-6烷氧基或C1-3烷基-OR8取代)、杂环烷基(任选地被C1-6烷基或OH取代)或C1-6烷氧基；
并且其中R7、R8和a是如权利要求1中所定义的。
4.一种根据权利要求3所述的具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基。
5.一种根据权利要求3或权利要求4所述的具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是未经取代的C1-6烷基或未经取代的CH2-环丙基并且R4是C1-6烷基(任选地被(R7)a取代)；并且其中R7和a是如权利要求1中所定义的。
6.一种根据权利要求3、4或5所述的具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是未经取代的C1-6烷基。
7.一种根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(环丁基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氰基丙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-{[1-(二甲基氨基)环丙基]乙酰基}-5-(乙基磺酰
基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
乙基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(四氢呋喃-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[氨基(环丙基)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-[(环丙基甲基)磺酰基]-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
2-[环丙基(二氟)乙酰基]-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
乙基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-2-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氟-2-甲基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(环丙基乙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氟代丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-乙氧基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)乙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(3R)-3-氟代丁酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
丙-2-基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)乙酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-羟基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-(3-氰基丙酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(反式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(顺式-3-羟基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3S)-3-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(环丙基氨磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-(环丙基磺酰基)-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基乙基)磺酰基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-5基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；10
(1S)-2-乙酰基-5-[(环丙基甲基)磺酰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-15羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；20
(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-25甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-5羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-2-羟基丁酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8.一种根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
2-(氰基乙酰基)-5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(乙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-{[1-(羟甲基)环丙基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-(甲基氨磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丙基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氟环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(2-甲氧基丁酰基)-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(1-甲氧基环丁基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-[(1-氰基环丙基)羰基]-5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(甲氧基乙酰基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
甲基5-{[(1-氰基环丙基)甲基]磺酰基}-1-{[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-甲酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-(羟基乙酰基)-5-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-羟基丙基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-[(1-氰基环丙基)羰基]-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-乙酰基-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)(1-2H)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2R)-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R)-N-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-2-[(2S)-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基氨磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N2-乙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N2-环丙基-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-(甲基磺酰基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
N1-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-N2-甲基-1,3-二氢-2H-异吲哚-1,2-二甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，该药物组合物包括如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.如在权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
11.如权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗RORγ和/或RORγt介导的疾病状态。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在银屑病的治疗中使用。
13.如权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在生产药物中的用途，该药物用于在RORγ和/或RORγt介导的疾病状态的治疗中使用。
14.一种在正患有RORγ和/或RORγt介导的疾病状态或处于所述疾病的风险中的哺乳动物中治疗或预防所述疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，该药物组合物包含如在权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种选自以下的活性成分：
(a)β-肾上腺素受体激动剂；
(b)毒蕈碱型受体拮抗剂；
(c)毒蕈碱型受体拮抗剂和β-肾上腺素受体激动剂的结合；和
(d)糖皮质激素受体激动剂(甾体性或非甾体性)。
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