CN1090581A

CN1090581A - 红霉素的新衍生物和它们的制备方法及其作为药物的应用

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Publication number: CN1090581A
Application number: CN93114229A
Authority: CN
Inventors: C·阿古里达斯; A·邦尼福伊; J·F·尚托; A·丹尼斯; O·勒马特雷特
Original assignee: Russo Akerlof
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharma SA
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1994-08-10
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: AU670329B2; KR940011474A; JP3151188B2; JP3000022B2; AU5047793A; DE69301897D1; JPH11180994A; HU0003975D0; KR100317149B1; ATE135706T1; CN1040876C; ES2085130T3; DK0596802T3; MA23018A1; HUT66446A; HU221978B1; DE69301897T2; US5614614A; EP0596802A1; BR9304481A

Abstract

本发明的一个目的是式(I)化合物，其中或者 R代表(CH₂)_nAr₁基团，n代表一个在1和6之间的整数，Ar₁代表：或者一个取代的碳环芳基，或者一个任意取代的杂环芳基，或者R代表XAr₂基团，其中 X是一个被O、S、SO、SO₂、 C-NH 所隔断的烷基，Ar₂是被任意取代的芳基或杂芳基，Z 代表氢原子或一种酸的残基。式(I)化合物显示出有用的抗菌性质。

Description

本发明涉及红霉素的新衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的应用。

本发明的一个目的是式（Ⅰ）化合物及其与酸类形成的加成盐类：

其中或者R代表一个（CH₂）_nAr₁基团，n代表1-6之间的一个整数，Ar₁代表或者一个最多含有18个碳原子的碳环芳基，该碳环芳基被选自下列基团的一个或多个取代基所取代：游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，羟基，卤原子，NO₂，C≡N，直链、支链或环状烷基，直链或支链链烯基和炔基，O-烷基，O-链烯基和O-炔基，S-烷基，S-链烯基或S-炔基和N-烷基，N-链烯基和N-炔基，上述基团含有最多达12个碳原子并任选被一个或多个卤原子所取代; 基团、R₁和R₂是相同或不同的，代表一个氢原子或一个含有最多达12个碳原子的烷基; 基团（R₃代表一个含有最多达12个碳原子的烷基）;或一个被任意取代的碳环或杂环芳基，下列基团：碳环芳基、O-芳基或S-芳基或杂环芳基、含有一个或多个杂原子的O-芳基或S-芳基，这些基团任选被一个或多个上面提到的取代基所取代;或者Ar₁代表含有一个或多个杂原子的杂环芳基，它可被一个或多个上述取代基所取代;或者R代表一个XAr₂基团，其中X代表一个含有最多达6个碳原子的烷基，它被氧原子、硫原子、SO基团、SO₂基团、C＝O基团、

基团所隔断，而Ar₂代表如上所定义的芳基或杂芳基，它们可以是非取代的或被一个或多个可能的Ar₁的取代基所取代;以及Z代表氢原子或含有最多达18个碳原子的羧酸残基。

作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的加成盐类的实例，可以提及的是与下列酸所形成的盐类：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和（尤其是）硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基硫酸。

在取代基的定义中：

碳环芳基优选为苯基或萘基;

杂环芳基指的是或者含有一个或多个杂原子的5或6元单环杂芳基，或者是一个稠合的多环体系，每个环均为5或6元环，并且如果适当的话，还含有一个或多个杂原子;

杂环芳基含有一个或多个杂原子，优选选自氧、硫和氮;

5元环的单环杂芳基优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异噁唑基;

6元环的单环杂芳基优选为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基;

稠合的多环杂芳基可以是，例如：吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，或嘌呤碱的残基，如腺嘌呤残基;

烷基、链烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丁基、环戊基或环己基;

卤素优选为氟或氯，或溴;

被卤原子所取代的烷基优选为CHCl₂、CHBr₂、CHF₂、CCl₃、CBr₃、CF₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CCl₃、CH₂CH₂CF₃基团;

羧酸残基优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基残基。

在本发明的优选化合物中可以提及的有：

a）式（Ⅰ）化合物，其中Z代表氢原子;

b）式（Ⅰ）化合物，其中R代表（CH₂）₄Ar₁基团，Ar₁的定义如前所述;

c）式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被前面所列举的取代基之一所取代的苯基，例如，其中Ar₁代表被一个或多个卤原子（值得注意的是一个或多个氯原子）所取代的苯基的式（Ⅰ）化合物，特别是式（Ⅰ）中Ar₁代表4-氯苯基的化合物;或者其中Ar₁代表被一个或多个含有多达4个碳原子的O-烷基所取代的苯基、值得注意的是其中Ar₁代表被一个或多个甲氧基所取代的苯基的式（Ⅰ）化合物，特别是其中Ar₁代表4-甲氧基苯基的式（Ⅰ）化合物。

d）式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的五元杂环芳基，例如被任意取代的噻吩基，特别是非取代的噻吩基，或者也可以是任意取代的咪唑基，尤其是非取代的咪唑基。

在本发明的优选化合物中，可以提及的是其中Ar₁代表任意取代的联苯基的式（Ⅰ）化合物。联苯基指的是下式的基团：

本发明的一个相当具体的目的是其中Ar₁代表一个被任意取代的下式基团的式（Ⅰ）化合物：

在本发明化合物中，可以提及的式（Ⅰ）化合物是其中R代表X₁Ar₂基团，而X₁代表最多含有6个碳原子而被一个

基团所隔断的烷基，而Ar₂保留其先前的意义。

在这些化合物中，特别需要提及的是其中R代表下式基团的那些化合物。

苯基可以被上面指出的一个或多个取代基任选取代。

本发明的一个相当具体的目的是式（Ⅰ）化合物，它们的制备（在后面给出），尤其是实施例1、2、3、4、11和15中的化合物。

作为特别令人感兴趣的化合物可以提及的是实施例28的化合物或者实施例38和39的化合物。

通式（Ⅰ）产物对于革兰氏阳性细菌（例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌属）具有非常好的抗菌活性。

因此本发明化合物可以用作药物，用来治疗由于敏感病菌而引起的感染，尤其是治疗葡萄球菌引起的感染，例如葡萄球菌败血病症、面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性溃疡、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮;葡萄球菌病，例如急性原发性或流感后咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓;链球菌病，例如急性咽峡炎、耳炎、

炎、猩红热;肺炎球菌病，例如肺炎、支气管炎;布鲁氏（杆）菌病、白喉、淋（病双）球菌感染。

本发明产物也具有拮抗下列病菌所引起的感染的活性，例如：流感嗜血杆菌、立克次氏体属、肺炎枝原体、衣原体属、Legionella、Ureaplasma、弓浆虫属或者由分枝杆菌属、李司忒氏菌属、脑膜炎球菌属和弯曲杆菌属型病菌所引起的感染。

因此，本发明的一个目的也是作为药物，特别是作为抗菌药物使用的如上定义的式（Ⅰ）产物以及它们与可药用无机或有机酸类形成的加成盐类。

本发明的一个更加具体的目的是作为药物，特别是作为抗菌药物使用的前面定义的优选式（Ⅰ）产物，即实施例1、2、3、4、11和15的产物，以及它们的可药用盐类。

作为药物，实施例28的产物以及实施例38和39的产物及其可药用盐类是可以平等提及的。

本发明的另一个目的是药物组合物，它含有作为活性成分的至少上面所定义的药物之一。

这些组合物可以通过颊、直肠、非肠道途径或通过局部施用的局部途径在皮肤和粘膜上给药，但优选的给药途径是颊途径。

这些组合物可以是固体或液体，并且可以以目前用于人类的药物中的药物形式存在，例如普通或包有糖衣的片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、可注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂;它们可以按照通常方法制备。该活性成分或诸活性成分可以与通常用于这些药物组合物中的赋形剂掺合，这些赋形剂有：滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水载体、脂肪物质（来源于动物或蔬菜）、石蜡衍生物、二元醇类、各种加湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

这些组合物也可以以粉末形式存在，这些粉末是打算当场溶于适宜载体中的，例如溶于不致热的无菌水中。给药剂量依所治疗的疾病、待治疗的病人、给药途径和所用产物而变化。例如通过口服途径服用实施例2或实施例11的产物时，成人剂量为50-300毫克/天。

此外，本发明的一个目的是式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：将式（Ⅱ）化合物经过一种能够对11位羟基选择性活化的试剂的作用，以便得到式（Ⅲ）化合物：

其中Z′代表含有最多达18个碳原子的羧酸残基，

其中R₁代表易于解离的基团残基，式（Ⅲ）化合物经过碱的作用，目的是得到式（Ⅳ）化合物：

然后将式（Ⅳ）化合物进行下列处理：

或者经式（Ⅴ）化合物的作用，以得到式（Ⅵ）化合物：

其中R的意义如上所述，

该化合物或者通过加热而自动成环，或者经环化剂的作用以得到式（IA）化合物;

该化合物对应于其中Z不为氢原子的式（Ⅰ）的产物;

或者经羰基二咪唑的作用，目的是得到式（Ⅶ）化合物：

然后式（Ⅶ）化合物再经式（Ⅷ）化合物的作用，

RNH₂（Ⅷ）

其中R的意义如上所述，以便得到如上定义的式（Ⅵ）化合物，该化合物或者通过加热自动成环，或者经环化剂的作用以便得到相应的式（ⅠA）化合物，然后如果适当的话，将式（ⅠA）化合物经过一种在2′位释放出羟基官能团的试剂的作用，和/或如果适当的话，将式（ⅠA）化合物经酸的作用以便产生所述的盐。

本发明方法的优选实施方案是：

-能够选择性活化11位羟基的试剂是磺酸酐，例如甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐;

-用于产生10（11）双键的碱是二氮杂双环十一碳烯，例如DBU（或1，8-二氮杂双环[5-4-0]-十一碳-7-烯），或二氮杂双环壬烯，或2，6-二甲基吡啶，或2，4，6-可力丁或四甲基胍;

-式（Ⅳ）化合物和式（Ⅴ）化合物间的反应是在下列碱存在下进行的，例如吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉，式（Ⅵ）化合物的环化或者自发地达到，或者是通过在50°至100℃温度下加热而完成的;

-式（Ⅳ）化合物与羰基二咪唑的反应是在碱（例如氢化钠、三乙胺、或碳酸钠或碳酸钾或酸式碳酸钠或酸式碳酸钾）的存在下进行的，或者在没有碱的条件下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中进行的;

-式（Ⅶ）化合物与RNH₂化合物的反应是在诸如乙腈、二甲基甲酰胺或者也可在四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲亚砜的溶剂中进行的，式（Ⅵ）化合物的环化反应一般是在反应期间发生的，或者通过碱（例如叔丁醇钾）作用于分离出的式（Ⅵ）化合物，在诸如四氢呋喃的溶剂中进行的;

-在2′位上的酯官能团的水解是用甲醇或盐酸水溶液进行的;

-酯化反应是用酸依照标准方法进行的。

用作起始产物的式（Ⅱ）化合物一般来说是已知的产物，它们可以按照欧洲专利申请0，487，411号中所述方法进行制备。

式RN＝C＝O和RNH₂化合物一般来说是已知的产物。

例如式RNH₂化合物可以按照下述方法制备：J.Med.Chem.（1982）Vol.25 P.947-随后页数;Tetrahedron Letters Vol.32，No.14，P.1699-1702，（1991）;J.Org.Chem.54（18）4298，301（1989）;J.Org.Chem.28（101）2589 91（1963）或者德国专利3 406 416号;J.Org.Chem.6-895-901（1941）或Synth.Commun 17（14）1741-8（1987）。

某些式（Ⅷ）产物是新产物，它们本身就是本发明的目的，其制备在后面的实验部分中给出。

因此下列产物是新产物，它们本身是本发明的目的：

4-（2-噻吩基）丁胺，

4-（1，1′-联苯）丁胺，

4-（4-甲基苯基）丁胺，

4-（2，4-二甲基苯基）丁胺，

4-（2，4，6-三甲基苯基）丁胺，

4-（2-甲氧苯基）丁胺。

本发明自然地延伸到在实施本发明方法时所得到的产物，即式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）和（Ⅶ）的产物，特别是延伸到式（Ⅳ）化合物（其制备方法在后面的实验部分中给出）和相应的2′-OH化合物。

下列实施例说明了本发明。

实施例1：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素。

步骤A：3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-11-O-（甲磺酰基）-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐。

在搅拌下和氮气氛下将17克3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐加入到100毫升吡啶中。将所得混合物冷却至10℃。加入11.9克甲磺酸酐。将反应介质恢复至环境温度。保持搅拌状态5小时。将所得沉淀过滤、浓缩、溶于水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，干燥，过滤并浓缩。以此方法得到20.9克粗的所期望产物，该产物用乙二酸通过成盐作用加以纯化，然后使用氢氧化铵将该碱释放出来。

以此方法得到15.16克所期望的产物（M.P.＝210-212℃）。

步骤B：11-去氧-10，11-二去氢-3-去（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐。

将8.26克步骤A所制备的产物在搅拌下加入到35毫升丙酮中。然后逐滴加入2.19毫升DBU。在环境温度下保持搅拌20小时。将反应混合物溶于二氯甲烷中。有机相用水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得到的10克产物溶于乙醚中，然后分层，并用乙醚洗涤。用此方法得到6.33克所期望的产物。（M.p.＝230-232℃）

步骤C：11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-12-O-（（1H-咪唑-1-基）羰基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐

将96毫克在油中的50%氢化钠加入15毫升四氢呋喃中。将所得悬浮液冷却至0℃并逐滴加入611毫克在前面步骤中所制备的产物在17毫升四氢呋喃中的溶液。在0℃下加入486毫克羰基二咪唑在15毫升四氢呋喃中的溶液。保持搅拌4小时30分钟。使反应混合物自然恢复至环境温度，过滤并浓缩，然后溶于乙酸乙酸中，用磷酸二氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并浓缩。得到852毫克所期望的产物，它无需进一步处理即可用于下列步骤中。

步骤D：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素-2′-乙酸盐

向852毫克在前面步骤中制备的产物中加入含有1.1克4-（4-氯苯基）丁胺（其制备见J.Med.Chem.1982 Vol 25 No.951）、3毫升乙腈和0.3毫升软化水的溶液。

在55℃下搅拌4小时。将反应介质倾入磷酸二氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗，干燥，过滤并浓缩。所得到的1.4克油状物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-异丙醇混合物（95-5）洗脱。用薄层色谱法收集均相馏分，过滤并浓缩。所得到的0.44克油状物在异丙醚中形成糊状，分离并在70℃下干燥。用此方法得到0.262克所期望的产物（M.p.＝179-181℃）。

步骤E：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素。

将0.23克在前面步骤中所制备的产物和6毫升甲醇的混合物保持在搅拌状态。在环境温度下继续搅拌15小时。蒸掉甲醇，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵混合物（9-1-0.01）洗脱。使用TLC收集均相物质，过滤并浓缩。所得的0.14克油状物在异丙醚中制成糊状，分离并在减压下于80℃下干燥。得到0.094克产物。（M.p.＝194-196℃）。α₀：+23°CHCl₃（1%）。

实施例2：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-甲氧苯基）丁基）亚氨基））红霉素。

步骤A：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-甲氧苯基）丁基）亚氨基））红霉素-2′-乙酸盐。

通过如实施例1，步骤D的操作，从0.8克11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-12-O-（（1H-咪唑-1-基）羰基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐、3毫升乙腈和1.0克4-（4-甲氧基-苯基）丁胺（按照Tetrahedron Letters 32，1699-1702，（1991）的方法制备）出发，得到0.8克所期望的产物，它以产物混合物的形式存在，其在2′位被乙酰化和去乙酰化。在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇（9-1）洗脱。R_f＝0.47。

步骤B：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-甲氧苯基）丁基）亚氨基））红霉素。

通过如实施例1，步骤E的操作，从0.8克在前面步骤中所得到的粗产物出发，得到0.237克所期望的产物（M.p.＝193-195℃）。α_O：+22.3°（C＝1% CHCl₃）。

实施例3：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-噻吩基）丁基）亚氨基））红霉素。

步骤A：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-噻吩基）丁基）亚氨基））红霉素-2′-乙酸盐。

通过如实施例1、步骤D的操作，由0.85克11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-12-O-（（1H-咪唑-1-基）羰基-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐、3毫升乙腈、0.3毫升水和0.822克4-（2-噻吩基）丁胺（其制备在后面给出）出发，得到0.212克所期望产物（M.p.218-220℃）。

步骤B：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-噻吩基）丁基）亚氨基））红霉素。

通过如实施例1，步骤E的操作，由0.182克前面步骤所制备的产物和6毫升甲醇出发，得到0.085克所期望的产物（M.p.＝188-190℃）。α_O：+24°（C＝1% CDCl₃）。

实施例4：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（1，1′-联苯）-4-基）丁基）亚氨基））红霉素。

步骤A：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（1，1′-联苯）-4-基）丁基）亚氨基））红霉素-2′-乙酸盐。

将含有3.5毫升乙腈、0.7克11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-12-O-（（1H-咪唑-1-基）羰基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐、0.3毫升水、1.1克联苯丁胺（其制备在后面给出）的混合物在55℃下加热5小时。

将反应介质倾入饱和的磷酸二氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取并过滤。将水层放置滗析，用乙酸乙酯萃取并用水洗，然后干燥，过滤并浓缩。得到1.1克所期望的产物。

步骤B：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基）-（（4-（1，1′-联苯）-4-基）丁基）亚氨基））红霉素。

将在步骤A中所得到的1.1克产物倾入12毫升甲醇中。将所得溶液在环境温度下搅拌15小时，然后浓缩，用3毫升二氯甲烷稀释，干燥，过滤，浓缩。所得产物经异丙醚、乙醚的混合物（9-1）重结晶。在分离和在80℃干燥后，得到0.148克产物，它在166-168℃熔融。

NMR-CDCl₃

1.34（s）和1.47（s）-6和12CH₃;2.68（m）-CH₂-Φ;3.05至3.25-H₁₀，H₄和H₂′;3.60（s）-H₁₁;3.67（m） ;～7.26-～7.49-内苯基;7.31H在对位，～7.42H在间位，～7.58H在邻位-外苯基。

微量分析：

% 理论值 % 实测值

C% 68.75 C% 68.6

H% 8.35 H% 8.5

N% 3.41 N% 3.3

通过前述操作，由11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-12-O-（（1H-咪唑-1-基）羰基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐和适宜的胺类出发，得到下列产物：

实施例5：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-甲氧基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝190～192℃。α_O：+24°（C＝1% CHCl₃）。

实施例6：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（2-（苯基甲硫基）乙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝190～192℃。α_O：-11.5°（C＝1% CHCl₃）。

实施例7：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-硝基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝200～202℃。α_O：+15.5°（C＝1% CHCl₃）。

实施例8：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2，4-二甲基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝183～185℃。α_O：+21°（C＝1% CHCl₃）。

实施例9：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-甲基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝200～202℃。α_O：+23°（C＝1% CHCl₃）。

实施例10：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2，4，6-三甲基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝188～190℃。α_O：+24°（C＝1% CHCl₃）。

实施例11：11，12-二去氧-2-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（（1H）-咪唑-1-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝212～214℃。α_O：+26.2°（C＝0.85% CHCl₃）。

实施例12：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（3-甲氧苯基）丁基）亚氨基））红霉素。M.p.＝196～198℃。α_O：+18.8°（C＝1% CHCl₃）。

实施例13：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（苯基氨基）-4-氧代丁基）亚氨基））红霉素。M.p.＝190～192℃。α_O：+8°（C＝1% CHCl₃）。

实施例14：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（3-（苯基硫基）丙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝204～206℃。

α_O：+19°（C＝0.9% CHCl₃）。

实施例15：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（2-（（苯基羰基）氨基）乙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝240℃。α_O：-2°（C＝1% CHCl₃）。

实施例16：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（3-苯氧基丙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝222～225℃。α_O：+20°（C＝0.9% CHCl₃）。

实施例17：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（（2-（苯基甲氧基）乙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝207℃。

实施例18：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（2-（4-甲氧苯基）乙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝218～220℃。α_O：+15.5°（C＝1% CHCl₃）。

实施例19：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（1H-吲哚-4-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝208～212℃。α_O：+22°（C＝1% CHCl₃）。

实施例20：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（3-氨基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝200～202℃和210℃。α_O：+23°（C＝1% CHCl₃）。

实施例21：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝193～195℃。α_O：+23°（C＝1% CHCl₃）。

实施例22：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（3-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝191～193℃。α_O：+22°（C＝1% CHCl₃）。

实施例23：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-羟基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝220-222℃。

实施例24：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-（1-氧代丁基）苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝134-136℃。

实施例25：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-（1-氧代乙基）苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝170～172℃。

实施例26：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（3-（苯基磺酰基）丙基）亚氨基））红霉素，M.p.＝202～204℃。α_O：+21°（C＝1% CHCl₃）。

实施例27：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-丁基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝134～135℃。α_O：+19.5°（C＝1% CHCl₃）。

实施例28：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-喹啉基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝170-172℃。

实施例29：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（（2，2′-联噻吩）-5-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝147-149℃。

实施例30：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（3-氧代-3-（（2-噻唑基）氨基）丙基）亚氨基））红霉素。

实施例31：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-乙基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝191～193℃。α_O：+20°（C＝1% CHCl₃）。

实施例32：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-（4-氯苯甲酰基）-3-甲基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝143～145℃。α_O：+8°（C＝1% CHCl₃）。

实施例33：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（9H-芴-2-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝215～217℃。α_O：+20°（C＝1% CHCl₃）。

实施例34：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丁基）亚氨基））红霉素，α_O：+13°（C＝1% CHCl₃）。

实施例35：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（4-（4-苯氧基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝154～156℃。α_O：+16°（C＝1% CHCl₃）。

实施例36：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-苯基-1H-咪唑-1-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝132～134℃。α_O：+13°（C＝1% CHCl₃）。

实施例37：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（4-（4-氟苯基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝180℃。

实施例38：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-1H-苯并咪唑-1-基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝194-196℃，TLC：R_f＝0.43（CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 0.5-5-0.2）。

实施例39：11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-苯基-5-噻唑基）丁基）亚氨基））红霉素，M.p.＝118-120℃。TLC：R_f＝0.24（AcOEt，含有4%T.E.A.）。

通过如前所述操作，制备了下列式（Ⅰ）化合物：

制备例1：4-（2-噻吩基）丁胺

步骤A：4-（2-噻吩基）丁酰胺

在60℃下将40毫升二氯乙烷、5.1毫升4-（2-噻吩基）丁酸和10.2毫升亚硫酰氯的混合物搅拌3小时。蒸掉二氯乙烷，将所得到的产物倾入浓氢氧化铵中并冷却至0℃。进行分离并干燥所得产物。所得到的4.29克产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇混合物（92-8）洗脱。用TLC收集均相馏分，浓缩并过滤。所得产物在异丙醚中制成糊状，分离并干燥。得到1.18克，所期望的产物。（M.p.＝84-86℃）。

步骤B：4-（2-噻吩基）丁胺

将1.1克4-（2-噻吩基）丁酰胺在0℃下逐滴加入到含有30毫升四氢呋喃和1.06克氢化铝锂的混合物中。使全部物质自然恢复至环境温度，并在环境温度下搅拌4小时30分钟，然后在30℃搅拌1小时，并在环境温度下搅拌16小时。在冷却至0℃后，加入3毫升水-四氢呋喃混合物（2-1），接着加入8毫升水，然后加入6毫升饱和酒石酸钠钾复盐溶液。在过滤和浓缩后，将所得产物溶于乙醚中，用碳酸钠洗，然后用水洗，水层用乙醚萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得到的0.91克产物溶于12毫升乙酸乙酯-乙醇混合物（95-5）中。在冷却至0℃后，加入氯化氢气体在乙酸乙酯中的溶液。所期望产物的盐酸盐沉淀出来。经分离和干燥后，得到0.675克所期望的产物，以其盐酸盐形式存在。（M.p.＝168-170℃）。相应的碱是通过用碱处理、用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到的。

制备例2：4-[（1，1′）-联苯）-4-基]丁胺

步骤A：N-[4-[（1，1′）-联苯）-4-基]-3-丁烯基]邻苯二甲酰亚胺

将含有150毫升四氢呋喃、5.46克4-苯基苯甲醛和15.9克溴化N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺三苯基鏻的悬浮液冷却至-40℃。然后加入3.37克叔丁醇钾。将温度升至-15℃并在-15℃下保持搅拌1小时。

将反应介质倾入冰中，用乙酸乙酯萃取，用水洗，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得到的19克产物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷混合物（3-7）洗脱。浓缩后，在己烷中制成糊状，分离并在减压下干燥，分离出8.5克所期望的产物，它在112-114℃下熔化。

微量分析：

% 理论值 % 实测值

C% 81.56 C% 81.4

H% 5.42 H% 5.3

N% 3.96 N% 3.8

步骤B：4-[（1，1′-联苯）-4-基]-3-丁烯基胺

将含有280毫升乙醇、7.9克在步骤A所制备的产物和1.3毫升水合肼的混合物进行回流。使反应混合物自然恢复至环境温度，所得沉淀过滤并用乙醇洗，然后浓缩，倾入2N盐酸溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，干燥，过滤，并在减压下浓缩。得到2.89克所需产物。M.p.＝188-194℃。

步骤C：4-[（1，1′-联苯）-4-基]丁胺

将17毫升甲醇、1.74克在步骤B中所制备的产物和0.17克10%Pd/C催化剂置于氢化装置中。保持氢化过夜。经过滤、洗涤并浓缩后，所得产物在乙酸乙酯中制成糊状，冷冻、分离并在80℃下减压干燥。得到1.55克所期望的产物，它在260℃下熔化。

制备例3：4-（2，4，6-三甲基苯基）丁胺

通过如制备例2的操作，以盐酸盐形式得到所期望的产物。M.p.＝218-220℃。

制备例4：4-（4-甲基苯基）丁胺

通过如制备例2的操作，得到所期望的产物。M.p.＝202～204℃。

制备例5：4-（2，4-二甲基苯基）丁胺

通过如制备例2的操作，得到所期望产物。M.p.＝126-128℃。

制备例6：4-（2-甲氧苯基）丁胺

通过如制备例2的操作，得到所期望的产物。M.p.＝122-124℃。

制备例7：4-（4-苯氧苯基）丁胺

通过如制备例2的操作，以盐酸盐的形式得到所期望的产物。M.p.＝172-174℃，该产物通过在氢氧化铵介质中用乙酸乙酯萃取而转化为胺。

制备例8：4-（2-苯基-1H-咪唑-1-基）丁胺

步骤A：N-[4-（2-苯基-1H-咪唑-1-基）丁基]邻苯二甲酰亚胺

在环境温度下在1小时15分钟内将4.32克2-苯基咪唑在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到在5毫升二甲基甲酰胺中的1.73克氢化钠中。然后加入在33毫升二甲基甲酰胺中的10.97克N-（4-溴丁基）邻苯二甲酰亚胺，并在环境温度下搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取，然后干燥，蒸掉溶剂，所得产物在硅胶上进行色谱分离（洗脱剂：乙酸乙酯-甲基乙基胺95-5），残余物溶于乙醚中，冷冻，分离出晶体，干燥，收集到1.11克所期望的产物。M.p.＝82-84℃。

步骤B：4-（2-苯基-1H-咪唑-1-基）丁胺

将1.6毫升水合肼加入到5.64克在步骤A中所得产物在175毫升乙醇中的溶液中。将反应介质在回流下加热16小时，除掉溶剂，将残余物溶于25毫升2N碳酸钠和50毫升水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱分离（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵9-1-0.02），得到1.95克所期望的产物。R_f＝0.12。

制备例9：4-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丁胺

步骤A：N-[4-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-3-丁烯基]邻苯二甲酰亚胺

将3.4克氢化钠加入到在270毫升二甲基甲酰胺中的9.6克腺嘌呤中。搅拌进行2小时30分钟，加入20克N-（4-溴丁基）邻苯二甲酰亚胺，并在环境温度下继续搅拌74小时，然后过滤，蒸掉滤液中的溶剂，沉淀用乙醚洗，水洗，乙醇洗然后再用乙醚洗，并干燥。将残余物在65℃下溶于甲醇中，冷冻，收集到15.00克所期望的产物。

步骤B：4-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丁胺

将在728毫升乙醇和2.02毫升肼中的14.01克上面所得产物在回流下加热22小时，再加入2.02毫升肼，继续反应11小时。使反应介质自然恢复到环境温度，然后过滤，蒸掉乙醇，干燥后，收集到10.5克粗产物。

将8.72克粗产物溶于50毫升二氯甲烷中，加入9.42毫升三氟乙酸，将反应介质在环境温度下放置16小时，将沉淀溶于乙醚中，过滤，干燥，得到10.24克以三氟乙酸盐形式存在的所期望的产物。

制备例10：4-（1H-苯并咪唑-1-基）丁胺

通过如制备例8的操作，用4.13克苯并咪唑作起始物，得到7.97克中间物邻苯二甲酰亚胺（M.p.＝136-138℃），该物质与2.5毫升水合肼反应，得到4.99克所期望的产物，该产物的草酸盐是用草酸处理后而得到的。

制备例11：2-苯基-5-（4-氨基丁基）噻唑

通过如制备例2的操作，得到所期望的产物。M.p.＝62-64℃。

药物组合物实例

制备了含有下列成分的组合物：

实施例1的产物……150毫克

足够量的赋形剂……1克

具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁

实施例2的产物……150毫克

足够量的赋形剂……1克

具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁

实施例3的产物……150毫克

足够量的赋形剂……1克

具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁

实施例4的产物……150毫克

足够量的赋形剂……1克

具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁

实施例5的产物……150毫克

足够量的赋形剂……1克

具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁

本发明产物的药理研究

在液体培养基中的稀释方法

准备一系列试管，向其中加入等量的无菌营养培养基。将所要研究的产物以逐渐增加的量分配到各试管中，然后在各试管中接种上细菌菌株。

在加热室中在37℃下保温24小时，生长抑制是通过透照法评估的，该方法能够检测到最小抑制浓度（M.I.C.），表示为毫克/毫升。

得到下列结果：

革兰氏阳性细菌菌株

此外，实施例1、2、3、4、11和15的产物对于下列革兰氏阴性细菌菌株显示出有用的活性：流感嗜血杆菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6。

Claims

1、式(Ⅰ)化合物及其与酸类的加成盐：

其中或者R代表(CH₂)_nAr₁基团，n代表一个在1-6之间的整数，Ar₁代表：或者一个含有最多达18个碳原子的碳环芳基，该碳环芳基被选自下列基团的一个或多个基团所取代：游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，羟基，卤原子，NO₂，C≡N基团，直链、支链或环状烷基，直链或支链链烯基和炔基，O-烷基，O-链烯基和O-炔基，S-烷基，S-链烯基或S-炔基和N-烷基，N-链烯基和N一炔基，上述基团含有最多达12个碳原子并任选被一个或多个卤原子所取代；

基团、R₁和R₂是相同或不同的，代表一个氢原子或一个含有最多达12个碳原子的烷基；基团(R₃代表一个含有最多达12个碳原子的烷基)；或一个被任意取代的碳环或杂环芳基，下列基团：碳环芳基、O-芳基或S-芳基或杂环芳基、含有一个或多个杂原子的O-芳基或S-芳基，这些基团任选被一个或多个上面提到的取代基所取代；或者Ar₁代表含有一个或多个杂原子的杂环芳基，它可被一个或多个上述取代基所取代；或者R代表一个XAr₂基团，其中X代表一个含有最多达6个碳原子的烷基，它被氧原子、硫原子、SO基团、SO₂基团C=O基团、

基团所隔断，而Ar₂代表如上所定义的芳基或杂芳基，它们可以是非取代的或被一个或多个可能的Ar₁的取代基所取代；以及Z代表氢原子或含有最多达18个碳原子的羧酸残基。

2、权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Z代表一个氢原子。

3、权利要求1或2中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中R代表（CH₂）₄Ar₁基团，Ar₁如权利要求1中所定义。

4、权利要求1至3中任何一项所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被权利要求1中所列举的基团之一所取代的苯基。

5、权利要求4中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被一个或多个卤原子所取代的苯基。

6、权利要求5中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被一个或多个氯原子所取代的苯基。

7、权利要求6中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表4-氯苯基。

8、权利要求4中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被一个或多个含有最多达4个碳原子的0-烷基所取代的苯基。

9、权利要求8中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被一个或多个甲氧基所取代的苯基。

10、权利要求9中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表4-甲氧苯基。

11、权利要求1、2或3中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的五元杂环芳基。

12、权利要求11中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的噻吩基。

13、权利要求12中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表噻吩基。

14、权利要求11中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的咪唑基。

15、权利要求14中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表咪唑基。

16、权利要求1、2或3中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的联苯基。

17、权利要求16中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表被任意取代的下式基团：

18、权利要求17中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Ar₁代表：

19、权利要求1至3中任何一项所定义的式（Ⅰ）化合物，其中R代表X₁Ar₂基团，其中X₁代表含有最多达6个碳原子的烷基，它被一个

基团所隔断，Ar₂保留与前面相同的意义。

20、权利要求19中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中R代表下式基团：

其中苯基可被一个或多个权利要求1中所定义的取代基任意地取代。

21、下列式（Ⅰ）化合物：

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-氯苯基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-甲氧基苯基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-噻吩基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（1，1′-联苯）-4-基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-2-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（1H）-咪唑-1-基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（2-（（苯基羰基）氨基）乙基）亚氨基））红霉素。

22、下列式（Ⅰ）化合物：

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（4-喹啉基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-1H-苯并咪唑-1-基）丁基）亚氨基））红霉素，

11，12-二去氧-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-12，11-（氧基羰基-（（4-（2-苯基-5-噻唑基）丁基）亚氨基））红霉素。

23、权利要求1至22中任何一项所定义的作为药物的式（Ⅰ）化合物及其与可药用酸类形成的加成盐。

24、药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求22或23中任何一项所定义的药物。

25、权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于将式（Ⅱ）化合物经一种能够对11位羟基选择性活化的试剂的作用，以便得到式（Ⅲ）化合物：

其中Z′代表含有最多达18个碳原子的羧酸残基，

其中R₁代表易于解离基团的残基，该式（Ⅲ）化合物再经碱的作用，以便得到式（Ⅳ）化合物：

然后将式（Ⅳ）化合物经受下列作用：

或者经式（Ⅴ）化合物作用以得到式（Ⅵ）化合物：

其中R如权利要求1中所定义，

该式（Ⅵ）化合物或者通过加热自动环化，或者经过一种环化剂的作用以得到式（IA）化合物：

该化合物对应于其中Z′不代表氢原子的式（Ⅰ）的产物;

或者经羰基二咪唑作用以得到式（Ⅶ）的化合物：

然后再经式（Ⅷ）化合物的作用以得到如前面所定义的式（Ⅵ）化合物，

其中R如权利要求1中所定义，式（Ⅵ）化合物或者通过加热自动环化，或者经一种环化剂的作用以得到相应的式（IA）化合物，然后如果适宜的话，将式（IA）化合物与一种在2′位释放出羟基官能团的试剂作用，和/或如果适宜的话，将其经酸作用以便成盐。

26、作为新的化学产物的式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）和（Ⅶ）的化合物。

27、权利要求25中所定义的作为新的化学产物的11-去氧-10，11-二去氢-3-去（（2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）氧基）-6-O-甲基-3-氧代-红霉素-2′-乙酸盐及其相应的2′-羟基化合物。

28、权利要求25中所定义的作为新的化学产物的下列式（Ⅷ）化合物：

4-（2-噻吩基）丁胺

4-（1，1′-联苯）丁胺

4-（4-甲基苯基）丁胺

4-（2，4-二甲基苯基）丁胺

4-（2，4，6-三甲基苯基）丁胺

4-（2-甲氧苯基）丁胺