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CN1090275A - 咪唑羧酸类作血管紧张肽ii受体拮抗剂的前药 - Google Patents

咪唑羧酸类作血管紧张肽ii受体拮抗剂的前药 Download PDF

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CN1090275A
CN1090275A CN93117634A CN93117634A CN1090275A CN 1090275 A CN1090275 A CN 1090275A CN 93117634 A CN93117634 A CN 93117634A CN 93117634 A CN93117634 A CN 93117634A CN 1090275 A CN1090275 A CN 1090275A
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CN
China
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alkyl
methyl
alkoxyl group
group
ethyl
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Pending
Application number
CN93117634A
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English (en)
Inventor
R·J·阿德基
J·R·普卢伊特
C·L·恩辛格
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Publication date
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Abstract

本发明揭示了AII拮抗药用于治疗高血压的咪 唑羧酸前药，其药学组合物和用这个前药治疗高血压 的方法。

Description

本发明涉及取代咪唑类用作血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）阻滞剂，更具体地说，本发明涉及咪唑羧酸类用于治疗高血压或充血的心脏衰竭的AⅡ拮抗剂的前药。
抑制激素血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）作用的化合物和用于诱导高血压减轻血管紧张肽的化合物组成了大量的研究的课题。
1992年1月23日公开的PCT申请，国际公开号WO  92/00977揭示了4-烷基咪唑衍生物用于血管紧张肽Ⅱ拮抗药抗高血压剂。
1988年1月20日公开的Garini和Duncia欧洲专利申请公开号（EPA）0253310揭示了一组咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药用于治疗高血压和充血的心脏衰竭。当通过静脉内注射时，该化合物类具有活性。有些化合物也总是口服具有活性。总的被揭示的事物包括某些在咪唑环5-位上被卤素、硝基、三氟甲基或氰基所取代的4-烷基-2-丙基-1-[（2′-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）-甲基]咪唑类。
1989年7月13日公开的Garini、Duncia和Wong国际申请公开号WO  89/06233揭示同样一组咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药，并且也揭示另外的咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药用于治疗高血压和充血的心脏衰竭。一些另外揭示的化合物口服有活性。WO  89/06233总的揭示包括了本发明化合物，但是本发明化合物并未具体揭示。
1991年1月10日公开的PCT申请，国际公开号WO  91/00277揭示取代物咪唑用于作AⅡ阻滞剂，所描述的化合物具有治疗高血压和充血的心脏衰竭活性。
1991年1月10日公开的PCT申请，国际公开号WO  91/00281描述了稠环芳族取代的咪唑用于作AⅡ阻滞剂。所描述的该化合物具有治疗高血压和充血的心脏衰竭活性。
1991年6月26日公开的欧洲专利申请公开号0434249  A2描述了苯并呋喃衍生物用于治疗或预防高血压，并且有可能用于治疗认识的疾病和其它疾病，如肾衰竭、醛甾酮过多症、心机功能不全、充血的心脏衰竭、心肌梗塞后（post-myocardial  infarction）、脑血管疾病、青光眼和细胞内的体内平衡疾病。
1991年4月12日公开的欧洲专利申请公开号0459136  A1描述了具有AⅡ拮抗活性和抗高血压活性的苯并咪唑衍生物。
抑制AⅡ的化合物如咪唑羧酸AⅡ阻滞剂，在胃肠道中可能吸收较差。可以改进这类化合物生物利用效率的一个方式，可包括设计一种前药在生理条件下能水解成相应酸，因此，在前药已经在肠内被吸收从而释放母体化合物而没有影响其药理活性之后，这个水解在某些点上发生。
第一方面，本发明涉及式Ⅰ表示的一组新5-咪唑羧酸酯或其药学上可接受的盐
Figure 931176344_IMG8
其中
R1是-CO2H或
Figure 931176344_IMG9
;
R2是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）C1-C5-烷氧基，
（d）卤（F，Cl），
（e）苯基;
R3是C1-C5-烷基，C2-C5-链烯基，C2-C5-炔基;
R4是
（a）H，
（b）卤（Cl，Br，I），
（c）C1-C6-烷基，
（d）CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R5是
（a）C1-C5-烷基，
（b）C2-C5-链烯基，
（c）C2-C5-炔基，
（d）-（CH2）pNR12R13，
（e）-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8，
（f）
Figure 931176344_IMG10
（g）-（CH2）pCO2R10，
（h）
Figure 931176344_IMG11
R6是
（a）H，
（b）卤素（F，Cl，Br，I），
（c）C1-C5-烷基，
（d）-OH，
（e）C1-C4-烷氧基，
（f）-NO2，
（g）-NR12R13，
（h）-NR12COR15，
（i）-NR12CO2R15，
（j）-S（O）rR14其中r是0，1或2，
（k）-CO2R15，
（l）-CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1），
（m）-OCvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1），或
（n）-CN;
R7是H或C1-C4-烷基;
R8是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）由下列基任意取代的C1-C5烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）芳基，其中芳基是一个或二个选自下列基团任意取代的苯基或萘基，这些取代基团是卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S（O）r（C1-C5-烷基），-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R9是
（a）C1-C5-烷基，
（b）-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
（c）被下列基团任意取代的C1-C5烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）苯基或选自由下列基团至少一个取代基取代的苯基，这些基团是卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S（O）r（C1-C4-烷基），-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
ⅲ）苄基或选自由下列基团至少一个取代基取代的苄基，这些基团是：卤素（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S（O）r（C1-C4-烷基），-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R10是
（a）苯基或选自由下列基团至少一个取代基所取代的苯基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
（b）苄基或选自由下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R11是H、C1-C5-烷基或苄基;
R12和R13各自为H，C1-C5-烷基，苯基或苄基;
R14是CF3，C1-C5-烷基或苯基;
R15是H，C1-C5-烷基或NR12R13;
R16是H或CH2O2CC（CH3）3;
p是1-5;
r是0-2;
s和S′是0-5;
t是0或1;
第二方面，本发明涉及包括一个药学上适合的载体和治疗有效量的本发明化合物组成的药学组合物。
第三方面，本发明涉及包括向动物口服施入治疗有效量的本发明化合物治疗温血动物高血压的方法。
第四方面，本发明涉及包括向动物以口服施入治疗有效量的本发明化合物治疗温血动物充血的心脏衰竭的方法。
与已经实验过的在EPA0253310和WO  89/06233中具体揭示的化合物相比较，本发明化合物作抗高血压剂显示出显著的和意想不到效果。
较具体地说，已经实验的本发明化合物都具有与已经实验的在EPA0253310和WO  89/06233中所揭示具体任何一个化合物相等或比其更大的以口服的抗高血压效果。
当静脉注射时，本发明化合物也是高活性的抗高血压剂。
本发明化合物是具有通式Ⅰ的5-咪唑羧酸酯或其药学上可接受的盐：
Figure 931176344_IMG12
其中
R1是-CO2H或
Figure 931176344_IMG13
R2是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）C1-C5-烷氧基，
（d）卤（F，Cl），
（e）苯基;
R3是C1-C5-烷基，C2-C5-链烯基，C2-C5-炔基;
R4是
（a）H，
（b）卤（Cl，Br，I），
（c）C1-C6-烷基，
（d）CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R5是
（a）C1-C5-烷基，
（b）C2-C5-链烯基，
（c）C2-C5-炔基，
（d）-（CH2）pNR12R13，
（e）-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8，
（f）
Figure 931176344_IMG14
（g）-（CH2）pCO2R10，
（h）
R6是
（a）H，
（b）卤素（F，Cl，Br，I），
（c）C1-C5-烷基，
（d）-OH，
（e）C1-C4-烷氧基，
（f）-NO2，
（g）-NR12R13，
（h）-NR12COR15，
（i）-NR12CO2R15，
（j）-S（O）rR14其中r是0，1或2，
（k）-CO2R15，
（l）-CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1），
（m）-OCvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1），或
（n）-CN;
R7是H或C1-C4-烷基;
R8是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）由下组取代基任意取代的C1-C5烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）芳基，其中芳基选自由下列基团至少一个或二个取代基所取代的苯基或萘基，这些基团是：卤素（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S（O）r（Cl-C5-烷基）、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R9是
（a）C1-C5-烷基，
（b）-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
（c）被下列基团任意取代的C1-C5烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）苯基或选自由下列基团至少一个取代基取代的苯基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
ⅲ）苄基或选自下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
R10是
（a）苯基或选自下列基团至少一个取代基所取代的苯基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;
（b）苄基或选自下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I），C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S（O）r（C1-C4-烷基）、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v＝1到3和w＝1到（2v+1）;
R11是H、C1-C5-烷基或苄基;
R12和R13各自为H，C1-C5-烷基，苯基或苄基;
R14是CF3，C1-C5-烷基或苯基;
R15是H，C1-C5-烷基或NR12R13;
R16是H或CH2O2CC（CH3）3;
p是1-5;
r是0-2;
S和S′是0-5;
t是0或1;
对它们抗高血压活性来说，上面新的式Ⅰ化合物是优选的，
其中
R1是
Figure 931176344_IMG16
R2是H;
R3是C1-C5-烷基;
R5是
a）-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8，
b）
Figure 931176344_IMG17
R6是H;
R7是H;
R8是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）C1-C5-烷氧基，
（d）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基;
R9是
（a）C1-C5-烷基;
（b）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）苯基或选自由下列基团至少一个取代基取代的苯基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I）、烷基、C1-C5-烷氧基、-OH;
ⅲ）苄基或选自由下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I）、C1-C5-烷氧基、-OH;
p是1;
s是1;
S′是0。
最优选的是有上面式Ⅰ的化合物，其中
R1是
Figure 931176344_IMG18
R2是H;
R3是C1-C5-烷基;
R5是-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8;
R7是H;
R8是
（a）C1-C5-烷氧基，
（b）C1-C5-烷基，
（c）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基;
p是1;
s是1。
具体优选化合物如下：
·4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸三甲基乙酰氧甲酯;
·4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧甲酯
·4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔丁氧基羰氧甲酯
·4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（甲氧基羰基）乙酯。
本发明也涉及含这些新的咪唑羧酸的药物组合物和使用它们的药学方法。
药学上可接受的盐包括金属（无机）盐和有机盐，列于Remington′s  Pharmaceutical  Science  17th  Edition，p1418（1985）中。本专业技术人员已经知道：合适盐的形式是在物理和化学稳定性、可流动性、吸湿性和溶解度的基础上选择的。根据上述理由，本发明优选的盐包括钾、钠、钙和铵盐。
包括合适的药学载体和式Ⅰ化合物的药物组合物以治疗高血压或充血的心脏衰竭也在本发明的范围内。
这里提到全部公开和参考文献的揭示一并提出作为参考，除非另有说明。
式Ⅰ化合物可以用这里所述的试剂和物料加以制备。反应是在适合于试剂和所用原料并适合于促进转换的溶剂中进行的。
在方案1中描述了具有上面式Ⅰ结构式的化合物的二苯基区的末端、取代苯环的合成。用J.Am.Chem.Soc.97：7383（1975）所述的方法，从商业上易得的羧酸（4）可以通过2-氨基-2-甲丙醇的保护得到噁唑啉（5）。正如在1992年7月14日发表的US专利No.5，130，439所述的方法，将噁唑啉与丁基锂进行原锂化作用（Ortho  Lithiation），接着用硼酸三异丙酯骤冷，用乙酸水溶液使硼酸酯水解生成苯基硼酸（6）。
用类似的方法，也从商业上易得到的腈类（5）可以用三丁基锡氯化物和叠氮化钠处理制得就地使用的相应锡四唑化合物。用氢氧化钠除去三丁基锡，所得的四唑用三苯甲基氯加以保护。如上面所述，用1992年7月14日发表的US专利No.5，130，439所述的方法，用丁基锂进行原锂化作用，用硼酸三异丙酯骤冷，用醋酸水溶液水解生成相应四唑苯基硼酸（7）。
方案1
Figure 931176344_IMG19
用下面方案2所说明的方法，可以制备二苯基化合物（10）或（12）。用Syn.Comm.，11：513（1981）所述的方法，使用四个（三苯基膦）钯催化剂，于甲苯和2M碳酸钠中，将硼酸（6）或（7）与卤化物（8）偶合，生成二苯基化合物（9（a，b））。根据1989年4月11日发表的US专利No.4，820，843所述的方法，用偶氮二异丁腈（AIBN）作催化引发剂，用N-溴丁二酰亚胺（NBS）将二苯基化合物（9a）进行溴化作用，生成相应的溴化物化合物（10）。另外，化合物（9b）可以用无机酸水溶液水解，然后，用异丁烯和催化量的硫酸再保护，生成叔-丁基酯（11），用NBS溴化，生成相应的溴化物（12）。
方案2
在方案3中描述了式（Ⅰ）化合物咪唑部分的合成。从商业上易得到的末端乙炔类（13）化合物或者用正丁基锂或乙基镁溴化物去质子化，然后用适当氯甲酸酯骤冷生成酯（14）。咪唑（3）是通过这些酯（14）与偕胺肟反应，按照Cancer  Research  38：1291（1978）所述方法，接着加二甲苯，回流几小时制备的。
方案3
另外一种方法在方案4中提出，如果需要大量咪唑（3），就需要这个另一种方法。从商业上可得到的β-酮酯与亚硝酸钠于盐酸水溶液中处理得到肟类（16）。在甲醇中与氨缩合得N-羟基咪唑（17）。N-羟基咪唑（17）与三异丙基亚磷酸酯进行脱氧化，生成相应咪唑类（3）。
方案4
Figure 931176344_IMG22
方案5中列出其中R5是H的式Ⅰ化合物的制备。用1992年1月23日公开具有国际公开号WO 92/009777的PCT专利申请所述的方法，用碳酸钾在二甲基甲酰胺（DMF）中，将咪唑（3）与溴甲基二苯基化合物（10）进行烷基化。这些烷基化作用生成区域异构体（regioisomers）混合物，其中大量产品是相应于化合物（18）的区域异构体。用氢氧化钠水溶液，接着用如1N盐酸水溶液以除去三苯甲基保护基，得到羧酸（2）。
方案5
Figure 931176344_IMG23
下面方案6中叙述了羧酸（2）的烷基化作用。在三乙胺存在下，四唑化合物（2）通过用三苯甲基氯化物处理，用三苯甲基保护生成相应四唑类（20），然后，在碳酸钾存在下，用催化量的碘化钾，用合适的烷基卤与（20）进行烷基化，该四唑在甲醇中通过盐酸处理去保护生成四唑类（21）。
另外一种方法包括在四氢呋喃（THF）中，将化合物（20）与合适烷基卤和三乙胺进行烷基化。在甲醇中，用硅胶去保护生成四唑类（21）。
方案6
Figure 931176344_IMG24
如果不用三甲苯基保护基团，那末，如方案7所示，化合物（2）与合适烷基卤进行烷基化作用发生在羧酸和四唑二者之中，生成化合物（22）。
方案7
咪唑（3）与溴化物（12）烷基化作用，接着在甲醇中用1N氢氧化钠进行单一水解，生成酯（23），然后将（23）与在三乙胺和THF中，与合适烷基卤进行烷基化作用。在二氯甲烷中，用三氟乙酸（TFA）去保护生成酸（24）。
方案8
Figure 931176344_IMG26
其中R5是CH2NR12R13的式（Ⅰ）化合物的制备，可以用下面方案9列出的方法制备。将合适亚铵盐加到羧酸（2）或（12）中生成相应的胺，然后，可以将胺去保护生成所欲的化合物。
方案9
Figure 931176344_IMG27
由Curran和Ross于1990年4月3日发表美国专利4，914，091，Journal  of  Antibotics  40，370-84，1987，和Chemical  and  Pharmaceutical  Bulletin  32，2241（1984）中可以找到合适烷基卤的制备。
本发明的化合物和其制备可以通过下面实施例进一步加以了解，而不是限制本发明。在这些实施例中，除非另加说明，所有温度为摄氏度，百分率按重量，这里所引证的被揭示全部参考文献加以结合进行参考，除非另有说明。
实施例1
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸丙酯。
A部分：制备丁偕胺肟（Butyramidoxime）
将347.5g羟胺盐酸化物溶于3500ml甲醇中，并冷至0℃。慢慢加入50%氢氧化钠（412g  NaOH）水溶液，并于室温搅拌30分钟。过滤沉淀物，将435ml丁腈加到过滤物中，将混合物再搅拌16小时，加入500ml水。蒸发反应物除去甲醇，用乙酸乙酯提取，有机提取物于Na2SO4干燥，蒸发得306g产物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.96（t，3H），1.59（t，2H），2.12（t，2H），4.56（bs，2H）.
B部分：制备4-乙基-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯
将93g戊炔酸甲酯和82g丁偕胺肟不用溶剂混合在一起，加热至50℃24小时，加入400ml二甲苯，共沸除去水6小时。然后蒸馏（140℃，0.2乇）反应得44g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.99（t，3H），1.15（t，3H），1.65（m，2H），2.71（m，2H），2.97（q，2H），3.87（s，3H）.
C部分：制备2-（2′-三苯甲基-2′H-四唑-5′-基）苯基硼酸
向22l烧瓶，在氮气吹扫下，装入8.25l丙酮，接着加1.1Kg  5-苯基四唑。以这样的速率加入三乙胺（800g），以使温度用一些冷却保持低于35℃。以5份440g固体三苯甲基氯化物加到这个悬浮液中。温度保护低于35℃。将另一份1.38l丙酮加到反应中，然后，保持在25℃到30℃搅拌2小时。加水（2.2l），将混合物冷至15°到20℃。过滤收集固体，用1.65l  50%丙酮-水，接着用过量水漂洗滤饼。湿饼于8l丙酮中再淤浆，慢慢加入8l水。悬浮液搅拌1小时，然后过滤。用3到5l水漂洗滤饼。白色固体在40°-45℃真空炉中干燥，得恒重3.0Kg，mp  158-160℃。
向无水12l烧瓶于氮气吹扫下加入3.19l无水四氢呋喃，搅拌下加入上面所制得398g  5-苯基-1-三甲苯基-四唑。该系统抽空，并释放氮气三次，然后冷至-20℃。将正丁基锂的庚烷（1.6M，477g）溶液加到反应混合物中同时保护温度-15℃到-20℃。在锂盐结晶析出期间，所生成深红色溶液于-5℃搅拌1小时。固体悬浮液又冷至-25℃。在-20℃到-25℃温度范围装入333g三异丙基硼酸酯。加了之后，混合物不要加热温热到20℃。大约2.5l溶剂通过真空蒸发除去，而罐内温度保持低于40℃。向反应混合物中加入2.66l  3%乙酸，所得悬浮液搅拌1小时。过滤收集白色固体。用1.5l  20%四氢呋喃水溶液，接着用3l水漂洗固体饼。固体于室温真空干燥得恒重502.3g，mp  142-146℃（分解）。
D部分：制备2′-（N-三苯甲基-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲烷
将1.02g4-溴甲苯、2.16g苯基硼酸、1.38g碳酸钾、0.15g四丁基铵溴化物和1ml水混合在一起。加入0.18g四个三苯基膦钯，该真空用氮气吹扫三次。反应回流6小时，冷却、用甲苯和水的混合物稀释。分离混合物，用甲苯提取水相，用MgSO4干燥，过滤、蒸发，得1.87g粗产品，可继续使用该物质不用纯化。
1H-NMR（CDCl3）δ2.4（s，3H），6.9（d，6H），7.22-7.5（m，16H），7.97（m，1H）.
E部分：制备2′-（N-三苯甲基-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲基溴化物
将2′-（N-三苯甲基-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲烷（52.07g，109mmol，1当量）、N-溴代琥珀酰亚胺（19.4g，109mmol，1当量），过氧化苯甲酰（1.0g）和四氯化碳（300ml）混合，回流2.5小时。反应冷至室温，过滤琥珀酰亚胺，浓缩过滤物，残留物用乙醚研制，得36.0g第一批产品，这个物质适用于进一步转变。
mp  129.5-133.0℃（分解）
1H-NMR（CDCl3）δ4.37（s，2H），6.9（d，6H），7.22-7.5（m，16H），7.97（m，1H）.
F部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲酯
将0.053g  4-乙基-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯、0.12g  2′-（N-三苯甲基-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲基溴化物和0.38g碳酸钾溶解/悬浮在10ml  DMF中。该反应搅拌过夜，然后蒸发。粗油状物用乙酸乙酯/己烷（3∶7）进行色谱纯化，得0.14g所要的区域异构体。
1H-NMR（CDCl3）δ0.96（t，3H），1.21（t，3H），1.67（m，2H），2.58（t，2H），2.85（q，2H），3.77（s，3H），5.42（s，2H），6.82（d，2H），6.92（d，6H），7.22-7.5（m，14H），7.92（m，1H）.
G部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸
将0.97g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲酯溶于2ml甲醇中，并加到10ml 3N氢氧化钾中，然后回流6小时，冷至室温。混合物用CH2Cl2提取，用1N HCl酸化pH＝4，得0.52g经沉淀并通过过滤分离出产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.93（t，3H），1.31（t，3H），1.66（m，2H），2.57（t，2H），2.8（q，2H），5.44（s，2H），6.86（d，2H），7.20（d，2H），7.25-7.5（m，3H），7.88（m，1H）.
H部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸
将7.5g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸，5.17g三苯甲基氯化物和1.92g三乙胺混合物于50ml CH2Cl2中搅拌过夜。加水和用1N HCl酸化至PH为3之后，分离混合物，有机相用CH2Cl2/乙酸乙酯（1∶1）提取。混合物于Na2SO4干燥，抽吸过滤，蒸去溶剂。用乙酸乙酯快速色谱纯化后得6.46g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.93（t，3H），1.22（t，3H），1.62（m，2H），2.51（t，2H），2.92（q，2H），5.4（s，2H），6.76（d，2H），6.91（m，6H），7.04（d，2H），7.2-7.35（m，10H），7.43（m，2H），7.89（m，1H）.
Ⅰ部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸丙酯
将1.32g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基）（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、0.39ml碘丙烷和0.55g碳酸钾加到6ml DMF中。反应搅拌24小时，用12ml水和90ml乙酸乙酯稀释、分离有机层，用水洗5次，用盐水洗1次，于MgSO4上干燥，用梯度为5到50%乙酸乙酯的己烷进行色谱纯化，得0.96g所要产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.85（t，3H），0.95（t，3H），1.26（t，3H），1.65（m，4H），2.46（t，2H），2.97（q，2H），4.1（t，2H），5.4（s，2H），6.77（m，2H），6.9（m，6H），7.07（m，2H），7.28（m，9H），7.48（m，2H），7.92（m，1H）.
J部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸丙酯
将0.96g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸丙酯溶于22ml甲醇中，然后加入4.8g硅胶和6滴6N HCl。3天后过滤除去胶，所得的二氧化硅用CH2Cl2洗，然后用乙酸乙酯洗。蒸发合并的有机溶液，用梯度为0到5%甲醇的氯仿进行色谱纯化残留物，得0.25g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.8-0.95（m，9H），1.45-1.65（m，4H），2.15（t，2H），2.48（t，2H），4.07（t，2H），5.4（s，2H），6.74（m，2H），7.05（m，2H），7.27（m，1H），7.48（m，2H），7.77（m，1H）.
实施例2
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（N，N-二甲氨基）甲酯
室温于THF中，将4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸用Eschenmoser′s盐处理过夜，得标题化合物。
实施例3
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酰氧甲酯
A部分：制备乙酸氯代甲酯
3.90g乙酸钾悬浮于50ml DMF中。加入7g碘氯甲烷，搅拌混合物2.5小时。加50ml CH2Cl2，用水洗溶液6次，用MgSO4干燥，抽吸过滤，蒸发过滤物，得3.1g酯。
1H-NMR（CDCl3）δ2.11（s，3H），5.31（s，2H）.
B部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酰氧甲酯。
将0.37g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基）四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸溶于5ml THF中，加入0.5g乙酸氯甲酯和0.5ml三乙胺。所生成溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，用0.25ml乙酸，将残留物溶于甲醇，与10g硅胶搅拌8小时，蒸发混合物，硅胶上的残留物用MeOH/CH2Cl2（1∶9）进行快速色谱纯化，得0.124g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.94（t，3H），1.23（t，3H），1.63（m，2H），2.09（s，3H），2.53（t，2H），2.95（q，2H），5.42（bs，4H），6.76（d，2H），7.04（d，2H），7.35（m，1H），7.43（m，2H），7.79（m，1H）.
实施例4
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸异丁酰氧甲酯
A部分：制备异丁酸氯甲酯
将几滴1.0M ZnCl2的乙醚溶液加到10.48ml异丁酰氯化物和3.00g仲甲醛混合物中，反应放热，仲甲醛溶解。室温将混合物搅拌过夜，然后在90℃油浴中进行4小时。从反应烧瓶中直接蒸出，得6.14g产品（bp137-139℃）。
1H-NMR（CDCl3）δ1.12（d，6H），2.54（m，1H），5.64（s，2H）.
B部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸异丁酰氧甲酯
将一份0.2490g KI加到0.6588g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、0.2049g异丁酸氯甲酯和0.1382g K2CO33ml DMF的混合物中，在室温于氩气中搅拌混合物过夜。反应物分配在8ml水和40ml EtOAc之间。有机层用冰冷的0.1N硫代硫酸钠洗一次，用水洗一次，用盐水洗一次，于MgSO4上干燥。抽吸过滤和蒸发过滤物之后，用25%EtOAc/己烷进行快速色谱纯化，得0.46g所要产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.88（t，3H），1.13（d，6H），1.25（t，3H），1.68（m，2H），2.45-2.60（m，3H），1.93（q，2H），5.41（s，2H），5.80（s，2H），6.76（m，2H），6.93（m，6H），7.08（m，2H），7.2-7.5（m，12H），7.90（m，1H）.
C部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸异丁酰氧基甲酯
将1.5ml冰醋酸加到0.46g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基）（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸异丁酰氧甲酯的10ml MeOH溶液中，在室温搅拌混合物2天。反应蒸发接近至干，残留物用0%到5%MeOH/CHCl3梯度的快速色谱法纯化，得0.250g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.85（2t，6H），1.08（d，6H），1.55（m，2H），2.21（t，2H），2.41-2.59（m，3H），5.43（s，2H），5.78（s，2H），6.73（m，2H），7.03（m，2H），7.4-7.68（m，3H），7.78（m，1H）.
实施例5
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯
用上面实施例4中所述的方法，用0.242g氯甲基新戊酸酯，得到0.36g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.88（t，3H），1.18（s，9H），1.22（t，3H），1.65（m，2H），2.5（m，2H），2.9（q，2H），5.41（s，2H），5.81（s，2H），6.75（d，2H），7.04（d，2H），7.2-7.35（m，2H），7.44（m，1H），7.9（m，1H）.
实施例6
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三甲基乙酰氧甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯
将0.8g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸溶于10ml THF中，加入新戊酸氯甲酯和2ml三乙胺。所得溶液搅拌过夜，蒸发溶剂，残留物用MeOH/CH2Cl2（1∶9）进行快速色谱纯化，得0.257g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.87（t，3H），1.18（s，18H），1.22（t，3H），1.71（m，2H），2.62（m，2H），2.87（q，2H），5.51（s，2H），5.88（s，2H），6.39（s，2H），6.89（d，2H），7.1（d，2H），7.2-7.35（m，3H），7.82（m，1H）.
实施例7
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧基甲酯
A部分：制备甲基氯甲基酯碳酸（Chloromethyl  methyl  Carbonate）
1.22ml MeOH慢慢加到1.29g氯代甲酸氯甲酯和1.52g K2CO3的50ml CH2Cl2悬浮液中。室温搅拌反应过夜，通过玻璃纤维纸抽吸过滤，用CH2Cl2洗，蒸发过滤物，得1.12g油状产品，不必再纯化即可使用。
1H-NMR（CDCl3）：3.88（s，3H），5.75（s，2H）.
B部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧基甲酯
用上面实施例4中所述的方法，从0.66g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸，0.19g甲基氯甲基碳酸酯、0.14g K2CO3和0.25g KI于3ml的DMF中经色谱法后，得到0.44g标题产品。
1H-NMR（CDCl3）δ0.88（t，3H），1.26（t，3H），1.67（m，2H），2.52（t，2H），2.94（q，2H），3.79（s，3H），5.41（s，2H），5.79（s，2H），6.76（m，2H），6.94（m，6H），7.06（m，2H），7.2-7.5（m，12H），7.9（m，1H）.
C部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧基甲酯
用上面实施例1所述的方法，从0.35g  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧基甲酯和3滴6N  HCl于10ml  MeOH中，经过色谱法后得0.21g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.83（2t，6H），1.55（m，2H），2.18（t，2H），2.45（q，2H），3.75（s，3H），5.4（s，2H），5.78（s，2H），6.75（m，2H），7.03（m，2H），7.43-7.65（m，3H），7.78（m，1H）.
实施例8
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基二甲基乙酰氧基甲酯
用上面实施例4所述的方法，用甲氧基二甲基乙酸氯代甲酯可以得标题化合物。
实施例9
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔-丁氧基羰氧基甲酯
A部分：制备叔-丁基氯甲基碳酸酯（t-Butyl  Chloromethyl  Carbonate）
在Ar气下，将0.62ml吡啶滴加到0.77g氯代甲酸氯甲酯和1.32ml叔丁醇于冰浴中冷却的60ml CH2Cl2溶液中，在0℃反应搅拌2小时，转移到分液漏斗中，反应用水洗二次，用10%CuSO4洗一次，用盐水洗一次，用MgSO4干燥，抽吸过滤、蒸发得0.55g所欲产品，不用纯化就可以使用。
1H-NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H），5.65（s，2H）.
B部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔-丁氧基羰氧基甲酯
在Ar气下，把0.22ml Et3N加到0.700g4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯、0.26g叔丁基氯代甲基碳酸酯和0.59g正-Bu4NI于5ml无水THF的混合物中。室温搅拌反应6天，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物分配在H2O和CH2Cl2之间，有机提取物于MgSO4上干燥。用1∶1EtOAc/石油醚（bp40°-60℃）快速色谱纯化，得0.4g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.88（t，3H），1.05（t，3H），1.68（m，2H），2.5（t，3H），2.93（q，2H），5.43（s，2H），5.75（s，2H），6.78（m，2H），6.93（m，6H），7.08（m，2H），7.2-7.53（m，2H），7.90（m，1H）.
C部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔-丁氧基羰氧基甲酯
用上面实施例1所述的方法，从0.40g  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔-丁氧基羰基甲酯和3滴6N  HCl于10ml  MeOH中，经过色谱法后得到0.43g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.83（m，6H），1.44（s，9H），1.57（m，2H），2.17（m，2H），2.41（m，2H），5.41（s，2H），5.73（s，2H），6.72（m，2H），7.04（m，2H），7.43（m，1H），7.57（m，2H），7.82（m，1H）.
实施例10
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-乙酰氧乙酯
A部分：制备乙酸1-氯代乙酯
将0.25g氯化锌加到3.6g乙醛缩二甲醇（acetyaldehyde dimethyl acetal）和3g乙酰氯的混合物中。混合物温热到50℃4小时，然后冷却，反应混合物用冰冷NaHCO3骤冷，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得粗乙酸酯，使用时不要再纯化。
MS（CH4-CI）m/z123.0（M+H）+。
B部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-乙酰氧基乙酯
接着用上面实施例4中所述的方法，用乙酸氯乙酯，得标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.91（t，3H），1.21（t，3H），1.71（m，2H），1.75（d，3H），2.05（s，3H），2.6（m，2H），2.75（q，2H），5.41（s，2H），6.85（q，1H），6.92（d，2H），7.08（d，2H），7.2-7.35（m，3H），7.8（m，1H）.
实施例11
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（甲氧基羰基）乙酯
A部分：制备氯甲酸1-氯代乙酯
将108g氯甲酸乙酯溶于190ml硫酰氯中，然后加入0.24g过氧化苯甲酰，混合物回流5小时，慢慢冷却。蒸馏过量硫酰氯，65℃22乇，通过1m旋带蒸馏塔蒸出产品混合物，得96g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ1.88（d，3H），6.43（q，2H）.
B部分：甲基1-氯乙基碳酸酯
在0℃，将11.07g氯甲酸氯代乙酯，5.8g甲醇和7.84g吡啶加到100ml CH2Cl2中，搅拌反应1小时，然后，反应混合物用水骤冷，用1N HCl酸化至PH为3。然后混合物用CH2Cl2提取，在Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得粗碳酸酯（12g），用时不要再纯化。
1H-NMR（CDCl3）δ1.83（d，3H），3.84（s，3H），6.42（q，2H）.
C部分：制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（甲氧基羰基）乙酯
接着上面实施例4所述的方法，用甲基氯乙基碳酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.95（m，6H），1.49（d，3H），1.6（m，2H），2.28（m，2H），2.57（q，2H），3.8（s，3H），5.41（dd，2H），6.77（d，2H），6.82（q，1H），7.05（d，2H），7.42（m，1H），7.57（m，2H），7.84（m，1H）.
实施例12
制备4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（叔-丁氧羰基）乙酯
A部分：制备叔丁基1-氯乙基碳酸酯
在0℃，将12g氯甲酸氯代乙酯、14.55g叔-丁醇和8.5g吡啶加到100ml CH2Cl2中。反应搅拌1小时，然后用水骤冷反应混合物，用1N HCl酸化至PH3。混合物用CH2Cl2提取，Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得粗碳酸酯（13.04g），用时不要再纯化。
1H-NMR（CDCl3）δ1.53（s，9H），1.83（d，3H），6.39（q，2H）.
B部分：4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（叔-丁氧基羰基）乙酯
接着实施例4所述方法，用叔-丁基氯代乙基碳酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.92（t，3H），1.14（t，3H），1.14（s，9H），1.51（d，3H），1.62（m，2H），2.47（m，2H），2.92（q，2H），5.4（dd，2H），6.9（d，2H），7.03（d，2H），7.32（m，2H），7.43（m，1H），7.87（m，1H）.
实施例13
制备1，3-二氧-5-甲基-环戊烯-2-酮-4-基甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
A部分：（1，3-二氧-5-甲基-环戊烯-2-酮-4-基）甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
在室温于N2气下，将0.659g 4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸，0.288g 4-溴甲基-1，3-二氧-5-甲基-环戊烯-2-酮（Chem.Pharm.Bull.32（6）2441（1984））和0.138g K2CO3于3ml二甲基甲酰胺混合物中搅拌4小时。反应物分配在8ml水和40ml乙酸乙酯之间，有机相用水（6×10ml）和盐水洗，MgSO4干燥，过滤、蒸发，用0%到5%MeOH/CHCl3梯度经快速色谱法纯化残留物，得0.75g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.88（t，3H，J＝7.1Hz），1.14（t，3H，J＝7.3Hz），1.67（m，2H），2.06（s，3H），2.52（t，2H，J＝7.7Hz），2.91（q，2H，J＝7.5Hz），4.81（s，2H），5.55（s，2H），6.73（m，2H），6.95（m，6H），7.07（m，2H），7.22-7.39（m，10H），7.45（m，2H），7.86（m，1H）.
B部分：（1，3-二氧-5-甲基环戊烯-2-酮-4-基）甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
在N2气下，将4滴6N HCl加到0.75g上面产品的10.5ml MeOH溶液中。室温搅拌混合物2天，蒸发挥发物，残留物马上用0%到6%MeOH/CHCl3梯度进行色谱法纯化，得0.35g白色泡状所要化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.80-0.93（m，6H），1.50-1.62（m，2H），2.05（s，3H），2.18-2.20（t，2H），2.40-2.55（q，2H），4.83（s，2H），5.40（s，2H），6.65-6.75（d，2H），7.00-7.11（d，2H），7.43-7.50（m，1H），7.50-7.65（m，2H），7.80-7.83（m，1H）.
实施例14
制备（5-（1，1-二甲基乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
A部分：制备2，2-二甲基-4-羟基-3-戊酮
用一般文献方法（Org.Synth.64，118（1985）从2，2-二甲基-3-戊酮（J.Am.Chem.Soc.71.4141（1949）;J.Am.Chem.Soc.81，2779（1959））制备本化合物
将0.24g氯化亚铜悬浮在100ml二乙醚中，然后，加入22.1g丙酰氯。加热回流该反应，慢慢加入88ml叔-丁基氯化镁继续回流，搅拌反应过夜，然后倒入200g冰中，用固体NaHCO3调PH＝8，用乙醚提取反应，用10%NaHCO3水溶液、水和盐水洗，接着MgSO4干燥，蒸馏纯化产品，得12.5g酮。
1H-NMR（CDCl3）δ1.15（s，9H），1.27（d，3H），3.40（br d，1H），4.56（m，1H）.
B部分：4-溴甲基-5-（1，1-二甲基乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮
用Chem.Pharm.Bull.32，2241（1984）所述的文献方法，从2，2-二甲基-4-羟基-3-戊酮中制得这个物质。
将1.94g 2，2-二甲基-4-羟基-3-戊酮溶于15ml苯中，冷至0℃。加23ml光气于甲苯中，再加23ml吡啶和20ml甲苯。搅拌反应过夜，过滤固体，过滤物用10%HCl，水洗，于MgSO4上干燥。粗物质溶于15ml二甲苯中，加0.4g对-TsOH，反应加热回流。反应用饱和NaHCO3水溶液骤冷，然后100°-125℃，1乇下蒸馏。
1H-NMR（CDCl3）δ1.31（s，9H），4.28（s，2H）.
C部分：制备（5-（1，1-二甲乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
用上面实施例13所述的方法，从0.32g4-溴甲基-5-（1，1-二甲基乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮和0.60g4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸可以得到0.62g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.86（t，3H），1.23（t，3H），1.25（s，9H），1.70（m，2H），2.49（t，2H），2.90（q，2H），4.99（s，2H），5.40（s，2H），6.75（m，1H），6.95（m，6H），7.08（m，2H），7.2-7.5（m，12H），7.88（m，1H）.
D部分：制备（5-（1，1-二甲基乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
用上面实施例13所述方法，从0.62g（5-（1，1-二甲基乙基）-1，3-二氧-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯得到0.40g标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ0.85（t，3H），0.93（t，3H），1.26（s，9H），1.60（m，2H），2.25（t，2H），2.56（q，2H），5.01（s，2H），5.41（s，2H），6.77（m，2H），7.08（m，2H），7.42（m，1H），7.59（m，2H），7.88（m，1H）.
实施例15
制备（1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基）甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
A部分：制备2-羟基-苯基乙基（甲）酮
用Org.Synth.64，118（1985）所述的一般文献方法，从苯基乙基（甲）酮制得这个化合物
将6g苯基·乙基（甲）酮的TMS醚溶于225ml己烷中，冷至-15℃。加9.2g MCPBA，在-15℃搅拌反应20分钟，室温2小时，过滤反应，然后蒸发，得油状物，用150ml乙酸乙酯稀释，用1.5N HCl洗，搅拌20分钟，用NaHCO3中和该物，用乙酸乙酯提取，用盐水洗，色谱法纯化该产品，得2.52g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ1.46（d，3H），3.83（d，1H），5.17（m，1H），7.51（m，2H），7.63（m，1H），7.92（m，2H）.
B部分：1，3-二氧-4-甲基-5-苯基-环戊烯-2-酮
用Liebigs  Ann.Chem.764，116（1972）所述的文献方法，从2-羟基-苯基乙基（甲）酮制得这个化合物
0℃把羟酮溶于CH2Cl2中，加26ml光气于甲苯中，再加3g二甲基苯胺，室温搅拌过夜，用10%HCl，水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸馏（100℃0.06乇），得2.74g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ2.39（s，3H），7.35-7.50（m，5H）.
C部分：4-溴甲基-1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮
用Chem.Pharm.Bull.32，2241（1984）所述的文献法，从1，3-二氧-4-甲基-5-苯基-环戊烯-2-酮制备这个化合物
2.74g  1，3-二氧-4-甲基-5-苯基-环戊烯-2-酮，3.32g  NBS和0.0613g  AIBN回流过夜。反应冷至0℃，过滤，蒸发过滤物，用苯/环己烷重结晶，得1.5g产品。
1H-NMR（CDCl3）δ4.45（s，2H），7.55（m，5H）.
D部分：（1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4基）甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
用上面实施例1所述的方法，从0.3826g  4-溴甲基-1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮和0.6588g  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸得0.220g标题化合物。
E部分：制备（1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯
用上面实施例1所述的方法，从0.22g（1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基）甲基  4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（N-三苯甲基（四唑-5-基））二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯中得0.15g标题化合物。
Rf（silica gel，MeOH/CHCl31∶9）0.45.
实施例1-15所述的化合物列于表1中。
Figure 931176344_IMG28
根据上面所述的方法制得表2中化合物，表2说明另外的实施例
Figure 931176344_IMG29
Example R1R2R3R4R5R6
16 Tet H Et Et CH2O2CC(CH3)3H
17 Tet H n-Pr Et CH2O2CC(CH3)3H
18 Tet H n-Bu Et CH2O2CC(CH3)3H
19 Tet H n-Pr Et CH2O2CC(CH3)3F
20 Tet H n-Pr C2F5CH2O2CC(CH3)3F
21 Tet Et n-Pr Cl CH2O2COC(CH3)3H
22 Tet n-Pr n-Bu Cl CH2O2COC(CH3)3H
23 Tet OEt n-Pr Cl CH2O2COC(OCH3)(CH3)2H
24 Tet H n-Bu n-Pr CH2O2COCH(CH3)2Me
25 Tet H n-Bu n-Pr CH2O2COCH(CH3)2Me
Tet=四唑
应用
血管紧张肽-Ⅱ（AⅡ）通过刺激细胞膜上它们的受体产生许多生物反应（如血管收缩）。为了确定能与AⅡ受体互相作用的AⅡ拮抗药的化合物的目的，使用配体-受体结合实验作初步筛选（initial screen）。根据Chiu等，Receptor，133，（1990）所述的方法进行该实验。把新制备的鼠肾上腺皮质的粒子的部分可分量，与0.05nM[125Ⅰ]AⅡ和在Tris缓冲剂中潜在的AⅡ拮抗药的各种浓度一起培养。培养1小时后，通过加入冷实验缓冲液中止反应。通过玻璃纤维过滤器，快速分离结合的和游离的放射活性。收集到的放射活性用闪烁器计数定量。产生50%替代全部的特异性结合[125Ⅰ]AⅡ的潜在AⅡ拮抗药的抑制浓度（IC50），作为测量AⅡ受体的这类化合物的亲和力的方法。
用上述实验的方法，发现本发明化合物表现出至少IC50＜10微摩尔浓度的活性，因此，显示出并证实这些化合物作为有效AⅡ拮抗剂的活性。结果列于表3。
表3
实施例 血管紧张肽Ⅱ受体结合IC50nM
2  100
5  2
6  20
7  3
9  6
10  20
11  4
12  5
13  3
14  3
15  6
本发明化合物潜在的抗高血压的作用，可通过把化合物施入醒着的鼠，把左边的肾上腺动脉结扎使其产生高血压来显示[Cangiano等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1979，208，310]。这个方法通过增加肾素产生随之提高AⅡ水平而增加血压。化合物通过颈静脉中的套管向静脉内施药，生成累积剂量10mg/Kg。动脉血压通过颈动脉套管直接不断测量，用压力传感器和多种波动扫描器记录。治疗后的血压水平与治疗前的水平相比较，以测定这个化合物的抗高血压的效果。
用上述体内方法，发现本发明化合物显示活性（静脉内）10mg/Kg或以下，或/和（口服）活性100mg/Kg或以下，因此，说明并证实这些化合物用作降低血压的有效剂。结果列于表4。
表4
实施例  在肾高血压鼠口服抗高血压的效应
ED30mg/Kg
5  0.03
8  0.03
9  0.02
11  0.02
12  0.3
13  0.1
14  0.3
15  0.3
本发明的化合物用任何方法可以施用以治疗高血压，只要这种方法促进活性成分化合物与温血动物体内反应场所的接触。例如，施药可以是非肠道的，即皮下的、静脉的、肌内的或腹膜内的。优选的施药是通过口服途径。
化合物可以能得到的任何常规方法施药，或作个别治疗剂，或与其它治疗剂相结合的药物结合使用。化合物可单独施药，但通常可与在选择施药途径和标准药学上的实施基础上选用的药物载体一起施药。
本发明化合物用于治疗高血压。本发明化合物对处理急性和慢性充血的心脏衰竭和心绞痛是重要的。这些化合物予计也用于治疗初等和中等的醛甾酮过多症，肾疾病如糖尿病的肾病，肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病变综合症、高血压肾硬化、晚期肾疾病，用于肾移植治疗和治疗肾血管高血压、硬皮病、左心室功能失调、收缩的和舒张的功能失调、糖尿病的视网膜病，和用于处理血管疾病，如偏头疼、雷诺氏病（Raynaud′s）和可用作预防以极大减少动脉粥样硬化过程和在血管形成术或血管受损之后的新内膜的增生以及阻滞Ⅱ型糖尿病的发生。把本发明的化合物应用于治疗这些和类似的疾病，对熟悉这方面技术的那些人是显而易见的。
本发明的化合物也可以用于治疗增高的眼内压，提高视网膜的血液流量，也可以与典型的药物制剂一起施用于需要这类治疗的病人，药物制剂如片剂、胶囊、针剂等以及局部的眼制剂，形式有溶液、油膏、插入物、凝胶等。制备用于治疗眼内压的药物制剂典型地可包含大约0.1%到15%重量，最好0.5%到2%重量的本发明化合物。对这方面应用，本发明化合物也可与其它药物结合使用治疗青光眼，包括胆碱酯酶抑制剂如水杨酸毒扁豆碱或溴化癸二胺苯酯、拟付交感神经药剂如硝酸毛果芸香碱、β-肾上腺拮素的拮抗药如噻吗心安马来酸酯，肾上腺素的促效药，如肾上腺素和碳酸酐酶抑制剂如MK-507。
在此用的“温血动物”这个术语，指具有内环境稳定的机理任何动物王国中的一员，包括哺乳动物和鸟。
在处理上面提到的高血压及临床情况中，本发明化合物可以在组合物中与药物载体一起使用，如片剂、胶囊、口服用酏剂、直肠用栓剂、无菌溶剂、或非肠道或肌肉内用的悬浮剂等。本发明化合物可施用于需要这类治疗的温血动物上，其剂量要提供最佳药效。虽然剂量因人而异，取决于病的性质和严重程度、病人的体重、病人所用的特别饮食、同时并用的药物和熟知这方面技术的那些人将认识到的其它因素，剂量范围一般约1到1000mg/病人/每日，可单独或多次剂量给药。优选剂量范围约在5到500mg/病人/每日;较优选的是大约5到300mg/病人/每日。
本发明化合物也可与其它抗高血压和/或利尿剂结合施用。例如本发明化合物可与利尿剂结合施用，如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、methyl clothiazide、速尿灵、利尿酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒、螺旋内酯甾酮和atriopeptin;钙通道阻滞剂，如硫氮
Figure 931176344_IMG30
酮、felodipine、硝苯吡啶、amlodipine、硝苯吡酯、isradipine、硝吡乙甲酯和戊脉安;β-肾上腺素拮抗药，如噻吗心安、氨酰心安、甲氧乙心安、萘心安、萘羟心安和吲哚心安;血管紧张肽转换酶抑制剂，如enalapril、lisinopril、巯甲丙脯酸、ramipril、quinapril和zofenopril;肾素抑制剂如A-69729，FK906和FK744;α-肾上腺素拮抗药，如哌唑嗪、喹噁呱嗪和tetrazosin;抗交感神经药剂、如甲基多巴、氯压定和氯压胍;心房肽酶（atriopeptidase）抑制剂（单独或与ANP结合）如UK-79300;5-羟色胺拮抗药，如Ketanserin;A2-adrenosine受体促效药，如CGS22492C;钾通道促效药，如pinacidil和cromakalim;和多种其它抗高血压药，包括利血平、长压定、胍乙啶、肼苯哒嗪盐酸化物和硝普纳以及上述所称药的结合。此外，用于治疗充血的心脏衰竭结合剂包括本发明化合物与心刺激剂一起施用，刺激剂如多巴酚丁胺和xamoterol以及包括氨吡酮和milrinone在内的磷酸二酯酶抑制剂。
典型地，这些结合物的个人每日剂量范围，当单一施用时，从最小推荐的临床剂量的五分之一到这些实体（entity）的最大推荐水平。为了说明这些结合物，本发明的血管紧张肽-Ⅱ拮抗剂之一临床上有效的每日剂量范围在5-500mg之内，可以有效地在每日1.0-500mg范围的不同水平上与下列化合物在所标每日剂量范围结合使用，下列化合物是双氢氯噻嗪（6-100mg）、氯噻嗪（1250-500mg）、速尿灵（5-80mg）、萘心安（10-480mg）、噻吗心安马来酸酯（1-20mg）、甲基多巴（125-2000mg）、felodipine（1-20mg）、硝苯吡啶（5-120mg）、硝吡乙甲酯（5-60mg）和硫氢
Figure 931176344_IMG31
酮（30-540mg）。另外，三种药物的结合双氢氯噻嗪（5-100mg）+氨氯吡咪（5-20mg）+本发明的血管紧张肽-Ⅱ拮抗药（1-500mg）或双氢氯噻嗪（5-100mg）+噻吗心安马来酸酯（5-60mg）+本发明的血管紧张肽-Ⅱ拮抗药（1-500mg）或双氢氯噻嗪（5-200mg）和硝苯吡啶（5-60mg）+本发明血管紧张肽-Ⅱ拮抗药（1-500mg）是有效的结合控制高血压患者的血压。很自然，这些剂量范围如必要可在单位基础上调节分出每日剂量，如上所述，剂量可取决于病的性质和严重程度、病人的体重、特别的饮食和其它因素的变化。
活性成分可以固体剂量形式施药，如胶囊、片剂和粉剂，或液体剂量形式，如酏剂、糖浆和悬浮剂。也可以无菌液体剂量形式非肠道施药。
胶囊包括活性成分和粉末载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂也用来制备压缩片剂。片剂和胶囊可制成持续不断释放产品，可在若干小时继续不断释放药物。
压缩片剂可以是糖衣涂膜，以盖上不好的味道，保护片剂不受大气的影响，或肠的包层，以在胃肠道中有选择的分解。
用于口服施药的液体剂量形式，可含着色剂、香味剂，以增加病人的接受程度。
一般来说，水，适当的油，盐、葡萄糖水溶液（葡萄糖或称右旋糖）和有关糖溶液及甘醇如丙二醇和聚乙二醇是非肠道溶液适合的载体。非肠道施用的溶液优选含活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，和如必要，缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，或单独或结合在一起，是适合的稳定剂，也可以用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，非肠道溶液可含防腐剂，如洁尔灭、对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯和三氯丁醇。
A.Osol，在Remington′S  Pharmaceutical  Sciences-本在此领域的标准参考书中，叙述了合适的药物载体。
本发明化合物施用的有用药物剂量形式说明如下：
胶囊
许多单位胶囊的制备方法是在每个标准二件硬明胶囊中填入100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软胶囊
制备活性成分在易消化的油，如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，用强制的置换泵注射入凝胶中，生成软胶囊。其中含100mg活性成分。洗涤胶囊并干燥。
片剂
许多片剂是用常规方法制备，使单位剂量为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微结晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可施用适当的涂层以增加味道或延迟吸收。
注射剂
适合于注射施药的非肠道组合物的制备，是将1.5%重量活性成分在10%体积的丙二醇中搅拌。用水制得溶液达到一定体积供注射并消毒。
悬浮剂
制备口服悬浮水溶液，这样每5ml含100mg分离得很细的活性成分，100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液、U.S.P.，和0.025ml香草醛。

Claims (10)

1、式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure 931176344_IMG1
其中
R1是-CO2H或
Figure 931176344_IMG2
R2是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)C1-C5-烷氧基，
(d)卤(F，Cl)，
(e)苯基；
R3是C1-C5-烷基，C2-C5-链烯基，C2-C5-炔基；
R4是
(a)H，
(b)卤(Cl，Br，I)，
(c)C1-C6-烷基，
(d)CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
R5是
(a)C1-C5-烷基，
(b)C2-C5-链烯基，
(c)C2-C5-炔基，
(d)-(CH2)pNR12R13，
(e)-(CH2)sCH(R7)(CH2)s′O2CR8，(f)
Figure 931176344_IMG3
(g)-(CH2)pCO2R10，
(h)
Figure 931176344_IMG4
R6是
(a)H，
(b)卤素(F，Cl，Br，I)，
(c)C1-C5-烷基，
(d)-OH，
(e)C1-C4-烷氧基，
(f)-NO2，
(g)-NR12R13，
(h)-NR12COR15，
(i)-NR12CO2R15，
(j)-S(O)rR14其中r是0，1或2，
(k)-CO2R15，
(l)-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)，
(m)-OCvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)，或
(n)-CN；
R7是H或C1-C4-烷基；
R8是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)由下组取代基任意取代的C1-C5烷基：
i)C1-C5-烷氧基，
ii)芳基，其中芳基选自由下列基团的一个或二个取代基所任意取代的苯基或萘基，这些基团是：卤素(F，Cl，Br，I)，
C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C5-烷基)、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw，其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
R9是
(a)C1-C5-烷基，
(b)-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
(c)由下列基团任意取代的C1-C5烷基：
i)C1-C5-烷氧基，
ii)苯基或选自下列基团至少一个取代基取代的苯基，这些基团是：卤(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C4-)烷基)、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
iii)苄基或选自下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基、-NO2、-S(O)r(C1-C4-烷基)、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
R10是
(a)苯基或选自下列基团至少一个取代基所取代的苯基，这些基团是：卤(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C4-)烷基)、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
b)苄基或选自下列基团的至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S(O)r(C1-C4-烷基)、-OH、-NR12R13、-CO2R15和-CvFw其中v=1到3，w=1到(2v+1)；
R11是H、Cl-C5-烷基或苄基；
R12和R13各自为H，C1-C5-烷基，苯基或苄基；
R14是CF3，C1-C5-烷基或苯基；
R15是H，C1-C5-烷基或NR12R13；
R16是H或CH2O2CC(CH3)3；
p是1-5；
r是0-2；
s和S′是0-5；
t是0或1；
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1是
Figure 931176344_IMG5
R2是H;
R3是C1-C5-烷基;
R5是
a）-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8，
b）
Figure 931176344_IMG6
R6是H;
R7是H;
R8是
（a）H，
（b）C1-C5-烷基，
（c）C1-C5-烷氧基，
（d）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基;
R9是
（a）C1-C5-烷基;
（b）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基，
ⅱ）苯基或选自由下列基团至少一个取代基取代的苯基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I）、烷基、C1-C5-烷氧基、-OH;
ⅲ）苄基或选自由下列基团至少一个取代基所取代的苄基，这些基团是：卤（F，Cl，Br，I）、C1-C5-烷氧基、
-OH;
p是1;
s是1;
S′是0。
3、根据权利要求1的化合物，其中
R1是
Figure 931176344_IMG7
R2是H;
R3是C1-C5-烷基;
R5是-（CH2）sCH（R7）（CH2）s′O2CR8;
R7是H;
R8是
（a）C1-C5-烷氧基，
（b）C1-C5-烷基，
（c）由下列基团任意取代的C1-C5-烷基：
ⅰ）C1-C5-烷氧基;
p是1;
s是1;
S′是0。
4、根据权利要求1的化合物是：
4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸三甲基乙酰氧甲酯。
5、根据权利要求1的化合物是：
4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸甲氧基羰氧甲酯。
6、根据权利要求1的化合物是：
4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸叔丁氧基羰氧甲酯。
7、根据权利要求1的化合物是：
4-乙基-2-丙基-1-[[2′-（四唑-5-基）二苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸1-（甲氧基羰基）乙酯。
8、药学组合物包括药学上合适的载体和治疗有效量权利要求1-7的任一个化合物。
9、治疗温血动物高血压的方法，包括向动物口服施入治疗有效量权利要求1到7任一个化合物。
10、治疗温血动物充血心脏衰竭的一种方法，包括向动物口服施入治疗有效量权利要求1到7任一个化合物。
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