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CN108653813A - 具有结晶含镓羟基磷灰石涂层的矫形植入物及其制备方法 - Google Patents

具有结晶含镓羟基磷灰石涂层的矫形植入物及其制备方法 Download PDF

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CN108653813A CN201810264312.1A CN201810264312A CN108653813A CN 108653813 A CN108653813 A CN 108653813A CN 201810264312 A CN201810264312 A CN 201810264312A CN 108653813 A CN108653813 A CN 108653813A
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Abstract

本发明题为“具有结晶含镓羟基磷灰石涂层的矫形植入物及其制备方法”。本发明描述了一种矫形植入物，所述矫形植入物具有金属表面和设置在所述金属表面的至少一部分上的包含镓离子的羟基磷灰石层。所述羟基磷灰石层在至少一个方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸并且在体外溶解超过2小时。所述羟基磷灰石层基本不含碳酸盐。在钛酸钠表面上形成的所述涂层具有增加的剪切强度和拉伸强度。在惰性条件下通过溶液沉积的羟基磷灰石方法形成所述涂层。在涂层形成期间，所述溶液的pH变化小于0.1pH单位/小时。

Description

具有结晶含镓羟基磷灰石涂层的矫形植入物及其制备方法
相关申请的交叉引用
交叉引用名称为“ORTHOPEDIC IMPLANThAVING A CRYSTALLINE CALCIUMPHOSPHATE COATING AND METHODS FOR MAKING THE SAME”的共同未决的美国专利申请序列No.15/472,189(代理人案卷号265280-259106，DSP5297USNP)，该专利据此以引用方式并入本文。
技术领域
本发明整体涉及包镓羟基磷灰石涂层，更具体地涉及具有溶液沉积的镓取代的羟基磷灰石涂层的矫形植入物及其制备方法。
背景技术
骨修复常常涉及在愈合过程中使用矫形植入物来替换缺失的骨或支撑骨。通常希望用骨传导材料涂覆此类矫形植入物以促进骨生长或生物固定。
羟基磷灰石(HA)是在骨头和牙齿中发现的天然存在的矿物。研究表明，HA是骨传导性的，出于这一原因而用HA涂覆矫形植入物。用HA涂覆植入物的各种方法是已知的。一种用于涂覆植入物的方法是等离子喷涂。在此方法中，使用载气将HA粉末馈送到高温喷枪中。将HA粉末部分地熔融并随后以高速撞击基底，由此使所述HA粉末快速淬火回室温。该方法产生HA、其他磷酸钙相和无定形磷酸钙的混合物。这些相在体内的溶解度有很大差异。结果，等离子喷涂的羟基磷灰石(PSHA)膜在体内不能均匀地溶解或降解。这种不均匀的降解可在植入物附近生成颗粒，这可能导致引起骨质溶解的炎症级联。颗粒还可能进入关节的关节面，从而导致磨损增加。最后，该方法不是非常适用于涂覆非骨水泥植入物的多孔结构，因为它是一种“视线(line-of-sight)”方法。可应用PSHA处理或后处理方法，所述方法导致在体内具有长再吸收时间的高度结晶涂层。此属性引起对这些相对厚的稳定涂层的长期分层的关注。
用于制备HA涂层以进行生物固定的其他方法包括物理方法如溅射、蒸发、和化学气相沉积。这些物理方法不复制生物磷灰石的纳米结晶度和高表面积，并且所得涂层可能不均匀溶解并可能释放颗粒。
还已经尝试了用于制备HA涂层的溶液(或悬浮液)方法。例如，Zitelli、Joseph P.和Higham,Paul(2000)，“A Novel Method For Solution Deposition ofhydroxyapatiteOnto Three Dimensionally Porous Metallic Surfaces:Peri-ApatitehA”描述了涉及制备细分的HA颗粒的浆料的方法，植入物被放置到所述浆料中并且通过所述浆料颗粒的堆积而被涂覆。制备高表面积、微晶的涂层，但它们对基底的附着性较差。
还已经开发了电化学辅助的溶液沉积。在该方法中，在将植入物悬浮于水溶液中时将超过水解水所需的电压的电压施加到植入物上。该方法导致磷酸钙材料沉积在植入物上。通常，沉积膜为磷酸钙(CaP)相的混合物并且需要后处理以将所述膜转化成纯HA相。较差的附着性也是这些膜的关注问题。最后，对具有不规则颗粒的多孔植入物上的电化学电流进行控制是具有挑战性的，使得此方法难以规模化。
还已经开发了仿生方法。这些方法采用模拟体液浓度的溶液并且通常在接近体温下进行。这些方法可产生骨样磷灰石但需要几天或几周以制备几微米厚的膜。尝试增大与此类方法相关的速率已经导致与植入物表面上的结晶生长相比，在可再现地控制pH、沉积速率、以及吸积率方面的复杂化。已经发现以较高速率形成的膜包含无定形材料。不受控制的沉积速率也使得难以达到目标涂层重量或厚度。
先前曾尝试将镓(Ga)添加到磷灰石涂层中。然而，将Ga离子掺杂到羟基磷灰石晶格中以使特定的钙位点被取代的现有方法没有成功。
如上所述，可以使用快速但导致涂层具有某些不可取的或不可预知的特性或导致更理想的产品但可能需要几天来形成所述产品的方法将羟基磷灰石涂层施用到矫形植入物来増强骨传导性。需要的是一种可迅速形成并且具有使涂层自身在若干周的时段内均匀降解而不产生颗粒的微观结构的共形磷酸钙涂层。
发明内容
本发明的若干实施方案由以下列举的条款来描述：
1.一种包括金属表面和设置在该金属表面的至少部分上的羟基磷灰石层的矫形植入物，该羟基磷灰石层在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石层是结晶的。
2.一种包括金属表面和设置在该金属表面的至少一部分上的羟基磷灰石层的矫形植入物，该羟基磷灰石层在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石层在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
3.一种包括金属表面和设置在该金属表面的至少部分上的羟基磷灰石层的矫形植入物，该羟基磷灰石层在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石层在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的1.5至10倍的强度。
4.一种包括金属表面和设置在该金属表面的至少部分上的羟基磷灰石层的矫形植入物，该羟基磷灰石层在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石层在体外连续溶解超过2小时。
5.一种包括金属表面和设置在该金属表面的至少部分上的羟基磷灰石层的矫形植入物，该羟基磷灰石层在其中包括镓离子，其中如通过红外光谱测量的，该羟基磷灰石层基本上不含碳酸盐。
6.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中镓离子被置换到羟基磷灰石层的晶格中。
7.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在经受XRD时产生与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比偏移约0.001°2θ至约0.1°2θ的(002)XRD峰。
8.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在经受XRD时产生与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比对应约至约的d-间距偏移的(002)XRD峰。
9.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该镓离子占羟基磷灰石层的约0.01重量％至约5重量％。
10.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
11.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在[001]方向上具有约10nm至约75nm的平均微晶尺寸。
12.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在[001]方向上具有约20nm至约70nm的平均微晶尺寸。
13.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且该(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的1.5至10倍的强度。
14.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且该(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的2至5倍的强度。
15.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在体外溶解超过2小时。
16.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在体外溶解超过5小时。
17.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在体外溶解超过24小时。
18.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在6周内于体内被再吸收。
19.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层包括约0重量％至约5重量％的碳酸盐。
20.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中如通过红外光谱测量的，该羟基磷灰石层基本上不含碳酸盐。
21.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层与金属表面接触。
22.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括金属氧化物。
23.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括钛。
24.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括钴铬合金。
25.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括氧化钛。
26.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括钛酸盐。
27.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面包括钛酸钠。
28.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面为多孔金属氧化物表面。
29.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面为已用氢氧化物处理过的钛表面。
30.根据条款29所述的矫形植入物，其中该氢氧化物的浓度为1M或更大。
31.根据条款29或30所述的矫形植入物，其中该氢氧化物的浓度为2M或更大。
32.根据条款29至31中任一项所述的矫形植入物，其中该氢氧化物为氢氧化钠。
33.根据条款29至32中任一项所述的矫形植入物，其中该氢氧化物是氢氧化钾。
34.根据条款29至33中任一项所述的矫形植入物，其中该钛表面在用氢氧化物处理后未经热处理。
35.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面的厚度大于约50nm。
36.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面的厚度介于约50nm与约1μm之间。
37.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该金属表面的厚度介于约50nm至约100nm之间。
38.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层的结晶度大于约90％。
39.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层具有约70重量％至约100重量％的结晶度。
40.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层具有大于90％的结晶羟基磷灰石的相纯度。
41.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中如根据ASTM F1044测定的，该羟基磷灰石层的剪切强度为约20MPa至约80MPa。
42.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中如根据ASTM F1147测定的，该羟基磷灰石层的拉伸强度为约50MPa至约100MPa。
43.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在不存在着色剂的情况下是透明或半透明的。
44.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层的Ca/P比率为1至2。
45.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层具有约15m2/g至约200m2/g的表面积。
46.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层在生理条件下不释放颗粒。
47.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中该羟基磷灰石层是缺钙的羟基磷灰石层。
48.根据前述条款中任一项所述的矫形植入物，其中镓分布在整个羟基磷灰石层中。
49.一种治疗患者的方法，包括向患者施用根据前述条款中任一项所述的矫形植入物。
另外，本发明的若干实施方案由以下列举的条款来描述：
1.一种包括羟基磷灰石的骨传导性组合物，该羟基磷灰石在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石是结晶的。
2.一种包括羟基磷灰石的骨传导性组合物，该羟基磷灰石在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
3.一种包括羟基磷灰石的骨传导性组合物，该羟基磷灰石在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且该(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的1.5至10倍的强度。
4.一种包括羟基磷灰石的骨传导性组合物，该羟基磷灰石在其中包括镓离子，其中该羟基磷灰石在体外连续溶解超过2小时。
5.一种包括羟基磷灰石的骨传导性组合物，该羟基磷灰石在其中包括镓离子，其中如通过红外光谱测量的，该羟基磷灰石基本上不含碳酸盐。
6.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中镓离子被置换到羟基磷灰石的晶格中。
7.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在经受XRD时产生与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比偏移约0.001°2θ至约0.1°2θ的(002)XRD峰。
8.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在经受XRD时产生与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比对应约至约的d-间距偏移的(002)XRD峰。
9.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该镓离子占羟基磷灰石的约0.01重量％至约5重量％。
10.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
11.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在[001]方向上具有约10nm至约75nm的平均微晶尺寸。
12.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在[001]方向上具有约20nm至约70nm的平均微晶尺寸。
13.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且该(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的1.5至10倍的强度。
14.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且该(002)XRD峰具有为(112)XRD峰的2至5倍的强度。
15.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在体外溶解超过2小时。
16.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在体外溶解超过5小时。
17.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在体外溶解超过24小时。
18.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在6周内于体内被再吸收。
19.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石包括约0重量％至约5重量％的碳酸盐。
20.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中如通过红外光谱测量的，该羟基磷灰石基本上不含碳酸盐。
21.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石与金属表面接触。
22.根据条款21所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括金属氧化物。
23.根据条款21或22所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括钛。
24.根据条款21或23所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括钴铬合金。
25.根据条款21至24中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括氧化钛。
26.根据条款21至25中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括钛酸盐。
27.根据条款21至26中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面包括钛酸钠。
28.根据条款21至27中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面为多孔金属氧化物表面。
29.根据条款21至28中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面为已用氢氧化物处理过的钛表面。
30.根据条款29所述的骨传导性组合物，其中该氢氧化物的浓度为1M或更大。
31.根据条款29或30所述的骨传导性组合物，其中该氢氧化物的浓度为2M或更大。
32.根据条款29至31中任一项所述的骨传导性组合物，其中该氢氧化物为氢氧化钠。
33.根据条款29至32中任一项所述的骨传导性组合物，其中该氢氧化物为氢氧化钾。
34.根据条款29至33中任一项所述的骨传导性组合物，其中该钛表面在用氢氧化物处理后未经热处理。
35.根据条款29至34中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面的厚度大于约50nm。
36.根据条款29至35中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面的厚度介于约50nm与约1μm之间。
37.根据条款29至36中任一项所述的骨传导性组合物，其中该金属表面的厚度介于约50nm与约100nm之间。
38.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石的结晶度大于约90％。
39.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石的结晶度为约70重量％至约100重量％。
40.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石的结晶羟基磷灰石的相纯度大于90％。
41.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中如根据ASTM F1044测定的，该羟基磷灰石的剪切强度为约20MPa至约80MPa。
42.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中如根据ASTM F1147测定的，该羟基磷灰石的拉伸强度为约50MPa至约100MPa。
43.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中所述羟基磷灰石在不存在着色剂的情况下是透明或半透明的。
44.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石的Ca/P比率为1至2。
45.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石的表面积为约15m2/g至约200m2/g。
46.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石在生理条件下不释放颗粒。
47.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中该羟基磷灰石是缺钙的羟基磷灰石。
48.根据前述条款中任一项所述的骨传导性组合物，其中镓分布在整个羟基磷灰石中。
另外，本发明的若干实施方案由以下列举的条款来描述：
1.一种形成羟基磷灰石涂层的方法，该方法包括使金属表面与包括钙离子、磷酸根离子和镓离子的过饱和溶液接触，并且在涂覆步骤期间减少与该过饱和溶液接触的空气量。
2.一种形成羟基磷灰石涂层的方法，该方法包括使金属表面与包括钙离子、磷酸根离子和镓离子的过饱和溶液接触，其中该溶液的pH在接触步骤期间以小于0.1pH单位/小时变化。
3.一种形成羟基磷灰石涂层的方法，该方法包括使金属表面与包括钙离子、磷酸根离子和镓离子的过饱和溶液接触，其中该羟基磷灰石以0.05μm/h至1.5μm/h的速率在金属表面上形成。
4.一种形成羟基磷灰石涂层的方法，该方法包括混合包括镓离子和磷酸根离子的第一溶液和包括钙离子的第二溶液以形成过饱和溶液，并且使金属表面与该过饱和溶液接触。
5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该金属表面为金属氧化物表面。
6.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石涂层在包括金属表面的矫形植入物上形成。
7.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括在涂覆步骤期间减少与过饱和溶液接触的空气量。
8.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的pH在接触步骤期间以小于0.1pH单位/小时变化。
9.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括使pH在接触步骤期间降低小于0.15pH单位的预定值。
10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石以0.05μm/h至1μm/h的速率在金属表面上形成。
11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石涂层是缺钙的羟基磷灰石涂层。
12.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的pH为约7.5至约7.9。
13.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液中的钙浓度为约1.4mM至约1.8mM。
14.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液中的磷酸根的浓度为约2mM至约2.3mM。
15.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液中的镓的浓度为约0.01mM至约1.0mM。
16.根据前述条款中任一项所述的方法，其中与形成羟基磷灰石涂层相关联的吉布斯自由能变化在接触步骤开始时为约8kJ/mol至约8.4kJ/mol。
17.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该涂层以每单位表面积约0.015mg/hr·mm2至约0.05mg/hr·mm2的速率形成。
18.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括在约0.5小时至约12小时后从该过饱和溶液中移除金属表面。
19.根据条款18所述的方法，还包括在移除步骤之后使该金属表面与尚未接触过金属表面的附加量的过饱和溶液接触。
20.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的温度为约45℃至约50℃。
21.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的温度为约46.5℃至47.5℃。
22.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液还包括盐和缓冲液。
23.根据条款22所述的方法，其中盐是氯化钠，并且缓冲液是三(羟甲基)氨基甲烷。
24.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括在所述接触步骤期间搅拌过饱和溶液。
25.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在金属表面上发生不均匀的晶体生长并且不发生均匀的晶体生长。
26.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括在植入物主体上形成钛层以形成该金属表面。
27.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括通过使金属表面与碱接触来活化该金属表面。
28.根据条款27所述的方法，其中该碱为氢氧根阴离子。
29.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该金属表面为二氧化钛表面。
30.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该金属表面为活化的金属表面。
31.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该金属表面包括钛酸盐。
32.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过程在惰性大气条件下发生。
33.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过程在氩气氛下发生。
34.根据前述条款中任一项所述的方法，其中包括镓离子和磷酸根离子的第一溶液和包括钙离子的第二溶液在约15℃至约35℃下混合。
35.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石涂层在接触步骤之后未经进一步处理以增加结晶度。
36.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该方法针对金属表面上的磷酸钙涂层的量进行验证。
37.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石涂层主要通过异质核化形成，使得过饱和溶液在接触步骤期间保持明显不浑浊。
38.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该羟基磷灰石涂层在整个接触步骤中以基本上连续的速率形成。
39.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括基于钙离子和磷酸根离子的量来确定羟基磷灰石涂层的量。
40.根据前述条款中任一项所述的方法，其中采用至少两种沉积序列。
41.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括基于过饱和溶液的pH来确定羟基磷灰石涂层的量。
42.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括基于接触步骤的持续时间来确定羟基磷灰石涂层的量。
43.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的pH在接触步骤期间以约0.01pH单位/小时至约0.1pH单位/小时变化。
44.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该涂层以每单位表面积约0.005mg/hr·mm2至0.015mg/hr·mm2的速率形成。
45.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该过饱和溶液的初始pH为约7.5至约7.9，并且该过饱和溶液的温度为约38℃至约60℃。
46.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括在磷酸盐溶液中加热该涂层以减轻表面开裂。
47.根据前述条款中任一项所述的方法，还包括使该涂层与超临界流体接触以减轻表面开裂。
48.一种根据前述条款中任一项所述的方法形成的骨传导性组合物。
49.一种矫形植入物，该矫形植入物包括根据前述条款中任一项所述的方法形成的骨传导性组合物。
另外，本发明的若干实施方案由以下列举的条款来描述：
1.一种包含羟基磷灰石的骨传导性组合物，所述羟基磷灰石中包含镓离子，其中所述羟基磷灰石是结晶的，并且其中所述羟基磷灰石在经受XRD时产生的(002)XRD峰与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比位移约0.001°2θ至约2°2θ。
2.根据条款1所述的骨传导性组合物，其中所述羟基磷灰石在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
3.一种形成羟基磷灰石涂层的方法，所述方法包括使金属表面与包含钙离子、磷酸根离子和镓离子的过饱和溶液接触，其中所述溶液的pH在所述接触步骤期间变化小于0.2pH单位/小时。
4.根据条款3所述的方法，还包括将包含镓离子和磷酸根离子的第一溶液和包含钙离子的第二溶液混合以形成过饱和溶液，并且使金属表面与所述过饱和溶液接触。
5.根据条款3所述的方法，其中所述羟基磷灰石涂层主要通过异质核化形成，使得所述过饱和溶液在所述接触步骤期间保持明显不浑浊。
6.根据条款3所述的方法，其中采用至少两种沉积序列。
7.根据条款3所述的方法，其中所述羟基磷灰石涂层以每单位表面积约0.01mg/hr·mm2至约0.03mg/hr·mm2的速率形成。
8.根据条款3所述的方法，其中所述过饱和溶液的初始pH为约7.5至约7.9，并且所述过饱和溶液的初始温度为约38℃至约60℃。
9.根据条款3所述的方法，其中所述金属表面为金属氧化物表面。
10.根据条款3所述的方法，其中所述过饱和溶液中的钙浓度为约1.4mM至约1.8mM。
11.根据条款3所述的方法，其中所述过饱和溶液中的磷酸根浓度为约2mM至约2.3mM。
12.根据条款3所述的方法，还包括在约0.5小时至约12小时后从所述过饱和溶液移除所述金属表面。
13.根据条款3所述的方法，还包括在磷酸盐溶液中加热所述涂层以减轻表面开裂。
14.根据条款3所述的方法，还包括在含镓溶液中加热所述涂层以将所述涂层的镓含量提高至15重量％。
15.根据条款3所述的方法，还包括使所述涂层与超临界流体接触以减轻表面开裂。
本发明的上述和其他目的、特征及优点将通过以下描述和附图变得显而易见。
附图说明
图1是示出在涂覆有结晶和无定形的50nm至500nm厚的二氧化钛(TiO2)的基底上形成的羟基磷灰石涂层的重量的图表；
图2是200nm厚的无定形TiO2涂层在用氢氧化物处理后的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图3是未用氢氧化物处理的200nm厚结晶TiO2涂层的SEM图像；
图4是掠射角x射线衍射(XRD)光谱叠层，示出了经过和不经过氢氧化物处理的200nm厚的无定形TiO2涂层的光谱，以及经过和不经过氢氧化物处理的500nm厚的无定形TiO2涂层的光谱；
图5是掠射角XRD谱叠层，示出了经过和不经过氢氧化物处理的200nm厚的结晶TiO2涂层的光谱，以及经过和不经过氢氧化物处理的500nm厚的结晶TiO2涂层的光谱；
图6是已电沉积到CoCrMo芯上的钛层的SEM图像；
图7是全尺寸涂覆容器的图像；
图8是15000x放大倍率的SoDHA涂层的SEM图像；
图9A是100x放大倍率的SoDHA涂层的SEM图像；
图9B是400x放大倍率的SoDHA涂层的SEM图像；
图10是示出pH和随着其各自沉积过程而沉淀的羟基磷灰石沉淀物重量之间的关系的图表；
图11是示出溶液沉积的羟基磷灰石(SoDHA)方法的不同表面积处的沉积速率的图表；
图12是示出根据图7所示的全尺寸沉积系统中的SoDHA方法产生的五种样品的Ca/P比率的图表；
图13是示出图12中所述的五种样品中羟基磷灰石的结晶度的图表；
图14是示出12中所述的五种样品中由SoDHA方法形成的材料中结晶羟基磷灰石的百分比的图表；
图15是示出图12所述的五种样品中羟基磷灰石的拉伸强度的图表；
图16是示出图12所述的五种样品中羟基磷灰石的剪切强度的图表；
图17示出了用于本文所述的XRD表征研究中的髋关节假体试样块夹具；
图18示出了对于0重量％至20重量％的Ga溶液条件用于涂布的镓取代的SoDHA HA圆盘的叠加XRD扫描；
图19示出了图18的叠加XRD扫描的25°至27°2θ；
图20示出了在0重量％至20重量％的Ga溶液条件下形成的镓取代的SoDHA HA圆盘中的Ga％；
图21示出了刮落的SoDHA-GhA粉末的傅里叶变换红外光谱(FTIR)谱图；
图22是示出镓取代的SoDHA HA样品的溶解速率的图表；
图23是示出美国国家标准与技术研究院(NIST)标准HA样品的溶解速率的图表；
图24示出了刮落的SoDHA粉末的DSC迹线，其示出加热时没有可辨别的放热峰；
图25示出了在犬模型中具有SoDHA和镓取代的SoDHA涂层的植入物的骨向内生长；
图26A是400x放大倍率下未经后处理的空气干燥的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图26B是400x放大倍率下scCO2干燥的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图27是400x放大倍率下烘箱干燥的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图28A是800x放大倍率下在磷酸Ga储液中于70℃下水热处理2小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图28B是1000x放大倍率下在磷酸Ga浆料中于70℃下水热处理2小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图29A是501x放大倍率下在磷酸Ga储液中于90℃下水热处理1小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图29B是500x放大倍率下磷酸Ga浆料中于90℃下水热处理1小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图30A是500x放大倍率下在磷酸Ga储液中于90℃下水热处理2小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图30B是500x放大倍率下在磷酸Ga储液中于90℃下水热处理2小时后的镓取代的SoDHA涂层的SEM图像；
图31是未经后处理的SoDHA涂层、未经过后处理的镓取代的SoDHA涂层和水热处理的镓取代的SoDHA涂层的叠加XRD扫描；以及
图32A-图32B示出了说明裂纹密度定量方法的代表性图像。
具体实施方式
虽然本发明易受各种修改形式和替代形式的影响，但其具体实施方案已在附图中以举例的方式示出，并且本文将详细说明。然而应当理解，本文无意将本发明限制为所公开的具体形式，而是相反，本发明的目的在于涵盖落入如由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的所有修改形式、等同形式和替代形式。
本发明涉及磷酸钙涂覆的矫形植入物(诸如镓取代的羟基磷灰石(HA)涂覆的矫形植入物)及其制备方法。不希望受理论束缚，据信与传统的羟基磷灰石涂层相比，涂层中镓的存在允许增强的生物相容性。在本发明中，镓离子(Ga+3)掺入或掺杂到羟基磷灰石(HA)晶格中，因此允许随着HA涂层在体内再吸收的若干周内局部控制该治疗离子的释放。镓可积聚在新形成的骨中，有助于新骨形成，下调炎症并且具有抗菌活性。本文所述的镓取代的HA涂层可用于多功能涂层以增强植入部位的成骨潜力并促进抗菌功效。
本文所述的镓取代的羟基磷灰石涂层具有高度均匀的微观结构。当植入物被用于人或动物时，镓取代的羟基磷灰石涂层在较长的时间段内均匀地降解而不释放颗粒。在一些实施方案中，这个周期为6周或更短。本文所述的涂层还具有有利的粘附力和/或内聚力特性，诸如与现有涂层相比增加的拉伸强度。另外，本文所述的镓取代的羟基磷灰石涂层可通过受控但快速的生长过程在基底上快速形成，该过程有适用于利用过程诊断进行过程验证，所述过程诊断允许确定一批部件上的总涂层重量，而无需测量各部件上的涂层重量，从而导致涂层的均匀的微观结构和化学组成。
溶液沉积的陶瓷涂层可能易于在干燥期间裂开。随着涂层厚度的增加，这种影响可能会加剧。在一些情况下，溶液沉积的镓取代的SoDHA(SoDHA-G)涂层在形成后随着干燥可能会观察到开裂。不受理论束缚，与不含镓的SoDHA涂层相比，SoDHA-G涂层表现出更大的开裂倾向，并且这可能潜在地是伴随将镓掺杂到羟基磷灰石晶格中的晶格应变的结果。两种用于减轻本文所述干燥裂纹的示例性独立方法包括：(1)有机溶剂交换和超临界溶剂萃取，以及(2)经由水热处理进行再沉淀裂纹愈合。应当理解，有机溶剂交换和再沉淀裂纹愈合可独立于彼此或组合地执行。
本文所述的组合物和方法可改善矫形植入物的非骨水泥型固定，以改善存活率并将非骨水泥型植入物的使用扩展到灌有骨水泥的固定植入物为当前护理标准的手术中。本领域技术人员将理解，这可允许减少手术室时间并降低保健成本。
镓取代的羟基磷灰石涂层
本文所述的磷酸钙涂层包括镓取代的HA。如本文所用，HA包括但不限于其中钙离子已被镓取代的缺钙的羟基磷灰石(CDHA)。在一些实施方案中，本文所述的HA是非化学计量的镓取代的HA。镓取代的HA可具有式Ca10-xGax(PO4)6(OH)2-x(CO3)x，其中x为约0至约1或约0.1至约1。应当理解，本文所述的式描述化学计量当量。HA涂层具有特征性的钙与磷酸盐的摩尔比(Ca/P比率)。Ca/P比率可为约1至约2、约1.2至约2、约1.3至约2、约1.39至约2、约1至约1.8、约1.2至约1.8、约1.3至约1.8、约1.39至约1.8、约1至约1.7、约1.2至约1.7、约1.3至约1.7、约1.39至约1.7、约1至约1.649、约1.2至约1.649、约1.3至约1.649、约1.39至约1.649、或约1.5至约1.67。应当理解，镓取代的HA可通过调节可形成HA涂层的溶液中的钙和磷酸盐浓度来改性。
在镓取代的HA涂层中，与传统的HA相比，一些钙离子被镓离子取代。本文产生的生物活性镓取代的羟基磷灰石涂层有利地包括约1:10至约1:5000、约1:10至约1:1500、或约1:20至约1:1500的镓离子与钙离子的摩尔比。因此，Ca/P比率可作为羟基磷灰石晶格中Ga取代的函数而改变。
如下文进一步描述的，镓取代的HA涂层可由过饱和溶液形成，该过饱和溶液在整个涂覆过程中由于溶液中的均一核化而保持基本上不浑浊。在一些实施方案中，镓取代的HA涂层缺少在涂层形成期间有助于pH控制的碳酸盐。不希望受理论的束缚，据信从由于均一核化而基本上无浑浊溶液进行沉积在以可预测的涂覆速率沉积镓取代的HA涂层且具有高结晶度、均匀微观结构和增强的生物相容性的镓取代的HA涂层中起作用。在一些实施方案中，涂层中碳酸盐的重量％为约0％至约25％、约0％至约20％、约0％至约15％、约0％至约10％、约0％至约5％、约0％至约3％、约0％至约2％、约0％至约1％、约0％至约0.1％、约0.1％至约25％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约25％、约2％至约20％、约2％至约15％、约2％至约10％、约2％至约5％或约2％至约3％。在一些实施方案中，涂层中碳酸盐的浓度通过光谱方法诸如IR光谱法来测量。涂层可基本上不含碳酸盐。如本文所用，“基本不含碳酸盐”的涂层是指在经受IR光谱时在1500cm-1与1300cm-1之间不具有可分辨的碳酸盐峰的涂层。
本文所述的涂层中结晶镓取代的HA的重量％为约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约50％至约99％、约60％至约99％、约70％至约99％、约80％至约99％、约90％至约99％、约50％至约95％、约60％至约95％、约70％至约95％、约80％至约95％或约90％至约95％。不希望受理论束缚，据信涂层通过异质核化形成，从而导致涂层主要包括结晶镓取代的HA或OCP。
如通过例如差示扫描量热法(DSC)测量的，镓取代的HA涂层的镓取代的HA组分具有高结晶度。该结晶度大于约50％、大于约80％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、约80％至约99.9％、约90％至约99.9％、约95％至约99.9％、约96％至约99.9％或约97％至约99.9％。
涂层的镓取代的HA组分具有其主要相的高结晶相纯度。结晶相纯度大于约80％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、约80％至约99.9％、约90％至约99.9％、约95％至约99.9％、约96％至约99.9％或约97％至约99.9％。镓取代的HA涂层中镓取代的HA组分的高结晶度和高结晶相纯度增强了体内生物相容性和均匀降解，同时避免了颗粒释放。在一些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)测量结晶度。
涂层的镓取代的HA组分具有低的无定形物含量或不含无定形物。无定形物含量小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、约0.1％至约3％、约0.1％至约5％、约0.1％至约10％或约0.1％至约20％。无定形物含量可能太低而无法被检测到。在一些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)来测量无定形物含量。
镓取代的HA涂层的晶体结构可使用X射线光谱(诸如X射线粉末衍射光谱)来表征。当通过X射线粉末衍射来表征时，镓取代的HA涂层表现出若干特征2θ衍射角。括号中示出的数字是与每个峰相关的米勒指数。镓取代的HA涂层的X射线光谱可表现出2θ衍射角，包括约26±2°(002)、约28±2°(102)、约32±2°(112)、约50±2°(213)和约53±2°(004)或26±0.5°(002)、约28±0.5°(102)、约32±0.5°(112)、约50±0.5°(213)，和约53±0.5°(004)。镓取代的HA涂层的X射线光谱可表现出2θ衍射角，包括约26±1°(002)、约28±1°(102)、约32±1°(112)、约50±1°(213)、和约53±1°(004)。镓取代的HA涂层的X射线光谱可表现出2θ衍射角，包括约25.58±0.1°、约28.13±0.1°、约31.75±0.1°、32.17±0.1°、约49±0.1°和约53±0.1°。应当理解，本文所述的衍射角由于仪器的不同可系统地偏移。
镓取代的HA涂层的XRD光谱具有特征相对强度。如本文所用，XRD光谱中峰的相对强度是指峰的强度除以光谱中最强峰的强度。与(002)、(211)、(112)、(202)、(213)和(004)方向相关联的峰的相对强度可分别为100％、40-50％、45-55％、15-25％、10-20％和15-25％。与(002)、(211)、(112)、(202)、(213)和(004)方向相关联的峰中的任一者的相对强度可分别为100％、30-60％、35-65％、5-35％、0-30％和5-35％。在一些实施方案中，羟基磷灰石层的(002)峰:(211)峰的XRD强度比的比率大于约1、大于约1.25、大于约1.5、大于约1.75、大于大约2.0、大于约2.5、大于约3.0或大于约3.5。
由于镓取代，当使用X射线光谱来表征涂层时，(002)峰的2θ衍射角相比于通过不含镓的溶液沉积方法形成的HA涂层发生偏移。(002)衍射峰的所得偏移可以是约多至约0.25°、多至约0.2°、多至约0.15°、约0.01°至约0.25°、约0.01°至约0.2°、约0.01°至约0.15°、约0.05°至约0.25°、约0.05°至约0.2°或约0.05°至约0.15°。(002)衍射峰的偏移可随着镓离子浓度的增加而增加。(002)衍射峰2θ偏移与约0.001至约0.05、约0.0025至约0.025或约0.0037至约0.0226范围内的d-间距偏移有关。
镓取代的HA涂层也可使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱来表征。镓取代的HA涂层表现出约1100cm-1的FTIR谱带，这表征PO4 3-。镓取代的HA涂层缺乏介于约1400cm-1至1500cm-1之间表征碳酸盐的FTIR谱带。
在一些实施方案中，镓取代的HA涂层是纳米晶体。因此，如通过X射线衍射或扫描电镜确定的，本公开的镓取代的HA涂层导致小的微晶尺寸。镓取代的羟基磷灰石具有约1nm至约100nm、约5nm至约100nm、约10nm至约100nm、约15nm至约100nm、约1nm至约80nm、约5nm至约80nm、约10nm至约80nm、约15nm至约80nm或约15nm至约70nm的平均微晶尺寸。(002)方向上的平均微晶尺寸为约60nm至约80nm、65nm至约75nm、约66nm至约73nm或约68nm至约69nm。(200)方向上的平均微晶尺寸为约10nm至约30nm、15nm至约25nm、约16nm至约23nm或约18nm至约22nm。(210)方向上的平均微晶尺寸为约40nm至约60nm、45nm至约55nm、约46nm至约53nm或约48nm至约52nm。在一些实施方案中，镓取代的HA膜在至少一个方向上具有小于光波长的微晶尺寸，并且晶粒彼此结合而不存在具有不同折射率的第二无定形相或结晶相。在此类实施方案中，涂层是透明或半透明的。
本公开的镓取代的HA涂层是高度多孔的并且具有高表面积。该表面积为约5m2/g至约100m2/g、约10m2/g至约75m2/g、约10m2/g至约50m2/g、约10m2/g至约200m2/g、约10m2/g至约150m2/g、约10m2/g至约100m2/g、约50m2/g至约200m2/g、约50m2/g至约150m2/g、约50m2/g至约100m2/g或约15m2/g至约35m2/g。表面积可使用布鲁诺-埃梅特-特勒(BET)方法来确定。此表面积可导致治疗剂到这些涂层上的吸附的显著改善，如下文进一步讨论。可利用增加的负载能力来调整治疗剂的剂量和延长释放，从而增加治疗功效。
不希望受理论束缚，镓取代的HA微晶尺寸减小的另一个益处可以是精细化植入物表面的表面纳米形貌，从而增加植入后从血液的血纤维蛋白原的吸附。这随后增加了血小板粘附力和活化，这是炎症级联和愈合过程的引发剂。纳米形貌也显示出改善纤维蛋白凝块(或细胞外基质)对植入物表面的粘附强度，从而确保其在整个愈合过程中新骨形成和伤口收缩期间的完整性。
如通过ASTM F1926中所述的钙电极测量的，本文所述的涂层可在体外以基本上连续的速率或在延长的时间段内以连续的速率释放钙和/或镓。如本文所使用的，基本上连续的速率是每小时变化小于20％的速率。如本文所用，连续速率是每小时变化小于5％的速率。涂层可以基本上连续的速率释放钙达至少约5小时、至少约10小时、至少约15小时、至少约20小时、约5小时至约100小时、约5小时至约50小时、约5小时至约30小时、约5小时至约25小时、约10小时至约100小时、约10小时至约50小时、约10小时至约30小时、约10小时至约25小时、约15小时至约100小时、约15小时至约50小时、约15小时至约30小时或约15小时至约25小时。涂层可以连续速率释放钙达至少约5小时、至少约10小时、至少约15小时、至少约20小时、约5小时至约100小时、约5小时至约50小时、约5小时至约30小时、约5小时至约25小时、约10小时至约100小时、约10小时至约50小时、约10小时至约30小时、约10小时至约25小时、约15小时至约100小时、约15小时至约50小时、约15小时至约30小时或约15小时至约25小时。
与先前描述的涂层相比，本文所述的镓取代的HA涂层可具有对基底的高粘附性并且具有高内聚力。可通过测量拉伸和剪切峰值应力值来量化粘附力和内聚力。本文所述的涂层从矫形植入物的表面向外延伸。如本文所用，剪切应力是平行于整体方向表面的应力分量，而拉伸应力是远离整体方向表面的应力分量。
如根据ASTM F1044确定的，镓取代的HA涂层的剪切峰值应力可以为约10MPa至约150MPa、约10MPa至约100MPa、约10MPa至约75MPa、约10MPa至约65MPa或约28.2MPa至约63.6MPa。如根据ASTM F1147确定的，拉伸峰值应力可以为约25MPa至约120MPa、约40MPa至约120MPa、约50MPa至约120MPa、约60MPa至约120MPa、约68MPa至约120MPa、25MPa至约100MPa、约40MPa至约100MPa、约50MPa至约100MPa、约60MPa至约100MPa、约68MPa至约100MPa、25MPa至约95MPa、约40MPa至约95MPa、约50MPa至约95MPa、约60MPa至约95MPa、约68MPa至约95MPa、25MPa至约90MPa、约40MPa至约90MPa、约50MPa至约90MPa、约60MPa至约90MPa、或约68MPa至约90MPa。
如从其粘附的矫形植入物的表面测量的，镓取代的HA涂层的平均厚度可以为约150nm或更大、约1μm至约50μm、约1μm至约25μm、1μm至约20μm、约1μm至约15μm、约1μm至约10μm、约1μm至约8μm、约3μm至约50μm、约3μm至约25μm、约3μm至约20μm、约3μm至约15μm、约3μm至约10μm、约3μm至约8μm、约5μm至约50μm、约5μm至约25μm、约5μm至约20μm、约5μm至约15μm、约5μm至约10μm、约5μm至约8μm或约7μm。
当施涂至多孔内生长表面(诸如多孔涂层或夹紧件)时，镓取代的HA涂层的每单位表面积重量可以为约1至约100mg/cm2、约1至约75mg/cm2、约1至约50mg/cm2、约1至约25mg/cm2、约1至约12mg/cm2、约5至约100mg/cm2、约5至约75mg/cm2、约5至约50mg/cm2、约5至约25mg/cm2、约5至约12mg/cm2、约7至约15mg/cm2、约7至约14mg/cm2、约7至约12mg/cm2、约9至约15mg/cm2、约9至约14mg/cm2、约9至约12mg/cm2、约9至约11mg/cm2、约9至约12mg/cm2或约8至约12mg/cm2。
当在患者或动物(例如，犬)中使用涂覆有本文所述的镓取代的HA涂层的矫形植入物时，体内再吸收率使得镓取代的HA涂层在约3至约15周、约4至约15周、约5至约15周、约6至约15周、约3至约14周、约4至约14周、约5至约14周、约6至约14周、约3至约12周、约4至约12周、约5至约12周、约6至约12周、约1至约6周或小于大约6周内被吸收。
在一个实施方案中，镓取代的HA涂层还包括一种或多种附加治疗剂。涂层可掺杂有附加的材料以改善抗感染材料的骨传导和/或递送。
治疗剂可包括蛋白质、脂质、(脂)多糖、生长因子、细胞抑制剂、激素、抗生素、抗感染剂、抗过敏剂、抗炎剂、促孕剂、体液剂、解热剂和营养剂。治疗剂可以是骨诱导性物质、骨传导性物质或骨诱导性和骨传导性物质。
金属表面
本文所述的磷酸钙层设置在矫形植入物的表面周围。该表面可以是金属表面，诸如钛或CoCr合金表面或二氧化钛(TiO2)表面。在一些实施方案中，金属层的外表面是无定形的，并且金属层的其余部分是结晶的。在其他实施方案中，整个金属层是结晶的。例如，表面与磷酸钙涂层之间的界面可包含活化层，磷酸钙涂层从所述活化层向外核化并生长。应当理解，整个表面可涂覆有HA或所述表面可被遮蔽成使得所述表面的预定部分涂覆有HA。
该表面可为活化金属表面。例如，当金属表面为钛表面时，表面可被活化以形成钛酸盐外表面，这有利于核化并增加钛表面与磷酸钙涂层之间的粘附力。钛表面的活化也有利于在不进行进一步热处理的情况下使磷酸钙层从所述表面的晶体生长得到控制，如下文将进一步描述。在一些实施方案中，通过氢氧化物处理将由钝化过程产生的自然氧化物或氧化物转化成钛酸盐。在一些实施方案中，钛酸盐为钛酸钠。另选地，可将晶体TiO2施加到植入物芯。此类结晶膜在没有进一步处理的情况下诱导核化。在一些实施方案中，植入物表面由除钛合金之外的其他物质组成。在这种情况下，可通过在植入物表面上沉积结晶TiOx的纳米级膜来实现活化。或者，可沉积薄的无定形TiOx层，并通过该无定形膜的氢氧化物处理转化为钛酸盐。附加的活化手段包括如对本领域技术人员而言显而易见的产生含COOH、NH2或其他带电部分的表面。
在一些实施方案中，植入物的整个芯为钛。在其他实施方案中，将钛涂覆在植入物芯的至少部分上，所述钛继而涂覆有本文所述的磷酸钙涂层。植入物芯和/或表面可包括诸如CoCrMo或PEEK的材料。
或者，植入物可包括合适的材料，诸如基于硅的材料、基于陶瓷的材料或基于聚合物的材料。其他设想的材料包括钴、铬、铁、钽、铌、锆及其合金(例如，钛合金和钽合金)以及钴、钴-铬合金和不锈钢。植入物可包含生物相容性聚合物、天然或合成的聚合物如聚乙烯(例如，超高分子量聚乙烯或聚环氧乙烷)、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙醇酸、聚乳酸、其他多糖、以及任何前述物质的共聚物(例如，聚乳酸与聚乙二醇酸的共聚物)，包括由合成聚合物(例如聚HEMA)和生物大分子(例如，胶原和硫酸软骨素)构成的组织工程支架。
金属或金属氧化物层的厚度可为至少约25nm、至少约30nm、至少约35nm、至少约40nm、至少约45nm、至少约50nm、至少约60nm、至少约70nm、至少约80nm、至少约90nm或至少约100nm。在一些实施方案中，该层的厚度可为约25nm至约125nm、约30nm至约125nm、约35nm至约125nm、约40nm至约125nm、约45nm至约125nm、约50nm至约125nm、约25nm至约100nm、约30nm至约100nm、约35nm至约100nm、约40nm至约100nm、约45nm至约100nm或约50nm至约100nm。100nm以下的膜可在氢氧化物处理后停止显示干涉色。层的优选厚度可基于矫形植入物的所需颜色配置来确定。
钛表面的晶体结构可使用X射线光谱(诸如X射线粉末衍射)来表征。当通过X射线粉末衍射来表征时，钛表面表现出若干特征2θ衍射角。钛膜的X射线光谱表现出约26°、约28°、约32°、约49°和约53°的2θ衍射角。
金属表面可在涂覆HA涂层之前进行改性。例如，金属表面可相对于表面粗糙度进行改性，以便于磷灰石涂层与生物相容性基底的附着。修改金属表面粗糙度的可能方法包括酸蚀或喷砂。
氧化钛的形成和活化
如上所述，可在矫形假体表面上形成氧化钛层。用于TiO2层形成的优选方法为共形(非视线)的并且产生强粘附到芯的膜。原子层沉积已显示为能够制备充分粘附并且具有均匀厚度的无定形和结晶膜两者。也可利用溶胶-凝胶方法和TiO2膜的电沉积。
表面形成或以其他方式获得后，可进行表面活化以促进磷酸钙的成核和生长。可将碱性条件施加到氧化钛表面以活化所述表面。在一些实施方案中，用氢氧化物源(诸如氢氧化钠)处理钛表面。氢氧化物处理在金属上产生便于磷酸钙成核和生长的多孔钛酸盐表面。
镓取代溶液沉积羟基磷灰石(SoDHA-G)方法
本文所述的镓取代的羟基磷灰石涂层通过从过饱和溶液沉积在活化表面上形成。在充分优化的过饱和度值时，稳定的核从活性表面形成和生长，从而产生本文所述的磷酸钙涂层。不希望受理论束缚，据信生长主要是因异质核化机理而不是在下文进一步描述的条件下的均相机理发生。该方法产生镓取代的羟基磷灰石产品，诸如上述涂层。
制备钙和磷酸盐/镓溶液并通过稀释调节至所需浓度。将钙和磷酸盐/镓溶液混合在一起，产生相对于羟基磷灰石过饱和的溶液。使具有活化表面的矫形植入物前体与过饱和溶液接触，从而在不导致混浊的溶液条件下以可再现的速率形成镓取代的羟基磷灰石涂层。在一些实施方案中，基底具有不一定被活化的晶体TiO2膜表面。在一些实施方案中，基底具有已用碱(诸如氢氧化物)处理过的无定形膜表面。可以设想，可掩蔽植入物以仅允许在植入物的选定部分上沉积。
溶液浊度可借助于评估UV范围的光学传感器来确定。利用在430nm下操作的OptekAS16F探针传感器来检测由溶液中均一核化引起的混浊。不希望受理论束缚，据信受控速率下的涂覆主要由于异质核化而发生。
涂料溶液中的过饱和度取决于溶液中钙离子、磷酸盐和镓离子的活性以及溶液的pH值。活性继而取决于溶液浓度、形态和离子强度。将钙和磷酸盐储液混合在一起，产生相对于所需磷酸钙产品过饱和的溶液。使具有活化表面的矫形植入物与过饱和溶液接触，以快速的可重现的速率形成镓取代的羟基磷灰石涂层。
植入物在相对于HA相过饱和的溶液中进行涂覆。在一些实施方案中，过饱和溶液包括Ga(NO3)3、Ca(NO3)、K2HPO4、KH2PO4、NaCl和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。可选择HPO4 2-/-H2PO4的比率以实现目标溶液pH值。也可使用除NO3和K之外的其他抗衡离子，如本领域技术人员将理解的。可获得具有验证浓度的钙和磷酸盐/镓浓缩物，然后稀释到工作浓度，然后混合形成最终的过饱和溶液。
用于形成HA的溶液包括浓度为约0.5至约1.5mM、约0.6至约1.5mM、约0.7至约1.5mM、约0.5至约1.3mM、约0.6至约1.3mM、约0.7至约1.3mM、约0.5至约1.1mM、约0.6至约1.1mM、约0.7至约1.1mM、约0.5至约1.05mM、约0.6至约1.05mM、约0.7至约1.05mM或约0.62至约1.05mM的钙阳离子。在一些实施方案中，钙离子为Ca2+。
用于形成HA的溶液包括浓度为约0.75mM至约1.75mM、约1.0mM至约1.75mM、约1.25mM至约1.75mM、约0.75mM至约1.5mM、约1.0mM至约1.5mM、约1.25mM至约1.5mM、约0.75mM至约1.35mM、约1.0mM至约1.35mM、约1.25mM至约1.35mM、约0.75mM至约1.3mM、约1.0mM至约1.3mM、或约1.25mM至约1.3mM的磷酸根阴离子。在一些实施方案中，磷酸根离子是PO4 3-、HPO4 2-、H2PO4 -或其组合。
用于形成HA的磷酸盐溶液包括浓度为约0.01mM至约0.4mM、约0.01mM至约0.3mM、约0.01mM至约0.2mM、约0.01mM至约0.1mM、约0.01mM至约0.4mM、约0.05mM至约0.3mM、约0.05mM至约0.2mM或约0.05mM至约0.1mM的镓阳离子。在一些实施方案中，镓离子为Ga3+。在一些实施方案中，镓的来源为Ga(NO3)3。
用于形成镓取代的HA的溶液的pH为约7.5至约8、约7.55至约8、约7.6至约8、约7.65至约8、约7.5至约7.9、约7.55至约7.9、约7.6至约7.9、约7.65至约7.9、7.5至约7.85、约7.55至约7.85、约7.6至约7.85、约7.65至约7.85、7.5至约7.8、约7.55至约7.8、约7.6至约7.8、约7.65至约7.8、7.5至约7.75、约7.55至约7.75、约7.6至约7.75、约7.65至约7.75、7.5至约7.7、约7.55至约7.7、约7.6至约7.7、约7.65至约7.7或约7.684。对于给定的涂层迭代，pH可以是涂覆过程开始时的pH。pH可以是溶液在25℃下的pH。
在一些实施方案中，过饱和溶液中包括缓冲液以稳定pH。在一些实施方案中，缓冲液是三(羟甲基)氨基甲烷(tris)缓冲液。tris的浓度为约1mM至约10mM、约2mM至约10mM、约3mM至约10mM、1mM至约8mM、约2mM至约8mM、约3mM至约8mM、1mM至约6mM、约2mM至约6mM、约3mM至约6mM或约5mM。
过饱和溶液中可包括盐以增加离子强度。在一些实施方案中，盐为氯化钠。盐的浓度为约100mM至约200mM、约100mM至约175mM、约100mM至约160mM、125mM至约200mM、约125mM至约175mM、约125mM至约160mM、140mM至约200mM、约140mM至约175mM或约140mM至约160mM。
涂覆过程期间溶液的温度为约40℃至约50℃、42℃至约50℃、44℃至约50℃、46℃至约50℃、约40℃至约48℃、42℃至约48℃、44℃至约48℃、46℃至约48℃、46.5℃至约47.5℃或约47℃。可将植入物保持在0.5℃的工艺温度内。
HA是具有约10-120的Ksp的微溶盐，并且因此具有可从中发生受控异质核化的非常狭窄的“亚稳态区”。令人惊奇的是，发现存在窗口，从而允许相对稳定的过饱和溶液以受控方式将晶体镓取代的HA沉淀到矫形植入物的活化表面上。在辨别该窗口时，观察到低过饱和浓度导致核化速率减慢，而高过饱和浓度导致不受控制的快速的核化速率、吸积以及基底上的不一致生长。不希望受理论束缚，据信在过度过饱和条件下的涂覆主要因均一核化和吸积而发生。
多种条件可能会导致溶液稳定性增加。在一些实施方案中，溶液在室温而不是在沉积过程采取的温度下混合。在一些实施方案中，将钙储液加入含有NaCl和tris的磷酸盐储液中。在一些实施方案中，储液的温度不低于室温。在一些实施方案中，溶液被容纳在具有光滑壁而不是粗糙壁的容器中。
令人惊讶的是，可辨别过饱和溶液浓度的窗口，或者另选地允许在期望的时间框架内控制镓取代的HA晶体生长的吉布斯自由能窗口。用于镓取代的SoDHA方法中的溶液被配置为使得用于形成镓取代的HA的dG为约7kJ/mol至约9kJ/mol、7kJ/mol至约8.8kJ/mol、7kJ/mol至约8.6kJ/mol、约7kJ/mol至约9.4kJ/mol、约7kJ/mol至约8.2kJ/mol、约7.2kJ/mol至约9kJ/mol、约7.2kJ/mol至约8.8kJ/mol、7.2kJ/mol至约8.6kJ/mol、7.2kJ/mol至约9.4kJ/mol、7.2kJ/mol至约8.2kJ/mol、7.4kJ/mol至约9kJ/mol、7.4kJ/mol至约8.8kJ/mol、约7.4kJ/mol至约8.6kJ/mol、约7.4kJ/mol至约9.4kJ/mol、约7.4kJ/mol至约8.2kJ/mol、约7.6kJ/mol至约9kJ/mol、约7.6kJ/mol至约8.8kJ/mol、约7.6kJ/mol至约8.6kJ/mol、约7.6kJ/mol至约9.4kJ/mol、约7.6kJ/mol至约8.2kJ/mol、约7.8kJ/mol至约9kJ/mol、7.8kJ/mol至约8.8kJ/mol、7.8kJ/mol至约8.6kJ/mol、7.8kJ/mol至约9.4kJ/mol、约7.8kJ/mol至约8.2kJ/mol、约8.0kJ/mol至约8.4kJ/mol、约8kJ/mol、约8.2kJ/mol或约8.4kJ/mol。
表1列出了用于形成无镓HA的dG以及关于无镓的SoDHA HA方法的HA的溶液的相对过饱和度。这些代表性值不限于与本文所公开的方法相关联的可能值。
表1.SoDHA方法的能量和过饱和值的变化(不含镓)
dG HA dG OCP SS OCP SS HA
-8.06451 -3.11966 3.230353 20.72261
-8.11148 -3.14875 3.265878 21.09168
-8.14687 -3.16101 3.280953 21.37415
-8.16934 -3.18283 3.307977 21.55537
-8.24149 -3.25443 3.398208 22.14794
-8.27348 -3.25519 3.399187 22.41587
-8.34018 -3.32947 3.495425 22.985
-8.34495 -3.33445 3.501971 23.0262
-8.34869 -3.33828 3.507014 23.05862
-8.3538 -3.34325 3.513581 23.10291
如下文进一步描述的，镓取代的羟基磷灰石涂层可由过饱和溶液形成，该过饱和溶液在整个涂覆过程中由于溶液中的均一核化而保持基本上不浑浊。不希望受理论束缚，据信从由于均一核化而基本上不浑浊的溶液进行沉积可在以可预测的涂覆速率沉积且具有高结晶度、均匀微观结构和增强的生物相容性的镓取代的羟基磷灰石涂层中起作用。
镓取代的HA是微溶盐，并具有可从中发生受控异质核化和生长的非常狭窄的“亚稳态区”。令人惊讶的是，可辨识允许在期望的时间范围内控制镓取代的羟基磷灰石晶体异质核化和生长的过饱和水平和温度的窗口。在这些过饱和值下，稳定的核从活性表面形成和生长，从而产生本文所述的镓取代的羟基磷灰石涂层。
镓取代的SoDHA方法还包括在溶液与基底接触时搅拌溶液。在储液共混期间过小的搅拌可使溶液不稳定。在储液共混期间高剪切搅拌可使溶液不稳定。搅拌可通过搅动来进行。
该方法可包括减少与过饱和溶液接触的空气量。在一些实施方案中，该方法可在惰性气氛条件下进行，诸如在氩气或氮气气氛下进行。惰性气氛限制了二氧化碳溶解到过饱和溶液中，这可改变没有CaP沉淀的pH，对使用pH作为内部过程监测产生干扰。在此类条件下，所得的镓取代的羟基磷灰石涂层基本上不含碳酸盐。
该过程以受控但相对快速的涂覆速率进行。可根据涂层质量或涂层厚度来描述涂覆速率。对于涂料溶液中的固定数量的植入物，在具有高比表面积的植入物(诸如那些涂覆有多孔金属内生长结构的植入物)上获得了较高的涂层重量。然而，涂层厚度大致独立于植入物的比表面积。最后，基于质量和厚度两者的涂覆速率是总表面积/涂料溶液体积的函数，如图11所示。
该方法沉积镓取代的HA，使得厚度以约下述速率增加：约0.01μm/h至约10μm/h、约0.01μm/h至约5μm/h、约0.01μm/h至约4μm/h、约0.01μm/h至约3μm/h、约0.01μm/h至约2μm/h、约0.01μm/h至约1μm/h的速率；约0.1μm/h至约10μm/h、约0.1μm/h至约5μm/h、约0.1μm/h至约4μm/h、约0.1μm/h至约3μm/h、约0.1μm/h至约2μm/h、约0.1μm/h至约1μm/h的速率；约0.5μm/h至约10μm/h、约0.5μm/h至约5μm/h、约0.5μm/h至约4μm/h、约0.5μm/h至约3μm/h、约0.5μm/h至约2μm/h或约0.5μm/h至约1μm/h的速率。
所述方法以约0.005mg/hr·mm2至约0.09mg/hr·mm2、约0.005mg/hr·mm2至约0.025mg/hr·mm2、0.005mg/hr·mm2至约0.0225mg/hr·mm2、0.005mg/hr·mm2至约0.02mg/hr·mm2、0.005mg/hr·mm2至约0.0175mg/hr·mm2、约0.005mg/hr·mm2至约0.015mg/hr·mm2、约0.0075mg/hr·mm2至约0.09mg/hr·mm2、约0.0075mg/hr·mm2至约0.025mg/hr·mm2、0.0075mg/hr·mm2至约0.0225mg/hr·mm2、0.0075mg/hr·mm2至约0.02mg/hr·mm2、0.0075mg/hr·mm2至约0.0175mg/hr·mm2、约0.0075mg/hr·mm2至约0.015mg/hr·mm2、约0.025mg/hr·mm2至约0.09mg/hr·mm2、约0.01mg/hr·mm2至约0.025mg/hr·mm2、0.01mg/hr·mm2至约0.0225mg/hr·mm2、0.01mg/hr·mm2至约0.02mg/hr·mm2、0.01mg/hr·mm2至约0.0175mg/hr·mm2，或约0.01mg/hr·mm2至约0.025mg/hr·mm2的速率在Gription上沉积HA。
涂覆方法可以是“恒定组成”或“可变组成”方法。
在恒定合成过程中，因在植入物上沉积镓取代的羟基磷灰石而消耗的反应物在整个涂覆过程中被半连续地添加回到沉积溶液中。试剂的添加是基于与镓取代的羟基磷灰石从溶液中的沉淀相对应的pH下降来进行的。因此，添加回沉积溶液中的过程试剂的量成为沉积在植入物上的镓取代的羟基磷灰石的量的替代品。不希望受理论的束缚，当HA中不含镓时，计算“滴定剂”(响应于由CDHA沉淀引起的pH变化而添加回沉积容器中的溶液)的组成的公式可以是：
·TCaNO3＝(Nb)(WCaNO3)+(10–x)Ceff
·TP＝(Nb)(WPO4)+6Ceff
·TNaCl＝(Nb)(WNaCl)–(20–2x)Ceff
·TKOH＝(Nb)(WKOH)+(14–2x)Ceff
其中Ceff等于每升加入的滴定剂沉淀的CaP的摩尔数，x是CDHA中的非化学计量系数，Nb＝将滴定剂加入溶液中的滴定管的数量，W是过饱和溶液中反应物的浓度。
在可变合成过程中，允许用于沉淀的化学驱动力从其初始状态下降某一量，所述量保持一系列高驱动力，而不是如由恒定组成方法实现的恒定高驱动力。当因CaP从溶液中析出以使涂料试剂的某一部分耗尽而达到驱动力的下限时，将所述涂料溶液丢弃并且将新的涂料溶液加入到沉积方法容器中。可变合成过程的一个实施方案利用溶液pH变化与从涂料溶液中沉淀的镓取代的羟基磷灰石的量和组成之间的定量关系。这种关系可用于确定何时丢弃涂料溶液并用新鲜溶液替换它们以及用于确定已满足CaP涂层重量的预定过程终点。选择缓冲液的量以减轻伴随镓取代的羟基磷灰石沉淀的pH降低，同时允许pH降低到足以允许将pH变化用作内部过程诊断。在一些实施方案中，pH测量可间歇地而不是连续地进行。涂覆速率在较短的沉积序列时间以及较多的涂覆序列次数时增加。在一些实施方案中，涂料溶液缺乏碳酸盐，这可有助于在涂层形成期间使用pH作为过程监测或控制。
不希望受理论束缚，当不含镓时，据信反应按表2所示的化学计量进行。
表2.HA和OCP过程的化学计量
HA OCP
Ca10 (PO4)6 (OH)2 Ca8 (HPO4)2 (PO4)4
-6H2PO4 -2HPO4 -4H2PO4
+12H +2H +8H
+14H2PO4 -14HPO4 -8HPO4 +8H2PO4
总计 +8H2PO4 -14HPO4 -10HPO4 +4H2PO4
如表2所示，磷酸钙的沉淀伴随着钙和磷酸根浓度的下降和pH的下降。这些浓度和pH的变化导致随着反应进行过饱和程度的降低以及沉积速率的降低。
pH和沉淀物的量之间的关系可缩放到不同的溶液体积。pH的变化和所沉淀的相的量之间的这种关系可用作过程监测以确保形成可预测量的沉淀物。
可监测过饱和溶液的pH以确定涂覆进行的程度。在一些实施方案中，使基底与溶液接触，直到钙浓度、磷酸根浓度和pH中的一者或多者降低至预先确定的水平。
尽管镓取代的SoDHA的核化速率、生长速率和相对驱动力随着镓取代的HA沉淀而变化，但开发了一种方法来使这些值随着沉淀的进行而发生的变化最小化。用于涂覆植入物的过程是可变合成过程。如本文所用，可变合成过程是指允许在过程的进程中改变热力学变量的过程。在本文所述的可变合成过程中，植入物可由多批溶液涂覆，从而允许离子浓度和pH在每次迭代期间仅下降至预先确定的水平。为了减少浓度变化的程度，使用多次连续沉积，其中每个沉积序列包括使矫形植入物与新鲜溶液接触。与沉积相关联的pH变化可通过用缓冲剂如TRIS缓冲剂缓冲所述溶液来减少。
在一些实施方案中，进行三种连续沉积。对于三种连续沉积过程，与每个沉积序列相比，每个沉积序列期间的浓度变化减少了三分之二。在一些实施方案中，仅执行一个沉积序列。在一些实施方案中，执行2或3个沉积序列。可执行1至10个、2至10个、3至10个、1至5个、2至5个、或3至5个沉积序列。在一些实施方案中，所采用的沉积序列的数量取决于植入物的表面积与涂覆容器中的体积的比率。较大的植入物表面积/体积比可以对应于较大数量的较短涂覆序列。较低的表面积/体积比率可以对应于每个序列较长持续时间的较少序列。pH缓冲和溶液更新的组合使热力学驱动力的变化最小化并且可有助于确保在整个沉积过程中产生相同的磷酸钙相。
根据本发明的方法与溶液沉积组合物的总接触时间通常约为30分钟或更长。总接触时间优选地为约8小时或更短。更优选地，使生物相容性基底经受约1分钟至约2小时、约1分钟至约1小时、约1分钟至约30分钟、约5分钟至约2小时、约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟、约2小时或更短、约1小时或更短、或约30分钟或更短的多个序列接触时间。一般来讲，较长的总接触时间和较短的涂覆序列提供较大的生物活性羟基磷灰石涂层的厚度。另外，接触时间取决于在任何一个时间被涂覆的生物活性基底的数量。
在一些实施方案中，使用沉淀重量与pH变化之间的关系来监测SoDHA-G过程的进展。在另外的实施方案中，可使用沉淀重量与钙和/或磷酸盐浓度变化之间的关系来监测SoDHA-G过程的进展。在其他实施方案中，对该过程执行预先确定的时间量，并且不监测pH、钙浓度和磷酸盐浓度。
在一些实施方案中，可采用超临界流体来干燥SoDHA-G涂层。该过程包括利用有机溶剂从涂层驱替水，之后进行超临界流体提取。在形成SoDHA-G涂层之后，通过将涂覆的制品浸入有机溶剂中达预定时间段来进行有机溶剂交换。在驱替涂层中的有机溶剂之后，将涂覆的制品放入容器中，在此引入超临界流体。接下来，将容器减压到大气压，同时保持温度高于超临界流体的临界温度。这样，将超临界流体直接从超临界状态减压为气体，从而避免形成可引起裂缝的液体毛细作用力。
在一些实施方案中，有机溶剂为醇。例如，有机溶剂可为甲醇、乙醇或异丙醇。在一些实施方案中，超临界流体为超临界CO2(scCO2)。
此外，在一些实施方案中，SoDHA-G涂层可以暴露于水热再沉淀条件。在形成SoDHA-G涂层之后，可将涂层置于磷酸盐-镓溶液中并加热。可在约50℃至约350℃、约60℃至约350℃、约70℃至约350℃、约80℃至约350℃、约50℃至约150℃、约60℃至约150℃、约70℃至约150℃、约80℃至约150℃、约50℃至约99℃、约60℃至约99℃、约70℃至约99℃、约80℃至约99℃、约50℃至约95℃、约60℃至约95℃、约70℃至约95℃、约80℃至约95℃、约50℃至约90℃、约60℃至约90℃、约70℃至约90℃、约80℃至约90℃、约50℃至约85℃、约60℃至约85℃、约70℃至约85℃、约80℃至约85℃、约50℃至约80℃、约60℃至约80℃、或约70℃至约80℃的温度下执行该水热处理。可将涂层加热约15分钟至约24小时、约15分钟至约4小时、约15分钟至约3小时、约15分钟至约2小时、约30分钟至约24小时、约30分钟至约4小时、约30分钟至约3小时、约30分钟至约2小时、约1小时至约24小时、约1小时至约4小时、约1小时至约3小时、约1小时至约2小时、或约2小时的时间。
本文所述的方法使基底上生长的材料的量最大化，并且使从均质沉淀的悬浮材料附着到表面上的量最小化。另外，这些方法提供了受控、可预测的沉积速率，产生具有高粘附性和内聚性的膜，并且产生会均匀降解而不释放颗粒的均匀微结构。可预测的沉积速率允许易于实现目标膜厚度。这些方法还提供了多孔结构的合适覆盖范围，并且适用于各种植入物几何形状。
定义
如本文所用，产物的相对过饱和度(S)由以下公式定义：S＝[IAP/Ksp]1/v，其中IAP是产物的离子活度，Ksp是产物的溶解度常数，并且v是产物的单位化学式中的离子数。
如本文所用，与相变相关联的吉布斯自由能变化(dG)由以下公式定义：dG＝RT/v*ln[IAP/Ksp]，其中R是通用气体常数，T是绝对温度，IAP是产物的离子活度，Ksp是产物的溶解度常数，并且v是产物的单位化学式中的离子数。
如本文所用，相对过饱和度S等于(IAP/Ksp)1/v。
如本文所用，均质沉淀或均质核化是指固相从过饱和溶液的核化，该过程不涉及外界表面，得到浑浊的过饱和涂层溶液。
如本文所用，异质沉淀或异质核化是指固相从过饱和溶液向杂质相上的核化，这在沉积过程期间基本上不出现浑浊。
如本文所用，“磷酸八钙”或“OCP”是指具有式Ca8(HPO4)2(PO4)4的磷酸钙。
如本文所用，过饱和是指溶质的浓度超过平衡的溶液。当浓度高于饱和点时，溶液就被称为过饱和的。
如本文所用，涉及溶出度研究的体外意指处于pH 7.4的tris缓冲盐溶液中，如ASTM F1926中所述。
实施例1–通过TiO2膜的原子层沉积对CoCr的活化
由Beneq(Helsinki,Finland)通过原子层沉积在CoCr喷砂处理的表面上制备TiO2膜。由TiCl4和H2O前驱体产生这些膜。在90℃下产生无定形膜，并且在200℃下产生晶体(锐钛矿加金红石)膜。根据实施例3中所述的方法，使用氢氧化物来活化膜(4小时，5M NaOH，60℃)。根据SoDHA方法使用标称浓度评估500、200、100和50nm无定形膜(500A、200A、100A和50A)以及500和200nm晶体膜(500℃、200℃)形成羟基磷灰石涂层的能力，如实施例5和6中进一步所述。
样品的HA涂层重量的范围是从约6mg至约8mg，如图1所示。无定形膜和晶体膜在通过强碱活化后均能够使HA核化。涂覆实验表明，沉积态晶体氧化钛发生了沉积，但速率低于所观察到的NaOH蚀刻的无定形或晶体氧化钛的速率。
HA涂覆之前200nm厚的活化无定形膜的扫描电子显微镜(SEM)图像在图2中示出。HA涂覆之前200nm厚的活化晶体膜的SEM图像在图3中示出。特征性钛酸盐形貌在无定形膜上是明显的。所制备的厚度超过100nm的膜在氢氧化物处理之后显示出干扰色。
获得在用NaOH活化之前和之后200nm厚和500nm厚的无定形钛涂层和晶体钛涂层的掠射角X射线衍射(XRD)光谱。无定形膜的XRD光谱在图4中示出。晶体膜的XRD光谱在图5中示出。
实施例2–CoCr合金上的TiO2膜的电解质形成
制备了0.05M TiCl4和0.25M H2O2溶于混合的甲醇/水(3/1体积％)溶剂中的电解质溶液。溶液的pH固定在0.9与1.0之间。所有化学品均为ACS级。为了制备电解质溶液，将TiCl4缓慢加入溶剂中，然后添加H2O2。在H2O2的添加期间，观察到颜色立即从透明变为深橙色，这指示过氧络合物的形成。在制备、测量pH并根据需要调节pH之后将电解质储存在约4℃下。通过恒电流方法执行电沉积直至达到期望的电荷密度。通过低温恒温器将温度固定到0℃。构建自编Labview程序(控制Xantrex XDC 300-20功率源)以控制电流电荷密度，同时记录电压-时间曲线。所施加的电荷密度固定在2.5C/cm2至40C C/cm2的范围内。电流密度在-50mA/cm2至-50A/cm2之间变化。
在0.05M TiCl4、0.5M H2O2溶于混合的甲醇/水(3:1体积％)溶剂中的溶液(pH＝0.97)中获得良好膜均匀性。在-1.1V和60℃下发生1小时的良好生长。图6是SEM图像，示出了在这些条件下电沉积在CoCrMo基底上的钛涂层。
实施例3：钛表面活化
通过以下步骤清洁并活化涂覆有DePuy Gription多孔金属涂层的1英寸直径Ti6-4圆盘。将圆盘置于含有反渗透(RO)水和碱性洗涤剂的容器中，用超声发生器处理15分钟，共2次。接下来，将圆盘置于仅含有RO水的容器中，用超声发生器处理15分钟，共2次。将4个圆盘放入500mL烧杯中，并且添加200mL的5M NaOH。将圆盘放入二次容器中，并且将松动的盖置于烧杯的顶部上方。将烧杯的温度设定为60℃并且保持4小时。从烧杯中取出圆盘并在RO水中冲洗，用超声发生器处理15分钟，共4次。将圆盘在60℃烘箱中放置过夜，使之干燥。本文所公开的方法中发现该活化层的热处理对促进CaP涂层核化和生长的趋势没有影响，并且在不对活化表面进行热处理的情况下执行以下报告的实施例。涂覆实验表明，晶体钛发生了沉积，但速率低于所观察到的NaOH蚀刻的无定形钛的速率。
实施例4：储备溶液制备
通过以下步骤制备1L容器中的1英寸直径圆盘的HA涂层的浓缩和储备溶液。
制备36mM Ca溶液。获得干净的2升瓶，并且将磁力搅拌棒放入该瓶中。称出8.50194g的Ca(NO3)并倒入该2升瓶中。用氩气吹扫该瓶3-5分钟。将18MΩ或更高电阻率的1000ml去离子(DI)水加入该瓶中。将该瓶放置在搅拌台上并搅拌其内容物直至Ca(NO3)完全溶解。使用0.22μm细胞培养真空过滤器(Corning，漏斗体积1000mL；接受器：90mm；孔径：0.22μm；PES，No.:431098)过滤该溶液。
制备40mM磷酸盐(Pi)溶液。获得干净的2升瓶，并且将磁力搅拌棒放入该瓶中。称出5.444g的KH2PO4并倒入该2升瓶中。称出19.0387g的Tris和273.675g NaCl并加入该瓶中。用氩气吹扫该瓶3-5分钟。添加898.1mL的18MΩ或更高的去离子水。使用手动移液管，将5.8mL的6N HCl加入该瓶中。将该瓶放置在搅拌台上并搅拌直至Tris、NaCl和KH2PO4完全溶解。溶液的最终体积为1L，并且溶液的pH在25℃下为大约8.23。如果需要，可使用HCl或NaOH将pH调节到该值。使用0.22μm细胞培养真空过滤器(Corning，漏斗体积1000mL；接受器：90mm；孔径：0.22μm；PES，No.:431098)过滤该溶液。
制备495.3ml的2.0787mM Ca储备溶液。将先前制备的36mM钙溶液放置在搅拌台上并搅拌五分钟。用氩气吹扫干净的1升瓶。使用移液管添加28.6mL的36mM钙溶液。添加466.7mL的18MΩ或更高的去离子水。
制备500mL的2.5690mM Pi储备溶液。将先前制备的40mM磷酸盐溶液放置在搅拌台上五分钟。用氩气吹扫干净的1升瓶。使用移液管添加32.112mL的40mM磷酸盐溶液。添加467.888mL的18MΩ或更高的去离子水。
制备1.7792mM Ca溶液。将先前制备的36mM钙溶液放置在搅拌台上并搅拌五分钟。用氩气吹扫干净的1升瓶。将36mM钙溶液和18MΩ去离子水混合以实现期望的浓度。
制备2.2262mM 500mL Pi溶液。将先前制备的40mM磷酸盐溶液放置在搅拌台上五分钟。用氩气吹扫干净的1升瓶。将40mM磷酸盐溶液和18MΩ去离子水混合以实现期望的浓度。
制备镓/磷酸盐储备溶液。首先，通过稀释40mM磷酸盐浓缩液，制备约2L的1.2730mM磷酸盐储备溶液，如上所述。将此溶液放置一旁，获得第二个干净的2L瓶。基于GaNO3/磷酸盐溶液中期望的Ga重量％，在天平上称量GaNO3水合物，并加入第二个空的干净2L瓶中。向装有GaNO3的2L瓶中加入大约200-300mL磷酸盐储液。将盖子置于装有GaNO3和200-300mL磷酸盐储液的瓶上。振摇瓶子，形成浑浊溶液。将溶液转移到干净的500mL容量瓶中。将磷酸盐储液加入容量瓶中，直至达到填充线。将容量瓶中的内容物转移回先前盛装溶液的2L瓶中。用磷酸盐储液再次填充容量瓶两次，每次将储液加入到装有GaNO3的2L瓶中。在量筒中再量出另外50mL磷酸盐储液，并加入GaNO3溶液中。将装有溶液的2L瓶盖上盖子并再次振摇，仔细确认所有固体都已溶解形成GaNO3/磷酸盐溶液。
以5-20重量％Ga的比例制备镓/磷酸盐。充分混合后，以微升量加入6N NaOH，将pH调节至8.3至8.4。
实施例5：通过1L容器中的溶液沉积进行的HA涂覆
对1英寸直径多孔金属涂覆的钛试样片进行涂覆。提供1L夹套容器的覆盖件以允许在沉积过程期间形成Ar覆盖气体。将根据实施例4制备的500mL的2.569mM磷酸盐储备溶液加入1L夹套容器中，并且将容器放置在搅拌棒台上。搅拌棒以200rpm旋开。接下来，将根据实施例4制备的495.3mL的2.0787mM Ca储备溶液倒入容器中。由于与NaCl稀释相关的体积膨胀，25℃下的总体积为1L。溶液的pH值为7.68，计算的dG为8.242。在涂覆过程开始时，HA的相对SS为22.15。使热水浴循环通过夹套容器，并且让溶液达到47℃。将温度控制在0.5℃以内。将温度传感器校准到NIST可追踪RTD。将蚀刻的(活化的)圆盘放入夹具中，这些夹具允许圆盘悬于1L夹套容器中。
涂覆后，将圆盘移动到去离子水的第一容器中并使之浸泡1分钟。接下来，将圆盘从第一容器移动到去离子水的第二容器并使之浸泡1分钟。然后，将圆盘从第二容器移动到去离子水的第三容器并使之浸泡1分钟。浸泡后，将圆盘移动到6孔托盘并放入60℃烘箱中干燥60分钟。
重复该过程三次，每次使用新鲜的溶液。将每个序列控制为固定的dpH值。对于较大的植入物SA/V比率，可使用更大数量的较短涂层序列。对于较低的SA/V比率，每个序列可使用较少的长持续时间的序列。在动物研究(实施例17)中使用的等于941mm2/L的SA/V比率下，每个序列使用2.44小时持续时间、2.35个涂覆序列以及总涂覆时间5.73小时。
涂覆后，将圆盘移动到去离子水的第一容器中并使之浸泡1分钟。接下来，将盘从第一容器移至第二去离子水容器中并使其浸泡1分钟。然后，将圆盘从第二容器移动到去离子水的第三容器并使之浸泡1分钟。浸泡后，将圆盘移动到6孔托盘并放入60℃烘箱中干燥60分钟。
实施例6：全尺寸过程验证
使用图7中所示的“全尺寸”系统来重复实施例5中所述的标称过程。全尺寸系统被设计成在一个或多个涂覆序列的单次涂覆运行中涂覆多至40个髋臼杯或16个股骨柄。利用标准DePuy TriLock BPS股骨柄或经改进以接受一英寸直径试样片的股骨柄(图17中所示)在标称以及+和–过程极限下进行一系列涂覆运行。过程极限被定义为+和–2％的Ca和磷酸盐浓度以及+-0.06pH单位。通过如实施例中所述的各种方法来表征涂层。
实施例7：dpH作为过程监测指标的用途
对于采用标称值的实施例5所述SoDHA过程、采用标称值但不使用tris的实施例5所述SoDHA过程以及采用标称值且使用5mM tris的实施例5所述SoDHA过程，监测pH和沉淀质量。使用溶液热力学软件如来自Micromath Scientific Software,9202LitzsingerRoad Saint Louis,Missouri63144的“Chemist”1.0.3版，pH与沉淀量之间的关系可扩展至不同的溶液体积和缓冲液强度。pH的变化与所沉淀的相的量之间的该关系可用作过程监测指标以验证是否形成了目标量的沉淀物。基于表2中总结的关系来构建电子表格计算器，以根据所沉淀的CaP相的量来计算反应物的浓度和活性。可由该计算器建模的CaP相包括化学计量HA、化学计量OCP、非化学计量CDHA以及HA或CDHA与OCP的混合物。对于所沉淀的CaP相的每个增量而言，将减少的反应物浓度输入Chemist中，该软件基于所分析的缓冲液类型和水平来计算体系pH。图10示出了pH随CaP的所沉淀的总mg数而变化的预测图和实验图的比较，该总mg数由以下构成：
1)式Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x的CDHA，其中x＝1.0
a)不含TRIS缓冲液
b)含5mM TRIS缓冲液
2)80％OCP与20％CDHA的混合物，其中x＝1.5且含5mM TRIS。
该图中的实验值取自实施例5。
实施例8：HA涂层的表征
图8示出了SoDHA HA涂覆的平坦钛圆盘在15000x放大倍率下的扫描电子显微镜(SEM)图像。图9A和图9B分别显示了放大100倍和400倍的SoDHA HA涂覆的多孔向内生长结构(Gription)的扫描电子显微镜(SEM)图像。可以看出，HA涂层在圆盘表面上方是连续的。
图11示出了在固定dG、温度和搅拌程度下具有各种表面积(mm2)的基底对沉积速率(mg/h)的影响。使用如实施例5中所述的标称条件，在全尺寸沉积系统中用标称值的HA来涂覆材料。可以看出，涂覆速率随表面积增大而下降。可利用该趋势基于给定基底的表面积来估算涂覆时间。
本体HA和OCP的密度是相似的，均为约3.1g/cm3。根据实施例5在标称值下制备的HA的沉积物重量为平坦试样片上的7mg，具有5.07cm2的表面积，并且具有约7微米的厚度，这对应于约1.97g/cm3的实际密度和约36％的孔隙度。
实施例9：全尺寸过程表征
根据实施例5的全尺寸系统过程在标称值和过程极限值下制备的涂层满足以下规范：
涂层重量：0.08至0.12mg/mm2的投影表面积
通过Rietveld分析得出的晶体HA％：>70％
无定形磷酸钙％：<DSC的检测极限，如实施例11中所述。
XRD微晶尺寸参数：
1/β(200)1.63+-0.13
1/β(002)4.15+-0.10
1/β(210)1.5+-0.10
根据ASTM F1147确定的拉伸粘附性(在喷砂处理的平面上测得)：>68MPa Ca/P比率：1.39至1.65
图12-16总结了在标称条件和过程极限条件下评估的由全尺寸系统得出的数据。在所有情况下，误差条等于数据的3个标准偏差。
图12示出了根据实施例6通过在标称和过程极限下在全尺寸系统中的沉积而制备的HA涂覆的材料的Ca/P比率。通过湿化学方法确定Ca/P比率。“NIST”是指美国国家标准与技术研究院标准羟基磷灰石。
图13示出了根据实施例6通过在标称和过程极限下在全尺寸系统中的沉积而制备的HA涂覆的材料的、由XRD确定的涂层的结晶度。以涂层上所选衍射峰下的面积为依据并与高结晶NIST标准品上的相同峰面积进行比较来确定结晶度。未报告的材料的剩余部分不是无定形的，如PSHA沉积物中所发现。小于100％的结晶度值反映了膜的细晶粒尺寸以及这样的事实：晶粒边界为无序的且对衍射峰面积没有太大贡献。通过DSC确定无定形含量。
图14示出了作为晶体材料的HA占根据实施例6通过全尺寸系统中的沉积而制备的HA涂覆的基底中的所有晶体材料的百分比。换句话讲，其是膜的相纯度的量度。
图15示出了根据实施例6通过全尺寸系统中的沉积而制备的HA膜的、由ASTMF1147确定的拉伸粘附性。
图16示出了根据实施例6通过全尺寸系统中的沉积而制备的HA膜的、由ASTMF1044确定的剪切粘附性。
实施例10–差示扫描量热法(DSC)
先前已研究了差示扫描量热法(DSC)以直接观察和定性测量等离子喷涂羟基磷灰石材料中的无定形磷酸钙相的热重结晶。已经报道，无定形磷酸钙通过一系列放热反应进行重结晶，这些放热反应在不同温度下(500℃和750℃的范围内)发生并具有不同幅度，具体取决于等离子喷涂参数(例如，等离子功率、进料速率、涂层厚度等)的变化。通过大约500-550℃下的放热峰(材料中的富羟基无定形区域的结晶)、大约600-650℃下的放热峰(羟基离子扩散到羟基耗尽区域)以及大约720-750℃下的放热峰(氧基磷灰石相的结晶)观察到反应。
在该实施例中，使用DSC观察在加热到725℃时因杂质和/或无定形相而可在羟基磷灰石/磷酸钙材料中发生的任何相转变(例如，重结晶)。
从平坦的Ti64参考试样片刮取根据实施例5制备的溶液沉积的SoDHA HA粉末。使用DSC对每种粉末材料测试最少3次。使用Pyris DSC分析软件测量所有粉末样品的峰面积和峰位置(550与710℃之间)，并且计算所得的重结晶能(J/g)。
图24中示出了从涂覆的Ti参考试样片刮取的SoDHA粉末的DSC分析，图中显示加热时没有可辨别的放热峰。
在感兴趣的区域(即，550℃和710℃)中，所刮取的SoDHA粉末所生成的DSC加热曲线中未见放热峰，这指示极少(如果有的话)玻璃态无定形相。基于DSC曲线得出，所测试的SoDHA粉末中存在少于2重量％的玻璃态无定形材料。还观察到，使用DSC分析的SoDHA粉末经过测试之后呈灰色，这指示刮取时从基底去除了少量钛，这些钛随后在DSC测试期间氧化。
实施例11：首次镓取代的SoDHA涂覆试验
通过将镓离子加入钙储备溶液中，开始镓掺杂研究。重复实施例6中描述的过程，不同的是使用镓/钙溶液代替钙溶液。该方法使沉积过程不稳定，并且以这种方式形成的膜中的镓作为单独的相存在。在向钙储备溶液加入硝酸镓之后，在不同时间间隔观察到浑浊。这反映出低涂覆效率，并且在以这种方式产生的涂层中检测到的镓以离散的载镓颗粒存在。在所需SoDHA涂层的表面上存在大量松散结合的磷酸钙沉淀。
实施例12：镓取代的SoDHA涂层
重复实施例6中描述的过程，不同的是以下步骤。使用镓/磷酸盐溶液代替磷酸盐溶液。将500mL钙溶液加入镓/磷酸盐溶液中。这些实验开始时的pH通常在7.68-7.8之间。
令人惊讶的是，通过将镓加入含有磷酸盐和TRIS和NaCl的储备溶液中，镓被掺入到HA晶格中。这种掺入通过示出晶格参数、晶粒尺寸和BET表面积的镓剂量依赖性变化的数据得到证实，如实施例9中进一步描述。镓取代的SoDHA涂层试验表明，在Tris缓冲磷酸盐(Pi)储液中添加Ga盐(Ga(NO3)3)使得涂覆效率适于对测试制品进行异质涂覆，而不会有溶液浑浊。
使用图7所示的涂覆容器中的“全尺寸”系统重复该过程。在全尺寸系统中，将40个髋臼杯置于64升过饱和溶液中。
实施例13：Ga取代的HA涂层XRD表征
在该实施例中，通过XRD表征根据实施例12通过在全尺寸系统中沉积而制备的镓取代的HA涂层。
通过X射线衍射(XRD)光谱分析六个涂覆的圆盘，这些圆盘代表加入涂层溶液的HA晶格中的0重量％、5重量％、10重量％、15重量％和20重量％Ga。
通过粉末XRD(以及相关的Rietveld和FWHM分析)分析刮落的镓取代的HA粉末。小心地将涂覆的HA材料刮落到Ti基底，而不在粉末中产生Ti污染。由于每个涂覆的平坦基底上的粉末质量相对较低(4-9mg)，因此刮取6个基底以获得15-20mg的镓取代HA粉末。测量经涂覆的镓取代的HA圆盘的XRD扫描结果，其中使用Panalytical X’Pert软件计算并移除背景。
XRD图的叠加示于图18中，其表明镓取代的HA涂层在X射线设备的检测限内是纯相的(未观察到与第二相相关的XRD峰)，并且HA涂层在001晶体取向上高度纹理化。
对于具有20重量％镓的样品，表3示出了使用镓取代的HA样品的XRD测得的2θ值以及各个峰的相对强度。使用Panalytical X’Pert软件计算并去除背景。将每个峰的相对强度计算为扫描中的最强峰的百分比。需注意，由于涂层中的优选取向，并非所有在HA的NISTSRM数据中公布的峰都在经涂覆的镓取代的HA涂层中观察到。还需注意，随机取向的HA粉末中的100％强度峰是出现在31.70°2θ处的(211)峰，而观察到的经涂覆的镓取代的HA圆盘的100％强度峰是发生在约25.95°2θ处的(002)峰。(002)峰的强度增加表明001方向上高度取向的晶体。
表3. 20重量％镓取代的HA的XRD峰间距和强度
d-间距 2θ 相对强度(％)
002 25.95±0.02 100
211 31.70±0.02 45-46
112 32.21±0.02 47-48
202 34.09±0.02 21-22
213 49.61±0.02 14.5-15.5
004 53.37±0.02 18-19
如图18所示，随着Ga重量％增加，观察到HA结晶相含量的减少。这从当Ga重量％增加时XRD迹线的峰强度降低看出。还需注意，随着Ga在镓取代的SoDHA涂层中增加，(002)峰的系统性位移被认为是更高的2θ角(对应于d间距的减小)。表4示出了由具有不同浓度的镓的溶液形成的涂覆圆盘测得的平均HA(002)峰位置。晶格d间距的逐渐减小与置换到HA晶格的Ca 1晶格位点中以获得更大Ca2+离子的更小Ga3+离子一致。
表4.在不同镓浓度下镓取代的HA(002)XRD峰间距的平均值和标准偏差
(002)峰位移的分析证实了来自经涂覆的圆盘的观察结果，(002)d间距随着SoDHA涂层中Ga重量％的增加而减小。这与HA晶格中Ca1位点的Ga置换增加一致。这些数据揭示了镓被成功地置换到羟基磷灰石的晶格中。
实施例14–另外的镓取代HA涂层结果
对于根据实施例12形成的镓取代HA涂层，使用具有5重量％、10重量％和20重量％硝酸镓的溶液，测定SoDHA晶格中镓的重量％，如图20所示。
表5中呈现的结果显示根据实施例12由具有不同量的Ga的溶液形成的镓取代羟基磷灰石样品中的结晶羟基磷灰石、无定形和无序结晶含量的量。
表5：在不同镓浓度下镓取代的HA的平均重量％结晶和无定形含量
溶液中的Ga重量％ 结晶HA平均重量％ 无定形/无序结晶平均重量％
0％Ga 91.7 8.2
5％Ga 74.5 25.4
10％Ga 64.8 33.0
15％Ga 53.1 46.9
20％Ga 38.7 61.2
如表6所示，从FWHM分析可以看出，随着Ga被引入HA晶格，(200)、(002)和(210)方向上的平均微晶尺寸显著减小。(200)、(002)和(210)方向上的平均微晶尺寸示于表7中。需注意，在添加10重量％的Ga之后，(200)方向上的微晶尺寸变得过小而无法测量。不希望受理论束缚，提出HA涂层中微晶尺寸的减小是由于与非常小的晶体尺寸相关的峰展宽而使得由Reitveld分析计算的结晶度降低的主要原因。
表6.在不同镓浓度下镓取代的HA XRD峰的平均1/β
溶液中的Ga重量％ 1/βHA(200) 1/βHA(002) 1/βHA(210)
0％Ga 2.51 6.50 1.67
5％Ga 2.10 3.34 1.52
10％Ga 1.38 2.32 1.23
15％Ga - 1.82 0.92
20％Ga - 1.49 0.64
表7.在不同镓浓度下镓取代的HA XRD峰的平均微晶尺寸(τ)
实施例15–FTIR表征
获得在实施例12中形成的镓取代SoDHA HA的FTIR光谱。图21中示出了FTIR光谱。
实施例16–溶出度
通过将样品置于pH 7.4的Tris缓冲盐溶液中并测量钙浓度的变化，测定在实施例12中形成的镓取代SoDHA涂层和NIST羟基磷灰石参比材料的溶出速率。图22示出了镓取代SoDHA涂层的溶出度结果，图23示出了NIST标准品的溶出度结果。NIST样品在不到两个小时后停止释放钙，而镓取代的SoDHA样品释放钙超过20小时，而没有清晰的溶出平台。
实施例17–犬研究
这项临床前研究的目标是确定矫形植入物对镓掺杂羟基磷灰石涂层的骨响应。将植入物以线对线配合或以间隙配合的方式置于狗的小梁部位。手术后6周收获组织。结果指标是植入物固定(通过破坏性机械测试测量)、骨向外生长和骨向内生长(通过背散射扫描电镜和组织学测量)以及间隙内的新骨充填(通过组织学测量)。辅助指标包括用于报告植入物周围的组织反应的描述性组织学，以及残余的镓取代HA涂层％的定量。
将植入物置于在骨骼成熟的大型混合品种猎犬的松质骨中形成的圆柱形缺损中。将犬选择为测试模型，是因为犬的骨结构与人骨很类似。为该研究选择的植入位点能提供大量松质骨。总共5只狗参与了本研究。在这项研究中使用了五只有目的地繁殖的猎犬(22-27kg)。骨骼成熟度通过闭合生长板的X射线证据来确认。在手术前使狗适应至少两周的时间。在整个研究期间，将动物单独圈养。所有五只狗在抵达时都被认为是健康的，并且主治兽医在手术前进行的检查未发现明显异常。
在1mm间隙和线间或精确配合中评估这些涂层对植入物固定的影响，因为它们代表人全关节置换术中遇到的一系列植入物与宿主骨配合情形。在松质骨中形成每只动物四个缺损，从而形成在6mm直径植入物的多孔涂覆表面与宿主骨之间具有线间配合和1mm径向间隙配合的并排区域。这些缺损在肱骨近端、股骨远端和胫骨近端双侧产生。沿两侧在肱骨中的第一缺损远侧的松质骨中形成每只动物另外两个缺损，以便以1mm径向间隙配合来放置单个植入物。之所以这样做，是由于适合并排植入物在该模型中植入的解剖位点的数量有限。
使用以下测试制品：
具有SoDHA HA涂层(HA型式的SoDHA涂层)的GriptionTM植入物—10mm长度和11mm长度，6mm(线对线植入物)或8mm直径(1mm间隙植入物)。
具有镓取代的SoDHA HA涂层(镓取代的HA型式的SoDHA涂层)的GriptionTM—10mm长度和11mm长度，6mm(线对线植入物)或8mm直径(1mm间隙植入物)。
本研究中的所有实验工作均由当地机构动物护理和使用委员会审查和批准(协议#2008A0083-R2，2014年6月23日批准)。根据动物福利法(Animal Welfare Act)的要求处理和饲养本研究中的动物。
将狗圈养在带不锈钢滚轮的笼子里，占地面积为大约24平方英尺。底板被抬升，其中乙烯基涂覆的扩张网孔底板可移除以便进行清洁消毒。每天至少一次或视需要更频繁地将笼子用水管冲洗干净，以防止排泄物堆积。在每天清洗期间动物可留在原位，并采取措施确保动物保持干燥。动物饲养室中使用的所有清洗或消毒剂被指定为USDA“食品安全级”，并且经主治兽医批准使用。
每2-6周(基于生物监测的频率)使用压力清洗机或其他批准的试剂执行笼子和饲养室的清洁消毒。在清洁消毒期间从笼子中放出动物以防止暴露于热水或消毒剂溶液。当使用消毒剂溶液时，彻底清洗笼子和饲养室的所有表面。
根据美国农业部和美国国家科学研究委员会的规定，给狗喂食适合其体重和活动的量。所有饲料都在不锈钢碗中提供。所有未安排手术的动物每天至少喂食一次。安排手术的动物在手术前禁食12-24小时。没有被认为会干扰研究有效性的已知污染物。
本研究中的动物可自由获取新鲜干净的水，并且没有已知的污染物被认为会干扰研究的有效性。
给动物施用术前安定剂乙酰丙嗪(0.05mg/kg IM)，并通过静脉注射盐酸氯胺酮和地西泮诱导全身麻醉。对狗进行插管，并用异氟烷在氧气中的吸入混合物保持麻醉。通过监测脉搏、心率、呼吸和条件反射(眼睛、挛缩)来评估外科平面。将静脉内导管置于头静脉中，并进行围手术期抗生素(头孢唑啉)给药。在整个外科手术过程中以维持剂量递送无菌等渗液(LRS或类似物)。按顺序为所有四肢进行手术准备并去毛(肘部向上到前肢的肩胛骨近端；肘关节向上到后肢的髋关节)。在使用外科消毒剂进行初始皮肤准备之后，将狗转移到手术室并置于侧卧位。用带子将最上面的前肢和后肢悬挂在静脉注射架上，并用外科消毒剂(聚维酮碘或氯己定)和酒精的组合对肱骨和股骨的外侧进行擦洗。用无菌布帷和粘合抗菌切口保护膜(Ioban 2；3M,St.Paul,MN)隔离手术部位。在肱骨近端外侧和股骨外侧远端面上制作小切口(长度<20mm)，暴露每根骨的干骺端区域。使用钻放置导丝，并且使用荧光镜透视检查确认导丝以与皮质表面成90度的方式定向到骨小梁中。然后使用空心钻头钻一个直径6mm、总长20mm的孔。钻孔的近侧的一半钻到最终直径为8mm。在肱骨和股骨中采用相同的程序。共放置四个植入物—将6mm植入物插入每个缺损中，并使用定制冲击器完全安置到钻孔的远侧的一半中。然后将8mm植入物(由6mm芯直径植入物组成，每一端具有8mm垫圈)置于钻孔中并完全就位。以这种方式，每个骨缺损包括在植入物-骨界面处的一个线对线配合的植入物，以及在镓取代的经HA涂覆的植入物与周围骨之间具有周向1mm间隙的一个植入物。放置肱骨和股骨植入物后，用表皮可吸收缝合线(Monocryl,PDS II或类似物)闭合皮肤切口，并用缝皮钉加强修复。用粘合剂敷料覆盖伤口，将狗翻转到相对部位，擦洗皮肤，并使用与针对第一面所述完全相同的程序放置植入物。放置肱骨和股骨植入物后，用手术消毒剂(聚维酮碘或氯己定)和酒精的组合擦洗左胫骨和右胫骨内侧的皮肤。用无菌布帷和粘合抗菌切口保护膜(Ioban2；3M,St.Paul,MN)隔离手术部位。在内侧胫骨干骺端制作小切口(长度<20mm)。与之前一样放置导丝，并且在松质骨中制成单个钻孔(直径6mm，长度10mm)，与内侧胫骨皮层成直角。将6mm植入物以线对线配合的方式放置，并如先前所述闭合皮下组织和皮肤。手术后，监测狗的闭合直至从麻醉中恢复。当狗恢复其吞咽反射时，移除气管内导管。所有静脉导管都在此时移除。手术后疼痛管理包括在术后3天内，每6-12小时施用一次阿片镇痛药(丁丙诺啡)。术后第一个早晨施用非甾族抗炎药(咔洛芬或美洛昔康)和抗生素(头孢氨苄)，并在手术后持续7-10天。研究小组成员每天至少监测两次狗，直到术后10-14天取出缝皮钉。
在指定的时间点，为狗静脉注射过量的戊巴比妥钠，使其安乐死，死亡通过不存在心肺活动来证实。暴露左右肱骨近端、股骨远端和胫骨近端的手术部位，拍照，然后使用尸检锯切除，注意保持植入物和周围骨的完整性。为记录每个植入物周围的骨响应，在两个平面上制作接触片。通过显微CT(30μm分辨率)检查骨样本，然后将其包装在冰上，过夜运送至DePuy Synthes Joint Replacement,Warsaw,Indiana。在Warsaw现场收到样本后，将样本与植入物轴线成直角一分为二，一半用于DePuy Synthes的机械测试，另一半则置于70％酒精中，然后返回The Ohio State University进行非脱钙组织学分析。
实施例18-组织学结果
使用通过Technovit 7200处理的植入物-骨界面的固定样本进行非脱钙组织学分析，并使用金刚石带锯以与植入物轴线成直角切片。使用定制对准夹具确保准确的植入物对准和切片。从每个植入物制备两个切片。将这些切片研磨至100-150μm的最终厚度，抛光，然后用Goldner's三色法进行表面染色。描述了骨接触、纤维组织形成和假体周围炎症的性质和程度。
将包括植入物-骨界面的预埋块抛光，涂覆石墨并使用背散射SEM检查。获得植入物的整个周边的灰度图像，并使用半自动图像分析(Bioquant Osteo II)测量植入物表面内的骨沉积和骨向内生长的百分比分数。测量植入物表面上的残余HA涂层的线性范围(％)。
对每张载玻片上的处理盲法进行组织形态计量学分析。捕获每个切片的低功率数字图像，包括间隙以及每个植入物周围的额外数量的组织。完成静态组织形态计量学分析以确定植入物表面的骨附着％、多孔涂层内的骨％和间隙区域内的骨％。向内生长被测量为总空隙％。评估的其他参数包括平均涂层厚度。表8中示出了针对SoDHA HA和镓取代的SoDHA HA间隙植入物的对各种样本取平均值的结果。示出添加Ga的骨头向内生长益处的数据也在图25中以图形表示。
表8：组织形态计量学结果
间隙植入物 向内生长％ 附着％
SoDHA 11.6±6.8 12.5±3.6
SoDHA-镓 24.6±11.2 22.6±10.4
组织学数据表明，GriptionTMSoDHA-镓植入物在肱骨近端上部的表现明显优于GriptionTMSoDHA(约2倍)。基于植入物周围缺乏炎症、颗粒和射线可透性，在植入6周后任何植入部位都没有检测到对植入物或测试HA涂层的不良反应。
实施例19-有机溶剂交换和超临界CO2溶剂提取
在形成SoDHA-G涂层之后，用去离子水冲洗经涂覆的GriptionTM和经喷砂处理平坦化的试样块，如实施例12所述。在浸泡步骤中，将用乙醇交换残余的水性溶剂3次。研究的浸泡周期为1和20小时。在乙醇中进行有机溶剂交换后，将试样块放置在齿条上并插入100mL不锈钢容器中。用乙醇覆盖试样块，并关闭容器顶部端盖。CO2流动方向是从容器的顶部流出底部。用液态CO2将该容器加压至100巴，并且在室温下以大约2升/分钟的气态CO2流量，用液态CO2置换液态乙醇。置换时间大约为半小时。在置换全部乙醇后，将容器加热至38℃，并用超临界CO2以5升/分钟气体的流速干燥4小时。在4小时的分配干燥时间之后，将容器减压至大气压，同时保持温度高于32℃的CO2临界温度。以大约1升/分钟的气体流速进行减压并持续大约半小时。
通过扫描电镜检查经处理和未经处理的膜的表面形态，分别如图26A和图26B所示。与常规干燥相比，超临界CO2处理大大减少了SoDHA-G涂层的裂纹。
实施例20-通过SoDHA-G的水热处理的再沉淀
将根据实施例12制备的SoDHA-G涂覆的试样块从去离子水快速转移到装有根据实施例4制备的15mL 40mM磷酸盐-Ga(Pi)浆液或根据实施例4制备的15mL 2.2262mM磷酸盐-Ga(Pi)储液的玻璃瓶中。然后用盖子密封玻璃瓶。在70℃或90℃下进行SoDHA-G膜的水热处理并持续2小时。在水热处理后，用大量去离子水冲洗SoDHA-G涂覆的试样块一分钟，然后将其置于60℃烘箱中干燥1小时。
通过扫描电镜(FE-SEM，Quanta 600F)检查SoDHA-G和经水热处理的SoDHA-G(SoDHA-G-HT)膜的表面形态。SoDHA-G的扫描电镜图像示于图27中。用磷酸盐-Ga储液和磷酸盐-Ga浆液处理过的膜在70℃下SoDHA-G-HT水热处理2小时后的扫描电镜图像分别示于图28A和图28B中。用磷酸盐-Ga储液和磷酸盐-Ga浆液处理过的膜在90℃下SoDHA-G-HT水热处理1小时后的扫描电镜图像分别示于图29A和图29B中。用磷酸盐-Ga储液和磷酸盐-Ga浆液处理过的膜在90℃下SoDHA-G-HT水热处理2小时后的扫描电镜图像分别示于图30A和图30B中。图26-图30B显示了作为水热处理的优化温度和时间的函数的开裂改进。SoDHA膜和SoDHA-HT膜的相组成通过X射线衍射法(Philips Analytical)，使用45KV、40mA的CuKα辐射来鉴定。SoDHA、SoDHA-G和SoDHA-G HT(在Pi-Ga储液中于90℃下水热处理2小时)的X射线衍射图在4°-60°(2θ)之间以0.02°步长和0.01°/s收集，如图31所示。XRD结果表明，羟基磷灰石的(002)峰在水热处理后没有发生位移，从晶格中未看出可观的Ga损失。
将根据实施例12制备的五个(5)SoDHA-G涂覆的GriptionTM试样块从去离子水快速转移到装有根据实施例4制备的250mL 2.2262mM磷酸盐-Ga(Pi)储液的玻璃瓶中。将根据实施例12制备的十个(10)SoDHA-G涂覆的GriptionTM试样块从去离子水快速转移到装有根据实施例4制备的250mL40mM磷酸盐-Ga(Pi)浆液的玻璃瓶中。然后用盖子密封玻璃瓶。在90℃下进行SoDHA-G膜的水热处理并持续2小时。在水热处理后，用去离子水过量冲洗SoDHA-G涂覆的GriptionTM试样块一分钟，然后将其置于60℃烘箱中干燥1小时。
将经水热处理并规律干燥(无水热处理)的涂层溶于0.1M盐酸中，并使用电感耦合等离子体(ICP)原子发射光谱法分析溶液。未经水热处理并用磷酸盐-Ga储液处理的涂层的镓含量分别为2.58重量％和2.71重量％。然而，令人意外的是，在磷酸盐-Ga浆液中水热处理的涂层的镓含量增加到5.67重量％。这表明，含镓浓溶液的水热处理是提高羟基磷灰石涂层中镓含量的有效方法。
实施例21–裂纹定量
通过测量预定水平网格上的裂纹交点数，使用图像分析对根据实施例19和20的后处理的裂纹改善益处进行量化。在FEI Quanta 600F SEM上以1000x拍摄图像，然后将其导入Axio Vision软件(AxioVision SE64Release 4.9.1.0，购自Carl Zeiss MicroscopyGmbH)，并且将25条193.5μm长和垂直分开6μm的水平网格线置于图像的大部分上。然后手动标记图像和网格线中的裂纹的截距。由操作员手动选择截距以消除软件驱动的错误。该给定区域中的交点数用作SoDHA-G涂层表面开裂程度的定量量度。示出该方法的代表性图像示于图32中。
在经过60℃正常干燥且没有处理后步骤的经喷砂处理的试样块上的SoDHA-G涂层表现出超过600个截距，而经水热处理的SoDHA-G涂层显示出在200和400之间的裂纹截距。具有优化的水热处理参数的SoDHA-G表现出最小限度的开裂，并且少于200个截距。表9示出了典型的常规干燥和后处理涂层的裂纹交点数和截距密度。
表9：各种后处理样品的裂纹截距计数和密度
尽管在附图和上述说明中已详细地举例说明和描述了本发明，但此类说明和描述应视为示例性的而不是限制性的，应当理解的是，仅示出和描述了示例性的实施例，并且本发明的实质内的所有改变和变型都应受到保护。
本文描述了源自镓取代HA涂层的各种特征的本发明的多个优点。应当注意的是，本发明的每个涂层的替代实施方案可以不包括所有所述特征，但仍然可以具有这些特征的至少某些优点的有益效果。本领域的普通技术人员可以轻松设计出其自己的磷酸钙的实施方式，这些装置和方法的实施方式可整合本发明特征中的一项或多项，并且落入由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内。

Claims (16)

1.一种矫形植入物，包括金属表面以及设置在所述金属表面的至少一部分上的羟基磷灰石层，所述羟基磷灰石层中包含镓离子，其中所述羟基磷灰石层是结晶的。
2.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层在经受XRD时产生的(002)XRD峰与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比位移约0.001°2θ至约0.5°2θ。
3.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层在经受XRD时产生的(002)XRD峰与不含镓的结晶羟基磷灰石的(002)XRD峰相比对应于约至约的d间距位移。
4.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
5.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层在[001]方向上具有小于约75nm的平均微晶尺寸。
6.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层在经受XRD时产生(002)XRD峰和(112)XRD峰，并且所述(002)XRD峰具有为所述(112)XRD峰的1.5至10倍的强度。
7.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层在体外连续溶解超过24小时。
8.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层包括约0重量％至约5重量％的碳酸盐。
9.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述镓离子占所述羟基磷灰石层的约0.01重量％至约10重量％。
10.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层与所述金属表面接触。
11.根据权利要求10所述的矫形植入物，其中所述金属表面包括钛酸盐。
12.根据权利要求11所述的矫形植入物，其中所述金属表面包括钛酸钠。
13.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述金属表面是已用氢氧化物处理过的钛表面。
14.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层具有约70重量％至约100重量％的结晶度。
15.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层具有大于90％的结晶羟基磷灰石的相纯度。
16.根据权利要求1所述的矫形植入物，其中所述羟基磷灰石层具有约15m2/g至约200m2/g的表面积。
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