CN108570036A - 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物及其制备方法。
背景技术
(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺是一个高选择性不可逆小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，在细胞水平对BTK有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于BTK异常高表达导致的慢性淋巴细胞性白血病和套细胞淋巴瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用。结构式如下：
该化合物的合成方法于WO2014082598中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基) 吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。
附图说明
图1为多晶型A的X射线粉末衍射图谱
图2为多晶型B的X射线粉末衍射图谱
图3为多晶型C的X射线粉末衍射图谱
图4为多晶型D的X射线粉末衍射图谱
图5为多晶型E的X射线粉末衍射图谱
图6为多晶型A的DSC图谱
图7为多晶型B的DSC图谱。
图8为多晶型C的DSC图谱
图9为多晶型D的DSC图谱
图10为多晶型A的TGA图谱
发明内容
本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A、B、C、D、E及其制备方法。
本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型A，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。
表1：多晶型A的d-值及2θ角
| d- | 2θ角 | 相对强度 |
| 10.227 | 8.646 | 31.62 |
| 9.655 | 9.160 | 21.30 |
| 8.308 | 10.648 | 21.75 |
| 5.012 | 17.696 | 21.82 |
| 4.943 | 17.947 | 32.83 |
| 4.699 | 18.885 | 56.27 |
| 4.624 | 19.197 | 43.59 |
| 4.380 | 20.275 | 100.00 |
| 4.288 | 20.715 | 17.64 |
| 4.207 | 21.118 | 44.25 |
| 3.926 | 22.648 | 44.53 |
| 3.816 | 23.313 | 62.92 |
| 3.758 | 23.676 | 30.25 |
| 3.672 | 24.237 | 28.91 |
| 3.578 | 24.887 | 16.97 |
| 3.482 | 25.581 | 26.70 |
| 3.386 | 26.319 | 22.63 |
| 3.298 | 27.039 | 32.55 |
| 3.082 | 28.969 | 10.16 |
| 2.879 | 31.067 | 13.33 |
本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型B，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。
表2：多晶型B的d-值及2θ角
| d- | 2θ角 | 相对强度 |
| 10.860 | 8.142 | 47.98 |
| 10.026 | 8.820 | 23.31 |
| 8.218 | 10.766 | 20.13 |
| 6.501 | 13.621 | 10.13 |
| 4.999 | 17.742 | 41.10 |
| 4.905 | 18.086 | 41.08 |
| 4.672 | 18.994 | 100.00 |
| 4.633 | 19.156 | 71.76 |
| 4.437 | 20.010 | 83.57 |
| 4.296 | 20.676 | 63.87 |
| 4.237 | 20.967 | 85.18 |
| 3.903 | 22.786 | 25.97 |
| 3.820 | 23.285 | 61.19 |
| 3.776 | 23.562 | 59.85 |
| 3.737 | 23.811 | 41.74 |
| 3.605 | 24.697 | 14.22 |
| 3.537 | 25.177 | 21.37 |
| 3.471 | 25.666 | 30.99 |
| 3.425 | 26.017 | 32.45 |
| 3.382 | 26.350 | 40.85 |
| 3.098 | 28.819 | 15.72 |
| 3.051 | 29.274 | 11.64 |
| 2.902 | 30.814 | 17.07 |
| 2.868 | 31.181 | 10.46 |
本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型C，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。
表3：多晶型C的d-值及2θ角
| d- | 2θ角 | 相对强度 |
| 10.859 | 8.143 | 70.57 |
| 9.969 | 8.870 | 19.16 |
| 8.346 | 10.600 | 18.29 |
| 6.610 | 13.396 | 10.81 |
| 4.970 | 17.846 | 12.48 |
| 4.808 | 18.453 | 100.00 |
| 4.646 | 19.102 | 64.71 |
| 4.410 | 20.135 | 52.66 |
| 4.346 | 20.437 | 34.36 |
| 4.230 | 21.004 | 15.98 |
| 4.159 | 21.367 | 35.61 |
| 4.058 | 21.904 | 16.29 |
| 3.985 | 22.311 | 23.86 |
| 3.838 | 23.173 | 13.06 |
| 3.764 | 23.640 | 15.74 |
| 3.712 | 23.972 | 48.15 |
| 3.636 | 24.484 | 50.10 |
| 3.558 | 25.030 | 24.13 |
| 3.497 | 25.469 | 15.43 |
| 3.425 | 26.017 | 20.92 |
| 3.339 | 26.695 | 12.47 |
| 3.216 | 27.737 | 11.16 |
| 3.094 | 28.857 | 10.09 |
| 3.068 | 29.103 | 17.14 |
| 2.878 | 31.078 | 12.69 |
| 2.804 | 31.916 | 10.77 |
本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型D，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表4所示。
表4：多晶型D的d-值及2θ角
| d- | 2θ角 | 相对强度 |
| 10.222 | 8.651 | 44.02 |
| 9.741 | 9.079 | 16.14 |
| 8.078 | 10.952 | 35.95 |
| 6.331 | 13.988 | 11.41 |
| 5.094 | 17.410 | 13.36 |
| 5.003 | 17.730 | 26.01 |
| 4.859 | 18.260 | 29.55 |
| 4.815 | 18.426 | 34.62 |
| 4.657 | 19.060 | 100.00 |
| 4.492 | 19.764 | 98.10 |
| 4.369 | 20.325 | 74.67 |
| 4.202 | 21.143 | 14.45 |
| 4.126 | 21.539 | 36.79 |
| 4.073 | 21.822 | 36.74 |
| 4.016 | 22.135 | 23.42 |
| 3.921 | 22.677 | 14.12 |
| 3.782 | 23.522 | 65.73 |
| 3.623 | 24.572 | 77.81 |
| 3.548 | 25.098 | 48.58 |
| 3.479 | 25.606 | 10.86 |
| 3.392 | 26.273 | 11.88 |
| 3.340 | 26.694 | 15.82 |
| 3.313 | 26.916 | 17.27 |
| 3.287 | 27.126 | 14.31 |
| 3.151 | 28.325 | 23.22 |
| 2.966 | 30.136 | 10.23 |
| 2.869 | 31.170 | 21.35 |
上述四个表格中用数字表示的相对强度按下表定义：
| 相对强度 | 定义 |
| 80-100 | VS(非常强) |
| 60-80 | S(强) |
| 40-60 | M(中等) |
| 10-40 | W(弱) |
本发明还提供了(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型A，B，C，D，E的制备方法，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺按照专利WO2014082598方法合成所得，所述五种多晶型的制备方法均为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺在不同溶剂中进行重结晶或水中加热转晶。
多晶型A的制备方法为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺加热溶解于乙酸乙酯和二氯甲烷、乙醇和水中，趁热抽滤，室温下搅拌析晶。
多晶型B的制备方法为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型A在水中加热转晶。
多晶型C的制备方法为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺加热溶解于乙酸乙酯，室温下搅拌析晶。
多晶型D的制备方法为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型C在水中加热转晶。
多晶型物E的制备方法为将(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺溶解在二氯甲烷中浓缩除去溶剂得到多晶型物E。
所述多晶型物A，B，C，D、E的制备方法中析晶后过滤，并真空干燥除去溶剂及水分。
上述多晶型A可以由乙酸乙酯和二氯甲烷、乙醇和水中重结晶得到，对两种溶剂体系重结晶得到的产品进行X射线粉末衍射图分析，2θ角不同数目小于三分之一，且都包含表1中所列的特征峰，从而认为两种溶剂系统重结晶得到的(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺属于同一晶型。
本发明通过实验发现(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺存在多晶型物A，B，C，D，E。所述五种多晶型物进行晶型转化实验，显示多晶型物A稳定性良好，而其他几种多晶型物稳定性较差。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物A的制备
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺(55.0g)、乙酸乙酯(200mL)及二氯甲烷(10mL)加入到1000mL的单口烧瓶中，加热至85℃，固体全部溶解，趁热抽滤，滤液加入到另一1000mL的单口烧瓶中，冷却至室温，缓慢搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥过夜，得到类白色固体40.8g，收率：74.2％。
DSC检测图(起始温度25℃，终止温度250℃，加热速率10℃/分钟)如图6所示。
实施例2，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物B的制备
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺(多晶型物A：10.5g)及纯净水(20mL)加入到50mL的单口烧瓶中，加热至50℃，搅拌4天，抽滤，50℃真空干燥过夜，得到类白色固体10.2g，收率：97.0％。
DSC检测图(起始温度25℃，终止温度250℃，加热速率10℃/分钟))如图7所示。
实施例3，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物C的制备
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺(15.0g)及乙酸乙酯(100mL)加入到500mL的单口烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，趁热抽滤，滤液加入到另一500mL的单口烧瓶中，冷却至室温，缓慢搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥过夜，得到类白色固体13.5g，收率：90.0％。
DSC检测图(起始温度25℃，终止温度250℃，加热速率10℃/分钟)如图8所示。
实施例4，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物D的制备
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺(多晶型物C：6.0g)及纯净水(15mL)加入到50mL的单口烧瓶中，加热至50℃，搅拌4天，抽滤，50℃真空干燥过夜，得到类白色固体5.5g，收率：92.0％。
DSC检测图(起始温度25℃，终止温度250℃，加热速率10℃/分钟)如图9所示。
实施例5，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物E的制备
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺(5.0g)及二氯甲烷(15mL)加入到50mL的单口烧瓶中，加热至50℃，待完全溶解后，减压浓缩，50℃真空干燥过夜，得到浅黄色固体5.0g，收率：100.0％。
实施例6，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物A，B晶型转化实验。
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A和B各2g分别进行微粉化粉碎，完成后分别送X射线粉末衍射，结果表明多晶型物B微粉后转化为多晶型物A，而多晶型物A微粉后晶型未转化。
实施例7，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺多晶型物C，D晶型转化实验。
将化合物(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物C和D各2g分别进行微粉化粉碎，完成后分别送X射线粉末衍射，结果表明多晶型物C微粉后转化为多晶型物D，多晶型物D微粉后晶型未转化，但是，D型不稳定，常温放置时间较长或加热会部分转化为C型。
以上结果表明，多晶型A稳定性良好，其它几种晶型稳定性较差。
Claims (15)
1.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在132±3℃熔化。
2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.646，9.160，10.648，17.947，18.885，19.197，20.275，21.118，22.648，23.313，27.039。
3.根据权利要求1或2所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。
4.权利要求1、2或3的多晶型物A的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺在乙酸乙酯和二氯甲烷、乙醇和水中重结晶得到多晶型物A。
5.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.142，8.820，10.766，17.742，18.086，18.994，19.156，20.010，20.676，20.967，23.285，23.562。
6.根据权利要求5所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。
7.权利要求5或6的多晶型物B的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型A在水中加热转晶得到多晶型物B。
8.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.143，8.870，10.600，18.453，19.102，20.135，23.972，24.484。
9.根据权利要求8所述的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图3所示。
10.权利要求8或9的多晶型物C的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺加热溶解于乙酸乙酯，室温下搅拌析晶，得到多晶型物C。
11.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.651，9.079，10.952，19.060，19.764，20.325，23.522，24.572，25.098。
12.根据权利要求11所述的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图4所示。
13.权利要求11或12的多晶型物D的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型C在水中加热转晶得到多晶型物D。
14.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物E，其特征在于，X射线粉末衍射图无特征峰，为无定型物，如图5所示。
15.权利要求14的多晶型物E的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺溶解在二氯甲烷中浓缩除去溶剂得到多晶型物E。
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