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CN1082813C - 铂(ⅱ)抗肿瘤剂的稳定溶液 - Google Patents

铂(ⅱ)抗肿瘤剂的稳定溶液 Download PDF

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CN1082813C CN94109528A CN94109528A CN1082813C CN 1082813 C CN1082813 C CN 1082813C CN 94109528 A CN94109528 A CN 94109528A CN 94109528 A CN94109528 A CN 94109528A CN 1082813 C CN1082813 C CN 1082813C
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Abstract

制备含有稳定作用量的1，1-环丁烷二羧酸或盐、pH值为4～8的卡铂和其它丙二酸类铂(II)抗肿瘤剂的溶液；此稳定剂抑制了不可接受的变色和沉淀；用空气或氧气吹洗及任选用氧气或空气覆盖顶部空间也可使该溶液稳定化。

Description

铂(Ⅱ)抗肿瘤剂的稳定溶液
卡铂，即1，1-环丁烷二羧基二胺铂[1，1-cyclobutanedicarboxyldiammine platinum(II)]是一种白色至灰白色的晶体粉末。它像顺铂一样是一种细胞毒性的铂配位化合物。它也像顺铂一样具有细胞毒性，这使它可用于治疗哺乳动物的各种恶性肿瘤，包括卵巢癌。
Cleare等人的美国专利4,140,707和4,657,927公开了卡铂及其它丙二酸类铂化合物的制备方法及其在治疗标准筛选瘤(standardscreening tumor)，实体肉瘤180例的应用。这一组化合物可冠以“丙二酸类”的名称，因为在其结构中有-(OOC)2-C＜链节结构。
与顺铂不同，卡铂一般不产生严重的副作用，比如像肾毒性、耳毒性和神经毒性。卡铂能耐受水合作用，因此这使其有较低的毒性。它已用以治疗各种人类癌症，包括小细胞肺癌、鳞状细胞癌和睾丸癌等。参见U.S.Pharmacist，1989年9月，62-64页。
卡铂以冷冻干燥粉末的形式销售，并一般在即将对病人进行静脉注射之前用水、盐水溶液、葡萄糖溶液和/或其它稀释剂稀释。然而，由于它在水中的溶解度较低(在室温下为14毫克/毫升)，这会造成比如在重组过程中的“回浊”(splash back)问题。如同所有的抗肿瘤剂一样，当它与正常的组织接触时会有所不希望的影响。
处于浓的即用(RTU)形态的卡铂溶液是很理想的，这样易于处置和投药。然而，简单的水溶液形态，即只与水混合时，在长期储存时这种化合物在物理上是不稳定的。
Nijkerk等人的美国专利5,104,896公开了一种解决此问题的尝试。他们采用的卡铂溶液含有最高达22毫克/毫升的卡铂和0.01～0.1摩尔的无机缓冲剂，以保持溶液的pH值为2～6.5。
在Cancer Chemother Pharmacol，23；197-207(1989)中，A.Bosonquet讨论了卡铂的不稳定性，并且建议用水和氯化钠来制造其稳定的溶液。Levius等人在E.P.O出版物334，551(1989年9月21日出版)中建议不要在卡铂溶液中使用氯化物离子(见第3页第7行)。此外，他们还提出，如果卡铂没有经冷冻干燥，且水是无盐的，则含药物10～15毫克/毫升的卡铂水溶液是稳定的(见第2页22行)。
本发明涉及稳定的卡铂组合物、它们的制备方法及基于这类组合物与方法的稳定产物。
申请人发现，用如下一种或多种稳定剂，可制备稳定的用1，1-环丁烷二羧酸(CBDCA)缓冲的卡铂溶液：
(1)1，1-环丁烷二羧酸(至pH4-8)，
(2)用空气或氧吹洗该溶液，和
(3)用空气或氧气复盖小瓶或其它容器的上部空间。
在甚优选的实施方案中使用了(1)、(2)和(3)的全部3种。得到的溶液pH值为约4～约8，含有约1～约15毫克/毫升的卡铂，包括有含水的载体并储于上部空间占50％(体积)的小瓶中。在50℃和至少4个月时间内，该溶液在化学和物理上都是稳定的。
与先有技术相比，本发明的组合物、产品和方法具有数种优点。
通过使用可即时注射配方的可稀释溶液，消除了使用卡铂冷冻干燥物或其它粉末状卡铂时的“回浊”和其它问题。
即用配方的制造费用并不贵，在投药前除了稀释以外无需附加的制备或处置过程。
在24℃下或室温，最长达18个月中该新配方稳定意味着它们不必像从前的配方那样经常检验失效期和报废。
由于对温度和光敏感性只需给予极小的关注，在本说明书叙述的卡铂溶液易于使用和保存。
看了如下说明和权利要求后，这些优点和其它的优点将会更加明显。
如无另外说明，则本文中所有百分比均为基于组合物总重量的重量百分比。
所引用的全部文献都并入本说明书作为参考。
在全部表格中，“清澈”、“无沉淀”是同意义的。
活性组分
在本专利中使用的活性组分是一种或几种丙二酸类铂(II)化合物。该活性组分的量可以是约1-约20毫克/毫升。
在整个说明书中使用“卡铂”一词时，申请人的意思是，这个术语包括了含有两个单齿配位体氨或胺配位体和带一个1，1-环烷基二羧酸残基的二齿配位体丙二酸类配位体的全部配位化合物。
合适的化合物符合式(I)
Figure C9410952800061
式中：
R和R1各自独立地选自H、C1～C5烷基、C1～C5羟基烷基、C5～C12芳基、C5～C12烷基芳基、C5～C12芳烷基、C1～C5烷氧基烷基和C5～C12的氨基酸残基；
n为2或3；以及
X是环状的C3～C5烷基或烯基残基。
优选R＝R1＝H、n＝3以及X是环烷基。
甚优选使用下述结构式(II)的卡铂，以及它们的异构体和普通的衍生物：
Figure C9410952800071
申请人用“普通的衍生物”，指的是溶剂化物、配合物、水合物、几何异构体、以及具有被取代核的类似化合物等。
美国专利4,140,707和4,657,927中叙述的方法可在此用于制备顺铂和其它有用的疗效化合物。
通用的反应路线是：
其中A是二个二齿胺配位体或两个单齿胺配位体，X如前面定义。
卡铂作为抗癌剂的用途是公知的。
稳定系统
(1)1，1-环丁烷二羧酸(CBDCA)及盐
在卡铂的优选制造方法中酸：CBDCA是反应物。它是未稳定化卡铂溶液的一种水溶性组分。
可用的CBDCA盐包括其碱金属盐。优选钠盐，特别是当载体为水或一种或几种聚亚烷基二醇时。
因为CBDCA及其钠盐与卡铂有很好的混溶性，以前曾研究过把它们作为该药品的缓冲剂。但是，以前没有公开过用此酸及其盐作为铂(II)化合物的稳定剂。
在一些优选的实施方案中，此稳定剂体系包括在用CBDCA的钠盐作为pH值调节剂的同时，用该酸作为稳定剂。
在卡铂或其它丙二酸类铂(II)化合物溶液中加入足够数量的该酸或一种或几种盐，结果使得pH值为约4～约8，最终CBDCA浓度为约0.25～约4毫克/毫升。优选的量为约1～约2毫克/毫升。但用量为约0.25～约20毫克/毫升也可采用。
(2)空气或氧气吹洗
考虑使用空气(即在室温下由约78％的氮和约21％的氧构成的气体混合物)或纯氧气(O2)。氧是优选的吹洗剂。
可以使用氧和空气的混合物。这种混合物的含氧量优选在约25％～约95％之间。也可以使用非氮气体，比如氩气。
应避免使用氮含量高于78％的吹洗气体。
申请人用“吹洗”一词意味着在大气压下用鼓泡或其它方式使适当的气体通过该溶液，使该液体和上部空间被最佳量的氧饱和。
吹洗阶段的时间长短并不关键。但一般希望吹洗含药液体约1～约5小时。一般是2小时。一般采用约25～30℃的室温或环境温度。
当使用吹洗技术时，优选(但不是必须)液体在容器中装填量不超过总体积的一半(半满)，这就是说，未充满的空气、氧气的体积(即顶部空间)是该容器总体积(液体+气体)的50％或更多。
(3)用空气或氧气覆盖顶部空间
用空气或氧气充满容器中液体体积上方的空间(即顶部空间)是另一种稳定化方法。“覆盖”这个词表示此技术包括从小瓶、瓶子或其它密闭容器中的被空气或氧气饱和的液体上方空间中驱出所有环境或大气气体。在此之后立即将该容器密封。
覆盖顶部空间的时间一般为约1～约5小时。优选约2～约3小时的时间。
如同在上面的吹洗步骤中所述，必须避免使用含氮量超过78％的气体。
这三种技术中的每一种都可以单独用来使含有卡铂或其它具有丙二酸链节的类似铂(II)药物溶液稳定化。不过，优选技术(1)与技术(2)一起使用，或技术(2)与(3)一起使用。十分优选所有三种技术一起使用。
载体
用作铂(II)化合物溶剂的载体一般是含有水的某种载体。优选用纯水(即注射用无菌水)。
可以使用水和一种或多种助载体(如某些聚亚烷基二醇和糖溶液)的混合物。在本发明溶液中，基于总的载体含量，最终水含量一般为约0.5～约99.5％，而助载体(如二酵类)为约10～约90％。
适用的二醇包括分子量为约300～约900的，基于C1～C5烷基的聚亚烷基二醇。因此聚醚多元醇，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等及其混合物也可使用。
优选聚丙二醇和聚乙二醇(PEG-400)。十分优选15％(体积)的水和85％(体积)的PEG-400或85％(体积)的丙二醇的混合物。
“糖溶液”包括在药理上可接受的葡萄糖、蔗糖、甘露糖或其它作为渗透性调节剂的糖溶液。5％的葡萄糖水溶液(“D5W”)是一种十分优选的助载体。
本发明的溶液可以以水溶液或非水溶液的浓缩即用型供应。因此，任选使用适量的助载体。可以使用对铂化合物或稳定剂的效用没有不良影响的其它载体来代替全部或部分上述载体。
缓冲剂
由于使用了(1)、(2)或(3)技术中的一种或几种，本发明使用的铂(II)化合物不大受到还原性降解。但其中若存在有一种或几种pH值调节剂将能进一步增加这些化合物溶液的稳定性，它们使溶液pH值保持在一最佳范围内，因此起缓冲剂的作用。
一般希望溶液的pH值在约4～约7之间。
卡铂自身的环境pH值为约6.5。加入CBDCA之后使pH低到不能接受的4以下。因此，需要使用碱性缓冲剂或pH调节剂来提高pH值。
缓冲剂一般是其阳离子部分在药理上是可接受的简单的无机碱。因此，钠、钾或钙的氧化物及氢氧化物都是可用的。优选氢氧化钠。
通过对CBDCA/铂(II)化合物混合物进行滴定，直至达到约4～约8；优选约5～约7；最优选为约5.5～约6.5的稳定pH值，借此找到氢氧化钠或其它缓冲剂的最佳用量。
因为既需要有碱性添加剂，也需要有CBDCA来达到所需的溶液pH值，故CBDCA也可以被看作是一种缓冲剂。不过在申请人的体系中，CBDCA的首要作用是卡铂或其它铂(II)化合物的稳定剂。
给药
本发明的配方使用的剂量水平一般由正常的医学判断和其它指导原则来支配，这些原则如Physician′s Desk Reference中所述。
一般将此溶液对动物给药，优选对人类给药  治疗癌症。剂量一般为约1～约200毫克/千克·次，定期地给药约1至约3次。
此溶液适于通过静脉注射给药。它们以即用(RTU)浓溶液形式提供。此浓溶液需要用1～60体积的水或其它适用稀释剂稀释，然后进行注射。
虽然注射是优选的给药途径，但也可考虑其它途径如口服。
储存
铂(II)抗癌剂的长期稳定性是本发明的一个主要目的。因此，应该避免那些已知的会促进这类化合物降解的条件。过亮的光线、过低的pH值(低于4)和过高的温度就是三个这样的条件。
本文讨论在最高约60℃的加速温度下速溶组合物的稳定性。对试样进行了测试，发现在25℃下稳定期可达数周直至最高一年。
在一些高应力下的溶液中发生的轻微变色一般不表明药物的潜在安全性或药效有大的下降。不过建议不要使用发浑或含有沉淀颗粒的溶液。这样的颗粒会妨碍静脉给药。
实施例：如下各实施例用来说明本发明
实施例1：1，1-环丁烷二羧酸(CBDCA)的浓度对水溶液稳定性的影响
在50℃和60℃评价了CBDCA浓度对卡铂稳定性的影响。用浓度为8、4、2、1、0.5、0.25和0毫克/毫升的CBDCA制备约10毫克/毫升浓度的卡铂水溶液。
用NaOH将每份含有CBDCA的溶液的pH值调节到6.0。对每份不含CBDCA的溶液的pH值不进行调节。卡铂的环境pH值约为6.1，并且在5.5～7.0之间变化。
然后通过鼓泡用空气吹洗该溶液，用10毫升一次性注射器和Gelman 4192#无菌0.2微米过滤器将该溶液过滤加入到洗净的04515#/00 Wheaton 6毫升小瓶中。每个小瓶装有3毫升溶液，留下约50％的空气顶部空间。所有的测试小瓶都用涂有Daikyo 759#氟树脂的塞子塞住并用Wheaton 20毫米铝封口密封。
在25℃和40℃进行了长期稳定性(8.5月和9个月)的取样测试。这些试样的数据是：
表1：在25℃和40℃卡铂的物理稳定性
表1A：
不同的CBDCA含量和顶部空间气体对pH值为6的10毫克/毫升的卡铂水溶液化学及物理稳定性的影响
CBDCA实验第I组；25℃  8个月  16天：
50％的空气充满的顶部空间
CBDCA浓度(毫克/毫升)    溶液颜色  溶液清澈度
     8                  无色      无沉淀
     4                  无色      无沉淀
     2                  无色      无沉淀
     1                  无色      无沉淀
    0.5                 无色      无沉淀
    0.25                无色      无沉淀
     0                  稻草黄色  无沉淀第II组25℃/8个月，18天：不同顶部空间气体
 上部空间气体  CBDCA(毫克/毫升)  溶液颜色  溶液清澈度
    N2          1             稻草黄色    无沉淀
    Air          1             无色        无沉淀
    O2          1             无色        无沉淀
    N2          0             琥珀色      无沉淀
    Air          0             稻草黄色    无沉淀
    O2          0             无色        无沉淀
表1B：小瓶的装填体积对pH值为6、CBDCA为1毫克/毫升用空气充满顶部空间的10毫克/毫升卡铂水溶液在25℃的化学及物理稳定性的影响(溶液被空气吹洗过)
第III组，25℃  9个月  3天：不同充填体积
装满瓶体积(毫升)  CBDCA(毫克/毫升)  溶液颜色  溶液清澈度
    2                1              无色      无沉淀
    4                1              无色      无沉淀
    6                1              无色      无沉淀
    8                2              无色      无沉淀
   10                1              无色      无沉淀
   12                1              无色      无沉淀
    2                0              无色      无沉淀
    4                0              无色      无沉淀
    6                0              无色      无沉淀
    8                0              无色      无沉淀
   10                0              稻草黄色  无沉淀
   12                0              稻草黄色  无沉淀
表1C：pH值对含有1毫克/毫升CBDCA*并用空气充满顶部空间的10毫克/毫升卡铂水溶液的化学及物理稳定性的影响
第IV组，25℃  9个月  27天：不同pH值
  pH  溶液颜色    溶液清澈度
4    无色        无沉淀
5    无色        无沉淀
6    无色        无沉淀
7    无色        无沉淀
8    无色        无沉淀
表1D：CBDCA浓度对40℃  6个月及8周稳定性的影响
使用具有不同CBDCA浓度的新鲜卡铂。用NaOH调节试样的pH值并用空气吹洗。每个6毫升I型玻璃试样  小瓶中装有3.3毫升卡铂溶液。小瓶顶部空间充填空气。
  CBDCA      外观     pH     浓度     剩余卡铂(毫克/毫升)               (毫克/毫升)   (％)
第I组6个月
 8         清澈     6.00  10.071      104.4
 4         清澈     6.01   9.887       99.4
 2         清澈     6.03   9.97       100.6
 1         清澈     6.04   9.944       97.4
0.5        稻草黄色 6.09   9.999      104.3
0.25       稻草黄色 6.03   9.915       98.9
 0         黄色     5.85   9.946       99.0第二组8周
 8         清澈     6.13    9.921     102.8
 4         清澈     6.09   10.014     100.7
 2         清澈     6.08   10.004     100.9
 1         清澈     6.07   10.044      98.4
0.5        清澈     6.18   10.136     105.7
0.25       清澈     6.16   10.077     100.5
 0         清澈     6.13   10.08      100.4
表1E：装直体积对40℃6个月稳定性的影响
液体填充体积  外观    CBDCA(毫克/毫升)  pH  卡铂浓度(mg/mL)  ％剩余(mL)
第1组(见注1)12   稻草黄色无沉淀  1       5.99    9.273        95.8％10   稻草黄色无沉淀  1       6.09    9.342        96.5％8    稻草黄色无沉淀  1       6.10    9.183        94.9％6    稻草黄色无沉淀  1       6.11    9.276        95.9％4    稻草黄色无沉淀  1       6.11    9.322        96.3％2    稻草黄色无沉淀  1       6.18    9.421        97.4％第II组(见注II)12  琥珀色无沉淀      0       5.68    9.602        97.2％10  琥珀色无沉淀      0       5.60    9.533        96.5％8  琥珀色无沉淀      0       5.63    9.496        96.1％6  琥珀色无沉淀      0       5.58    9.321        94.4％4  琥珀色无沉淀      0       5.61    9.457        95.7％2  琥珀色无沉淀      0       5.65    9.806        99.3％注I：含有1毫克/毫升CBDCA的新鲜10毫克/毫升溶液用
  NaOH调节pH值至6.2。所有的试样都用空气吹洗并装填
  到指定的体积。注II：新鲜的10毫克/毫升卡铂溶液(不含CBDCA)的pH值为
  环境值(不调)，所有试样都用空气吹洗并装填到指定的
  体积。
表1F：pH值对40℃6个月溶液稳定性的影响
制备含有1毫克/毫升CBDCA的新鲜10毫克/毫升卡铂溶液。每个试样pH不同，用NaOH调节，所有试样都用空气吹洗，并在6毫升I型小瓶中装3.3毫升。小瓶顶部空间充上空气。试样号数表示开始的pH值。所有试样中使用的CBDCA都是1毫克/毫升。
pH       外观         pH   卡铂浓度(mg/mL)  ％残留值
  4    稻草着色无沉淀  4.13       10.060       96.45    清澈无沉淀      5.06       10.141       97.16    清澈无沉淀      6.07        9.986       96.47    清澈无沉淀      6.75        9.713       89.68    稻草黄色无沉淀  6.99        9.015       92.6
所有试样都经高效液相色谱(HPLC)检测，测定出  初始卡铂浓度。经过确定的时间间隔，记录下每个稳定试样的外观(即目视清澈度、是否有沉淀、颜色)和pH值。然后测试各试样的卡铂。以初始值为基础计算出每个试样残留卡铂的百分值。
表2：定量测量卡铂的HPLC方法
柱子：Alltech 10微米NH2，4.6×250毫米
检测波长：230纳米
注射量：20微升
试样浓度：约1毫克/毫升
稀释剂：Milli-Q水
外标：约1毫克/毫升卡铂
温度：30℃
移动相：85％乙腈/15％Milli-Q水
流速：2.0毫升/分
运行时间：15-18分
典型保留时间：卡铂10分钟
在60℃储存试样1、2、4和8周，在50℃储存2、4、8和16周。这些试样的数据列在表3和表4。
表3
不同CBDCA*含量对含有50％的顶部空间，pH为6的10毫克/毫升卡铂水溶液的化学和物理稳定性的影响
储存条件 CBDCA(mg/mL) pH          卡铂mg/mL       ％残留值   溶液颜色 溶液清澈度
  初始条件初始条件初始条件初始条件初始条件初始条件初始条件1周60℃1周60℃1周60℃1周60℃     84210.50.2508421   6.006.006.016.006.086.067.176.086.096.126.01     9.659.949.9110.219.5910.0310.059.869.799.879.9     100100100100100100100102.298.599.696.9   无色无色无色无色无色无色无色无色无色无色无色   清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈
表3(续)
储存条件   CBDCA(mg/mL) pH          卡铂ma/mL    ％残留值 溶液颜色 溶液清澈度
  1周60℃1周60℃1周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃4周60℃4周60℃4周60℃4周60℃4周60℃4周60℃4周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃     0.50.25084210.50.25084210.50.25084210.50.250   6.096.256.525.965.955.9866.035.935.596.226.176.156.16.095.975.526.176.126.055.995.945.855.59     9.84    102.69.93     99.19.85     98.19.51     98.69.89     99.49.61     96.99.66     94.69.65    100.69.31     92.99.72     96.78.83     91.59.09     91.49.14     92.29.29     919.26     96.59.29     92.79.28     92.48.16     84.68.58     86.38.58     86.58.61     84.38.76     91.38.95     89.38.85     88.1 无色无色稻草黄色无色无色无色无色无色无色黄色稻草黄色稻草黄色稻草黄色黄色黄色黄色琥珀色稻草黄色稻草黄色稻草黄色黄色黄色琥珀色棕色 清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈混浊水＋沉淀清澈清澈清澈清澈清澈清澈混浊水＋沉淀
*1，1-环丁烷二羧酸；
6毫升1型玻璃瓶装3.3毫升溶液；并用20毫米涂聚四氟乙
烯的塞子；
用NaOH调节pH值到6。
表4
不同CBDCA*浓度对含有50％顶部空间、pH值为6的10毫克/毫升卡铂水溶液化学及物理稳定性的影响
储存条件   CBDCA(mg/mL) pH          卡铂mg/mL   ％残值 溶液颜色 溶液清澈度
  2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃     84210.50.25084210.50.250   5.915.915.915.885.996.015.886.176.116.136.166.226.205.94     9.13    94.69.49    95.59.03    91.19.51    93.29.88    1039.54    95.19.66    96.29.63    99.79.71    97.79.71    989.72    95.39.74    101.59.69    96.79.76    97.2 无色无色无色无色无色无色稻草黄色无色无色无色无色无色无色黄色 清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈
表4(续)
储存条件   CBDCA(mg/mL) pH         卡铂mg/mL   ％残留值 溶液颜色 溶液清澈度
  8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃16周50℃16周50℃16周50℃16周50℃16周50℃16周50℃16周50℃     84210.50.25084210.50.250   6.076.086.096.026.055.955.946.126.116.086.015.985.845.65     9.29    96.29.45    959.44    95.39.47    95.39.45    92.89.53    98.69.72    95.18.78    918.99    90.49.11    929.11    89.38.96    93.39.12    90.99.11    90.7   无色无色无色稻草黄色稻草黄色稻草黄色黄色无色无色稻草黄色稻草黄色稻草黄色稻草黄色琥珀色   清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈中度沉淀
*1，1-环丁烷二羧酸；
6毫升1型玻璃瓶装3.3毫升溶液；并用20毫米涂聚四氟乙
烯的塞子；用NaOH调节pH值到6。
即便在10毫克/毫升的卡铂溶液中加入很少量的CBDCA，也表现出对高温下溶液(pH值大约6，有约50％的空气顶部空间)的物理稳定性有积极的影响。如同在前面几个表中所示，在60℃4～8周或50℃16周之后，不加CBDCA的溶液是琥珀色至棕色。观察到了棕色无定形沉淀。相反，经过60℃8周或50℃16周，加入CBDCA的卡铂溶液颜色要浅得多，并不出现沉淀。
在60℃储存8周或在50℃下储存16周时，加入最低量(0.25毫克/毫升)的CBDCA就成功地抑制了可见沉淀的生成。
正如从表3中60℃4周和8周的数据和表4中50℃8周和16周的数据中所看到的，增加CBDCA的含量导致了形式颜色深度的逐渐降低。
在这两个温度下，CBDCA的含量对卡铂的化学稳定性不显示出影响。如同表1中所示，在研究过程中不加入CBDCA的卡铂溶液的pH值有下降的趋势。然而，含有CBDCA溶液的pH值仍然很稳定。这启示我们加入的CBDCA的存在(连同用NaOH调节pH值)似乎有缓冲效果。
实施例2
顶部空间气体的性质对溶液(用指定气体吹洗过的溶液)稳定性的影响
在50℃和60℃测试了氧气、氮气和空气对卡铂水溶液稳定性的影响。制备含1毫克/毫升CBDCA的10毫克/毫升浓度的卡铂溶液。用10N和1N的NaOH调节pH值至6，以10毫克/毫升浓度(不加CBDCA，环境pH值～6.4)制备对照组溶液。
然后对等分试样溶液用氧气、空气或氮气鼓泡1小时使该溶液饱和。用Gelmen#4192灭菌0.2微升过滤器将吹洗过的溶液过滤到一个洗净的#04515/00 Wheaton 6毫升小瓶(每瓶3毫升，装填体积50％)中，装完之后，用相应的吹洗气体充满余下的顶部空间。用经Daikyo#759氟树脂涂布的瓶塞立即塞上瓶子，以防止顶部空间气体散失或受污染。然后用Wheaton 20毫米铝封头密封所有小瓶。试样在60℃储存1、2、4和8周；在50℃储存2、4、8和16周。
这些试样的数据列在表5和表6中。
表5
顶部空间气体对pH值为6，加入1毫克/毫升的CBDCA*的10毫克/毫升卡铂水溶液在60℃下化学及物理稳定性的影响。
储存时间(周) CBDCA 瓶顶空间气体 pH          卡铂mg/mL    ％保持率 溶液颜色 溶液清澈度
    0**     有     氮   6.00     10.07   100   无色   清澈
    0     有     空气   6.00     10.18   100   无色   清澈
    0     有     氧   6.00     10.14   100   无色   清澈
    0     无     氮   6.44     9.87   100   无色   清澈
    0     无     空气   6.44     9.87   100   无色   清澈
    0     无     氧   6.44     9.87   100   无色   清澈
    1     有     氮   6.10     9.93   98.5   琥珀色   清澈
    1     有     空气   6.10     9.77   96   无色   清澈
    1     有     氧   6.09     10.11   99.6   无色   清澈
    1   无   氮   5.82     9.63   97.5   棕色   棕色沉淀
    1   无   空气   5.73     9.61   97.3   稻草黄色   清澈
    1   无   氧   5.81     9.72   98.4   无色   清澈
表5(续)
储存时间(周) CBDCA 瓶顶空间气体 pH     卡铂mg/mL     ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
    2   有   氮   6.07     6.32   62.8   无色 棕色沉淀
    2   有   空气   5.95     9.54   93.7   稻草黄色   清澈
    2   有   氧   5.98     9.60   94.6   无色   清澈
    2   无   氮   5.75     9.35   94.6   棕色 黑色沉淀
    2   无   空气   5.93     9.37   94.9   黄色   清澈
    2   无   氧   5.97     9.59   97.1   稻草黄色   清澈
    4   有   氮   6.80     0.14   1.4   无色 黑色沉淀
    4   有   空气   5.90     9.27   91   黄色   清澈
    4   有   氧   5.89     9.45   93.3   稻草黄色   清澈
    4   无   氮   5.56     8.80   89.1   棕色 棕色沉淀
    4   无   空气   5.64     8.96   90.8   黄色   清澈
    4   无   氧   5.79     8.64   88   稻草黄色   清澈
    8   有   氮   6.75     0.1   0.9   无色 黑色沉淀
    8   有   空气   5.78     8.33   8.18   黄色   清澈
    8   有   氧   5.77     8.41   82.9   稻草黄色   清澈
    8   无   氮   5.40     7.59   76.8   浅棕色 棕色沉淀
    8   有   氧   5.77     8.41   82.9   稻草黄色   清澈
    8   无   氮   5.40     7.59   76.8   浅棕色 棕色沉淀
    8   无   空气   5.57     8.26   83.6   琥珀色 淡色沉淀
    8   无   氧   5.42     8.44   85.5   稻草黄色   清澈
*1，1-环丁烷二羧酸；
在带有20毫米*759涂布聚四氟乙烯的塞子的6毫升1型(*4515)玻璃瓶中的3.3毫升溶液；用NaOH调节溶液pH值为6
表6
顶部空间气体对pH值为6，加入1毫克/毫升的CBDCA*的10毫克/毫升卡铂水溶液在50℃下化学及物理稳定性的影响。
储存时间(周) CBDCA 瓶顶空间气体 pH       卡铂mg/mL     ％Rem 溶液颜色 溶液清澈度
    2   有   氮   6.35   7.53     74.8 无色 黑色沉淀
    2   有   空气   5.94   9.68     95 无色 清澈
    2   有   氧   5.98   9.86     96.6 无色 清澈
    4   有   氮   6.46   2.78     27.6 无色 黑色沉淀
    4   有   空气   5.99   9.89     97.1 稻草黄色 清澈
    4   有   氧   5.96   10.09     99.6 无色 清澈
    8   有   氮   6.80   0.21     2 无色 黑色沉淀
    8   有   空气   5.95   9.34     91.6 稻草黄色 清澈
    8   有   氧   5.93   9.53     93.9 无色 清澈
    8   无   氮   5.57   8.95     90.6 棕色 棕色沉淀
    8   无   空气   5.70   9.18     93 黄色 清澈
    8   无   氧   5.57   9.29     94.1 稻草黄色 清澈
    16   有   氮   7.03   0.11     1.1 无色 黑色沉淀
    16   有   空气   5.93   8.94     87.8 稻草黄色 清澈
表6(续)
储存时间(周) CBDCA 瓶顶空间气体 pH         卡铂mg/mL     ％Rem. 溶液颜色 溶液清澈度
    16   有   氧   5.85   9.03     89 无色 清澈
    16   无   氮   6.28   2.17     22 无色 黑银色沉淀
    16   无   空气   5.60   8.75     88.6 黄色 浅色沉淀
16 无 氧 5.52 8.82 89.4 稻草黄色 清澈
*1，1-环丁烷二羧酸；
在带有20毫米#759涂布聚四氟乙烯的塞子的6毫升1型
(#4515)玻璃瓶中的3.3毫升溶液；用NaOH调节溶液pH值为6
表5和表6十分明确地表明，小瓶顶部气体对卡铂水溶液的物理和化学稳定性有很大影响。用氮气吹洗试样使氧/卡铂比下降，这导致在60℃下1～2周之内(表5)和在50℃下4～16周(表6)内出现沉淀(不溶降解物/转化产物)。
对于用氮气吹洗并储存在高温下的含有CBDCA的溶液，一般会有严重的卡铂效能损失，而上层液仍保持无色(由于产生沉淀)。它们含有深黑色的沉淀，从性质上表明为氧化铂。
不加CBDCA并类似地用氮(无氧)吹洗的溶液显示出细的、棕色无定形沉淀，在形态上它们与在较低温度下(即4～30℃)储存18个月以上的溶液中观察到的、被确定为低聚混合物的物质很相似。如表4中所示，在50℃储存16周的用氮气(无氧)吹洗的不加CBDCA的溶液显示出黑色和银色沉淀，从性质上表明为氧化铂和金属铂。
在50℃和60℃下含有空气作顶部空间气体(装瓶体积约50％，加或不加CBDCA)的卡铂溶液明显显示出生成沉淀较少，卡铂效能保持率要比用氮气(无氧)吹洗的情况高得多。此外，带有空气顶部空间气体并含有1毫克/毫升CBDCA的卡铂溶液，如同在评价CBDCA浓度影响的实验中所观察到的，同样表现出颜色变浅并防止了沉淀。
无论是否添加CBDCA，用氧吹洗10毫克/毫升卡铂水溶液对其物理稳定性都有有利的影响。在60℃下储存8周和在50℃下储存16周只稍微产生一点颜色(即“稻草黄色”)并抑制生成沉淀的表3和表4的数据表明了这一点。在加或不加1毫克/毫升CBDCA时，用空气和用氧气吹洗的溶液都显示出相近的卡铂效能保持率。
实施例3
小瓶填充体积对溶液稳定性的影响
还在50℃和60℃测试小瓶填充体积(亦即未填充的顶部空间)对卡铂水溶液稳定性的影响。制备10毫克/毫升的卡铂水溶液(各自有1毫克/毫升的CBDCA)。用10N和1N NAOH调节pH值到6.0。制备10毫克/毫升的对照溶液(不加CBDCA，环境pH值～5.7)。
用空气吹洗(鼓泡)1小时使所有溶液为空气所饱和。在吹洗之后，用Gelman#4192灭菌0.2微升过滤器将该溶液滤入洗净的#04514/00 Wheaton 10毫升小瓶(总容量14毫升)中。小瓶的填充体积(即液体总体积)为2，4，6，8，10和12毫升。用空气填充剩余的小瓶顶部空间。用涂有Daikyo#759氟树脂的塞子塞住小瓶，并用Wheaton 20毫米铝封口密封。在60℃1、2、4和8周后及在50℃、2、4、8和16周后测试试样。
数据列在表7和表8中，长期稳定性试样放在较低温度下(4、25、40℃)。用化学方法和物理方法分析初始试样和稳定性试样。
表7
小瓶填充体积对60℃下，pH为6、含1mg/ml CBDCA*并有空气顶部空间的10mg/ml卡铂水溶液的化学和物理稳定性的影响(空气吹洗的溶液)。
储存时间(周)  CBDCA 充液体积(mL)    pH       卡铂mg/mL   ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
  初始   有   2   6.24   9.68  100   无色   清澈
  初始   有   4   6.24   9.68  100   无色   清澈
  初始   有   6   9.68  100   无色   清澈
  初始   有   8   9.68  100   无色   清澈
  初始   有   10   6.24   9.68  100   无色   清澈
  初始   有   12   6.24   9.68  100   无色   清澈
  初始   无   2   5.67   9.88  100   无色   清澈
  初始   无   4   5.67   9.88  100   无色   清澈
  初始   无   6   5.67   9.88  100   无色   清澈
  初始   无   8   5.67   9.88  100   无色   清澈
  初始   无   10   5.67   9.88  100   无色   清澈
  初始   无   12   5.67   9.88  100   无色   清澈
    1   有   2   6.32   9.55   98.7   无色   清澈
    1   有   4   6.23   9.49   98.1   无色   清澈
    1   有   6   6.20   9.48   98   无色   清澈
    1   有   8   6.15   9.55   98.6   无色   清澈
    1   有   10   6.19   9.44   97.5   无色   清澈
    1   有   12   6.20   9.41   97.2   无色   清澈
    1   无   2   5.72   9.82   99.5   黄色   清澈
    1   无   4   5.77   9.77   99   黄色   清澈
    1   无   6   5.73   9.77   98.9   黄色   清澈
    1   无   8   5.74   9.76   98.8   黄色   清澈
    1   无   10   5.74   9.83   99.5   黄色   清澈
表7(续)
储存时间(周) CBDCA  充液体积(mL)    pH        卡铂mg/mL   ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
    1   无     12   5.77   9.73   98.5   黄色   清澈
    2   有     2   6.22   9.31   96.2   稻草黄色   清澈
    2   有     4   6.20   9.23   95.4   稻草黄色   清澈
    2   有     6   6.20   9.21   95.2   稻草黄色   清澈
    2   有     8   6.20   9.22   95.3   稻草黄色   清澈
    2   有     10   6.19   9.13   94.4   稻草黄色   清澈
    2   有     12   6.20   9.11   94.1   稻草费色   清澈
    2   无     2   5.75   9.54   96.6   黄色   清澈
    2   无     4   5.71   9.57   97.4   黄色   清澈
    2   无     6   5.59   9.48   96.0   黄色   清澈
    2   无     8   5.65   9.41   95.2   黄色   清澈
    2   无     10   5.58   9.37   94.8   琥珀色   模糊状沉淀
    2   无     12   5.57   9.35   94.6   琥珀色   模糊状沉淀
    4   有     2   6.19   8.85   91.5   稻草黄色   清澈
    4   有     4   6.20   8.79   90   稻草黄色   清澈
    4   有     6   6.22   8.81   91   稻草黄色   清澈
    4   有     8   6.17   8.73   90.3   黄色   清澈
    4   有     10   6.17   8.69   89.8   黄色   清澈
    4   有     12   6.19   8.55   88.4   黄色   清澈
    4   无     2   5.72   9.16   92.8   黄色   清澈
    4   无     4   5.71   9.06   92.2   黄色 模糊状水+浅色沉淀
    4   无     6   5.63   9.13   92.4   琥珀色 模糊状水+浅色沉淀
    4   无     8   5.61   9.05   90.4   棕色 中度沉淀
    4   无     10   5.66   8.87   89.8   棕色 中度沉淀
表7(续)
储存时间(周)  CBDCA  充液体积(mL)    pH       卡铂mg/mL   ％保持率 溶液颜色 溶液清澈度
    4   无   12   6.40   4.32   43.8   琥珀色   黑银色沉淀
    8   有   2   5.93   7.70   79.6   黄色   清澈
    8   有   4   5.92   7.69   79.5   黄色   清澈
    8   有   6   5.89   7.67   79.3   黄色   清澈
    8   有   8   5.88   7.66   79.1   黄色   清澈
    8   有   10   5.86   7.45   76.9  琥珀色   清澈
    8   有   12   6.58     0     0   无色 黑色沉淀
    8   无   2   5.39   8.02   81.1   琥珀色 浅色沉淀
    8   无   4   5.32   7.96   80.6   琥珀色 浅色沉淀
    8   无   6   5.32   7.89   79.9   棕色 中度沉淀
    8   无   8   5.26   7.76   78.5   棕色 深棕沉淀
    8   无   10   6.43   0.68   6.9   无色 黑银色沉淀
    8   无   12   6.43     0   0   无色 黑银色沉淀
CBDCA＝1.1-环丁烷二羧酸
*10毫升溶液。1型玻璃瓶加20毫米涂聚四氟乙烯塞子。用NaOH将溶液pH值调至6。
表8
小瓶填充体积对50℃，pH为6，加有1毫克/毫升CBDCA*并具有空气顶部空间的10毫克/毫升卡铂水溶液化学及物理稳定性的影响
 储存时间 CBDCA  小瓶填充体积e pH         卡铂Mg/mL％残留率   溶液颜色   溶液清澈度
    2   有    2mL    6.49     9.48   97.9   无色   清澈
    2   有    4mL    6.49     9.53   98.5   无色   清澈
    2   有    6mL    6.48     9.55   98.6   无色   清澈
    2   有    8mL    6.31     9.52   98.4   无色   清澈
    2   有    10mL    6.29     9.53   98.5   无色   清澈
    2   有    12mL    6.31     9.48    98   无色   清澈
    2   无    2mL    6.13     9.9   100.2   稻草黄色   清澈
    2   无    4mL    6.1     9.82   99.4   稻草黄色   清澈
    2   无    6mL    6.05     9.49   95.7   稻草黄色   清澈
    2   无    8mL    5.92     9.79   99.1   稻草黄色   清澈
    2   无    10mL    6.02     9.8   99.2   稻草黄色   清澈
    2   无    12mL    6.1     9.84   99.6   稻草黄色   清澈
    4   有    2mL    6.29     9.48    98   无色   清澈
    4   有    4mL    6.21     9.43   97.5   无色   清澈
    4   有    6mL    6.27     9.39   97.1   无色   清澈
    4   有    8mL    6.32     9.45   97.7   无色   清澈
    4   有    10mL    6.03     9.5   98.2   无色   清澈
    4   有    12mL    6.30     9.49   98.1   无色   清澈
    4   无    2mL    6.10     9.83   99.5   稻草黄色   清澈
    4   无    4mL    6.23     9.79   99.1   稻草黄色   清澈
    4   无    6mL    6.05     9.69   98.1   稻草黄色   清澈
    4   无    8mL    5.91     9.74   98.7   黄色   清澈
    4   无    10mL    5.98     9.71   98.3   黄色   清澈
    4   无    12mL    5.94     9.71   98.4   黄色   清澈
    8   有    2mL    6.22     9.09   93.9   稻草黄色   清澈
表8(续)
储存时间 CBDCA  小瓶填充体积e pH      卡铂Hg/mL％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
    8   有   4mL   6.20   9.10   94.1   稻草黄色   清澈
    8   有   6mL   6.17   9.09   93.9   稻草黄色   清澈
    8   有   8mL   6.17   9.06   93.7   稻草黄色   清澈
    8   有   10mL   6.15   9.05   93.5   稻草黄色   清澈
    8   有   12mL   6.14   9.09     94   稻草黄色   清澈
    8   无   2mL   5.93   9.50   96.2   黄色   清澈
    8   无   4mL   6.06   9.29     94   黄色   清澈
    8   无   6mL   5.75   9.30   94.2   黄色   浅色沉淀
    8   无   8mL   5.66   9.39   95.1   黄色   浅色沉淀
    8   无   10mL   5.63   9.34   94.5   琥珀色   浅色沉淀
    8   无   12mL   5.62   9.34   94.6   琥珀色   浅色沉淀
    16   有   2mL   6.07   8.67   89.6   稻草黄色   清澈
    16   有   4mL   6.07   8.67   89.6   稻草黄色   清澈
    16   有   6mL   6.07   8.66   89.5   稻草黄色   清澈
    16   有   8mL   6.07   8.63   89.2   黄色   清澈
    16   有   10mL   6.10   8.65   89.4   黄色   清澈
    16   有   12mL   6.11   8.67   89.6   黄色   清澈
  周/℃
   16/50℃   无   2mL   5.56   9.08     92   黄色   模糊状水/沉淀
   16/50℃   无   4mL   5.52   9.04   91.4   黄色   浅色沉淀
   16/50℃   无   6mL   5.47   8.96   90.7   黄色   浅色沉淀
   16/50℃   无   8mL   5.43   8.92   90.4   琥珀色   中度沉淀
   16/50℃   无   10mL   5.41   8.89     90   琥珀色   中度沉淀
   16/50℃   无   12mL   5.40   8.87   89.8   棕色   严重沉淀
*1.1-环丁烷二羧酸
*10毫升溶液，带有20毫米涂聚四氟乙烯塞子的1型玻璃瓶，
用NaOH将溶液pH值调至6
在50℃和60℃的10毫克/毫升卡铂水溶液(不加CBDCA，初始环境pH值～5.7)中形成的沉淀数量直接与填充到10毫升小瓶(实际最大填充容量～14毫升)中溶液的体积有关。随着填充体积增加(相应地氧与卡铂的比值减少)，无论颜色深度还是沉淀的数量都增加。这表明，卡铂的稳定性与氧的存在量(比值)有关，显示出顶部空间气体对稳定性的影响。
表6中的数据表明，高达10～12毫升的小瓶溶液(不加CBDCA)填充体积(减小了氧的供应)导致在60℃储存8周后有大的效能损失，同时生成黑色和银色沉淀(意味着氧化铂和金属铂)。
在50℃和60℃下储存的不加CBDCA的卡铂溶液，在各种填充体积时都显现出沉淀(出现沉淀的时间随着温度升高和填充体积增加越来越早，数量也越来越多)。除了很高填充体积(10～12毫升)的小瓶以外，在50℃和60℃形成的沉淀主要是棕色、无定形的典型类的低聚混合物。在许多降解的试样中也观察到圆形的、“十字轮”型的晶体。
实施例4
pH值对溶液(空气吹洗的溶液)稳定性的影响
在50℃和60℃研究pH值对10毫克/毫升的卡铂水溶液稳定性的影响。在每份溶液中都加入1毫克/毫升的CBDCA。用1N和10N NaOH调节溶液的pH值到4、5、6、7和8。由于不加CBDCA的溶液在调节pH时卡铂容易转变为其它化合物(例如加入盐酸能转变为顺铂)所以不测试pH值对其的影响。
每种溶液用空气鼓泡吹洗1小时，然后用Gelman*4192 0.2微升灭菌过滤器将溶液滤入洗净的#04515/00 Wheaton 6毫升小瓶中。每个小瓶装入3毫升(装满50％体积)卡铂溶液。剩下的小瓶顶部空间是空气。
用Daikyo#759涂聚四氟乙烯的塞子塞住小瓶，并用20毫米铝封口密封。试样在60℃储存1、2、4和8周；在50℃储存2、4、8和16周。这些试样的数据列在表9中。
表9
pH值对含有1毫克/毫升的CBDCA并用空气填充顶部空间的10毫克/毫升卡铂水溶液化学及物理稳定性的影响
储存条件    pH        卡铂mg/mL    ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
  初始初始初始初始初始1周60℃1周60℃1周60℃1周60℃1周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃2周60℃4周60℃4周60℃   4.025.006.067.068.003.824.895.946.727.004.125.066.106.706.814.305.12   10.43     10010.45     10010.36     10010.24     1009.73      1009.41      90.210.3      98.610.1      97.59.83      968.92      91.610.38     99.510.14     97.19.95      96.19.53      93.18.67      89.19.24      88.59.62      92.1   无色无色无色无色无色稻草黄色无色无色无色无色黄色稻草黄色稻草黄色稻草黄色稻草黄色琥珀色黄色     清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈
表9(续)
储存条件   pH         卡铂mg/mL    ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
 4周60℃4周60℃4周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃8周60℃2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃2周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃4周50℃8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃8周50℃16周50℃16周50℃  6.076.536.644.545.206.036.446.564.005.066.126.987.494.055.036.096.777.184.055.036.096.777.184.535.16     9.20    88.88.71    85.17.59    77.99.43    90.49.20    88.18.42    81.37.98    77.97.14    73.410.32    9910.38   99.410.36   10010.17   99.39.60    98.710.01    969.44    90.410.03   96.89.75    95.19.10    93.510.01   95.910.00   95.89.81    94.89.43    92.28.88    91.29.73    93.39.67    92.6   稻草黄色稻草黄色稻草黄色棕色琥珀色黄色黄色琥珀色稻草黄色无色无色无色无色黄色稻草黄色无色无色无色黄色稻草黄色无色无色稻草黄色琥珀色黄色     清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈清澈
表9(续)
储存条件    pH       卡铂mg/mL   ％残留率 溶液颜色 溶液清澈度
 16周50℃16周50℃16周50℃   6.066.556.73  9.68      93.58.80      85.98.23      84.5 稻草黄色稻草黄色稻草黄色     清澈清澈清澈
在每个6毫升、盖有20毫米涂聚四氟乙烯塞子的I型玻璃瓶中
装有3.3毫升溶液，用NaOH将溶液调成各种pH值。
在表7中的是pH值对含有1毫克/毫升添加CBDCA的10毫克/毫升卡铂水溶液(有～50％的小瓶体积为空气顶部空间)化学及物理稳定性的影响。在60℃8周和50℃16周之后，无论开始pH值为何值(即在pH为4～8时)，所有溶液仍然清澈无沉淀，这证明加入CBDCA对物理稳定性有积极影响。
在所研究的初始pH值(pH为4)最低，储存在高温下的溶液颜色最深。初始pH为6-7的试样生成的颜色最浅。
随着pH值由4向8增加，化学稳定性(卡铂效能保持率)稍有下降(最明显的是50℃8周和16周，以及60℃8周的数据)。对初始pH值为4～7的溶液，已降解试样的pH值仍变化不大(即变化小于0.5个pH单位)。基于由这些初步研究得到的物化数据，pH4～7的配方对总的化学及物理稳定性表现出最优结果。
总的结果
本文的数据表明，加入CBDCA并用空气或氧吹洗、在瓶顶部空间保持大量的(即从10～50％的体积或更多)空气或氧得到具有满意的化学及物理稳定性的可储存卡铂溶液。这些溶液的稳定性表现为溶液形式最少量的颜色(一般为清澈、琥珀色、黄色或绿色)以及不产生或产生极少量固体沉淀的事实。
用NaOH以及任选用CBDCA来缓冲或者维持pH值是有益的。为卡铂浓度5～40％的CBDCA浓度抑制生色和产生沉淀。
在本发明中，只要不超出本发明的范围，可以做出例如专业人员所能想到的任何合理的改变。

Claims (16)

1.一种化学和物理稳定的可注射的丙二酸类铂(II)化合物的组合物，包括：
(a)有抗肿瘤效果量的式I铂(II)化合物：
Figure C9410952800021
式中：
R和R1各自独立地选自H、C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C5～C12芳基、C5～C12烷基芳基、C5～C12芳烷基、C1～C6烷氧基烷基和C5～C12的氨基酸残基；
n为2或3；
X是环状的C3～C6烷基或烯基残基；
(b)稳定化量的1，1-环丁烷二羧酸或其碱金属盐；
(c)足够量的pH值调节剂，以维持pH值约4～约7；
(d)在药学上可接受的载体。
2.按权利要求1的组合物，其中所述pH调节剂是1，1-环丁烷二羧酸钠盐。
3.按权利要求2的组合物，其中(a)的量为约1～约20毫克/毫升。
4.按权利要求2的组合物，其中(b)的量为0.25～约4毫克/毫升。
5.按权利要求3的组合物，其中(d)选自水、含有C1～C6烷基的聚亚烷基二醇、葡萄糖水溶液及它们的混合物。
6.按权利要求2的组合物，其中(d)是水。
7.按权利要求5的组合物，其中(a)是卡铂。
8.按权利要求1的组合物，其中所述溶液在混合后用空气或氧气吹洗。
9.稳定选自卡铂或丙二酸类同类物的丙二酸类铂(II)化合物溶液的方法，包括：
(1)向所述溶液中加入稳定化量的1，1-环丁烷二羧酸(或相应的丙二酸类同类物)或其碱金属盐；
(2)调节pH值并将其维持在约4～约7。
10.按权利要求9的方法，其中使用的1，1-环丁烷二羧酸或盐的量为约0.25～约20毫克/毫升。
11.按权利要求9的方法，其中酸或盐的存在量为约1～约20毫克/毫升。
12.按权利要求10的方法，其中所述溶液在混合后用空气或氧气吹洗。
13.按权利要求11的方法，其中所述最终溶液储存在顶部空间体积不少于50％的密封容器中。
14.按权利要求13的方法，其中在所述容器被密封之前，用空气或氧气覆盖所述顶部空间。
15.按权利要求11的方法，其中作为后续步骤(3)，用空气或氧气吹洗所述溶液。
16.稳定一种溶液中的丙二酸类铂(II)化合物的方法，包括如下步骤：
(1)将所述铂化合物溶于载体中，并将pH值调至约4～约7；
(2)用空气或氧气中的至少一种吹洗步骤(1)的产品；
(3)将吹洗过的溶液置入一个容器，使得有至少50％的体积不填充液体，而用空气或氧气饱和。
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