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CN108276396A - 一种合成伊格列净的方法 - Google Patents

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CN108276396A
CN108276396A CN201810143774.8A CN201810143774A CN108276396A CN 108276396 A CN108276396 A CN 108276396A CN 201810143774 A CN201810143774 A CN 201810143774A CN 108276396 A CN108276396 A CN 108276396A
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CN
China
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compound
formula
reaction
ipragliflozin
synthesis
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CN201810143774.8A
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吴学平
海威
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Anqing Qi Chuang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Anqing Qi Chuang Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种合成伊格列净的方法，包括以下步骤：(1)将式4化合物与式5化合物发生烷基化反应生成式6化合物；(2)将所述的式6化合物脱保护生成式7化合物，即伊格列净。本发明公开的制备方法相对于现有技术，使用的起始原料廉价易得，合成路线较短，操作简便，成本较低，总体收率较高，符合绿色化学的理念，适用于工业化生产。

Description

一种合成伊格列净的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种合成伊格列净的方法。
背景技术
伊格列净L-脯氨酸盐是由安斯泰来(Astellas)，日本寿制药公司(KotobukiPharma)以及默沙东(Merck Sharp&Dohme，MSD)联合开发的一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，用于治疗II型糖尿病。该药于2014年1月17日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由上述三家公司在日本上市销售，商品名为中国是成人糖尿病患者最高的国家，糖尿病患者高达1.1亿。SGLT-2抑制剂作为新型降糖药引起研究者的广泛关注，伊格列净L-脯氨酸盐作为其代表药物具有广阔的前景。
伊格列净L-脯氨酸盐的化学名为(1S)-1，5-脱氢-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇-(2S)-吡咯烷-2-羧酸(1∶1)，具体结构如下：
目前，对于伊格列净L-脯氨酸盐合成的研究，人们做了很多工作：
专利WO2004080990A1和US2006122126A1公开了一种合成伊格列净L-脯氨酸盐的方法，该方法使用5-溴-2-氟苯甲醛和苯并噻吩为起始原料，通过加成反应得到式3化合物，再通过叔丁基二甲基氯硅烷对羟基进行保护，随后与式13化合物偶联生成式14化合物，然后脱保护并消去两分子羟基生成式6化合物，最后脱保护生成式7化合物，即伊格列净，见路线一。此路线反应条件较为苛刻，操作复杂，总收率不高，不利于工业化生产。
路线一
专利WO2008075736A1和US8198464B2公开了一种合成伊格列净L-脯氨酸盐的方法，该方法使用5-溴-2-氟苯甲醛和苯并噻吩为起始原料，通过加成反应得到式3化合物，再与氯化亚砜进行取代得到式17化合物，然后式17化合物在硼氢化钠的作用脱卤得到式4化合物，式4化合物与式18化合物进行偶联并水解生成式19化合物，随后经过酰化、脱甲基、水解得到式7化合物，式7化合物再与式8化合物反应得到式9化合物，即伊格列净L-脯氨酸盐，见路线二。此种方法步骤较多，反应条件苛刻，纯化过程复杂，不利于工业化生产。
路线二
专利WO2015177083A1公开了一种合成伊格列净L-脯氨酸盐的方法，该方法使用2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩和3，4，6-三-O-苄基-D-葡糖环氧化物为起始原料，在格氏试剂的作用下烷基化生成式7化合物，即伊格列净，见路线三。此方法原料昂贵不易制得，反应中需使用高毒试剂，不利于工业化生产。
路线三
发明内容
发明目的：为了克服目前制备伊格列净的方法中产品收率低，合成路线复杂及生产成本高等缺陷，本发明提供了一种具有工业化潜力且收率高、纯度高、简单合成伊格列净的方法。
技术方案：本发明所述的合成伊格列净的方法，包括以下步骤：
(1)将式4化合物与式5化合物发生烷基化反应生成式6化合物；
(2)将所述的式6化合物脱保护生成式7化合物，即伊格列净；
步骤(1)反应在包括正丁基锂和溴化锌-溴化锂溶液的体系中进行，步骤(1)反应的具体方法为：式4化合物先与正丁基锂混合，在-50～-30℃下反应溶剂中搅拌反应，然后再与溴化锌-溴化锂溶液、式5化合物在85-95℃下继续搅拌反应即得。优选地，步骤(1)反应的具体方法为：在氩气或氮气保护下，式4化合物先与正丁基锂混合，在-40℃下反应溶剂中搅拌反应，然后再与溴化锌-溴化锂溶液、式5化合物在90℃下继续搅拌反应即得。其中，式4化合物、式5化合物、正丁基锂、溴化锌-溴化锂溶液的摩尔比为1∶(4.5-5.5)∶(1-1.1)∶(0.5-0.6)，优选为1∶5∶1.05∶0.57。所述的溴化锌-溴化锂溶液为溴化锌-溴化锂的二丁醚溶液(34％w/w)，其中溴化锌与溴化锂的摩尔比为1∶1。反应溶剂为二丁醚、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，优选为二丁醚和丙酮。
步骤(2)反应在包括三氯化硼和五甲基苯的体系中进行，其中，式6化合物、五甲基苯、三氯化硼的摩尔比为1∶(14-16)∶(4.5-5.5)，优选为1∶15∶5.04。反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷。反应温度为-70～-82℃，优选为-78℃。反应时间为3-5h。
步骤(1)中，所述的式5化合物由以下方法制备得到：
(1-1)将式10化合物先后与醋酸钠，氢溴酸进行两步反应得到式11化合物；
(1-2)将所述的式11化合物与溴化苄反应生成式5化合物；
步骤(1-1)的具体方法为：将式10化合物先后与醋酸钠、氢溴酸进行两步反应得到式11化合物；在第一步反应中，所述的醋酸钠与式10化合物的摩尔比为(1-1.2)∶1，优选为1.1∶1。反应条件为135-145℃加热回流，优选为140℃加热回流。在第二步反应中，所述的氢溴酸与式10化合物的摩尔比为(10-12)∶1，优选为11∶1。所述的氢溴酸优选为浓度为33％(w/w)的氢溴酸的醋酸溶液。反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷。反应条件为0℃以下搅拌后移至20-30℃下继续搅拌，反应条件优选为0℃下搅拌30分钟后移至室温下继续搅拌直至反应完全。
步骤(1-2)反应在包括催化剂的体系中进行，所述的催化剂为亚硫酸铁，式11化合物、溴化苄、催化剂的摩尔比为1∶(9-13)：(9-13)，优选为1∶12∶12。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇。反应条件为加热回流10-14小时。
步骤(1)中，所述的式4化合物由式3化合物在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下脱去羟基制备得到，
式3化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶(2-3)∶(1-2)，优选为1∶2.19∶1.14，脱羟基反应的反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷。脱羟基反应的反应温度为-15～-25℃，优选为-20℃。反应时间为0.5-1.5h。
所述的式3化合物由式1化合物与式2化合物发生加成反应制备得到，
所述的加成反应的具体方法为：在四氢呋喃作为溶剂条件下，式2化合物先与正丁基锂混合，搅拌反应，然后再与式1化合物混合，继续搅拌反应即得，其中，式1化合物、式2化合物、正丁基锂的摩尔比为1∶(1-2)∶(7-8.5)，优选为1∶1.05∶7.94加成反应的反应温度为-70～-82℃，优选为-78℃。
更详细地，所述的加成反应的具体方法为：在四氢呋喃作为溶剂条件下，式2化合物先与正丁基锂混合，-70～-82℃下搅拌反应1-2h，然后再与式1化合物混合，继续-70～-82℃下搅拌反应1.5-2.5h即得。
一种合成伊格列净L-脯氨酸盐的方法，包括上述的合成伊格列净的步骤，还包括将所述的伊格列净与式8化合物进行反应生成式9化合物，即伊格列净L-脯氨酸盐，
所述的式7化合物与式8化合物的摩尔比为1∶(1-1.1)优选为1∶1。该步成盐反应为本领域常见的反应，本领域技术人员通过常规的实验操作能够确定最优的反应温度、反应时间、原料的投料比。
本发明的伊格列净L-脯氨酸盐的合成路线如下：
有益效果：本发明合成伊格列净L-脯氨酸盐的方法相对于现有技术，原料廉价易得，避免使用贵金属催化剂，反应条件温和，反应选择性好，总体收率较高，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)式11化合物的制备。
在700mL醋酸酐中加入65.2g(1.1eq)醋酸钠，140℃加热回流，向反应体系中少量多次加入130.46g(724.20mmol，1eq)D-半乳糖(式10化合物)，加入完毕后，反应液变澄清，继续回流搅拌10分钟。将热溶液倒入含有4000mL冰水的烧杯中，直至冰水融化。将1200mL二氯甲烷加入混合溶液中，然后除去水相。有机相分别用冰水(3*4000mL)、饱和碳酸钠水溶液(4000mL)和盐水(4000mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状粗产物。将粗产物溶于少量乙醚(约250mL)，通过先后加入石油醚(500mL)和乙醇(2000mL)析出沉淀。该悬浮液在24℃下保存2-3小时，随后在-20℃下储存16小时。然后过滤得白色固体并用石油醚洗涤，在少量热乙醇中重结晶该固体，并在室温下储存16小时。最后过滤晶体并用冷乙醇和石油醚洗涤，得到五-O-乙酰基β-D-吡喃半乳糖，在0℃条件下，将五-O-乙酰基β-D-吡喃半乳糖溶于二氯甲烷中，滴加氢溴酸的醋酸溶液(33％w/w，11eq)，10分钟内滴加完毕。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌直至反应完全(大约3小时)。混合物用10mL二氯甲烷稀释，用30mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，200mL去离子水洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基溴。将得到的2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基溴在酸性条件下水解，得到式11化合物124.97g；纯度99.2％；收率71％；质谱(ESI)：m/z＝241.9790(M++H)。
(2)式5化合物的制备。
将124.97g(514.18mmol)式11化合物溶于少量甲醇中，并加入1.05Kg(6.16mol)溴化苄和1.71Kg(6.16mol)硫酸亚铁，加热回流，反应12小时。反应完全后，冷却反应液至室温，过滤除去亚硫酸铁，旋干溶剂，粗产物经柱层析纯化，得到式5化合物285.25g；纯度99.5％；收率92％；质谱(ESI)：m/z＝602.1668(M++H)。
(3)苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)的制备。
在-78℃下，将16.6g(124mmol)苯并噻吩(式2化合物)溶于200mL四氢呋喃中，加入78.5mL(937mmol)正丁基锂，混合物于-78℃下搅拌1.5小时。将23.95g(118mmol)5-溴-2-氟苯甲醛(式1化合物)溶于300mL四氢呋喃中，并将其与上述苯并噻吩溶液混合，在-78℃下继续搅拌2小时。向反应混合物中加入水和乙醚，分离有机相，并用硫酸镁干燥，随后过滤并真空干燥。所得粗产物经柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)35.4g；纯度99.5％；收率89％；质谱(ESI)：m/z＝335.9620(M++H)。
(4)苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)的制备。
将35.4g(105mmol)苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)溶于800mL二氯甲烷中，并冷却至-20℃，向该溶液中加入36.5mL(230mmol)三乙基硅烷和15.2mL(120mmol)三氟化硼乙醚，混合物在-20℃继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相，并用硫酸镁干燥，随后过滤并真空干燥。所得粗产物经柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)30.4g；纯度99.5％；收率90.1％；质谱(ESI)：m/z＝319.9671(M++H)。
(5)(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)的制备。
在氩气保护下，将30.4g(94.61mmol)苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)溶于二丁醚(30mL)和甲苯(50mL)的混合溶剂中，冷却至-40℃后，向反应混合物中滴加正丁基锂的庚烷溶液(1.05eq，99.34mmol，36.71mL)。-40℃条件下反应2小时后，向反应混合物中滴加溴化锌-溴化锂的二丁醚溶液(34％w/w，0.55eq，52.04mmol，47.67g，其中溴化锌与溴化锂的摩尔比为1∶1)，滴加完毕后，反应升温至室温。随后，将285.25g(473.05mmol)式5化合物加入到反应体系中，升温至90℃并搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，混合物用HCl水溶液淬灭，分离有机相干燥并旋干溶剂，将粗产物经柱层析(庚烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)62.2g；纯度99.6％；收率86％；质谱(ESI)：m/z＝764.2972(M++H)。
(6)伊格列净(式7化合物)的制备。
在-78℃下，将62.2g(81.36mmol)式6化合物溶于二氯甲烷中，并加入五甲基苯180.62g(1.22mol)和三氯化硼410mL(0.41mol)，反应混合物在-78℃下搅拌4小时，反应结束后向反应体系中加入甲醇淬灭反应。随后升温至室温，将混合物旋干，将粗产物经柱层析(甲醇-氯仿)纯化，得到伊格列净(式7化合物)24.65g；纯度99.6％；收率75％；m/z＝404.1094(M++H)。
(7)伊格列净L-脯氨酸盐的制备。
在二氯甲烷中，加入24.65g(61.02mmol)伊格列净与7.02g(61.02mmol)L-脯氨酸，加热至35℃搅拌3小时。反应结束后，冷却混合物，过滤得到的固体粗产物，甲醇重结晶，得到伊格列净L-脯氨酸盐31.35g；纯度99.8％；收率99％；质谱(ESI)：m/z＝519.1727(M++H)。
实施例2
(1)式11化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：在第一步反应中，醋酸钠与式10化合物的摩尔比为1∶1。反应条件为135℃加热回流。在第二步反应中，氢溴酸与式10化合物的摩尔比为10∶1。反应溶剂为丙酮。所得式11化合物纯度99.1％；收率70.8％；质谱(ESI)：m/z＝241.9790(M++H)。
(2)式5化合物的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式11化合物、溴化苄、硫酸亚铁的摩尔比为1∶9∶9。反应溶剂为乙醇。所得式5化合物纯度99.5％；收率90.5％；质谱(ESI)：m/z＝602.1668(M++H)。
(3)苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式1化合物、式2化合物、正丁基锂的摩尔比为1∶1∶7。反应温度为-70℃。所得苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)纯度99.5％；收率87％；质谱(ESI)：m/z＝335.9620(M++H)。
(4)苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式3化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶2∶1，反应溶剂为丙酮。反应温度为-15℃。所得苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)纯度99.4％；收率90％；质谱(ESI)：m/z＝319.9671(M++H)。
(5)(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式4化合物、式5化合物、正丁基锂、溴化锌-溴化锂的二丁醚溶液的摩尔比为1∶4.5∶1∶0.5。式4化合物与正丁基锂在-30℃下搅拌反应，然后再与溴化锌-溴化锂溶液、式5化合物在85℃下继续搅拌反应。所得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)纯度99.5％；收率85％；质谱(ESI)：m/z＝764.2972(M++H)。
(6)伊格列净(式7化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式6化合物、五甲基苯、三氯化硼的摩尔比为1∶14∶4.5，反应溶剂为丙酮，反应温度为-70℃。所得伊格列净(式7化合物)24.65g；纯度99.5％；收率73％；m/z＝404.1094(M++H)。
(7)伊格列净L-脯氨酸盐的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式7化合物与式8化合物的摩尔比为1∶1.1。所得伊格列净L-脯氨酸盐纯度99.5％；收率98.1％；质谱(ESI)：m/z＝519.1727(M++H)。
实施例3
(1)式11化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：在第一步反应中，醋酸钠与式10化合物的摩尔比为1.2∶1。反应条件为145℃加热回流。在第二步反应中，氢溴酸与式10化合物的摩尔比为12∶1。反应溶剂为甲苯。所得式11化合物纯度99.2％；收率70％；质谱(ESI)：m/z＝241.9790(M++H)。
(2)式5化合物的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式11化合物、溴化苄、硫酸亚铁的摩尔比为1∶13∶13。反应溶剂为异丙醇。所得式5化合物纯度99.5％；收率91％；质谱(ESI)：m/z＝602.1668(M++H)。
(3)苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式1化合物、式2化合物、正丁基锂的摩尔比为1∶2∶8.5。反应温度为-82℃。所得苯并[b]噻吩-2-甲醇，α-(5-溴-2-氟苯基)(式3化合物)纯度99.5％；收率88％；质谱(ESI)：m/z＝335.9620(M++H)。
(4)苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式3化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶3∶2，反应溶剂为庚烷。反应温度为-25℃。所得苯并[b]噻吩，2-[(5-溴-2-氟苯基)甲基](式4化合物)纯度99.5％；收率89.5％；质谱(ESI)：m/z＝319.9671(M++H)。
(5)(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式4化合物、式5化合物、正丁基锂、溴化锌-溴化锂的二丁醚溶液的摩尔比为1∶5.5∶1.1∶0.6。式4化合物与正丁基锂在-50℃下搅拌反应，然后再与溴化锌-溴化锂溶液、式5化合物在95℃下继续搅拌反应。所得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(式6化合物)纯度99.48％；收率84％；质谱(ESI)：m/z＝764.2972(M++H)。
(6)伊格列净(式7化合物)的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式6化合物、五甲基苯、三氯化硼的摩尔比为1∶16∶5.5。反应溶剂为庚烷。反应温度为-82℃。所得伊格列净(式7化合物)纯度99.5％；收率74％；m/z＝404.1094(M++H)。
(7)伊格列净L-脯氨酸盐的制备。
与实施例1相同，区别仅在于：式7化合物与式8化合物的摩尔比为1∶1.1。所得伊格列净L-脯氨酸盐纯度99.6％；收率98％；质谱(ESI)：m/z＝519.1727(M++H)。

Claims (10)

1.一种合成伊格列净的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式4化合物与式5化合物发生烷基化反应生成式6化合物；
(2)将所述的式6化合物脱保护生成式7化合物，即伊格列净；
2.根据权利要求1所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(1)反应在包括正丁基锂和溴化锌-溴化锂溶液的体系中进行，步骤(1)反应的具体方法为：式4化合物先与正丁基锂混合，在-50～-30℃下反应溶剂中搅拌反应，然后再与溴化锌-溴化锂溶液、式5化合物在85-95℃下继续搅拌反应即得，其中，式4化合物、式5化合物、正丁基锂、溴化锌-溴化锂溶液的摩尔比为1∶(4.5-5.5)∶(1-1.1)∶(0.5-0.6)，反应溶剂为二丁醚、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(2)反应在包括三氯化硼和五甲基苯的体系中进行，其中，式6化合物、五甲基苯、三氯化硼的摩尔比为1∶(14-16)∶(4.5-5.5)，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，反应温度为-70～-82℃。
4.根据权利要求1所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的式5化合物由以下方法制备得到：
(1-1)将式10化合物先后与醋酸钠，氢溴酸进行两步反应得到式11化合物；
(1-2)将所述的式11化合物与溴化苄反应生成式5化合物；
5.根据权利要求4所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(1-1)的具体方法为：将式10化合物先后与醋酸钠、氢溴酸进行两步反应得到式11化合物；在第一步反应中，所述的醋酸钠与式10化合物的摩尔比为(1-1.2)∶1，反应条件为135-145℃加热回流；在第二步反应中，所述的氢溴酸与式10化合物的摩尔比为(10-12)∶1，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，反应条件为0℃以下搅拌后移至20-30℃下继续搅拌。
6.根据权利要求4所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(1-2)反应在包括催化剂的体系中进行，所述的催化剂为硫酸亚铁，式11化合物、溴化苄、催化剂的摩尔比为1∶(9-13)∶(9-13)，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，反应条件为加热回流10-14小时。
7.根据权利要求1所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的式4化合物由式3化合物在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下脱去羟基制备得到，
8.根据权利要求7所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，式3化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比1∶(2-3)∶(1-2)，脱羟基反应的反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、庚烷中的一种或几种，脱羟基反应的反应温度为-15～-25℃。
9.根据权利要求7所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，所述的式3化合物由式1化合物与式2化合物发生加成反应制备得到，
10.根据权利要求9所述的合成伊格列净的方法，其特征在于，所述的加成反应的具体方法为：在四氢呋喃作为溶剂条件下，式2化合物先与正丁基锂混合，搅拌反应，然后再与式1化合物混合，继续搅拌反应即得，其中，式1化合物、式2化合物、正丁基锂的摩尔比为1∶(1-2)∶(7-8.5)，加成反应的反应温度为-70～-82℃。
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