[go: up one dir, main page]

CN108250008B - 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法 - Google Patents

3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108250008B
CN108250008B CN201810113400.1A CN201810113400A CN108250008B CN 108250008 B CN108250008 B CN 108250008B CN 201810113400 A CN201810113400 A CN 201810113400A CN 108250008 B CN108250008 B CN 108250008B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
tetramethyl
chiral resolution
spirodihydroindene
resolution method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810113400.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108250008A (zh
Inventor
林旭锋
常时瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201810113400.1A priority Critical patent/CN108250008B/zh
Publication of CN108250008A publication Critical patent/CN108250008A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108250008B publication Critical patent/CN108250008B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/86—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by treatment giving rise to a chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开一种如式I所示的3,3,3’,3’‑四甲基‑1,1’‑螺二氢茚‑6,6’‑二醇衍生物的手性拆分方法。该拆分方法是以手性的萘普生酰氯为手性拆分试剂，经酯化反应、重结晶和水解反应实现。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得手性的二卤四甲基螺二氢茚二酚是制备手性螺环配体的关键中间体。

Description

3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆 分方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。
背景技术
3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物主要报道用于制备高聚物和配体的制备或应用，特别是可用于制备基于手性四甲基螺二氢茚骨架的膦配体或氮膦配体(PCT/CN2017/116105,CN201810005764.8)等。尽管3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的拆分可能可以用手性制备色谱的方法获得，但是显然该法成本太高，不适合规模化制备；而用酶法对该类化合物进行拆分，当前成本也很高，效率很低。化学拆分法相对来说，是一个比较适合规模化的方案。事实上，3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的规模化拆分方法，已经在美国专利US2006/0020150实现，其中的实施例采用了手性薄荷醇的氯甲酸酯作为拆分试剂，能取得较好效果。但是，经过试验，我们利用手性薄荷醇的氯甲酸酯[(-)-menthyl chloroformate]作为拆分试剂对于符合如式I的3,3,5,3’,3’,5’-六甲基-7,7’-二溴-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的消旋体进行拆分是没有效果的，同时我们也尝试了其它经典的手性拆分试剂，比如(1R)-(-)-10-camphorsulfonylchloride,,(R)-(-)-O-formylmandeloyl chloride和N-(p-tosyl)-L-phenylalaninylchloride等，也无法实现有效的手性拆分。因此，寻找其它合适的手性拆分试剂和重结晶过程，实现如通式I的3,3,3’,3’-四甲基-7,7’-二卤-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇及其衍生物的消旋体的高效的低成本的可规模化的手性拆分方法，是非常重要的现实问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。
一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的的手性拆分方法，是以手性的(S)-萘普生酰氯或(R)-萘普生酰氯为手性拆分试剂，将通式I的消旋体化合物和上述手性的拆分试剂发生酯化反应得到非对映体混合物双酯，该双酯中间体经过重结晶分离纯化得到两个单一的非对映体双酯，再分别经过水解反应除去酯基得到手性的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物；
Figure BDA0001569956020000021
式中：R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基；X为卤素。
所述的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物中，如式I所示的化合物是如下任一化合物：
Figure BDA0001569956020000022
手性拆分的过程可以用图1示意。
酯化反应中，可以二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯为反应溶剂，以三乙胺、三异丙基胺或碳酸钠为碱，可使用催化剂4-二甲氨基吡啶；
重结晶过程中溶剂可以是氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、乙腈、水、乙醇、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚或二氯甲烷或任意上述溶剂的组合；
水解反应中，溶剂可以是氯仿、甲醇、四氢呋喃、乙腈、水、乙醇、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或任意上述溶剂的组合，碱可以用水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。
(S)-萘普生酰氯的制备反应如下(DCM是二氯甲烷)：
Figure BDA0001569956020000031
本发明具有以下优点：
1)拆分的反应过程可在温和条件下进行；
2)手性拆分试剂是已知的手性的萘普生酰氯，特别是(S)-萘普生酰氯可由工业上大规模生产的(S)-萘普生经过简单的酰氯化反应获得，并已经实现商品化。这些降低了拆分过程的制备成本。
附图说明
图1是本发明手性拆分过程的一种示意图；
图2是实施例1反应过程的示意图。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
在三口圆底烧瓶中加入3,3,5,3’,3’,5’-六甲基-7,7’-二溴-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇I-cc(1.7mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mol％),(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯即(S)-萘普生酰氯(5.1mmol)，冰浴下依次加入20毫升二氯甲烷，三乙胺(10.2mmol)，然后室温下搅拌反应过夜，结束反应。加入20毫升的1M的盐酸溶液，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,快速硅胶柱层析(淋洗液体积比：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体(1.5g,yield:96％)。用氯仿:乙醇(V:V)＝2:1进行重结晶，重复2次重结晶之后便可得到纯度高于99％的(Ra,S,S)-II(630mg,yield:84％)。将第一次重结晶的母液浓缩后，也用氯仿:乙醇(V:V)＝2:1进行重结晶，重复2次重结晶之后便可得到纯度高于99％的(Sa,S,S)-II(465mg,yield:62％)。
(Ra,S,S)-II:m.p.:261-262℃,[α]D 20＝19.90(c 0.7,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.78(s,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(m,3H),6.84(s,2H),4.18-4.09(m,2H),3.91(s,6H),2.51(d,J＝11.0Hz,2H),2.21(d,J＝13.2Hz,2H),1.99-1.60(m,12H),1.32(d,J＝11.4Hz,6H),1.28(d,J＝14.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.58,157.69,151.46,145.67,144.17,133.83,131.08,129.38,128.92,127.15,126.47,123.47,119.00,113.51,105.62,60.78,55.32,55.21,43.22,32.50,29.02,18.41,16.87；IR(film):γ＝3435,3058,2957,2934,2864,1758,1686,1676,1654,1633,1606,1561,1553,1506,1484,1455,1420,1392,1377,1362,1317,1295,1266,1231,1216,1196,1173,1128,1073,1033,927,890,853,811,783,738,704,669cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C51H50Br2O6 916.1974,found 916.1978.
(Sa,S,S)-II:m.p.:272-273℃,[α]D 20＝4.91(c 0.58,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.70(s,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,4H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,2H),6.77(s,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,6H),2.40(d,J＝13.1Hz,2H),2.10(d,J＝13.2Hz,2H),1.85(s,6H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.25(s,6H),1.20(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝170.78,156.60,150.35,144.60,143.13,133.65,132.77,129.96,128.33,127.83,126.02,125.55,125.39,122.38,117.89,112.47,104.55,59.76,54.23,54.20,44.46,42.12,31.46,27.96,17.47,15.92；IR(film):γ＝3401,2960,2929,2869,1757,1632,1606,1506,1482,1452,1393,1318,1264,1216,1171,1147,1128,1076,1029,927,890,853,808,737,660,475cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C51H50Br2O6 916.1974,found 916.1978.
在三口烧瓶中加入(Ra,S,S)-II(18.3g，20mmol)，氮气保护，依次加入四氢呋喃(200mL)和水合肼(9.7mL，200mmol)，电磁搅拌下回流反应过夜。之后冷却至室温，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯溶解，加入50毫升的4M盐酸溶液后，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后，快速硅胶柱层析(淋洗液：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到9.64g淡黄色固体粉末(R)-I-cc，收率98％。
(R)-I-cc,[α]D 20＝-63.45(c 1.0,CH2Cl2)；M.p.:228-229℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.88(s,2H),5.57(s,2H),2.47(d,J＝13.1Hz,2H),2.31(s,6H),2.25(d,J＝13.0Hz,2H),1.39(s,6H),1.33(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.25,145.61,142.67,124.51,123.60,107.15,60.85,55.57,43.06,32.58,29.28,17.11；IR(film):γ＝3506,2958,2928,2861,1610,1558,1466,1411,1382,1372,1360,1325,1313,1292,1268,1213,1195,1159,1145,1133,1080,1037,1013,1000,943,930,880,864,824,808,772,748,674cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C23H26Br2O2 492.0300,found 492.0302.
用同样的过程，以(Sa,S,S)-II为原料进行水解，则可以98％的产率得到(S)-I-cc，[α]D 20＝63.50(c 1.0,CH2Cl2).
本实施例反应过程的示意图如图2所示。

Claims (2)

1.一种3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物的的手性拆分方法，其特征在于，是以手性的(S)-萘普生酰氯或(R)-萘普生酰氯为手性拆分试剂，将通式I的消旋体化合物和上述的手性拆分试剂发生酯化反应得到非对映体混合物双酯，该双酯中间体经过重结晶分离纯化得到两个单一的非对映体双酯，再分别经过水解反应除去酯基得到手性的3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物；
Figure FDA0002525500280000011
式中：R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基；X为卤素；
所述的重结晶分离使用的溶剂是氯仿和乙醇的混合溶剂，且氯仿与乙醇的体积比为2:1。
2.如权利要求1所述的3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物的手性拆分方法，其特征在于，所述如式I所示的化合物是如下任一化合物：
Figure FDA0002525500280000012
CN201810113400.1A 2018-02-05 2018-02-05 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法 Active CN108250008B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810113400.1A CN108250008B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810113400.1A CN108250008B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108250008A CN108250008A (zh) 2018-07-06
CN108250008B true CN108250008B (zh) 2020-07-28

Family

ID=62744691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810113400.1A Active CN108250008B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108250008B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574450B (zh) * 2020-04-29 2021-10-29 广东工业大学 一种新型手性联苯类季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989093A (zh) * 2004-07-20 2007-06-27 伊斯曼柯达公司 制备对映纯1,1’－螺二茚满－6,6’－二醇衍生物的方法
CN101307048A (zh) * 2007-05-18 2008-11-19 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
CN107151246A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 苏州同力生物医药有限公司 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989093A (zh) * 2004-07-20 2007-06-27 伊斯曼柯达公司 制备对映纯1,1’－螺二茚满－6,6’－二醇衍生物的方法
CN101307048A (zh) * 2007-05-18 2008-11-19 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
CN107151246A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 苏州同力生物医药有限公司 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An efficient procedure for the resolution of a-cyano-a-fluorop-tolylacetic acid (CFTA) via the diastereomeric N-carbobenzyloxy-cis-1-amino-2-indanol esters;Tomoya Fujiwara等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20040209;第15卷(第3期);全文 *
Efficient Synthesis of β-Aryl-γ-lactams and Their Resolution with (S)-Naproxen: Preparation of (R)- and (S)-Baclofen;Iris J. Montoya-Balbás等;《Molecules》;20151210;第20卷(第12期);全文 *
Resolution of Binaphthols and Spirobiindanols Using Cholesterol Esterase;Romas J. Kazlauskas;《J. Am. Chem. Soc.》;19890601;第111卷(第13期);全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108250008A (zh) 2018-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI803692B (zh) 用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法
CN111471047A (zh) 选择性合成吡唑并[1,2-a]吡唑酮或2-酰基吲哚类化合物的方法
CN108558692B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
CN112047839B (zh) 一种1-碘-3-全氟烷基烯烃化合物及其制备方法
CN108250008B (zh) 3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法
CN102070586A (zh) 一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法
CN107954962B (zh) 一种4,4-二卤代四氢吡喃制备方法
CN108409628B (zh) 一种α-芳基腈化合物的制备方法
CN111848480A (zh) 一种由芳基硼酸合成芳基二氟甲硒基醚的方法及其应用
US9512155B2 (en) Chiral phosphines for palladium-catalyzed asymmetric α-arylation of ester enolates to produce tertiary stereocenters in high enantioselectivity
CN104159884A (zh) 通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法
CN112194548A (zh) α-氨基-γ-丁内酯类化合物及其制备方法
CN108623455A (zh) 一种抗心衰药物的中间体
CN117304094A (zh) 一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法
CN111943874B (zh) 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用
CN102199154A (zh) 吡咯衍生物的合成新方法
US10562834B2 (en) Process for preparing substituted crotonic acids
CN108383754B (zh) 一类芳基肟脂化合物的制备方法和应用
CN108069977B (zh) 一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法
CN107021883B (zh) 一种多取代基联苯卤代物液晶中间体的合成方法及应用
CN114249679B (zh) 一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法
Niu et al. Enantioselective fluorination of β-ketoesters catalysed by complexes of new mono-oxazoline ligands
CN101519353B (zh) 一种合成E-α-乙炔基-α,β-不饱和羧酸甲酯的方法
CN119735513B (zh) 一种非保护1,2-氨基酯及噁唑啉衍生物的合成方法
CN110092802B (zh) 一种制备曲贝替定中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant