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CN108137588A - 三环稠合吡啶-2-酮衍生物及其作为brd4抑制剂的用途 - Google Patents

三环稠合吡啶-2-酮衍生物及其作为brd4抑制剂的用途 Download PDF

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CN108137588A
CN108137588A CN201680060520.9A CN201680060520A CN108137588A CN 108137588 A CN108137588 A CN 108137588A CN 201680060520 A CN201680060520 A CN 201680060520A CN 108137588 A CN108137588 A CN 108137588A
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斯里达兰·拉加歌帕
达哈纳拉克什米·西瓦纳丹汉
沙拉瓦南·瓦代夫卢
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Abstract

本公开描述了式I的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本公开还描述了上述化合物的合成和表征以展示高抗癌活性。本公开的化合物可用作药物以及其用来制造用于治疗、预防或抑制由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症和疾病的药物的用途。

Description

三环稠合吡啶-2-酮衍生物及其作为BRD4抑制剂的用途
技术领域
本公开涉及医药化学领域，更具体地涉及作为一种或更多种BET家族溴结构域的抑制剂的化合物的开发。本公开涉及式(I)的杂环化合物或其药学上可接受的盐以及含有它们作为活性成分的药物组合物
本公开还涉及上述化合物的合成和表征及其抗癌活性的研究。本公开的化合物可用作药物以及其用来制造用于治疗、预防或抑制由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症和疾病的药物的用途。
背景技术
转录调控是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。一组基因的转录激活决定了细胞功能，其受多种因素的严格调控。涉及这一过程的调控机制之一是DNA三级结构的改变，其影响转录因子至其靶DNA区。核小体的完整性受核心组蛋白的乙酰化状态调控，结果是允许转录。转录因子的调控被认为涉及染色质结构的变化。改变组蛋白对核小体中卷曲DNA的亲和力会改变染色质的结构。人们认为，低乙酰化组蛋白对DNA有较大亲和力并形成紧密结合的DNA-组蛋白复合体，使得该DNA无法进行转录调控。组蛋白的乙酰化状态受组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的平衡活性控制。溴结构域和超末端(extraterminal)家族蛋白质(被称为BET蛋白质)是组蛋白乙酰化状态的读者(reader)，并改变染色质结构和基因表达。
包含BET家族溴结构域的蛋白质包括四种蛋白质，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们在各种组织中广泛表达，例外是BRDT，其集中在睾丸中。每种BRD蛋白均含有能够与组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基结合的串联溴结构域。据报道，BRD2和BRD3与沿着活性转录基因的组蛋白相关并参与促进转录延伸(Leroy等,Mol.Cell.2008 30(1):51-60)，而BRD4显示出参与了将pTEF-[β]复合体募集至核小体，这导致RNA聚合酶II的磷酸化并增加相邻基因的转录延伸。(Hargreaves等,Cell,2009 138(1):129-145)。
BRD4或BRD3可与NUT(睾丸中的核蛋白)融合形成新颖的融合致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT，其为高度恶性形式的上皮瘤形成(French等Cancer Research,2003,63,304-307和French等Journal of Clinical Oncology,2004,22(20),4135-4139)。数据表明BRD-NUT融合蛋白促进致癌作用(Oncogene,2008,27,2237-2242)。BET蛋白(包括BRD4)已显示是许多疾病(例如癌症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肾脏疾病)中基因表达谱的重要调控物。目前，几种BRD4抑制剂处于癌症临床试验的不同阶段，例如IBET-762、JQ1、OTX-015和RVX-2135(P.Filippakopoulos等,Nature Review Drug Discovery,13,2014,337-356,M.Brand等,ACS Chem.Biol,10,2015,22-39)
WO2008133288中公开了三环芳基化合物作为鲨烯合酶抑制剂用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低HDL胆固醇血症和/或动脉硬化。
Masanori Ichikawa等发表了描述鲨烯合酶抑制剂DF4611(B)的论文(ACSMed.Chem.Lett.,2013,932-936)。Nils Griebenow等也报道了合成新颖的4H,6H-[2]苯并氧杂卓并[4,5-c][1,2]恶唑(C)鲨烯合酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.21,2011,3648–3653)
虽然存在几种基于化学疗法和靶向疗法的抗癌药物，但对于癌症的有效治疗仍然难以捉摸。此外，获得耐药性和疾病复发的发展是仍然需要解决的主要问题。虽然在临床以及前临床中已知几种溴结构域抑制剂，但仍然需要找到具有期望的类药性质的强效溴结构域抑制剂。
因此，本发明提供了具有良好效力的新颖类药分子作为BRD4抑制剂，其能够抑制组蛋白的乙酰化赖氨酸残基的结合以控制各种疾病中的基因表达。
发明概述：
本公开基于展示出有利的抗癌特性的式I的化合物(见下文)的开发。因此，本公开提供了式I的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中；
----不存在或者是单键；X选自-O-、-N-或-S-；n为0-6；R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C2-6杂芳基烷基；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C2-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自C1-6杂芳基、C3-8环烷基、C3-10环芳基、C4-6杂环烷基和C4-10杂环芳基，其中杂原子选自N、O、S；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-RaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
本公开涉及组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及载体。
本公开涉及药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，可选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开还涉及通过施用治疗有效量的式(I)的新颖化合物或其药学上可接受的盐和/或前药来预防或治疗增殖性疾病的方法。
本公开涉及制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
参照以下说明，本主题的这些和其他特征、方面和优点会更好理解。本概述用于以简化形式介绍选择的概念。本概述并非旨在确定本公开的关键特征或必要特征，亦非旨在用于限制本主题的范围。
详细说明
本领域技术人员会意识到，本公开易于进行除明确描述的那些以外的变化和修改。应该理解，本公开包括所有这样的变化和修改。本公开还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有所述步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何或更多的任何和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开之前，在此集合说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应当根据本公开的其余部分来了解并且像本领域的技术人员那样理解。本文使用的术语具有本领域技术人员认可和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，下面阐述了特定的术语及其含义。
不使用数量词用于指一种或多于一种(即，至少一种)语法对象。
术语“包括”以包含性的、开放的方式使用，表示可以包括额外的要素。在本说明书全文中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或其变体应被理解为意味着包括所陈述的要素或步骤或者要素或步骤的组，但不排除任何其他要素或步骤或者要素或步骤的组。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文中及贯穿本公开给出的结构式中，除非另外特别声明，否则以下术语具有所示的含义。
术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的脂族烃链。例如正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团例示了该术语。这些基团可被可选地取代。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多个缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)的具有5-10个碳原子的芳族自由基，其可可选地被一个或更多个取代基取代。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、茚满基、联苯基等。
术语“芳基烷基”是指与烷基直接键合的芳基，其可以可选地被一个或更多个取代基取代。优选的芳基烷基包括但不限于-CH2C6H5、-C2H4C6H5等。
术语“杂环基”是指可以可选地被一个或更多个取代基取代的杂环环自由基。杂环基环自由基可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。
此外，术语“杂环基”是指稳定的2-6元环自由基，其由碳原子和1-5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。为了本发明的目的，杂环环自由基可以是单环、二环或三环环系，并且杂环环自由基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以可选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以可选地被季铵化；并且环自由基可以是部分饱和的或完全饱和的。优选地杂环基基团包括但不限于氮杂环丁基(azetidinyl)、吖啶基、苯并二恶茂基(benzodioxolyl)、苯并二恶烷基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基(dioxolanyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、萘啶基、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、吡唑基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(qunioxalinyl)、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、恶唑啉基、三唑基、茚满基、异恶唑基、异恶唑啉基(isoxazolidinyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、奎宁环基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。
术语“杂芳基”是指具有单环(例如吡啶)或多环(例如异喹啉)或多个缩合(稠合)环的具有1-6个碳原子的杂芳族碳环基团。优选的杂芳基包括噻吩、吡唑、噻唑、吡啶等。这些基团可以被任意取代。
术语“杂芳基烷基”是指与烷基直接键合的杂芳基，其可可选地被一个或更多个取代基取代。优选的杂芳基烷基包括但不限于-CH2-吡啶基、-C2H4-呋喃基等。
术语“环烷基”是指约3-12个碳原子的非芳族单环或多环环系，其可可选地被一个或更多个取代基取代。多环环表示含有两个或更多个环系的烃系，所述环系具有一个或更多个共同的环碳原子，即螺环结构、稠合结构或桥连结构。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基、正金刚烷基和降冰片基、桥连环基团或螺二环基团例如螺[4.4]壬-2-基等。
术语“烷氧基”是指通过氧键连接到分子其余部分的烷基，其可可选地被一个或更多个取代基取代。优选的烷氧基包括但不限于–OCH3、–OC2H5等。
术语“烷硫基”是指通过硫键连接到分子其余部分的烷基，其可可选地被一个或更多个取代基取代。优选的烷硫基包括但不限于–SCH3、–SC2H5等。
术语“烷基氨基”是指通过氨基键连接到分子其余部分的如上文所定义的烷基，其可可选地被一个或更多个取代基取代。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2等。
单独的或与任何其它术语组合的“卤”或“卤素”是指卤素例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
此外，式(I)的化合物可以是其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、非对映异构体、几何异构体、多晶型物、溶剂化物、中间体、代谢物、前药或药学上可接受的盐和组合物。
本文所述的化合物可以含有一个或更多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、位置异构体、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所述的化学结构涵盖所说明或鉴定的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构和立体异构混合物。可以使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构和立体异构混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所述的化学结构涵盖所说明或鉴定的化合物的所有可能的互变异构形式。还应该理解，本领域技术人员可以通过物理方法和/或化学方法分离一些异构形式，例如非对映异构体、对映异构体和几何异构体。药学上可接受的溶剂化物可以是水合物或包含其他结晶溶剂，例如醇、醚等。
在本文中使用时，术语“溶剂化物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。
术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂化物。
短语“药学上可接受的”是指生理上可耐受且通常不产生过敏或类似的不良反应的化合物或组合物，所述不良反应包括但不限于向哺乳动物施用时的胃不适或头晕。
形成本发明一部分的药学上可接受的盐包括由无机碱(例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)衍生的盐；有机碱(例如N,N’-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺素、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶等)的盐。盐还包括氨基酸盐例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等。适当时，盐可以包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
在本文中使用时，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基例如包括上文所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或更多个并且相同或不同。为了本公开的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子价态的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。
术语“有效量”是指足以显著且积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量会随着以下因素变化：所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗持续时间、并存疗法的性质、所使用的特定活性成分、所利用的特定药学上可接受的赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专长范围内的相似因素。
本文所述的化合物也可以以任何固体或液体物理形态制备，例如该化合物可以是结晶形式、无定形形式，并且具有任何粒度。此外，化合物颗粒可以是微粉化的或纳米化的，或者可以是附聚的微粒状颗粒、粉末、油、油质混悬剂或任何其他形式的固体或液体物质形态。
本文所述的化合物还可以展示出多晶型。本发明还包括本发明化合物的不同多晶型物。
术语“多晶型物”是指同一分子的晶体形式，由于晶格中分子的排列或构象，不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，例如熔化温度、熔解热、溶解度、溶出速率和/或振动谱。
术语“前药”是指式(I)的化合物的前体，其在施用后经受代谢过程的化学转化，然后变成活性药理学物质。通常，这种前药是本发明化合物的功能衍生物，其可以容易地在体内转化成本发明的化合物。
本公开涉及式I的化合物
或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中；
----不存在或者是单键；X选自-O-、-N-或-S-；n为0-6；R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C2-6杂芳基烷基；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C2-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自C1-6杂芳基、C3-8环烷基、C3-10环芳基、C4-6杂环烷基和C4-10杂环芳基，其中杂原子选自N、O、S；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中----不存在或者是单键；X选自-O-或-N-；n为0-6；R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C2-6杂芳基烷基；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C2-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自C1-6杂芳基、C3-8环烷基、C3-10环芳基、C4-6杂环烷基和C4-10杂环芳基，其中杂原子选自N、O、S；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----不存在或者是单键；X选自-O-或-N-；n为0-6；R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----是单键；X是-N-；n为0-6；R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C2-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----不存在；X是-O-；n为0-6；R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----是单键；X是-N-；n为1-2；R1是C1-4烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----不存在；X是-O-；n为1-2；R1是C1-4烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----不存在；X是–S-；n为1-2；R1是C1-4烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中----是单键；X是-N-；n为1-2；R1是C1烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基；Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，----不存在；X是-O-；n为1-2；R1是C1烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基；Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药学活性衍生物，其中，----不存在；X是–S-；n为1-2；R1是C1烷基；R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基；Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物，
或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中----不存在或是单键；X选自-N-、-O-或–S-；n为1-2；R1是C1烷基；R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基；Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物，
或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中----不存在或是单键；X选自-N-或-O-；n为1-2；R1是C1烷基；R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基、其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基；Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物，
其类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物和前药；
其中，
R1代表被取代的或未被取代的烷基或环烷基；X代表-O-或-N-；A代表五元或六元杂芳基环例如噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、恶唑基、三唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基等；R4代表氢或者被取代的或未被取代的芳基、杂芳基、环烷基、烷基和卤代烷基；Z代表-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6和-O-CO-NR5R6；R5、R6和R7代表氢或者被取代的或未被取代的芳基、杂芳基、环烷基和烷基；n代表0-6的整数；R2和R3代表取代，其独立地选自氢，一个或更多个选自但不限于卤素例如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基例如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等；烷氧基、卤代烷氧基例如-OCH2Cl等；芳基烷氧基例如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷基氧、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa和-SO2Ra，其中每个上述基团中的Ra、Rb和Rc均可为氢、可选地被取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基的基团。取代基可选地被一个或更多个如上文所限定的取代基进一步取代；当基团R4、R5、R6和R7被取代时，取代基(可以是一个或更多个)选自但不限于卤素例如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基例如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等；烷氧基、卤代烷氧基例如-OCH2Cl等；芳基烷氧基例如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷基氧、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa和-SO2Ra，其中每个上述基团中的Ra、Rb和Rc均可为氢、可选地被取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基的基团。取代基可选地被一个或更多个如上文所限定的取代基进一步取代。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中R1是甲基。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药学活性衍生物，其中R2是氢、甲基或甲氧基。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中R3是甲基或氢。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中R4选自C3环烷基或C6芳基，其独立地为未被取代或被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、甲基和氰基。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中X是-N-。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药学活性衍生物，其中X是-O-。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药学活性衍生物，其中n为1或2。
根据一个实施方式，本公开涉及式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其选自：
a.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
b.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
c.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
d.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
e.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
f.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
g.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
h.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
i.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
j.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
k.(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺.
l.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
m.±2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
n.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
o.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
p.±乙基2-(5-(4-氯苯基)-10-甲基-9-氧代-9,10-二氢-7H-二吡啶并[3,2-c:3',4'-e]氮杂卓-7-基)乙酸酯.
q.±乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
r.±2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
s.±乙基-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸酯
t.±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
u.(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
v.(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
w.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
x.±2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
y.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
z.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
aa.±乙基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯
bb.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
cc.2-(4S,6S)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
dd.2-(4R,6R)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
ee.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
ff.2-((4S,6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
gg.2-((4R,6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
hh.±4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
ii.(4S,6S)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
jj.(4R,6R)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
kk.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
ll.±2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺。
根据一个实施方式，本公开涉及制备式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法。
根据一个实施方式，本公开涉及药物组合物，其包含：式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据一个实施方式，本公开涉及药物组合物，其包含：式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，和药学上可接受的载体，可选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
根据一个实施方式，本公开涉及药物组合物，其包含：式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中所述组合物为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、气雾剂或混悬剂的形式。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物和包含式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的药物组合物的用途，所述用途是制造用于治疗和/或预防其中含有BET家族溴结构域的蛋白质(特别是BRD2、BRD3、BRD4和BRDT蛋白质)畸变、异常或活性失调的疾病和/或障碍的药物。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物和包含式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物的用途，所述用途是制造用于在温血动物(例如人)中产生抗癌效果的药物。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗与全身炎症或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞激活和增殖、脂质代谢、纤维化相关的各种疾病或病症以及预防和治疗病毒感染的方法。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗患者癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗增殖性病症或癌症的方法，所述方法包括：向患有增殖性病症病或癌症的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中向有此需要的哺乳动物施用或不施用其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗由细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移引起的、与之相关的或相伴的障碍的方法，所述方法包括：施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗患者癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物。癌症可以是血液恶性肿瘤或实体瘤。血液恶性肿瘤选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病。在实体瘤的情况下，肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和脑癌。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗和/或预防神经退行性疾病或障碍的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
在这种实施方式的一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防神经退行性障碍或病症的式I的化合物。在一个相关方面，本发明提供了式I的化合物用来制造用于治疗和/或预防神经退行性障碍或病症的药物的用途。
根据一个实施方式，本公开涉及可用于治疗增殖性疾病的式(I)的化合物。增殖性疾病包括例如肿瘤疾病和/或转移。
根据一个实施方式，本公开的化合物可用于治疗利用其他化学疗法难以治疗的增殖性疾病；或由于多药耐药性从而利用其他疗法难以治疗的肿瘤。
根据一个实施方式，本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法包括：向有此需要哺乳动物施用所述化合物或所述药物组合物与其他临床相关免疫调节剂的组合。
根据一个实施方式，本发明的化合物能够减缓肿瘤生长，阻止肿瘤生长或引起肿瘤消退并防止肿瘤转移(包括微转移)的形成和转移的生长(包括微转移)。另外，它们可以用于表皮过度增殖。
本发明的式I的化合物可以用作癌症的预防剂或治疗剂。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、脑肿瘤、神经瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤(包括例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)或毛细胞白血病)。
本发明的式I的化合物可以用作各种慢性自身免疫和炎性病症的预防或剂治疗剂，所述病症例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病(克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥。
在一个实施方式中，本发明提供了抑制溴结构域活性的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者施用足以抑制溴结构域活性的一定量的组合物，所述组合物包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
在这种实施方式的一个方面，本发明提供了用于抑制溴结构域的式I的化合物。在一个相关方面，本发明提供了式I的化合物用来制造用于抑制溴结构域的药物的用途。
在一个实施方式中，本发明提供了治疗和/或预防神经退行性疾病或障碍的方法，所述方法包括：向需要治疗的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含式I的化合物和药学上可接受的载体。在这种实施方式的一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防神经退行性障碍或病症的式I的化合物。在一个相关方面，本发明提供了式I的化合物用来制造用于治疗和/或预防神经退行性障碍或病症的药物的用途。
另一方面，可以通过将式(I)的化合物与一种或更多种单独的剂联合，从而以联合疗法施用所述化合物，所述剂不限于靶标例如DNA甲基转移酶、热休克蛋白(例如HSP90)激酶和其他基质金属蛋白酶。
“联合疗法”包括主题化合物与其他生物活性成分(例如长春碱、阿法替尼、尼罗替尼、vemarafinib、阿柏西普、阿西替尼、达沙替尼、索拉非尼、波舒替尼、克唑替尼，但不限于，不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如但不限于手术或放射治疗)进一步联合施用。本文所述的化合物可以与其他药物活性化合物组合使用，优选地，所述其他药物活性化合物组合会增强本发明化合物的效果。本发明化合物与其他药物疗法可以同时施用或按顺序施用。
另一方面，主题化合物可以与抑制一种或更多种生物靶标的抗肿瘤剂(例如小分子、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合。这种组合可以提高治疗功效，超过任何单独的剂所实现的功效，并且可以预防或延迟抗性变体的出现。
另一方面，主题化合物可以与免疫肿瘤药物(不限于PDL-1、IDO、TDO、CTLA4)或涉及免疫调节的任何其它药物相组合。
在整个专利中，所描述术语具有相同的含义。
方案：
根据一个实施方式，本公开涉及如下方案-1所示的制备式(I)的化合物的方法，其中所有基团都如早前所定义。
方案1
所述制备式(I)的化合物的方法包括以下：
在标准条件下，使用丙二酸或维蒂希试剂(wittig reagent)试剂将化合物I转化为化合物II。在Pd催化剂和合适配体的存在下，用硼试剂处理化合物II以形成III。在Pd催化剂和合适配体的存在下，III与中间体IV反应产生V。在标准羰基还原条件下，使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠等，从化合物IV得到相应的醇VI。使用碱例如无机碱或有机碱进行VI的分子内环化得到了VII。进一步探索VII产生了式1的化合物。利用无机碱例如NaOH等水解VII产生了相应的酸IX，其在进一步探索后产生了式I的化合物。在极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇等)中利用乙酸铵等处理化合物V产生了VIII。进一步探索VIII产生了式1的化合物。其中R1、R2、R3、R4和Z如上所述。
通过使用碱(例如正丁基锂等)和DMF或其等价物处理，将化合物X转化成XI。在标准条件下，使用丙二酸或维蒂希试剂将化合物XI转化为化合物XII。在Pd催化剂和合适配体的存在下，使用硼试剂处理化合物XII以形成XIII。使化合物XIII与过量的碘甲烷反应，得到了化合物III(方案2)。如方案1中所述，化合物III被进一步转化为式I。
以下给出的实施例仅以说明的方式提供，因此不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
以下实施例提供了关于本公开化合物的合成、活性和应用的细节。应该理解的是：以下内容仅仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中所述细节的限制。
合成中间体L1
制备5-溴-2-甲氧基异烟醛(1)：
用干冰丙酮将搅拌的在THF(200mL)中的二异丙基胺(111.6mL，0.79mol)溶液冷却至-20℃，通过套管向其中缓慢加入正丁基锂(192mL，0.32mol，1.6M)并在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。通过套管加入在THF(150mL)中的5-溴-2-甲氧基吡啶(50g，0.27mol)，持续约15分钟，然后在相同温度下搅拌。1小时后，加入干DMF(61.4mL，0.79mol)，然后缓慢升温至室温并搅拌。2小时后，用饱和氯化铵猝灭反应混合物。将有机层干燥并浓缩以得到固体。用冷己烷洗涤固体，获得了作为浅黄色固体的5-溴-2-甲氧基异烟醛(40g，69％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):10.09(s，1H)，8.52(s，1H)，7.14(s，1H)，3.85(s，3H)。针对C7H6BrNO2计算的MS(ESI):质量为216.2；测定的m/z为218.03[M+H]+。
制备(E)-乙基3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(2)：
将搅拌的在二氯甲烷(150mL)中的5-溴-2-甲氧基异烟醛甲基(24g，0.11mol)溶液冷却至0℃，将乙基2-(三苯基亚正膦基)乙酸酯(38.6g，0.11mol)溶解在二氯甲烷(150mL)中并逐滴加入上述溶液中。添加完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌10小时，然后浓缩反应混合物以得到残余物，将其与5％乙酸乙酯/己烷一起搅拌。过滤固体，并浓缩滤液，获得了作为白色固体的(E)-乙基3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(23.6g，74％)。(25g，95％产率)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.40(s，1H)，7.68-7.64(d，J＝16Hz，1H)，6.90-6.87(d，J＝16Hz，1H)，4.25-4.19(q，J＝24Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.28-1.24(t，J＝16Hz，3H)。针对C11H12BrNO3计算的MS(ESI):质量为286.3；测定的m/z为288.16[M+2H]+。
制备(E)-乙基3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-基)丙烯酸酯(3)：
向搅拌的在1,4-二氧杂环己烷(500mL)中的(E)-甲基3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(2，28g，0.098mol)溶液中加入双联频哪醇基二硼(37.15g，0.146mol)、乙酸钾(19.18g，0.195mol)，并用氮气脱气15分钟，加入四三苯基三苯基膦钯(0)(3.4g，0.005mol)并再次脱气5分钟。在90℃下加热所得混合物5小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液完全蒸发以得到残余物，将残余物溶解在500mL乙酸乙酯中并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到粗产物。通过combiflash纯化粗产物，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱(硅胶)。浓缩含有所需产物的纯级分，获得了(E)-乙基3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-基)丙烯酸酯(24.4g，产率为75％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.57(s，1H)，8.37(d，J＝15，6Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.43-6.39(d，J＝16Hz，1H)，4.29-4.23(q，J＝7.6Hz，2H)，3.9(s，3H)，1.34-1.32(t，J＝6Hz,3H)，1.26(s,12H)。针对C17H24BNO5计算的MS(ESI):质量为333.1；测定的m/z为334.2[M+H]+。
制备(E)-乙基3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(L1)：
在0℃下，向搅拌的在乙腈(14mL)中的(E)-乙基3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-基)丙烯酸酯(3，20g，0.060mol)溶液中加入甲基碘(8.52mL，0.14mol)。在密封管中在90℃下加热所得反应混合物。12小时后，将反应混合物冷却至室温并完全蒸发掉溶剂以得到粗产物。通过combiflash纯化粗品，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。浓缩含有所需产物的纯级分，获得了作为浅黄色固体的(E)-乙基3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(16g，产率为80％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.17-8.12(d，J＝16Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.72(s，1H)，6.342-6.36(d，J＝16Hz，1H)，4.27-4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.34-1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(s，12H)。针对C17H24BNO5计算的MS(ESI):质量为333.1；测定的m/z为334.2[M+H]+。
合成中间体L2
制备(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(L2)：
取在乙腈(50mL)中的(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(4，2g，7.55mmol)溶液并冷却至0℃，然后经10分钟逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.86g，8.3mmol)。搅拌溶液20分钟，然后加入溴化铜(II)(2.52g，1.13mmol)并在相同温度下搅拌1小时。使混合物升温至室温并搅拌2小时。用二氯甲烷(50mL)和2N盐酸稀释反应混合物。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用0-10％的乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩纯级分，获得了作为粉红色固体的(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.55g，22％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，2.30(s.3H)，1.90(s，3H)，针对C13H10BrClOS计算的MS(ESI):质量为329.64；测定的m/z为331.28[M+H]+。
合成中间体L3
制备2-甲基噻唑-4-羧酸(6)：
在0-5℃下，向搅拌的在EtOH:H2O(1:1，20mL)中的乙基2-甲基噻唑-4-羧酸酯(5，5.0g，29.23mmol)溶液中加入NaOH(3.58g，87.7mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物以得到固体残余物。将残余物溶解在水中，并用1N盐酸溶液酸化至～pH-5，获得了浅粉红色固体，然后过滤，在高真空下干燥(3.7g，产率为88％)。针对C5H5NO2S计算的MS(ESI):质量为143.16；测定的m/z为144.1[M+H]+。
制备N-甲氧基-N,2-二甲基噻唑-4-甲酰胺(7)：
在室温下，向搅拌的在二氯甲烷(50mL)中的2-甲基噻唑-4-羧酸(6，3.2g，22.35mmol)溶液中加入DIPEA(11.67mL，67.05mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧代-六氟磷酸盐(HATU)(12.74g，33.52mmol)。搅拌混合物10分钟，并在0℃和氮气气氛下加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.36g，44.70mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。用水淬灭混合物。利用二氯甲烷和水使残余物分配。将有机层用冷水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，5-20％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到了作为无色液体的产物(2.6g，产率为63％)。针对C7H10N2O2S计算的MS(ESI):质量为186.2；测定的m/z为187.1[M+H]+。
制备(4-氯苯基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮(8)：
在N2气氛和0℃下，向在无水乙醚(50mL)中的N-甲氧基-N,2-二甲基噻唑-4-甲酰胺(7，2.6g，13.96mmol)中逐滴加入乙醚中的1M 4-氯苯基溴化镁溶液(18.14mL，18.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土床过滤反应混合物。将有机层分离并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，5-60％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到了浅黄色固体(0.67g，产率为20％)。针对C11H8ClNOS计算的MS(ESI):质量为237.71；测定的m/z为:238[M+H]+。
制备(5-溴-2-甲基噻唑-4-基)(4-氯苯基)甲酮(L3)：
在室温下，向在乙腈(10mL)中的(4-氯苯基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮(8，0.7g，2.94mmo)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.82g，10.29mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。用水淬灭混合物。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，5-20％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到了作为棕色固体的产物(0.29g，产率为31.5％)。针对C11H7BrClNOS计算的MS(ESI):质量为316.61；测定的m/z为315.19[M-1]-。
合成中间体L4
制备2-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(11)：
在0℃和N2气氛下，向搅拌的在无水二氯甲烷(150mL)中的2-溴烟酸(9，5.0g，20.3mmol)溶液中加入DIPEA(8.6mL，49.5mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-乙基甲基六氟磷酸胺N-氧化物(HATU)(12.2g，32.1mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10，3.14g，32.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，15-25％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到了作为白色固体的产物(5.1g，产率为83.0％)。针对C10H11BrNO3计算的MS(ESI):质量为245.11；测定的m/z为:246.9[M+H]+。
制备(2-溴吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(L4)：
在0℃和N2气氛下，向搅拌的在无水THF(100mL)中的2-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(11，5.0g，20.3mmol)溶液中逐滴加入乙醚中的1.0M 4-氯苯基溴化镁溶液(23mL，22.4mmol)。搅拌反应混合物3小时，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土床过滤反应混合物。将有机层分离并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到了作为灰白色固体的产物(5.0g，产率为82％)。针对C12H7BrClNO计算的MS(ESI):质量为294.5；测定的m/z为:295.9[M+H]-。
合成中间体L5
制备2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(13)：
向在DMF(5mL)中的2-环丙基乙酸(12，1.0g，10.0mmol)溶液中加入HATU(5g，15.0mmol)并搅拌5分钟，然后加入二异丙胺(11.5mL，70.0mmol)，随后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.87g，50.0mmol)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用己烷中的0-15％乙酸乙酯洗脱。将纯级分浓缩，得到了作为白色固体的2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.2g，产率为85％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):3.60(s，3H)，3.05(s，3H)，2.26(d，J＝8Hz，2H)，0.93-0.91(m，1H)，0.42-0.40(m，2H)，0.09-0.07(m，2H)。针对C7H13NO2计算的MS(ESI):质量为143.09；测定的m/z为144.1[M+H]。
制备4-环丙基-3-氧代丁腈(14)：
在-78℃下，向在THF(30mL)中的乙腈(3.4mL，66.0mmol)溶液中加入正丁基锂(33mL，52.0mmol)并搅拌45分钟。然后将2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(13，6.3g，44.0mmol)溶解在THF(5mL)中，随后缓慢加入并在-78℃下搅拌。1小时后，使混合物缓慢升温至25℃并搅拌。2小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物。将有机层分离并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得残余物。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩纯级分，得到了作为白色固体的4-环丙基-3-氧代丁腈(5.5g，产率为98％)。1HNMR:(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.51(s，2H)，2.48(d，J＝8Hz，2H)，1.03-0.97(m，1H)，0.66-0.61(m，2H)，0.20-0.15(m，2H)。针对C7H9NO计算的MS(ESI):质量为123.07；测定的m/z为:124.1[M+H]。
制备1-(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(15)：
在25℃下，向4-环丙基-3-氧代丁腈(14，5.5g，44.7mmol)、2-丁酮(3.2g，44.7mmol)和吗啉(3.8mL，44.7mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入固体形式的硫(1.4g，6.9mmol)。然后将该混合物加热至70℃。12小时后，将反应混合物冷却至25℃并倒入盐水(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水层。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩纯级分，得到了(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(6.3g，产率为67％)黄色固体。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.03(bs，2H)，2.59(d，J＝8Hz，2H)，2.10(s，3H)2.05(s，3H)，1.01-0.98(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。针对C11H15NOS计算的MS(ESI):质量为209.13；测定的m/z为:210.1[M+H]。
制备1-(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(L5)：
取在乙腈(30mL)中的1-(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(15，1.3g，6.22mmol)溶液并冷却至0℃，然后持续10分钟逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.83g，8.08mmol)。搅拌20分钟该溶液，然后加入溴化铜(II)(2.08g，9.33mmol)并在相同温度下搅拌1小时。1小时后，使混合物升温至室温并搅拌2小时。然后用DCM(50mL)和2N HCl稀释反应混合物。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用0-10％的乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩纯级分，得到了作为橙色固体的1-(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(0.81g，产率为47％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):2.74(d，J＝8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)，1.01-0.98(m，1H)，0.48-0.44(m，2H)，0.13-0.09(m，2H)。针对C11H13BrOS计算的MS(ESI):质量为273.19；测定的m/z为275.1[M+2]。
合成(4-氯苯基)(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲酮-L6：
制备4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(17)：
在0℃下，经10分钟向搅拌的在DMF(40mL)中的1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(5.00g，0.045mol)溶液中缓慢加入NBS(8.1g，0.045mol)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完成(通过TLC确认)后，加入碎冰并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩有机部分。通过combiflash(硅胶：乙酸乙酯/己烷)进行纯化，在纯己烷中洗脱期望的化合物。收集含有所需点(spot)的柱级分并蒸发，得到了纯度为99.58％的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(6.5g；产率为76％)。针对C5H5BrN2O计算的MS(ESI):质量为187.96；测定的m/z为189.0[M+H]+。
制备(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲醇(18)：
在0℃下，经10分钟，向搅拌的在THF(40mL)中的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(6.00g，0.032mol)溶液中缓慢加入乙醚中的1.0(M)(4-氯苯基)溴化镁溶液(1.3mL，0.0415mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，加入碎冰并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩有机部分。通过正戊烷洗涤进行纯化，得到了纯度为70％的(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲醇(10.0g；定量的)。针对C11H10BrClN2O计算的MS(ESI):质量为299.97；测定的m/z为311.0[M+H]2+。
制备(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮(19)：
向搅拌的在DCM(40mL)中的(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲醇(10.0g，0.033mol)溶液中加入氯铬酸吡啶(10.0g，0.0462mol)，并在室温下搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，加入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩有机部分。通过combiflash(硅胶：乙酸乙酯/己烷)进行纯化，在4％EA/己烷中洗脱期望的化合物。收集含有所需点的柱级分并蒸发，得到了纯度为98.85％的(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮(7.0g；产率为70％)。针对C11H8BrClN2O计算的MS(ESI):质量为297.95；测定的m/z为299.0[M+H]+。
制备(4-氯苯基)(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲酮(L6)：
向搅拌的在1,4二氧杂环己烷(100mL)中的(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮(10.0g，0.035mol)溶液中加入双(联频哪醇基)二硼烷(15.18g，0.04385mol)和乙酸钾(23.58g，0.28mol)并脱气20分钟。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基]二茂铁]二氯钯(II)催化剂(2.4g，0.0070mol)并进一步脱气。使反应混合物回流4小时。反应完成(通过TLC确认)后，过滤并浓缩反应混合物。将残余物溶解在EA中，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩有机部分。通过combiflash(硅胶：乙酸乙酯/己烷)进行纯化，在60％EA/己烷中洗脱期望的化合物。收集含有所需点的柱级分并蒸发，得到了纯度为81.45％的(4-氯苯基)(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲酮(4.5g；产率为38％)。针对C17H20BClN2O3计算的MS(ESI):质量为346.13；测定的m/z为347.1[M+H]+。
实施例1：±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
制备(E)-乙基3-(5-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(20)：
将(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(中间体L2，0.5g，1.5mmol)、(E)-乙基3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(中间体L1，0.61g，1.80mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(0.25g，3.00mmol)的混合物置于甲苯(20mL)中。用氮气吹扫混合物10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.173g，0.15mmol)并再次吹扫氮气5分钟，接着在105℃下加热混合物15h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅粉红色胶的(E)-乙基3-(5-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(0.45g，65.2％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):7.684(s，1H)，7.53(d，J＝12Hz，d)，7.41(d，J＝12Hz，2H)，7.11(d，J＝16Hz，1H)6.57(s，1H)，6.39(d，J＝16Hz，1H)，4.10(q，J＝8Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)，1.99(s，3H)，0.83(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H22ClNO4S计算的MS(ESI):质量为455.10；测定的m/z为456.0，[M+H]-。
制备±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
向在乙醇(12mL)中的(E)-乙基3-(5-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(20，0.63g，0.14mmol)溶液中加入甲酸铵(1.7g，27.0mmol)并加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗品，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的产物(0.47g，74％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.05(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)7.29(d，J＝8.4Hz，2H)6.39(d，J＝16Hz，1H)4.25-4.21(m，1H)，4.15(q，J＝4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.26(d，J＝8Hz，1H)3.16(d，J＝8Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.59(s，3H)，0.85(t，J＝8Hz，3H)，针对C24H23ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为454.11；测定的m/z为455.1[M+H]-。
制备2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸(21)：
向在甲醇(30ml)中的乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(实施例a，2.07g，4.5mmol)溶液中加入4N氢氧化钠(3.62g，90.6mmol)溶液，并在室温下搅拌溶液。5小时后，浓缩混合物以除去挥发物，得到了残余物，将残余物置于水中并用2N HCl酸化以获得固体。过滤固体并干燥，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸(1.65g，产率为85％)。1H NMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):12.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，4.24(t，J＝8Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.11-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H19ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为426.08；测定的m/z为:427.2[M+H]。
实施例2:
±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
将乙胺(2.1mL，THF中的2M溶液)中的乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(实施例1，0.4g，0.88mmol)溶液冷却至0℃，加入三甲基铝(2.1mL，THF中的2M溶液)。30分钟后，使混合物升温至室温，然后在80℃下加热。1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺(0.14g，35％)，1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.12(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.26(t，J＝8Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.10-3.04(m，2H)，2.96-2.94(m，2H)，2.36(s，3H)，1.59(s，3H)，1.01(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H24ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为453.13；测定的m/z为:454.2[M+H]+。
用于分离对映异构体2a和2b的制备型手性HPLC方法
用于分离对映异构体的制备型手性HPLC方法：
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5ìm)
监测的波长：225nm
流动相：100％MEOH
实施例2a:(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.12(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)6.41(s，1H)4.26(t，J＝8Hz，1H)3.45(s，3H)3.10-3.04(m，2H)2.96-2.94(m，2H)2.36(s，3H)1.59(s，3H)1.01(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H24ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为453.13；测定的m/z为:454.2[M+H]+。
实施例2b:(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.12(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)7.32(d，J＝8Hz，2H)6.41(s，1H)4.26(t，J＝8Hz，1H)3.45(s，3H)3.10-3.04(m，2H)2.96-2.94(m，2H)2.36(s，3H)1.59(s，3H)1.01(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H24ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为453.13；测定的m/z为:454.2[M+H]+。
实施例3:±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
向在DMF(5mL)中的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(21，0.2g，0.47mmol)溶液中加入HATU(0.26g，0.699mmol)并搅拌5分钟，然后加入氨水(7mL)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗产物，用0-10％的MeOH/DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了作为灰白色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺(145mg，产率为56％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm):8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)7.33(d，J＝8.0Hz，2H)6.89(s，1H)6.41(s，1H)4.26(t，J＝4Hz，1H)3.45(s，3H)3.01-2.91(m，2H)2.36(s，3H)1.59(s，3H)。针对C22H20ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为428.10；测定的m/z为429.1[M+1]。用于分离对映异构体3a和3b的制备型手性HPLC方法
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)
监测的波长：265nm
流动相：100％MEOH中的0.1％DEA
实施例3a:(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm):8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.41(s，1H)，4.26(t，J＝4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.36(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H20ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为428.10；测定的m/z为429.1[M+1]。
实施例3b:(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm):8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.41(s，1H)，4.26(t，J＝4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.36(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H20ClN3O2S计算的MS(ESI):质量为428.10；测定的m/z为429.1[M+1]。
实施例4:±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
将乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(实施例1，0.35g，0.76mmol)和4-氨基苯酚(0.41g，0.76mmol)的溶液置于THF(3mL)中，冷却至0℃，并加入三甲基铝(1.81mL，THF中的2M溶液)。30分钟后，使混合物升温至室温，然后在80℃下加热。1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为淡黄色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺(0.161g，41％)，1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s，1H)，9.12(s，1H)，8.04(bs，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.34-7.30(m，4H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.34(t，J＝4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.36(s，3H)1.59(s，3H)。针对C28H24ClN3O3S计算的MS(ESI):质量为517.2；测定的m/z为:518.1[M+H]+。
用于分离实施例4的对映异构体的制备型手性HPLC方法：
CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)
监测的波长：254nm
流动相：100％MEOH中的0.1％DEA
实施例4a:
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s，1H)，9.12(s，1H)，8.04(bs，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.34-7.30(m，4H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.34(t，J＝4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.36(s，3H)1.59(s，3H)。针对C28H24ClN3O3S计算的MS(ESI):质量为517.2；测定的m/z为:518.1[M+H]+。
实施例4b:
(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s，1H)，9.12(s，1H)，8.04(bs，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.34-7.30(m，4H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.34(t，J＝4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.36(s，3H)1.59(s，3H)。针对C28H24ClN3O3S计算的MS(ESI):质量为517.2；测定的m/z为:518.1[M+H]+。
实施例5:
(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
向搅拌的在DMF(2mL)中的(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺(0.1g，0.22mmol，实施例2a)溶液中加入Zn(CN)2(0.04g，0.33mmol)，用氮气吹扫反应混合物15分钟。向反应混合物中加入dppf(12mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)。将反应混合物在密封管中在130℃下加热16小时。将混合物用水淬灭并浓缩以除去DMF。向残余物中加入DCM中的5％MeOH。将含产物的有机层用冷水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过combiflash(用1-5％的MeOH/DCM洗脱)纯化粗品，得到了灰白色固体(0.018g，产率为40％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm):8.13(t，1H)，8.04(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.3(t，J＝7.6Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.11–3.04(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.36(s，3H)，1.56(s，3H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)。针对C25H24N4O2S计算的MS(ESI):质量为444.56；测定的m/z为445.1[M+H]+。
实施例6:
±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
制备(E)-乙基3-(5-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻唑-5-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(22)：
在室温下，向搅拌的在甲苯(3mL)中的(5-溴-2-甲基噻唑-4-基)(4-氯苯基)甲酮(中间体L3，0.24g，0.75mmol)溶液中加入(E)-乙基3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(中间体L1，0.33g，0.99mmol)、2N碳酸氢钠(0.76mL，1.52mmol)并用氮气吹扫15分钟，接着在氮气气氛中加入Pd(PPh3)4(0.087g，0.075mmol)。在110℃下搅拌12小时混合物。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩混合物。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，5-60％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗品，得到了棕色固体(0.18g，产率为53％)。针对C22H19ClN2O4S计算的MS(ESI):质量为442.92；测定的m/z为:443.1[M+H]+。
实施例6:
±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
在室温下，向搅拌的在EtOH(4mL)中的(E)-乙基3-(5-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻唑-5-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(22，0.18g，0.4mmol)溶液中加入甲酸铵(1.03mL，16.28mmol)。在85℃下搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物以得到固体残余物。将残余物溶解在水中，并用10％的MeOH/二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过combiflash(硅胶，2-4％的MeOH/二氯甲烷)纯化粗品，得到了作为灰白色固体的产物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.16(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.29-4.26(t，J＝4.4Hz，1H)，4.1-4.07(m，2H)，3.46(s，3H)，3.38-3.33(s，3H)，3.12(m，2H),1.18-1.15(t，J＝10.4Hz，3H)，针对C22H20ClN3O3S计算的MS(ESI):质量为441.94；测定的m/z为:442.0[M+H]+。
实施例7:±2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
在0℃下，向搅拌的在无水THF(100mL)的乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(实施例6，0.05g，0.113mmol)溶液中加入乙胺(0.45mL，0.9mmol，THF溶液)，然后加入三甲基铝(0.45mL，0.9mmol)。在90℃下搅拌混合物6小时。用饱和氯化铵猝灭混合物。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。使用2-3％的MeOH/二氯甲烷。通过combiflash纯化器纯化粗产物，得到了作为灰白色固体的产物(0.02g，产率为40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.14(bs，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s,1H)，4.3(t，J＝6Hz，1H)，3.45(s,3H)，)，3.14-3.02(m，3H)，2.94-2.9(m，1H)，2.7(s，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。针对C22H21ClN4O2S计算的MS(ESI):质量为440.96；测定的m/z为:441.1。
用于分离实施例7的对映异构体的制备型手性HPLC方法：
CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)
监测的波长：254nm
流动相：100％MEOH中的0.1％DEA
实施例7a:
(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.14(bs，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s,1H)，4.3(t，J＝6Hz，1H)，3.45(s,3H)，)，3.14-3.02(m，3H)，2.94-2.90(m，1H)，2.7(s，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。针对C22H21ClN4O2S计算的MS(ESI):质量为440.96；测定的m/z为:441.1。
实施例7b:
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz,)δ(ppm):8.14(bs，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s,1H)，4.3(t，J＝6Hz，1H)，3.45(s,3H)，)，3.14-3.02(m，3H)，2.94-2.90(m，1H)，2.7(s，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。针对C22H21ClN4O2S计算的MS(ESI):质量为440.96；测定的m/z为:441.1。
实施例8:
±乙基2-(5-(4-氯苯基)-10-甲基-9-氧代-9,10-二氢-7H-二吡啶并[3,2-c:3',4'-e]氮杂卓-7-基)乙酸酯
制备(E)-乙基3-(3-(4-氯苯甲酰基)-1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-二吡啶]-4'-基)丙烯酸酯(23)：
在室温下，向搅拌的在二甲氧基乙烷/水(60:15mL)中的(2-溴吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(中间体L4，0.5g，1.5mmol)溶液中加入(E)-乙基3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(中间体L1，0.45g，1.5mmol)、碳酸钠(0.5g，4.5mmol)并用氮气吹扫15分钟，接着在氮气气氛中加入Pd(PPh3)4(0.2g，0.15mmol)。在90℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。利用乙酸乙酯和水使残余物分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash(硅胶，60-70％的乙酸乙酯/己烷)纯化粗品，得到了～50％产物。针对C23H19ClN2O4计算的MS(ESI):质量为422.8；测定的m/z为:423[M+H]+。
实施例8:
±乙基2-(5-(4-氯苯基)-10-甲基-9-氧代-9,10-二氢-7H-二吡啶并[3,2-c:3',4'-e]氮杂卓-7-基)乙酸酯
在室温下，向搅拌的在EtOH(4mL)中的(E)-乙基3-(3-(4-氯苯甲酰基)-1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-二吡啶]-4'-基)丙烯酸酯(23，0.3g，0.71mmol)溶液中加入甲酸铵(5.0g，32mmol)。在高压釜容器中在85℃下搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物以得到固体残余物。将残余物溶解在水中，并用10％的MeOH/二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过combiflash(硅胶，2-4％的MeOH/二氯甲烷)纯化粗产物，得到了40％产物。针对C23H20ClN3O3计算的MS(ESI):质量为421.92；测定的m/z为:424.0[M+H]+。
实施例9:
±乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
制制备乙基(E)-3-(5-(3-(2-环丙基乙酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(24)：
在甲苯(30mL)中混合1-(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(0.8g，2.93mmol，L5)、乙基(E)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(L1，1.17g，3.51mmol)和2M碳酸氢钠(0.98g，11.72mmol)的混合物。用氮气吹扫混合物10分钟。然后向混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.68g，0.58mmol)，并再次吹扫氮气5分钟。15小时后将混合物加热至105℃，然后将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗品，用0-10％的MeOH/DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅粉红色液体的乙基(E)-3-(5-(3-(2-环丙基乙酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(0.42g，产率为36％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):7.89(s，1H)，7.22(d，J＝36Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.59(d，J＝16Hz，1H)，4.11(q，J＝8Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.25(d，J＝8Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.24(t，J＝8Hz，3H)，0.78(m，1H)，0.36-0.31(m，2H)，0.16-0.14(m，2H)。针对C22H25NO4S计算的MS(ESI):质量为399.15；测定的m/z为400.1[M+H]。
实施例9:
±乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
向在乙醇(5mL)中的乙基(E)-3-(5-(3-(2-环丙基乙酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(24，0.2g，0.5mmol)溶液中加入甲酸铵(1.26g，20.0mmol)并加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗品，用0-10％的MeOH:DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(0.145g，产率为70％)。针对C22H26N2O3S计算的MS(ESI):质量为398.17；测定的m/z为:399.2[M+H]。
制备2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸(25)：
将乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯(实施例9，0.14mg，0.35mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后向其中加入4N氢氧化钠(0.28g，7.0mmol)并在室温下搅拌。4小时后，除去挥发物，并将残余物溶解在水中，然后用2N盐酸酸化。通过过滤收集沉淀并干燥，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸(0.11g，产率为85％)。针对C20H22N2O3S计算的MS(ESI):质量为370.14；测定的m/z为:371.2[M+H]。
实施例10:±2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
将2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸(25，0.105g，0.2mmol)和HATU(0.161g，0.4mmol)的溶液置于DMF(1mL)中，在25℃下搅拌。5分钟后，加入乙胺(0.1mL，1.0mmol，THF溶液)并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗品，用0-10％的MeOH/DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺(0.04g，产率为35％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.04(t，1H)，7.93(s，1H)，6.36(s，1H)，4.09(t，J＝8Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.04-3.00(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.65-2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.16(m，3H)，0.96(t，J＝12Hz，3H)，0.61(m，1H)，0.20-0.14(m，2H)、-0.09-0.13(m，2H)。针对C22H27N3O2S计算的MS(ESI):质量为397.18；测定的m/z为398.2[M+H]。
实施例11:
±乙基-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸酯
制制备±乙基-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸酯
向在乙醇(5mL)中的乙基(E)-3-(4'-(4-氯苯甲酰基)-6'-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,3'-二吡啶]-4-基)丙烯酸酯(26，0.36g，0.79mmol)溶液中加入甲酸铵(1.0g，15.9mmol)并在密封管中加热至90℃。15小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。通过combi-flash纯化粗品，用0-10％的MeOH/DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的标题化合物(0.33g，产率为90％)。针对C24H22ClN3O4计算的MS(ESI):质量为451.13；测定的m/z为452.1[M+1]。
实施例12:
±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
在0℃下，在密封管中，向搅拌的在无水THF(1mL)中的乙基2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸酯(实施例11，0.33g，0.72mmol)溶液中加入乙胺(1.8mL，3.6mmol)，然后加入三甲基铝(1M，4.6mL，3.6mmol)。在90℃下搅拌混合物6小时。用饱和氯化铵猝灭混合物。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过使用0-10％的MeOH/DCM，通过combiflash(硅胶)纯化粗产物，得到了作为灰白色固体的2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.16g，产率为45％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.50-7.45(m，4H)，6.63(s，1H)，6.39(s，1H)，4.26(t，1H，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.44(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H):针对C24H23ClN4O3计算的MS(ESI):质量为450.15；测定的m/z为451.3[M+1]。
用于分离对映异构体(u和v)的制备型手性HPLC方法
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)
监测的波长：265nm
流动相：100％MEOH中的0.1％DEA
实施例12a:
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，6.63(s，1H)，6.39(s，1H)，4.26(t，1H，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.44(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，1.00(t，J＝4Hz，3H):针对C24H23ClN4O3计算的MS(ESI):质量为450.15；测定的m/z为451.3[M+1]。
实施例12b:
(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.45(m，4H)，6.63(s，1H)，6.39(s，1H)，4.26(t，1H，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.44(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，1.00(t，J＝4Hz，3H):针对C24H23ClN4O3计算的MS(ESI):质量为450.15；测定的m/z为451.3[M+1]。
实施例13:
±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
制备乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(28)
向搅拌的在甲苯(50mL)中的乙基(E)-3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(27，3.0g，0.011mol)溶液中加入(4-氯苯基)(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲酮(中间体L6，4.3g，0.013mol)，然后加入饱和NaHCO3水溶液(3.5g，0.042mol)并脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(2.g，0.002mol)。之后使反应混合物回流过夜。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩并通过combiflash(硅胶：乙酸乙酯/己烷)纯化，在13％EA/己烷中洗脱期望的化合物。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了标题化合物(2.0g，产率为45％)。针对C22H20ClN3O4计算的MS(ESI):质量为425.11；测定的m/z为:426.1[M+H]+。
制备乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(29)：
向搅拌的在乙腈(5mL)中的乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(28，2.0g，0.0047mol)溶液中加入甲基碘(1.46mL，0.024mol)。在密封管中将反应混合物在90℃下加热过夜。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物浓缩并通过combiflash(中性氧化铝：MeOH/DCM)纯化。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(1.0g；产率为50％)。针对C22H20ClN3O4计算的MS(ESI):质量为425.11；测定的m/z为:426.1[M+H]+。
实施例13:
±乙基(Z)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6(3H)-亚基)乙酸酯
向搅拌的在EtOH(10mL)中的乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(29，0.3g，0.007mol)溶液中加入甲酸铵(1.8g，0.0282mol)并在85℃下加热过夜。反应完成(通过TLC确认)后，蒸发乙醇并将残余物溶解在乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过combiflash(中性氧化铝：MeOH/DCM)纯化化合物，在5％的MeOH/DCM中洗脱期望的化合物。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了标题化合物(0.08g；产率为26％)。1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.25(m，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.45(s，6H)，3.33-3.19(m，2H)，1.16(t，J＝，3H)。针对C22H19ClN4O3计算的MS(ESI):质量为424.13；测定的m/z为:425.2[M+H]+。
制备2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸(30)
向搅拌的在MeOH(10mL)中的乙基(Z)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6(3H)-亚基)乙酸酯(0.3g；0.007mol)溶液中加入4N NaOH溶液并在室温下搅拌2小时。反应完成(通过TLC确认)后，蒸发MeOH，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水萃取。利用2N HCl将含水层酸化至pH 3，过滤形成的沉淀物并用乙醚洗涤，得到了标题化合物。(0.2g，产率为70％)。针对C20H15ClN4O3计算的MS(ESI):质量为396.10；测定的m/z为:397.1[M+H]+。
实施例14：
±2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
向搅拌的在DMF(10mL)中的(Z)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6(3H)-亚基)乙酸(30，0.2g，0.5mmol)溶液中加入HATU(0.29g，0.75mmol)。搅拌5分钟后，加入乙胺(0.113g，2.5mmol)，然后加入DIPEA(0.16mL，0.1mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。反应完成(通过TLC确认)后，将碎冰加入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过combiflash(中性氧化铝：MeOH/DCM)纯化化合物，并在5％MeOH/DCM中洗脱期望的化合物。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了产物(0.21g；产率为99％)。针对C22H22ClN5O2计算的MS(ESI):质量为423.15；测定的m/z为:424.1[M+H]+。
用于分离对映异构体(14a和14b)的制备型手性HPLC方法
实施例14a:(R)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.16(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.35(bs，1H)，4.00(s，3H)，2.89–2.84(m，1H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。针对C22H22ClN5O2计算的MS(ESI):质量为423.15；测定的m/z为:424.1[M+H]+。
实施例14b:(S)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.16(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.35(bs，1H)，4.00(s，3H)，2.89–2.84(m，1H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。针对C22H22ClN5O2计算的MS(ESI):质量为423.15；测定的m/z为:424.1[M+H]+。
实施例15:
±乙基2-(4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯
制备(E)-乙基3-(5-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(31)：
在甲苯(20mL)中混合(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(中间体L2，0.35g，1.5mmol)、(E)-乙基3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-4-基)丙烯酸酯(中间体L1 0.425g，1.30mmol)和2M碳酸氢钠(0.178g，2.12mmol)的混合物。用氮气吹扫混合物10分钟。然后向混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.0106mmol)并再次通过混合物吹扫氮气5分钟。在105℃下加热15小时混合物。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅粉红色液体的化合物(0.388g，80％)。针对C24H22ClNO4S计算的MS(ESI):质量为455.11；测定的m/z为:456.0[M+H]+。
制备(E)-乙基3-(5-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(32)：
向在甲醇(20mL)中的(E)-乙基3-(5-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-2甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(31，0.34g，0.75mmol)溶液中加入氯化铈(III)七水合物(0.418g，1.12mmol)并在室温下搅拌5分钟，然后在0℃下加入硼氢化钠(0.041g，1.12mmol)。1小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，将有机层分离，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到了作为浅黄色浓稠液体的(E)-乙基3-(5-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(0.27g，80％)。针对C24H24ClNO4S计算的MS(ESI):质量为457.11；测定的m/z为:458.0[M+H]+。
制备±乙基2-(4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(33)：
在25℃下搅拌在THF(5mL)中的(E)-乙基3-(5-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸酯(32，0.26g，0.57mmol)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(0.432g，2.84mmol)的溶液。24小时后，浓缩反应混合物。通过combi-flash纯化残余物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅粉红色液体的乙基2-(4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(0.21g，80％)。1HNMR:(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.429(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，6.66(s，1H)，6.06(s，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.18(q，J＝8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.24-3.19(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.24-2.28(m，3H)，1.63(s，3H)，1.23(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H24ClNO4S计算的MS(ESI):质量为457.11；测定的m/z为:458.1[M+H]+。
实施例15:±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯
向在乙腈(3mL)中的乙基2-(4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(33，0.2g，0.44mmol)溶液中加入碘甲烷(0.08mL，1.31mmol)并在密封管中加热至80℃。15小时后，将混合物冷却至室温并浓缩以得到粗产物。通过combi-flash(硅胶)纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为结晶固体的乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(0.18g，90％)。针对C24H24ClNO4S计算的MS(ESI):质量为457.11；测定的m/z为:458.1[M+H]+。NMR丢失(未采用)。
制备±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(34)：
将乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(实施例15，0.18g，0.42mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入4N氢氧化钠(0.08g，2.02mmol)并在室温下搅拌。h后除去挥发物，然后将残余物溶解在水中并用2N盐酸酸化。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(0.15g，89％)。针对C22H20ClNO4S计算的MS(ESI):质量为429.08；测定的m/z为:430.0[M+H]+。
实施例16:±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
将2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(34，0.145g，0.34mmol)和HATU(0.194g，0.51mmol)的溶液置于DMF(1mL)中，在25℃下搅拌。5分钟后，加入乙胺溶液(0.344mL，0.68mmol，在THF中为2N)并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为浅黄色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺(0.11g，71％)，1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.99(t，J＝4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.18(s，1H)，8.89(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.47(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.23(s，3H)1.58(s，3H)，1.06(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H25ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为456.13；测定的m/z为:457.1[M+H]。
用于分离对映异构体cc和dd的制备型手性HPLC方法
用于分离对映异构体的制备型手性HPLC方法：
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5ìm)
监测的波长：295nm
流动相：正己烷:乙醇中的0.1％DEA(50:50)
实施例16a:
2-(4R,6S)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.99(t，J＝4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.18(s，1H)，8.89(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.47(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.23(s，3H)1.58(s，3H)，1.06(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H25ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为456.13；测定的m/z为:457.1[M+H]。
实施例16b:
2-(4R,6R)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.99(t，J＝4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.18(s，1H)，8.89(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.47(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.23(s，3H)1.58(s，3H)，1.06(t，J＝8Hz，3H)。针对C24H25ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为456.13；测定的m/z为:457.1[M+H]。
实施例17:±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
向在DMF(5mL)中的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(0.2g，0.466mmol)溶液中加入HATU(0.26g，0.699mmol)，并在25℃下搅拌。5分钟后，加入氨水(7mL)并在相同温度下搅拌1小时。桨反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱。浓缩纯级分，得到了作为灰白色固体的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺(0.280g，产率为58％)。
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.93(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.19(s，1H)，5.94(s，1H)，4.92(t，J＝8.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H21ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为428.1测定的m/z为429.1[M+1]。
用于分离对映异构体的制备型手性HPLC方法
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mmX 5μm)
UV：265nm
流动相：正己烷:IPA中的0.1％DEA(70:30)
实施例17a:
2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.93(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.19(s，1H)，5.94(s，1H)，4.92(t，J＝8.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H21ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为428.1测定的m/z为429.1[M+1]。
实施例17b:
2-((6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.93(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.19(s，1H)，5.94(s，1H)，4.92(t，J＝8.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，1.59(s，3H)。针对C22H21ClN2O3S计算的MS(ESI):质量为428.1测定的m/z为429.1[M+1]。
实施例18:
±4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
在室温下，向在THF(5mL)中的乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(15，0.5g，0.11mmol)溶液中加入硼氢化钠(80mg，2.9mmol)，然后在该温度下将混合物加热至60℃，缓慢加入甲醇(3mL)。4小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩以得到残余物，将残余物置于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层浓缩以获得浓稠物质。通过combi-flash纯化粗品，用0-10％的MeOH/DCM洗脱。浓缩纯级分，得到了4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮(0.2g，产率为46％)白色固体。1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.92(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.62(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.47(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.59(s，3H)。针对C22H22ClNO3S计算的MS(ESI):质量为415.10；测定的m/z为416.1[M+1]。
用于分离实施例17的对映异构体的制备型手性HPLC方法：
柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)
UV：265nm
流动相A：MTBE
流动相B：含有0.1％DEA的乙醇
实施例18a:
(6S)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.92(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.62(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.47(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.59(s，3H)。针对C22H22ClNO3S计算的MS(ESI):质量为415.10；测定的m/z为416.1[M+1]。
实施例18b:
(6R)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.92(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.62(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.47(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.59(s，3H)。针对C22H22ClNO3S计算的MS(ESI):质量为415.10；测定的m/z为416.1[M+1]。
实施例19:
±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
向在MeOH(20mL)中的乙基(E)-3-(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(29，1.00g，0.002mol)溶液中加入CeCl3.7H2O(1.3g，0.0035mol)。然后将反应混合物冷却至≤-10℃的温度。然后分批加入NaBH4(0.284g，0.0075mol)，并搅拌反应混合物20分钟。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用combiflash(中性氧化铝，洗脱剂为MeOH/DCM)纯化化合物。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了乙基(E)-3-(5-(5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(1.00g，产率为99％)。针对C22H22ClN3O4计算的MS(ESI):质量为427.13；测定的m/z为:428.1[M+H]+。
实施例19:乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯
向搅拌的在EtOH(20mL)中的乙基(E)-3-(5-(5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸酯(35，1.00g，0.002mol)溶液中加入K2CO3(1.6g，0.011mol)。搅拌5分钟后，加入DBU(1mL，0.0070mol)。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用combiflash(硅胶，洗脱剂为MeOH/DCM)纯化化合物。收集含有所需产物的柱级分并蒸发，得到了乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(0.3g；产率为30％)。针对C22H22ClN3O4计算的MS(ESI):质量为427.13；测定的m/z为:428.3[M+H]+。
制备2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(36)
向搅拌的在MeOH(10mL)中的乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯(0.3g，0.007mol)溶液中加入4N NaOH溶液并在室温下搅拌2小时。反应完成(通过TLC确认)后，蒸发MeOH，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水萃取。用2N盐酸将含水层酸化至pH 3。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到了纯度为90.43％的2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(0.28g；产率为99％)。针对C20H18ClN3O4计算的MS(ESI):质量为399.10；测定的m/z为:400.1[M+H]+。
实施例20:
2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
向搅拌的在DMF(10mL)中的2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸(0.1g，0.00025mol)溶液中加入HATU(0.145g，0.00037mol)。搅拌5分钟后，加入乙胺(0.57g，0.00125mol)，接着加入DIPEA(0.08mL，0.0005mol)，并搅拌反应混合物30分钟。反应完成(通过TLC确认)后，将碎冰加入到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型RP-HPLC纯化粗化合物，获得了标题化合物(0.010g；产率为9.3％)。1HNMR:(400MHz，DMSO)δ(ppm):8.09(s，1H)，7.99(m，1H)，7.74(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(s，1H)，6.09(s，1H)，4.93-4.89(m，1H)，3.46(s，3H)，3.08-3.22(m，2H)，2.55-2.62(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H).)。针对C22H23ClN4O3计算的MS(ESI):质量为426.15；测定的m/z为:427.1[M+H]+。
生物学方法
生物学方法
BRD4 AlphaLISA(Perkin Elmer)
通过逐步稀释法稀释化合物(DMSO的终浓度为1％)，然后以期望的浓度加入384孔opti板的孔中。向孔中加入5nM BDR4-BD1酶(内部生产)和12nM生物素化底物，然后覆盖并在室温(RT)下孵育1小时。在1小时结束时，向孔中加入250ng GSH受体珠并在室温下孵育1小时；然后加入500ng链霉亲和素供体珠，并再次在室温下孵育1小时。在Pherastar读取器中在680nm激发和570nm发射下读取板。如上文所详述，检测化合物的BRD4酶抑制活性，并测定IC50。表1列出了所选化合物的活性。
抗癌活性：Alamar Blue试验
在为期3天的增殖试验中使用AML细胞系MV4-11(ATCC)测定所述化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃，5％CO2的条件下，将MV4-11细胞维持在补充有10％FBS的RPMI中。对于化合物检测，将MV4-11细胞以15000个细胞/孔的密度置于96孔黑色底板中的100μL培养基中，并在37℃下孵育过夜。通过从100μM至0.005μM的3倍系列稀释，在DMSO中制备化合物稀释系列。然后用培养基稀释DMSO稀释液系列，加入孔中的最终化合物浓度从10μM到0.0005μM变化。添加化合物之后，孵育细胞72小时，并利用Alamar Blue试验(Invitrogen)根据制造商建议的流程测定活细胞的数量。将来自Alamar Blue试验的荧光读数归一化为经DMSO处理的细胞，并使用具有S形曲线拟合的GraphPad Prism软件分析以获得EC50。表1列出了所选化合物的活性。
表1：所选的化合物列表以及BRD4-BD1IC50和抗癌活性
MV4-11细胞中生物标志物C-Myc和p21的测定
将MV4-11细胞以0.2x106个细胞/ml的密度接种于24孔板中并在37℃下孵育过夜。在指定的浓度和时间点，用所述化合物处理细胞。在指定的时间点收获细胞，并使用RIPA缓冲液进行蛋白质提取。对于肿瘤样品，通过在RIPA缓冲液中均化小块肿瘤来提取蛋白质。使25-50μg蛋白质在SDS-PAGE中解析(resolved)并进行Western印迹。抗cMYC的抗体和抗p21的抗体购自Cell Signaling。抗β-肌动蛋白的抗体购自Sigma。
体内异种移植模型
评估化合物抑制MV4-11异种移植肿瘤生长的效果。简而言之，将5x106个MV4-11细胞(用基质胶1:1稀释)皮下注射到雌性裸小鼠(Charles Rivers Labs)的上胁腹。每只动物注射的总体积为200μL。观察小鼠约15-20天并伴随肿瘤体积测量。当平均肿瘤体积为约100mm3时，在随机化后开始治疗。将化合物配制在0.02％tween-80、0.5％甲基纤维素中并通过口服灌胃施用。从尺寸匹配时开始每周三次通过一对卡尺测量肿瘤，并根据式V＝(LxWxH)x0.52(V：体积，mm3；L：长度，mm；W：宽度，mm；H：高度，mm)计算肿瘤体积。在实验持续期间，测量肿瘤体积和体重，直至每组的平均肿瘤体积达到>1000mm3的终点。显示高于50％肿瘤生长抑制的式I的化合物被认为是活性的。
虽然已经参照本发明的某些实施方式相当详细地描述了主题，但其他实施方式也是可能的。因此，本发明的精神和范围不应限于本文包含的实施方式的描述。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物
其中；
----不存在或者是单键；
X选自-O-、-N-或-S-；
n为0-6；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C2-6杂芳基烷基；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C2-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；
环A选自C1-6杂芳基、C3-8环烷基、C3-10环芳基、C4-6杂环烷基和C4-10杂环芳基，其中杂原子选自N、O、S；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
2.一种式(I)的化合物
其中；
----不存在或者是单键；
X选自-O-或-N-；
n为0-6；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
3.一种式(I)的化合物
其中；
----是单键；
X是-N-；
n为0-6；
R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C2-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
4.一种式(I)的化合物
其中
----不存在；
X是-O-；
n为0-6；
R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R4选自C1-6烷基、卤代烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、烷氧基烷基，其中杂原子选自N、O、S；
其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基可选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素、OH和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
5.一种式(I)的化合物
其中；
----是单键；
X是-N-；
n为1-2；
R1是C1-4烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基，
其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
6.一种式(I)的化合物
其中；
----不存在；
X是-O-；
n为1-2；
R1是C1-4烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基，
其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5或-CONR5R6、-NR5R6、-NR5CO-OR6、-NR5CO-NR6R7、-NR5COR6、-NSO2R6或-O-CO-NR5R6；
R5、R6和R7独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基、C1-6杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基；
其中当R5、R6和R7被取代时，一个或更多个取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；C5-6芳基烷氧基；C3-8环烷基、C3-8环烷基氧、C5-6芳基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基。
7.一种式(I)的化合物
其中；
----是单键；
X是-N-；
n为1-2；
R1是C1烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基；
R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基，
其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；
R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；
其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
8.一种式(I)的化合物
其中；
----不存在；
X是-O-；
n为1-2；
R1是C1烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基；
R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基，
其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；
R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；
其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
9.一种式(I)的化合物
其中；
----不存在或是单键；
X选自-N-或-O-；
n为1-2；
R1是C1烷基；
R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；
R4选自C3-8环烷基或C5-6芳基，
其中C3-8环烷基或C5-6芳基被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、卤素和氰基的基团取代；
环A选自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基；
Z选自-CH2OR5、-COOR5、-CONR5R6或-NR5R6；
R5和R6独立地选自氢或者被取代的或未被取代的C5-6芳基和C1-6烷基；
其中当R5和R6被取代时，取代基选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基或C1-6烷基。
10.如权利要求1中所述的具有式(I)的化合物，其选自：
a.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
b.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
c.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
d.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
e.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
f.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
g.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酰胺
h.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
i.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
j.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺
k.(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺.
l.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
m.±2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
n.2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
o.2-(4-(4-氯苯基)-2,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻唑并[5,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
p.±乙基2-(5-(4-氯苯基)-10-甲基-9-氧代-9,10-二氢-7H-二吡啶并[3,2-c:3',4'-e]氮杂卓-7-基)乙酸酯
q.±乙基2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
r.±2-(4-(环丙基甲基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[4,3-c]噻吩并[2,3-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
s.±乙基-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸酯
t.±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
u.(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
v.(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[4,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
w.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
x.±2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
y.(R)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
z.(S)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)-N-乙基乙酰胺
aa.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酸酯
bb.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
cc.2-(4S,6S)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
dd.2-(4R,6R)(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺
ee.±2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
ff.2-((4S,6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
gg.2-((4R,6R)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)乙酰胺
hh.±4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
ii.4S,6S)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
jj.(4R,6R)-4-(4-氯苯基)-6-(2-羟乙基)-2,3,9-三甲基-4,9-二氢噻吩并[2',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-8(6H)-酮
kk.±乙基2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-3,6,8,9-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-6-基)乙酸酯
ll.±2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-8-氧代-4,6,8,9-四氢-3H-吡唑并[4',3':5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-6-基)-N-乙基乙酰胺。
11.一种制备如权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶体或其药学上可接受的盐的方法。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，可选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、气雾剂或混悬剂的形式。
14.用来制造用于抑制细胞中的一种或更多种BET家族溴结构域的药物的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种抑制细胞中的一种或更多种BET家族溴结构域的方法，所述方法包括：使所述细胞与有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
16.一种治疗由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症的方法，所述方法包括：向患有由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求12中所述的药物组合物。
17.一种治疗和/或预防增殖性障碍或癌症的方法，所述方法包括：向患有所述增殖性障碍或癌症的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求12中所述的药物组合物。
18.如权利要求17中所述的方法，其中将所述化合物或组合物与至少一种选自细胞毒性剂或非细胞毒性剂的化合物组合施用至有此需要的哺乳动物。
19.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求12中所述的药物组合物的用途，所述用途是：治疗由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症；治疗和/或预防增殖性障碍或癌症；或与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起治疗癌症。
20.一种用于治疗和/或预防由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症或增殖性障碍或癌症的方法，所述方法包括：向患有所述由一种或更多种BET家族溴结构域介导的病症或增殖性障碍或癌症的受试者施用治疗有效量的如权利要求12中所述的化合物或药物组合物。
21.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用如权利要求12所述中的化合物或药物组合物与其它临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂的组合。
22.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用如权利要求17中所述的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂的组合。
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