CN108084158A - 右兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右兰索拉唑的制备方法，包括在三氟乙醇金属盐存在下，由式(I)化合物经取代制得右兰索拉唑，该方法工艺简单、无需柱层析即可得到高收率、高纯度的右兰索拉唑，非常适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种右兰索拉唑的制备方法。
背景技术
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下所示。
FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30mg或60mg。
质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠溶颗粒，药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第2个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。
GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念，其不良反应与兰索拉唑相似。
右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87％和85％，第2项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。
现有技术中，已公开了各种右兰索拉唑的拆分方法，此类方法公开于DE4035455和WO94/27988中。这些方法均涉及下列合成步骤，以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑为主要原料氧化来制得外消旋兰索拉唑，然后经过拆分得到右兰索拉唑。但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产。
现有技术公开了以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基硫代)苯并咪唑为主要原料通过不对称氧化来制备右兰索拉唑的方法。该方法较好地克服了上述拆分方法的不足。但是，过量的反应副产物2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)磺酰基)苯并咪唑(以下简称砜型杂质)也制备了出来，其结构式如下：
通常，亚砜中存在的砜型杂质难以去掉，例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜型杂质，目标化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于右兰索拉唑，为了除去砜型杂质，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。所以，诚如WO01/04109所指出的，该方法具有以下不足：
(1)不对称氧化的过程中会产生砜型杂质和N-氧化物等杂质，这些杂质难以通过重结晶等常规的纯化方法除去，因此该方法需要通过色谱法除杂，然而该除杂方法成本过高。
(2)为了精确地控制不对称氧化过程中氧化作用，需将诸如钒等过渡金属用作催化剂来抑制杂质的产生，但是这样仅能阻碍N-氧化物的产生，并不能降低产物当中砜型杂质的含量，并且这些过渡金属会给活性组分带来毒性。
CN01811372.9公开了在不对称氧化得到右兰索拉唑及砜型类似物等杂质的基础上，通过将右兰索拉唑结晶为特定晶型的方法来去除砜型类似物等杂质，得到了较高光学纯度的右兰索拉唑。但是，该方法增加结晶等操作步骤、延长了工艺流程、降低了产率，不利于工业化生产。
CN200910262069.0公开了在氢氧化钠条件下，以R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑为原料，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑。但是，反应过程中会生成水，而水的存在对于反应的进行是极为不利的，因此会导致原料反应不完全，砜型杂质较大，给后续精制带来很大压力，需要通过柱层析方法来除去砜型类似物等杂质，延长了工艺周期，增加了生产成本。
CN200980109491.0公开了在叔丁醇钾条件下，以R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑为原料，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑。但是该方法存在原料无法反应完全，所得产物砜型杂质大，纯度低等问题，不经柱层析纯化难以得到合格样品。
因此，开发一种简便、低成本、高产率、适宜工业化生产的右兰索拉唑的合成方法是十分必要并且具有经济实用价值的。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供了一种简便合成高纯度右兰索拉唑的方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种右兰索拉唑的制备方法，包括在三氟乙醇金属盐存在下，由式(I)化合物制得右兰索拉唑。
其中，R选自卤素原子、硝基或酯基，优选卤素原子，更优选氯原子。
所述制备方法在有机溶剂中进行，其中有机溶剂包括但不限于二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、低级醇、三氟乙醇、丙酮、正己烷、冰乙酸、酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物，优选二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氟乙醇或其混合物，更优选二甲亚砜和三氟乙醇的混合物、N-甲基吡咯烷酮和三氟乙醇的混合物或N,N-二甲基甲酰胺和三氟乙醇的混合物。
当有机溶剂中含有三氟乙醇时，所述三氟乙醇的摩尔用量是式(I)化合物的5-15当量，优选5-10当量，更优选8-10当量。
所述三氟乙醇金属盐选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、铝盐，优选钠盐和钾盐，更优选钠盐。
所述三氟乙醇金属盐的摩尔用量是式(I)化合物的1-15当量，优选5-10当量，更优选5-8当量。
所述制备方法的反应温度为30-120℃，优选70-100℃，更优选90-100℃。
所述制备方法对反应时间无特别要求，一般依据原料的用量及反应程度，优选反应时间为3-12小时，更优选3-4小时。
所述制备方法进一步还包括重结晶步骤，所述重结晶溶剂采用极性溶剂与水的混合体系，优选乙腈/水，乙醇/水，甲醇/水，四氢呋喃/水，更优选乙腈/水；具体地将所得固体溶于极性溶剂中，滴加水，搅拌，过滤，其中所述极性溶剂与水的体积比为1:1-5，优选1:3-4，更优选1:4。
反应结束后，一般还包括洗涤、过滤、干燥步骤。所述洗涤，采用氯化钠水溶液或二氯甲烷洗涤；所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；所述干燥，采用本领域的常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥，优选鼓风干燥；干燥温度约40℃-50℃；干燥时间为10-24小时，优选为18-20小时。
本发明的有益效果是：
1)本发明采用三氟乙醇钠进行三氟乙氧基取代，使得式(I)化合物能够转化完全，反应4小时后，反应液中式(I)化合物的量＜0.05％，砜型杂质＜0.3％。
2)本发明无需柱层析，通过简单重结晶即可除去砜型杂质，简化了工艺流程，缩短了工艺周期，提高了产率，更适于工业化大生产。
3)本发明所得产品化学纯度达到99.9％以上，砜型杂质含量低于0.05％，异构体含量低于0.05％。
HPLC检测方法
依据高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水为流动相A，以乙腈-水-三乙胺(160︰40︰1)磷酸调节pH至7.0为流动相B；进行梯度洗脱；流速为0.8ml/min；检测波长为285nm。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1
向反应瓶中依次加入二甲亚砜(DMSO))4L、三氟乙醇2.6kg、三氟乙醇钠2.5kg、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑800g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.04％，砜型杂质含量0.23％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液24L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水24L,二氯甲烷(8L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈8L,滴加水32L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈8L,滴加水32L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体889.0g，质量收率92.1％，化学纯度99.92％，砜型杂质0.02％，异构体含量0.01％。
1HNMR(CDCl3，400M)δ：2.233(s,3H),4.352-4.410(q,2H),4.784-4.904(d-d,2H),6.666-6.681(d,1H),7.302-7.380(m,2H)，7.514-7.686(br,2H),8.335-8.349(d,1H)。
实施例2
向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)1L、三氟乙醇650g、三氟乙醇钠625g、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑200g，加热至90-100℃，反应3-4小后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.05％，砜型杂质含量0.3％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液6L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水6L,二氯甲烷(2L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈2L,滴加水8L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈2L,滴加水8L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体218.4g，质量收率90.5％，化学纯度99.90％，砜型杂质0.02％，异构体未检出。
经核磁数据验证，所得白色固体为右兰索拉唑。
实施例3
向反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)800ml、三氟乙醇钠500g、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑160g，加热至90-100℃，反应3-4小后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.04％，砜型杂质含量0.2％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液4.8L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水4.8L,二氯甲烷(1.6L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈1.6L,滴加水6.4L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈1.6L,滴加水6.4L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体173.7g，质量收率90.0％，化学纯度99.92％，砜型杂质0.03％，异构体未检出。
经核磁数据验证，所得白色固体为右兰索拉唑。
实施例4
向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)1L、三氟乙醇392.5g、三氟乙醇钠640g、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑200g，加热至90-100℃，反应3-4小后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.04％，砜型杂质含量0.25％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液6L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水6L,二氯甲烷(2L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈2L,滴加水6L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈2L,滴加水6L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体218.4g，质量收率91.20％，化学纯度99.90％，砜型杂质0.02％，异构体未检出。
经核磁数据验证，所得白色固体为右兰索拉唑。
实施例5
向反应瓶中依次加入二甲亚砜(DMSO))4L、三氟乙醇2.0kg、三氟乙醇钠2.2kg、R-2-(((4-硝基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑800g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.02％，砜型杂质含量0.24％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液24L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水24L,二氯甲烷(8L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈8L,滴加水32L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈8L,滴加水32L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体847.7g，质量收率90.8％，化学纯度99.95％，砜型杂质0.01％，异构体未检出。
经核磁数据验证，所得白色固体为右兰索拉唑。
实施例6
向反应瓶中依次加入二甲亚砜(DMSO))4L、三氟乙醇2.0kg、三氟乙醇钠1.5kg、R-2-(((4-硝基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑800g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式(I)化合物含量为0.03％，砜型杂质含量0.28％；将反应液冷却至室温，滴加5％的氯化钠水溶液24L，降至0-10℃搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于氨水24L,二氯甲烷(8L×3)洗涤，每次搅拌15-20分钟，分液，氨水层用冰乙酸调pH至8-9(期间控温0-10℃)，搅拌0.5-1小时，过滤，所得固体溶于乙腈8L,滴加水32L，搅拌2-3小时，过滤，所得固体再次溶于乙腈8L,滴加水32L,搅拌2-3小时，过滤，40-50℃干燥18-20小时，得白色固体841.6g，质量收率90.2％，化学纯度99.90％，砜型杂质0.01％，异构体0.01％。
经核磁数据验证，所得白色固体为右兰索拉唑。
对比例1
向反应瓶中依次加入二甲亚砜(DMSO))250ml、叔丁醇钾146.8g、三氟乙醇163.6g、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑50g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式(I)化合物含量为1.5％，砜型杂质含量2.4％。
对比例2
向反应瓶中依次加入二甲亚砜(DMSO))250ml、氢氧化钠52.0g、三氟乙醇199.5g、R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑50g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式(I)化合物含量为2.1％，砜型杂质含量3.3％。
Claims (9)
1.一种右兰索拉唑的制备方法，包括在三氟乙醇金属盐存在下，由式(I)化合物经取代制得右兰索拉唑。
其中，R选自卤素原子、硝基或酯基，优选卤素原子，更优选氯原子。
2.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法在有机溶剂中进行，其中有机溶剂包括但不限于二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、低级醇、三氟乙醇、丙酮、正己烷、冰乙酸、酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物，优选二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氟乙醇或其混合物，更优选二甲亚砜和三氟乙醇的混合物、N-甲基吡咯烷酮和三氟乙醇的混合物或N,N-二甲基甲酰胺和三氟乙醇的混合物。
3.根据权利要求2所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述三氟乙醇的摩尔用量是式(I)化合物的5-15当量，优选5-10当量，更优选8-10当量。
4.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述三氟乙醇金属盐选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、铝盐，优选钠盐和钾盐，更优选钠盐。
5.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述三氟乙醇金属盐的摩尔用量是式(I)化合物的1-15当量，优选5-10当量，更优选5-8当量。
6.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应温度为30-120℃，优选70-100℃，更优选90-100℃。
7.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，反应时间为3-12小时，更优选3-4小时。
8.根据权利要求1所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，还包括重结晶步骤，所述重结晶溶剂采用极性溶剂与水的混合体系，优选乙腈/水，乙醇/水，甲醇/水，四氢呋喃/水,更优选乙腈/水。
9.根据权利要求8所述右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-5，优选1:3-4，更优选1:4。
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