CN108003048A - 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 - Google Patents
一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108003048A CN108003048A CN201711282766.3A CN201711282766A CN108003048A CN 108003048 A CN108003048 A CN 108003048A CN 201711282766 A CN201711282766 A CN 201711282766A CN 108003048 A CN108003048 A CN 108003048A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tyrosine
- methyl
- soviet union
- preparation
- tertbutyloxycarbonyls
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 32
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 12
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 12
- -1 layering Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical class CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N Isopenicillin N Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030003691 Isopenicillin-N synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-QSKNDCFUSA-N isopenicillin n Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C(C)(C)S[C@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-QSKNDCFUSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法，主要解决目前方法中有毒试剂易挥发，试剂危险，步骤长，收率低等缺点。本发明的技术方案：一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法包括以下步骤：N‑叔丁氧羰基‑苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸，N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸再用酸性物质脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O‑甲基‑苏/酪氨酸。本发明的产物，在抗生素和多肽药物领域均有重要应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种苏/酪氨酸衍生物的制备方法，尤其是O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法。
背景技术
在多肽和生物活性分子的研究中，O-甲基-苏/酪氨酸是一个很有意义的组成单元。O-甲基-L-苏氨酸可以抑制艾氏腹水瘤细胞的蛋白质合成。将异青霉素N内部结构用O-甲基-D-苏氨酸改造以后，变成一个新的分子，此分子就具有了某些特定的抗体活性。新型杰多霉素的合成中，也可以加入O-甲基-L-苏/酪氨酸片段，形成全新的杰多霉素衍生物，用于生物学研究。总之，O-甲基-苏/酪氨酸在生物制药、药物学中应用较为广泛。目前较为主流的合成方法有两条路线：
有机化学期刊（1979 , vol. 44, p. 2299 – 2300）“直接甲基化合成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-丝氨酸和N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸”之中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸在甲醇钠催化下，与碘甲烷反应生成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸，N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸再脱保护，即可得O-甲基-L-苏氨酸。这个反应的缺点有三个，一是有机碱甲醇钠是很危险的化学品，本反应所需甲醇钠需要用钠氢与甲醇反应来新鲜制备，而制备过程是比较危险的，钠氢本身更易自燃。二是碘甲烷沸点较低，容易挥发。三是，收率较低，在欧洲生化学会联盟通讯（2013 , vol. 587, # 16 p. 2705 – 2709）“含醚化底物类似物的异青霉素N合酶复合物的晶体结构揭示了氧气结合位点的水分子”中，复验了此法，收率只有24-32%。药物化学杂志（2012 , vol. 55, # 21 p. 9195 – 9207）“高选择性β-分泌酶抑制剂的结构设计：合成，生物学评价，以及蛋白质-配体X-射线晶体结构”中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸甲酯与碘甲烷在氧化银催化下反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸甲酯，然后经过水解甲酯和脱保护两步反应得到O-甲基-L-苏氨酸，同样存在碘甲烷低沸点易挥发的缺点，并且步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，主要解决现有合成方法中的原料危险、环境不友好、步骤长等问题。
本发明的技术方案为：一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸（成熟产品，市面有售）在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸，N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
具体操作步骤为，第一步，将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜（12-16小时），向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸。第二步，将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮，分批加入酸性试剂，反应1-5小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
所述苏氨酸包括L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种，酪氨酸包括L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
所述酸性试剂包括三氟乙酸、盐酸气、对甲苯磺酸中的一种。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，使用非常安全的无机碱氢氧化钠，避免使用危险性较高的有机碱甲醇钠，也避免了使用挥发性较强的碘甲烷，同时反应步骤较短，有利于将来的放大生产，使其具有可靠的操作性。
附图说明
图1为本发明实施例1-3产品的红外图谱。
图2为本发明实施例4-5产品的红外图谱。
图3为本发明实施例1-3产品的核磁共振图谱。
图4为为本发明实施例4-5产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1：
N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸，收率61%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入4当量对甲苯磺酸，反应2小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-L-苏氨酸，纯度99.8%，收率70%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例2：
N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸，收率58%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入等当量的三氟乙酸，反应1小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-D-苏氨酸，纯度99.2%，收率72%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例3：
N-叔丁氧羰基-DL-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸，收率63%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入4当量对甲苯磺酸，反应2小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-DL-苏氨酸，纯度98.8%，收率65%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例4：
N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入6当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加3当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸，收率64%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，缓慢通入干燥后的盐酸气，反应5小时，停止通入盐酸气，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-L-酪氨酸，纯度99.5%，收率66%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。
实施例5：
N-叔丁氧羰基-DL-酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入6当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加3当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸，收率55%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入等当量的三氟乙酸，反应1小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-DL-酪氨酸，纯度99.3%，收率71%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。
Claims (4)
1.一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸，N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：第一步，将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加硫酸二甲酯，加完后室温反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸；第二步，将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮，分批加入酸性试剂，反应1-5小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述的酸性试剂为三氟乙酸、盐酸气或对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述的苏氨酸为L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种，酪氨酸为L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711282766.3A CN108003048A (zh) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711282766.3A CN108003048A (zh) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108003048A true CN108003048A (zh) | 2018-05-08 |
Family
ID=62057340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711282766.3A Pending CN108003048A (zh) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108003048A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113244119A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-13 | 天津大学 | 基于酶法氧化酪氨酸衍生物进行彩色染发的方法 |
| CN114685317A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 成都硕德药业有限公司 | 一种治疗癫痫的药物的制备方法 |
| CN116023302A (zh) * | 2022-12-06 | 2023-04-28 | 烟台舜康生物科技有限公司 | 一种Boc-L-谷氨酸二甲酯及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110135599A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN104860935A (zh) * | 2014-02-21 | 2015-08-26 | 常州寅盛药业有限公司 | 作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用途 |
| CN105473575A (zh) * | 2013-08-09 | 2016-04-06 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为alx受体激动剂的苯并咪唑基-甲基脲衍生物 |
-
2017
- 2017-12-07 CN CN201711282766.3A patent/CN108003048A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110135599A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN105473575A (zh) * | 2013-08-09 | 2016-04-06 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为alx受体激动剂的苯并咪唑基-甲基脲衍生物 |
| CN104860935A (zh) * | 2014-02-21 | 2015-08-26 | 常州寅盛药业有限公司 | 作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEI HE等: "Total synthesis of proposed structure of coibamide A, a highly N- and O-methylated cytotoxic marine cyclodepsipeptide", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685317A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 成都硕德药业有限公司 | 一种治疗癫痫的药物的制备方法 |
| CN113244119A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-13 | 天津大学 | 基于酶法氧化酪氨酸衍生物进行彩色染发的方法 |
| CN113244119B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-10-04 | 天津大学 | 基于酶法氧化酪氨酸衍生物进行彩色染发的方法 |
| CN116023302A (zh) * | 2022-12-06 | 2023-04-28 | 烟台舜康生物科技有限公司 | 一种Boc-L-谷氨酸二甲酯及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108003048A (zh) | 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 | |
| CN106008271B (zh) | 一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法 | |
| CN108558721A (zh) | 一种n,n-二乙酰-l-胱氨酸的制备方法 | |
| Chandrasekhar et al. | Neighbouring group assisted sulfonamide cleavage of Sharpless aminols under acetonation conditions | |
| CN113717053A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法 | |
| CN102617374B (zh) | 一种盐酸甜菜碱的制备方法 | |
| CN109232178A (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
| CN101412664B (zh) | 2，4-二氯苯酚和2，5-二氯苯酚混合物的分离方法 | |
| CN104803978A (zh) | 一种埃索美拉唑镁的制备方法 | |
| CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
| CN112262126B (zh) | 一种β-胡萝卜素的制备方法 | |
| CN106588705B (zh) | 一种通过纳米固体碱催化剂合成乙二醇二苯磺酸酯的工艺 | |
| CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN108218703A (zh) | 一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法 | |
| CN106748912B (zh) | 一种薁磺酸钠一水合物的合成工艺 | |
| CN105017252B (zh) | 具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113548965B (zh) | 一种1,4烯炔类化合物的制备方法 | |
| CN107880063A (zh) | 一种山豆根碱的合成方法 | |
| CN1321122C (zh) | 一种水热合成钆－二乙三胺五乙酸的方法 | |
| CN107698441B (zh) | 一种雌酚类半抗原、完全抗原及其制备方法 | |
| CN107434802A (zh) | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN106045883A (zh) | 一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法 | |
| CN113045583A (zh) | 唑啉草酯代谢物的制备方法 | |
| CN111072745A (zh) | 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法 | |
| CN110256350B (zh) | 一种吡唑配体、零维功能配合物、制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180508 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |