CN106008271B - 一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。本发明提供一种谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将谷氨酸制得谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu‑OtBu)x的混合物；其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物。本发明方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。
背景技术
谷氨酸-1-叔丁酯衍生物如芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯是多肽合成中常用的一种基础原料，用于合成利拉鲁肽，胸腺法新肽等多种药物肽。
现有技术中，芴甲氧羰酰谷氨酸-叔丁酯的制备方法主要为：一是用Z-Glu,通过DCC或者醋酸酐制备Z-Glu内酸酐，在二环己胺存在下与甲醇，乙醇，苄醇反应，制得Glu的1-位甲酯，乙酯，苄酯；但该方法不能制得1位叔丁酯。
方法2，Glu用硫酸催化和甲醇制得Glu-5-OMe，再用硫酸催化与异丁烯加成，或者高氯酸催化与醋酸叔丁酯转酯制得Glu(OMe)-OtBu，经水解制得Glu-OtBu，Glu-OtBu再与Fmoc--Cl或者Fmoc-OSu反应制得Fmoc-Glu-OtBu，该方法线路长，水解时1位叔丁酯不稳定，收率低，成本高。
方法3，Glu用硫酸催化和苄醇制得Glu-5-OBzl,再用硫酸催化与异丁烯加成，或者高氯酸催化与醋酸叔丁酯转酯制得Glu(OBzl)-OtBu，氢解解制得Glu-OtBu.Glu-OtBu再与Fmoc-Cl或者Fmoc-OSu反应制得Fmoc-Glu-OtBu，该方法线路长，氢解成本高，同样才在成本较高，线路较长的缺点。
本领域急需一种低成本、简单的制备谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。
本发明的技术方案：
本发明提供一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物；
(2)将谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸-1-叔丁酯的衍生物；
所述选择性反应过程为：
调节M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到谷氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。
进一步，步骤1中，所述将Glu制得Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物的采用下述方法一，具体步骤为：将Glu与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Glu(OtBu)2，Glu(OtBu)和Glu-OtBu的混合物，再经中和，调节pH 8～9，Glu(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，Glu、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2。
所述Glu与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
步骤1中，所述将Glu制得Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物的采用下述方法二：
将Glu悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，在无水对甲苯磺酸的催化下进行加成反应，得到Glu(OtBu)2、Glu(OtBu)和Glu-OtBu的混合物，调节调节pH＝8～9，Glu(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，Glu、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述Glu与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
步骤2中，所述过渡金属M的盐选自Cu、Fe、Ca、Mn、Zn、Cr、Ni、Cd或Hg的硫酸盐、硝酸盐或氯化盐；优选为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；更优选为CuSO4。在本发明中，所述过渡金属M的盐含结晶水也可以使用。
步骤2中，所述Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物与过渡金属盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x混合物。
其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团的保护剂都行。
更优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或苯甲氧羰酰氯。
当保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：
Cu[Glu(OtBu)]x和Cu(Glu-OtBu)x的混合物，调节溶液的pH值为8～9，加入Fmoc芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；其中，Fmoc芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)与Cu[Glu(OtBu)]x和Cu(Glu-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5:10。
本发明的有益效果：
本发明提供一种简易的芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯，的制备方法。该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。该方法省去常规生产中的第一步谷氨酸5位酯保护和水解或者氢解脱保护过程，选择性的直接制得1位目标产物，省略掉繁琐的中间纯化步骤，是一种更优更快、效率高的芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的制备方法
具体实施方式
本发明提供一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物；
(2)将谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸-1-叔丁酯的衍生物；保护试剂为FmocOSu、Fmoc-Cl、(Boc)2O、CbzOSu或Cbz-Cl；
所述选择性反应过程为：
调节M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到谷氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。
加入保护试剂时，可以先加入一定量的四氢呋喃等有机溶剂助溶，使得不溶于水的保护试剂能溶解在混合体系中，有利于反应得进行。
此处酸化的目的是，经过酸化使得羧基钠盐变成游离的羧基，才能更好的溶于萃取剂，有利于后续萃取。
本发明中，加入二价螯合金属后，Glu，Glu(OtBu)，Glu-OtBu均可以形成金属螯合物，但是Glu-OtBu形成的螯合物稳定性差，容易和保护试剂发生反应，生成目标产物；Glu(OtBu)形成的螯合物更稳定，与保护试剂反应的量很少，且Fmoc-Glu(OtBu)在后面结晶过程可以除掉；Glu在该反应体系下溶解性差，与保护试剂反应的也很少，后面萃取过程可以用碱水洗掉；从而通过选择性反应得到本发明的目标产物。当然，这里保护试剂不宜过量，如果保护试剂过量，前面所有的反应都有可能发生。
进一步，步骤1中，所述将Glu制得Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物的采用下述方法一：具体步骤为：将Glu与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Glu(OtBu)2，Glu(OtBu)和Glu-OtBu的混合物，再经中和，调节pH＝8～9，Glu(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，Glu、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2；
其合成路线如下：
所述Glu与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
步骤1中，所述将Glu制得Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物的采用下述方法二：
将Glu悬浮在二氯甲烷中，通入异丁烯，在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成反应，得到Glu(OtBu)2、Glu(OtBu)和Glu-OtBu的混合物，调节pH值为8～9，Glu(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，Glu、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2。
其合成路线如下：
所述Glu与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
步骤2中，所述过渡金属M的盐选自Cu、Fe、Ca、Mn、Zn、Cr、Ni、Cd或Hg的硫酸盐、硝酸盐或氯化盐；优选为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；更优选为CuSO4。在本发明中，所述过渡金属M的盐含结晶水也可以使用。
步骤2中，所述Glu(OtBu)和Glu-OtBu混合物与过渡金属盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x混合物。
其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团的保护剂都行。
优选的，所述保护试剂芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯或苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、苯甲氧羰酰氯。本发明中，所述保护试剂为为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)时，反应得到Fmoc-Glu-OtBu，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)反应制得Boc-Glu-OtBu，与CbzOSu(苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺)反应制得Cbz-Glu-OtBu。
当保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或苯甲氧碳酰氯(Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：
M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物，调节溶液的pH值为8～9，加入Fmoc基团的保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，过滤和干燥得到芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；其中，Fmoc基团的保护试剂与Cu[Glu(OtBu)]x，和Cu(Glu-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10；其合成路线如下：
本发明中的物质名称解释表如表1所示。
表1
| 序号 | 名称 | 英文缩写 |
| 1 | 谷氨酸-5-叔丁酯 | Glu(OtBu) |
| 2 | 谷氨酸-1-叔丁酯 | Glu-OtBu |
| 3 | 谷氨酸-5-叔丁酯铜螯合物 | Cu[Glu(OtBu)]x |
| 4 | 谷氨酸-1-叔丁酯铜螯合物 | Cu(Glu-OtBu)x |
| 5 | 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺 | Fmoc-OSu |
| 6 | 芴甲氧羰酰氯 | Fmoc-Cl |
| 7 | 二碳酸二叔丁酯 | (Boc)2O |
| 8 | 苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺 | CbzOSu |
| 9 | 谷氨酸 | Glu |
| 10 | 谷氨酸双叔丁酯 | Glu(OtBu)2 |
本发明以下实施例通过铜盐中的Cu2+对Glu(OtBu)螯合，封闭Cu[Glu(OtBu)]x阿尔法氨基，选择性的让Cu(Glu-OtBu)x与Fmoc基团的保护试剂反应，制得Fmoc-Glu-OtBu。大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和147g谷氨酸，搅拌，滴加100mL高氯酸，在20℃下反应48小时，降温至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入187.5g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9。加入四氢呋喃100ml，加入Fmoc-OSu 33.7g，维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩结晶，过滤，烘干，制得36g芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.1％，旋光度为-9.4(c＝1,in HAc)，熔点为109.5～110.6，异构体含量为0.03％。
实施例2芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入1162g醋酸叔丁酯和147g谷氨酸，搅拌，滴加130mL高氯酸，在15℃下反应30小时，降温至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入93.75g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9。加入四氢呋喃100ml，Fmoc-OSu 67.4g，维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩结晶，过滤，烘干，制得67g芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.79％，旋光度为-10.2(c＝1,in HAc)，熔点为110.5～111.4，异构体含量为0.14％。
实施例3芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的制备
具体包括以下步骤：
(1)将谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷2L，和147g谷氨酸，搅拌，加入200g无水对甲苯磺酸，维持-10～-5摄氏度，通入异丁烯168g，反应48小时，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
(2)步骤(1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入120g CuSO4·5H2O，搅拌，用碳酸钠调节pH为8～9，加入四氢呋喃100ml，Fmoc-OSu，50.5g维持pH为8～9，反应8小时，制得粗产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；再将该粗品用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩结晶，过滤，烘干，制得51g芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯。
通过HPLC对产品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.9％，旋光度为-11(c＝1,in HAc)，熔点为110.3～111.7，异构体含量为0.08％。
Claims (4)
1.谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将谷氨酸制得谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物；
(2)将谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2，所述过渡金属M的盐选自CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；
(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸-1-叔丁酯的衍生物；所述选择性反应过程为：
调节M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到谷氨酸-1-叔丁酯衍生物；
其中，保护试剂与M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5：10，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或苯甲氧羰酰氯；
步骤(1)中，所述将谷氨酸制得谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物的采用下述方法一：
步骤为：将谷氨酸与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到谷氨酸双叔丁酯，谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯的混合物，再调节pH值为8～9，谷氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物分配到水相；其中，谷氨酸、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2；
或步骤(1)中，所述将谷氨酸制得谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物采用下述方法二：
将谷氨酸悬浮在二氯甲烷中，通入异丁烯，在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成反应，得到谷氨酸双叔丁酯，谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯的混合物，再调节pH值为8～9，谷氨酸双叔丁酯分配在二氯甲烷相，谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物分配到水相；其中，谷氨酸、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述谷氨酸与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
2.根据权利要求1所述谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述谷氨酸与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。
3.根据权利要求1所述谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属盐M为CuSO4。
4.根据权利要求1～3任一项所述谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述谷氨酸-5-叔丁酯和谷氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Glu(OtBu)]x和M(Glu-OtBu)x的混合物。
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