CN107954927A - 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法 - Google Patents
一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、将N‑甲基‑N‑甲氧基‑5‑溴‑烟酰胺与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮；S2、(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶；S3、3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶与还原剂反应，得到3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶；合成路线新颖，步骤少，仅需三步反应即可制备到目标产物；收率大于40%，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点；工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法。
背景技术
3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶是礼来和阿斯利康合作开发的治疗阿兹海默新药Lanabecestat樟脑磺酸盐（AZD3293）的一个关键中间体。
目前3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶这一化合物的合成路线如下所示。该路线虽然简捷，但在偶联的步骤存在使用较大量的钯催化剂、使用较昂贵难处理物料三甲基硅基丙炔的问题。
最近的文献虽然报道了使用连续流反应器下微波催化反应的方法，并且不再使用三甲基硅基丙炔而是直接使用丙炔气体，然而钯催化剂用量仍然无法降低，需要配合复杂的钯回收再生工艺才可有效地低成本生产。
综上所述，3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶这一化合物目前的合成工艺路线具有使用贵金属催化剂、成本较高的缺点，难以满足大规模生产的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶合成工艺路线使用贵金属催化剂、成本较高的不足，本发明提供了一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，包括以下步骤，
S1、将N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于有机溶剂中，与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5-溴吡啶-3-基)乙基酮；
S2、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶；
S3、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶与还原剂反应，得到3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶；
反应路线如下：
。
避免了“使用较多的钯催化剂、使用较昂贵难处理物料三甲基硅基丙炔”、“配合复杂的钯回收再生工艺”的问题，同时，原料易得，成本较低，无特殊操作工序，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点。
进一步地，所述乙基碳负离子试剂为乙基氯化镁、乙基锂或二乙基铜锂中的一种。
进一步地，所述乙基碳负离子试剂优选为乙基氯化镁。
进一步地，步骤S1中，所述缩合反应时间为4-12 h，缩合反应温度为-78到10度。
进一步地，所述氯化试剂为五氯化磷。
进一步地，所述还原剂为镁、锂或钠中的一种。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、合成路线新颖，步骤少，仅需三步反应即可制备到目标产物；
2、收率大于50%，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点；
3、工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成
20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至10度，加入45毫升2 M乙基氯化镁的四氢呋喃溶液。继续反应4小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体16克，收率为88%。
2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成
16克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于150毫升甲苯中，然后分次加入21 g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。
3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成
150毫升四氢呋喃中，加入5.0克镁屑，然后加入0.5克二溴乙烷。待反应引发后，接着分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到12克浅黄色液体。收率为82%。
实施例2
1、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成
20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至-78度，加入90毫升乙基锂的1 M正己烷溶液。继续反应12小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体12克，收率为66%。
2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成
12克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于100毫升甲苯中，然后分次加入14 g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。
3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成
100毫升四氢呋喃中，加入2.0克锂丝，然后分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到7克浅黄色液体。收率为74%。
实施例3
1、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成
20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至-30度，加入45毫升1 M二乙基铜锂的四氢呋喃溶液。继续反应8小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体17克，收率为93%。
2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成
17克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于150毫升甲苯中，然后分次加入21 g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。
3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成
150毫升四氢呋喃中，加入8.0克钠，接着分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到10克浅黄色液体。收率为68%。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (5)
1.一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1、将N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5-溴吡啶-3-基)乙基酮；
S2、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶；
S3、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶与还原剂反应，得到3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶；
反应路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：所述乙基碳负离子试剂为乙基氯化镁、乙基锂或二乙基铜锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述缩合反应时间为4-12小时，缩合反应温度为-78到10度。
4.根据权利要求1所述的3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：
所述氯化试剂为五氯化磷。
5.根据权利要求1所述的3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：所述还原剂为镁、锂或钠中的一种。
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