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CN107920996A - 用于治疗hcv的固体药物组合物 - Google Patents

用于治疗hcv的固体药物组合物 Download PDF

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CN107920996A
CN107920996A CN201680046714.3A CN201680046714A CN107920996A CN 107920996 A CN107920996 A CN 107920996A CN 201680046714 A CN201680046714 A CN 201680046714A CN 107920996 A CN107920996 A CN 107920996A
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U.维斯特德特
U.兰德
K.施奈德
B.施泰茨
T.米勒
R.罗伊尔
C.奥伯米勒
A.贾亚桑卡
M.西蒙
高忆
H.黑奇
S.克耶雷马滕
K.阿斯穆斯
童平
D.朱
M.纳里斯
C.加雷特
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Abstract

本发明的特征在于包含化合物1和化合物2的固体药物组合物。在一个实施例中，该固体药物组合物包括(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物；以及(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物。

Description

用于治疗HCV的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及包含抗HCV化合物的固体药物组合物以及使用该组合物治疗HCV感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中的肝炎病毒属(Hepacivirus)的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有正链RNA基因组，该正链RNA基因组在单一的、不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。该可读框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
慢性HCV感染与进行性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林(ribavirin)进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，而且通常无法从体内完全消除病毒，因此仍然存在疗效和耐受性的实质限制。因此，存在对于治疗HCV感染的新型药物的需要。
详细说明
本发明的特征在于可用于治疗HCV的固体药物组合物。这些固体药物组合物包含：
(1)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物，和
(2)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物。
化合物1是有效的HCV蛋白酶抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0070416中，其通过引用以其全部内容结合在此。化合物2是有效的NS5A抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0220562中，其通过引用以其全部内容结合在此。
在一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。然后，将这些固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以形成含有化合物1和化合物2两者的固体药物组合物。
在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成第一层片剂；并且同样将包含化合物2的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成相同片剂的第二层。
在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。
在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。
在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。
在又另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以提供含有化合物1和化合物2两者的固体药物剂型。
在仍另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成片剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)化合物1或其药学上可接受的盐，其被配制成第一无定形固体分散物，其中该第一无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂；以及
(2)化合物2或其药学上可接受的盐，其被配制成第二无定形固体分散物，其中该第二无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：
(1)包含第一无定形固体分散物的第一层，其中该第一无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物，以及(iii)药学上可接受的表面活性剂；以及
(2)包含第二无定形固体分散物的第二层，其中该第二无定形固体分散物包含(i)化合物2或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物，以及(iii)药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂；以及
(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)；以及
(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素E TPGS。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素E TPGS；以及
(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮、维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：
(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和
(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：
(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及共聚维酮和维生素E TPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和
(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及共聚维酮和维生素E TPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：
(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及共聚维酮和维生素E TPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和
(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及共聚维酮、维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯，所有这些都被配制成无定形固体分散物。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学上可接受的表面活性剂，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于3mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：
(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS，并且其中包含在第一类型的微型片剂中的化合物1的总量为100mg；和
(2)第二类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于2mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯，并且其中包含在第二类型的微型片剂中的化合物2的总量为40mg。
优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物1的总重量按重量计在从10％至40％的范围内。更优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物1的总重量按重量计在从15％至30％的范围内。高度优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物1的总重量按重量计为20％。
优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物2的总重量按重量计在从5％至20％的范围内。更优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物2的总重量按重量计为10％。
更优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物1的总重量按重量计在从15％至30％的范围内。并且相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物2的总重量按重量计在从5％至15％的范围内。
高度优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物1的总重量按重量计为20％。并且相对于无定形固体分散物的总重量，在该无定形固体分散物中的化合物2的总重量按重量计为10％。
优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该无定形固体分散物可以包含按重量计从50％至80％的药学上可接受的亲水聚合物(相对于该无定形固体分散物的总重量)，以及按重量计从5％至15％的药学上可接受的表面活性剂(相对于该无定形固体分散物的总重量)。
还优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该无定形固体分散物可以包含按重量计从60％至80％的药学上可接受的亲水聚合物(相对于该无定形固体分散物的总重量)，以及按重量计10％的药学上可接受的表面活性剂(相对于该无定形固体分散物的总重量)。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该药学上可接受的亲水聚合物可以具有至少50℃的Tg；优选地，该药学上可接受的亲水聚合物具有至少80℃的Tg；更优选地，该药学上可接受的亲水聚合物具有至少100℃的Tg。例如，该药学上可接受的亲水聚合物可以具有从80℃至180℃、或从100℃至150℃的Tg。
优选地，本发明中使用的药学上可接受的亲水聚合物是水溶性的。本发明的固体药物组合物还可以包含难溶于水的或不溶于水的聚合物(如交联聚合物)。包含在本发明的固体药物组合物中的药学上可接受的亲水聚合物当在20℃以2％(w/v)溶解于水溶液中时，优选地具有1至5000mPa·s、以及更优选地1至700mPa·s、以及最优选地5至100mPa·s的表观粘度。
在本发明的任何方面、实施例、实例和组合物中，该药学上可接受的亲水聚合物可以选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚亚烷基氧化物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖或其组合。合适的亲水聚合物的非限制性实例包括：N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯氧化物、聚丙烯氧化物、乙烯氧化物和丙烯氧化物的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚(羟烷基丙烯酸酯)、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄原胶、或其组合。
优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该聚合物是共聚维酮。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该药学上可接受的表面活性剂可以具有至少10的HLB值。也可以使用具有小于10的HLB值的表面活性剂。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该药学上可接受的表面活性剂可以选自聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯山梨糖醇的单脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯烷基芳基醚，聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基乙二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸单酯或其组合。合适的表面活性剂的非限制性实例包括：三蓖麻酸聚氧乙烯甘油或聚乙二醇35蓖麻油(EL；BASF公司(BASF Corp.))或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯(如聚乙二醇40氢化蓖麻油(RH 40，也称为聚乙二醇40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(RH 60))、山梨糖醇聚氧乙烯的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯(40)或聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯(20))、聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯(例如月桂二醇)、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸、山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇硬脂酸酯、或其组合。
优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该药学上可接受的表面活性剂是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)或包括D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。
还优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在包含化合物2的无定形固体分散物中使用的药学上可接受的表面活性剂是维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯的组合或包括维生素E TPGS和丙二醇单辛酸酯的组合。
高度优选地，在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该药学上可接受的亲水聚合物是共聚维酮，并且该药学上可接受的表面活性剂是维生素E TPGS或包括维生素E TPGS。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，该无定形固体分散物优选包含单相(按热力学定义)或由其组成，其中化合物1或化合物2被无定形地分散在含有药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂的基质中。典型地，使用差示扫描量热法(DSC)的无定形固体分散物的热分析仅显示单一Tg，并且典型地，该无定形固体分散物不含有如通过X射线粉末衍射光谱学所测量的任何可检测的结晶化合物。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，本发明的固体药物组合物可以是片剂。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，本发明的固体药物组合物可以是微型片剂的混合物。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，本发明的固体药物组合物可以被制备成其他合适的剂型(如胶囊剂、糖衣丸、颗粒剂或粉末剂)。
在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，本发明的固体药物组合物与食物一起给予至HCV患者以治疗HCV。当使用本发明的固体药物组合物进行递送时，与食物一起给予可以显著改善患者中化合物1和化合物2的生物利用度。
本发明的固体药物组合物可以进一步包含另一种抗HCV药剂，例如选自HCV解旋酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂的药剂。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮(Japanese sinker)的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少90％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少90％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少40％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中至少50％的化合物2在50分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少10％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中至少20％的化合物2在25分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中80％-100％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少80％-100％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中90％-100％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少90％-100％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中80％-100％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中至少85％-100％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中40％-60％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中50％-80％的化合物2在50分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中10％-30％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中20％-40％的化合物2在25分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
如在此所描述或考虑的，本发明的任何组合物(例如实例1和2中所描述的组合物)优选具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中10％-30％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中20％-40％的化合物2在25分钟内被释放；该组合物中40％-60％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中50％-80％的化合物2在50分钟内被释放；该组合物中80％-100％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中85％-100％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
在另一方面中，本发明的特征在于制备本发明的固体药物组合物的方法。该方法包括(1)制备包含目的化合物、药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂的熔融物；和(2)固化所述熔融物。该固化的熔融物可以包含在此描述或考虑的任何无定形固体分散物。如在此所使用的，“目的化合物”是指化合物1或其药学上可接受的盐、或化合物2或其药学上可接受的盐。该方法可以进一步包括研磨该固化的熔融物，然后用一种或多种其他赋形剂或成分压制该研磨的产品(例如，将该研磨的产品与一种或多种其他赋形剂或成分共混，并且随后压制该共混的混合物)，以形成片剂、微型片剂或片剂的一层。这些其他赋形剂或成分可以包括例如着色剂、调味剂、润滑剂或防腐剂。也可以将薄膜衣添加到如此制备的片剂或微型片剂中。
在一个实施例中，该熔融物在从150℃至180℃的温度形成。在另一个实施例中，该熔融物在从150℃至170℃的温度形成。在又另一个实施例中，该熔融物在从150℃至160℃的温度形成。在又另一个实施例中，该熔融物在从160℃至170℃的温度形成。
在此描述或考虑的任何无定形固体分散物(包括在本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中描述或考虑的任何无定形固体分散物)可以根据在此描述或考虑的任何方法进行制备。
在仍另一方面中，本发明的特征在于根据本发明的方法制备的固体药物组合物。在此描述或考虑的任何方法可以用于制备包含目的化合物、药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂的固体药物组合物。
本发明的特征进一步在于使用本发明的固体药物组合物以治疗HCV感染的方法。这些方法包括将本发明的固体药物组合物给予至对其有需要的患者。该患者可感染HCV基因型1、2、3、4、5或6。
用于本发明的无定形固体分散物可以通过多种技术制备，这些技术例如但不限于熔融挤出、喷雾干燥、共沉淀、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术，其中熔融挤出和喷雾干燥是优选的。熔融挤出方法典型地包括制备熔融物、然后冷却该熔融物直至其凝固的步骤，该熔融物包括一种或多种活性成分、一种或多种药学上可接受的亲水聚合物和优选地一种或多种药学上可接受的表面活性剂。“熔融”意指转变成液态或橡胶态，其中一种组分可能嵌入，优选均匀地嵌入到一种或多种其他组分中。在许多情况下，一种或多种聚合物组分熔融，并且包括一种或多种活性成分和一种或多种表面活性剂的其他组分将溶解于熔融物中，从而形成溶液。熔融通常涉及在一种或多种聚合物的软化点之上进行加热。熔融物的制备可以以各种方式发生。组分的混合可以在形成熔融物之前、之中或之后进行。例如，组分可以先混合然后熔融、或同时混合和熔融。也可以将熔融物均匀化，以便有效地分散一种或多种活性成分。此外，首先熔融一种或多种聚合物、然后混合进一种或多种活性成分并进行均匀化可以是方便的。在一个实例中，将除了一种或多种表面活性剂之外的所有材料共混并将其供料至挤出机中，而在挤出过程中，一种或多种药学上可接受的表面活性剂被外部熔融并泵入。
为了开始熔融挤出方法，一种或多种活性成分(例如化合物1或化合物2)可以以其固体形式(如其各自的结晶形式)使用。一种或多种活性成分也可以作为合适的液体溶剂(如醇、脂肪族烃、酯或(在一些情况下)液体二氧化碳)中的溶液或分散物使用。溶剂可以在制备熔融物时被去除(例如，蒸发)。
熔融物中也可以包括各种添加剂，例如，流动调节剂(例如硅胶)、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和对抗微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在常规用于此目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括：单螺杆挤出机、相互啮合的螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是共旋转或反旋转的，并且任选地装配捏合盘。应该理解，工作温度将由挤出机的种类或所使用的挤出机内的构造的种类来确定。熔融、混合和溶解挤出机中的组分所需的部分能量可以由加热元件提供。然而，挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供大量能量，并有助于形成组分均匀的熔融物。
熔融物的范围从薄到糊状到粘稠。挤出物的成型可以通过具有两个反向旋转辊(在辊的表面有相互匹配的凹模(depressiohs))的压光机方便地进行。可以将挤出物冷却并使其固化。也可以在凝固之前(热切割)或之后(冷切割)将挤出物切割成碎片。
可以将固化的挤出产品进一步研磨、磨碎或以其他方式减小成颗粒。固化的挤出物以及所产生的每个颗粒包含基质中的一种或多种活性成分的固体分散物(优选固体溶液)，该基质由药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂组成。挤出产品也可以在研磨或磨碎成颗粒之前与其他活性成分和/或一种或多种添加剂共混。颗粒可以进一步加工成合适的固体口服剂型。
在一个实例中，将共聚维酮和一种或多种表面活性剂(例如维生素E TPGS)混合并制粒，随后添加Aerosil和目的化合物。将该混合物研磨，并且然后使其经受挤出。如此产生的挤出物可被研磨和筛分以进行进一步加工，以制成胶囊剂或片剂或微型片剂。这个实例中使用的一种或多种表面活性剂可以例如通过在挤出过程中的液体给予来添加。
优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，化合物1在155℃至180℃的温度熔融挤出，并且化合物2在150℃至195℃的温度熔融挤出。对于这些情况，化合物2也可以在从150℃至低于222℃的温度熔融挤出。
已经发现难以产生可接受的无定形化合物2挤出物。例如，用于挤出的结晶化合物2的粒度分布(PSD)显示出对挤出物外观具有显著影响：颗粒越大，获得具有残余结晶度的浑浊挤出物的风险越高。因此，优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于15μm的中值粒度(D50)的颗粒。更优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于10μm的中值粒度(D50)的颗粒。高度优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于9μm的中值粒度的颗粒。
此外，优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于100μm的D90的颗粒。更优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于80μm的D90的颗粒。高度优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于60μm的D90的颗粒。
优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于15μm的D50和不大于100μm的D90的颗粒。更优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于10μm的D50和不大于80μm的D90的颗粒。高度优选地，在其中化合物1和化合物2包含于片剂中的不同层的本发明的任何方面、实施例、实例、优选和组合物中，在熔融挤出之前，将结晶化合物2研磨成具有不大于9μm的D50和不大于60μm的D90的颗粒。
如在此所使用的，通过用Mastersizer进行激光衍射来测量粒度。D90是指其中存在90％的颗粒的粒度小于该粒度。
溶剂蒸发的方法(经由喷雾干燥)提供了允许在较低温度具有加工性(如果需要的话)的优点，并且允许对该方法进行其他修改以进一步改善粉末性质。然后，可以将喷雾干燥的粉末进一步配制(如果需要的话)，并且最终的药物产品对于是否期望胶囊剂、片剂、微型片剂或任何其他固体剂型是灵活的。
示例性的喷雾干燥方法和喷雾干燥设备描述于：K.Masters，SPRAY DRYINGHANDBOOK[喷雾干噪手册](Halstead Press[霍尔斯特德出版社]，纽约，第4版，1985)。适合用于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括：由尼罗公司(Niro Inc.)或基伊埃加工工程公司(GEA Process Engineering，Inc.)、步琪实验室技术公司(Buchi LabortechnikAG)和喷雾干燥系统公司(Spray Drying Systems，Inc)制造的喷雾干燥器。喷雾干燥过程通常涉及将液体混合物破碎成小液滴和在容器(喷雾干燥装置，其中该装置具有用于从液滴中蒸发溶剂的强驱动力)中从液滴快速地去除溶剂。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。例如，通过将喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持在远低于干燥液滴温度下溶剂的蒸气压的范围内，可以提供用于溶剂蒸发的强大驱动力。这可以通过如下方式来完成(1)将喷雾干燥装置中的压力保持处于部分真空；(2)将液滴与温热的干燥气体(例如加热的氮气)混合；或(3)两者。
可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器的设计，使得当液滴到达装置壁时足够干燥。这有助于确保干燥的液滴基本上呈固体并且可以形成细粉末并且不粘附在装置壁上。喷雾干燥的产品可以通过手动、气动、机械或其他合适的方式去除材料来进行收集。达到优选的干燥程度的实际时间长度取决于液滴的尺寸、配制品、和喷雾干燥器的操作。在固化之后，固体粉末可以保持在喷雾干燥室中额外的时间(例如5秒-60秒)，以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。固体分散物在离开干燥器时的最终溶剂含量优选处于足够低的水平，以便提高最终产品的稳定性。例如，喷雾干燥的粉末的残余溶剂含量按重量计可以小于2％。高度优选地，该残余溶剂含量在国际协调会议(ICH)准则中规定的范围内。此外，使喷雾干燥的组合物经受进一步的干燥以将残余溶剂降低至甚至更低的水平可能是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于：流化床干燥、红外线干燥、滚筒干燥、真空干燥、以及这些方法和其他方法的组合。
与上述固体挤出物类似，喷雾干燥的产物含有基质中的一种或多种活性成分的固体分散物(优选固体溶液)，该基质由一种或多种药学上可接受的亲水聚合物和一种或多种药学上可接受的表面活性剂组成。
在进料到喷雾干燥器之前，可以将一种或多种活性成分(例如化合物1或化合物2)、一种或多种药学上可接受的亲水聚合物以及其他赋形剂(如一种或多种药学上可接受的表面活性剂)溶解于溶剂中。合适的溶剂包括但不限于：链烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其组合。溶液也可以在进料到喷雾干燥器之前预先加热。
通过熔融挤出，可以将喷雾干燥或其他技术生产的固体分散物制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施例中，可以将通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术(例如，挤出物或喷雾干燥粉末)制备的固体分散物压制成片剂或微型片剂。固体分散物可以直接压制、或者在压制之前研磨或磨碎成颗粒或粉末。压制可以在压片机中(例如在两个移动的冲头之间的钢模中)完成。
可以将选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或增塑剂的至少一种添加剂用于压制固体分散物。这些添加剂可以在压实之前与研磨或磨碎的固体分散物混合。崩解剂促进了胃内压制物(compact)的快速崩解，并使释放的颗粒相互分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物(如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠)。合适的填充剂(也称为膨胀剂)的非限制性实例是乳糖一水合物、磷酸氢钙、微晶纤维素(例如Avicell)、硅酸盐，具体是二氧化硅、氧化镁、滑石、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽糖醇或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括：高度分散的二氧化硅(例如硅胶如Aerosil)和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇(例如，具有从1000至6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等。
多种其他添加剂或成分也可用于制备本发明的固体组合物，例如染料如偶氮染料、有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛、或天然来源的染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、对抗微生物攻击的稳定剂；或其他活性药物成分。
为了便于摄入固体剂型，给予剂型适宜的形状是有利的。因此，可以舒适地吞咽的大片优选地呈细长形而非圆形。
片剂上的薄膜衣进一步有助于吞咽片剂的容易度。薄膜衣也改善了口感，并且提供了美观的外观。薄膜衣通常包括聚合物成膜材料如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可以进一步包含增塑剂(例如聚乙二醇)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯)和任选的颜料(例如二氧化钛或氧化铁)。例如，可以使用二氧化钛作为遮光剂；和/或可以使用氧化铁红作为着色剂。薄膜衣还可以包含填充剂(例如乳糖)。薄膜衣还可以包含滑石作为抗粘剂。优选地，薄膜衣占本发明药物组合物的按重量计小于5％。也可以使用更高量的薄膜衣。
所有用于本发明的微型片剂也可以是薄膜包衣的。优选地，薄膜衣占每个微型片剂的按重量计不超过30％。更优选地，薄膜衣占每个微型片剂的按重量计10％-20％。
本发明还出乎意料地发现，为了使在此描述的微型片剂提供与在相同固体分散物配制品中含有相同量的药物的常规片剂类似的足够的生物利用度，需要将微型片剂与食物一起给予。人类临床研究表明，食物可显著提高配制成微型片剂和固体分散物形式的化合物1和化合物2的生物利用度。例如，在没有食物的情况下，含有200mg化合物1的微型片剂提供的AUC比两种常规片剂提供的AUC低41％，这两种常规片剂在与微型片剂中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物1。相比之下，当与食物一起给予时，微型片剂提供的AUC仅比常规片剂提供的AUC低5％。同样的，当不与食物一起给予时，含有120mg化合物2的微型片剂提供的AUC比三种常规片剂提供的AUC低28％，这三种常规片剂在与微型片剂中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物2；然而，当与食物一起给予时，微型片剂提供的AUC比常规片剂提供的AUC高6％。在禁食条件下测量所有常规片剂的参考AUC。
因此，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中这些方法包括：将含有微型片剂的本发明的固体药物组合物与食物一起给予至对其有需要的患者，使得该固体药物组合物提供的化合物1AUC与常规片剂(该常规片剂在与该固体药物组合物中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物1)提供的化合物1AUC的比率在从0.8至1.25，并且该固体药物组合物提供的化合物2AUC与常规片剂(该常规片剂在与该固体药物组合物中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物2)提供的化合物2AUC的比率在从0.8至1.25。所有的AUC都是人类AUC，并且当在禁食条件下给予普通片剂时，测量普通片剂的所有AUC。在此描述的含有微型片剂的任何组合物均可用于这些方法中。该患者可感染HCV基因型1、2、3、4、5或6。
在另一方面中，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中这些方法包括：将含有微型片剂的本发明的固体药物组合物与食物一起给予至对其有需要的患者，使得该固体药物组合物提供的化合物1AUC与常规片剂(该常规片剂在与该固体药物组合物中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物1(例如100mg))提供的化合物1AUC的比率在从0.8至1.25，并且该固体药物组合物提供的化合物2AUC与常规片剂(该常规片剂在与该固体药物组合物中相同的固体分散物配制品中含有相同量的化合物2(例如40mg))提供的化合物2AUC的比率在从0.8至1.25。所有的AUC都是人类AUC，并且当在禁食条件下给予普通片剂时，测量普通片剂的所有AUC。在此描述的含有微型片剂的任何组合物均可用于这些方法中。该患者可感染HCV基因型1、2、3、4、5或6。
应该理解，上述实施例和以下实例是以说明而非限制性的方式给出。本发明范围内的各种改变和修改从本说明书对于本领域技术人员将变得清楚明白。
实例1.双层薄膜包衣片剂
将100mg化合物1和40mg化合物2制备成双层薄膜包衣片剂。双层薄膜包衣片剂的组合物示于表1a或表1b中。片芯由两层组成，每层分别基于包含化合物1(表2)和化合物2(表3)的挤出物中间体。用基于羟丙甲纤维素的包衣配制品作为非功能性包衣对压制的片剂进行薄膜包衣。
表1a.化合物1/化合物2的组合物，100mg/40mg双层薄膜包衣片剂
表1b.化合物1/化合物2的组合物，100mg/40mg双层薄膜包衣片剂
表2.化合物1的组合物，20％挤出制粒
表3.化合物2的组合物，10％挤出制粒
实例2.微型片剂
含有化合物1或化合物2的微型片剂可以分别使用实例1的表2和3中所描述的挤出物来制备。化合物1微型片剂的制造可以包括以下步骤：研磨化合物1挤出物(例如，实例1的表2中所描述的那种)，然后与交联羧甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠一起共混，随后用KORSCH XL 100旋转压片机(使用19倍2mm的压片工具)来压片。
化合物2微型片剂的制造可以包括以下步骤：研磨化合物2挤出物(例如，实例1的表3中所描述的那种)，然后与胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠共混，随后用KORSCH XL 100旋转压片机(使用19倍2mm的压片工具)来压片。
实例3.化合物1/化合物2双层片剂的生物利用度和食物对其的影响
进行1阶段、单次剂量、4周期、随机、完全交叉临床试验以确定化合物1/化合物2薄膜包衣双层片剂的生物利用度和食物影响。表1b中所描述的片剂用于方案A、B和C中，并且在方案D中使用含有化合物1或化合物2的分离的片剂。
受试者在每个周期的第1天服用单次剂量的化合物1/化合物2。剂量之间有4天的清除。
i.方案A和D：禁食条件下服用研究药物。
ii方案B：在中等脂肪早餐(约30％的来自脂肪的卡路里)开始后大约30分钟服用研究药物。
iii.方案C：在高脂肪早餐(约50％的来自脂肪的卡路里)开始后大约30分钟服用研究药物。
该研究设计总结在表4a和4b中。对于方案A、B和C，单次剂量由表1b的三种片剂组成，每种片剂含有100mg/40mg的化合物1/化合物2。对于方案D，单次剂量含有三片化合物1(每片含有100mg化合物1)，以及三片化合物2(每片含有40mg化合物2)。
表4a.单次剂量、四周期、完全交叉临床研究设计
表4b.单次剂量、四周期、完全交叉临床研究设计
表5a显示了这些研究中的化合物1的药物代谢动力学曲线以及食物对化合物1的生物利用度的影响。表5b显示了化合物2的药物代谢动力学曲线以及食物对化合物2的生物利用度的影响。
表5a.化合物1药物代谢动力学参数((几何平均(平均值，CV％))
a.中值(最小值至最大值)
b.调和平均(假％CV)
表5b.化合物2药物代谢动力学参数((几何平均(平均值，CV％))
a.中值(最小值至最大值)
b.调和平均(假％CV)
上述研究表明，与食物一起给予显著改善了化合物1和化合物2两者的生物利用度，并且改善了食物中的脂肪含量。比较了薄膜包衣与未包衣的双层片进行比较的另外的研究进一步表明，薄膜包衣对共配制的化合物1和化合物2的生物利用度的影响最小。
实例4.化合物1/化合物2微型片剂的生物利用度
将14名受试者纳入该研究中，并以微型片剂的形式给予共同配制的化合物1/化合物2。该研究设计总结在表6a和6b中。在期间2(方案G)的给予过程中，一名受试者撒出4个微型片剂(总计100-150个微型片剂)，并且未被排除在分析之外。按照与实例2所描述的相似的方法制备微型片剂。
表6a.单次剂量、交叉临床研究设计
表6b.单次剂量、交叉临床研究设计
表7a显示了这些研究中的化合物1的药物代谢动力学曲线以及食物对化合物1的生物利用度的影响。表7b显示了化合物2的药物代谢动力学曲线以及食物对化合物2的生物利用度的影响。
表7a.化合物1药物代谢动力学参数((几何平均(平均值，CV％))
a.中值(最小值至最大值)
b.调和平均(假％CV)
表7b.化合物2药物代谢动力学参数((几何平均(平均值，CV％))
a.中值(最小值至最大值)
b.调和平均(假％CV)
上述研究表明，当在共同配制的微型片剂中递送时，与食物一起给予显著提高了化合物1和化合物2两者的生物利用度。
本发明的前述说明提供了说明和描述，但不旨在将本发明穷举或限制到所披露的精确的一种情况。修饰和变化鉴于以上传授内容是可能的或可以从实践本发明中获得。因此，应注意本发明的范围由权利要求书和其等同者来限定。

Claims (14)

1.一种固体药物组合物，该固体药物组合物包含：
(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1该无定形固体分散物进一步包含按重量计从50％至80％的第一药学上可接受的聚合物和按重量计从5％至15％的第一药学上可接受的表面活性剂；以及
(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2该无定形固体分散物进一步包含按重量计从50％至80％的第二药学上可接受的聚合物和按重量计从5％至15％的第二药学上可接受的表面活性剂。
2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其中由化合物1配制成的无定形固体分散物包含按重量计20％的化合物1，并且由化合物2配制成的无定形固体分散物包含按重量计10％的化合物2。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物是片剂，该片剂包含(1)包含所述100mg化合物1的第一层以及(2)包含所述40mg化合物2的第二层。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体药物组合物，其中所述第一和第二聚合物是共聚维酮，并且所述第一和第二表面活性剂是维生素E TPGS。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的固体药物组合物，其中所述第一和第二聚合物是共聚维酮，并且所述第一表面活性剂是维生素E TPGS，并且所述第二表面活性剂是维生素ETPGS和丙二醇单辛酸酯的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少90％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少90％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少40％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中至少50％的化合物2在50分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少10％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中至少20％的化合物2在25分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中80％-100％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中85％-100％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中40％-60％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中50％-80％的化合物2在50分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中10％-30％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中20％-40％的化合物2在25分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中10％-30％的化合物1在25分钟内被释放，并且该组合物中20％-40％的化合物2在25分钟内被释放；该组合物中40％-60％的化合物1在50分钟内被释放，并且该组合物中50％-80％的化合物2在50分钟内被释放；该组合物中80％-100％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中85％-100％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH 4.0)。
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