CN107903206A - 一种n‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺包括以下步骤：4‑哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯。该工艺以1,2‑二氯乙烷为溶剂进行反应，浓缩所得1,2‑二氯乙烷可循环套用，对环境友好且大大降低了原料成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。
背景技术
N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是治疗老年痴呆症多奈哌齐的重要中间体。N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯化学分子式C14H19NO2，分子量233.31，CAS号10315-06-7；其结构式为
。
文献J Med Chem,1996,39(3):749-756.报道以DMF为溶剂、碳酸钾为碱进行反应，未报道反应温度和时间，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为70%。WO 9909073固相合成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，不适合工业化生产。中国医药工业杂志36(11), 657-659;2005报道以4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐为原料，因为原料为盐酸盐所以后续反应中需要增加缚酸剂，而且反应收率仅有77%。Synthesis(7), 911-915; 2002报道以丙酮为溶剂反应，反应收率82%。CN201010600277.X以4-哌啶甲酸甲酯为原料，50%乙醇为溶剂，碳酸氢钠为碱，反应收率89.8%；反应中溶剂乙醇不能进行套用，增加了产品成本和环保的压力。CN201110387036.6公开4-哌啶甲酸甲酯为原料和氯苄反应20小时。ChemSusChem, 9(1),67-74; 2016以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇为原料；反应温度120℃和160℃，还需在100psi条件下反应；需要特殊反应压力设备。Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24(18), 4324-4338; 2016以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，85℃反应8小时；收率78%。US 20020099035公开了以4-哌啶甲酸甲酯为原料和溴苄反应，甲醇为溶剂，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为97%为文献报道最高，但是纯度只有92%，而且溶剂甲醇反应完毕不能进行套用。
以上制备方法存在几个问题：（1）溶剂DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因与水互溶，反应完毕加水处理，故反应完毕难以实现溶剂套用；（2）摩尔收率80%左右比较低；（3）原料溴苄价格较高；（4）溴苄和4-哌啶甲酸甲酯反应摩尔比为1.3:1，溴苄过量较多；几个问题使得工艺条件不利于工业化生产；导致N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶剂不套用对于环保压力较大。
因此，需要研究原料成本低、溶剂可以套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺以4-哌啶甲酸甲酯为原料和价格相对较便宜的氯苄进行反应，1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯收率高；反应处理后浓缩所得溶剂可进行循环套用，本发明工艺方法对环境友好；同时以氯苄代替溴苄反应，综合各方面降低了原料成本，解决了以上工艺存在的问题。本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，包括以下步骤：
4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。
反应式如下：
。
上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。
上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，所述缚酸剂为三乙胺。
上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述4-哌啶甲酸甲酯与反应溶剂的重量比为1:2-8；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1-3；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。
优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述4-哌啶甲酸甲酯与有机溶剂的重量比为1:3；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1.1；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2。
上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应温度为20-85℃，所述反应时间为1-10h。
优选的，上述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h。
上述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在三乙胺作为缚酸剂条件下在1,2-二氯乙烷中反应，反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。
上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，详细步骤如下：
1000L反应釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩尔收率98.1%，纯度99.65%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反应中。
本发明的有益效果为：
（1）本发明对现有工艺做了改进并进行了中试放大，以二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷为溶剂，以三乙胺为缚酸剂；反应时间较文献报道明显缩短，而且避免了价格较高的溴苄的使用；溶剂和缚酸剂原料价格均较为便宜，同时1,2-二氯乙烷作为溶剂可回收和重复利用于生产中降低了原料成本，操作简单。
（2）工艺以1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应，浓缩所得1,2-二氯乙烷可循环套用；经过实施例验证溶剂套用两次所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯质量收率稳定，摩尔收率97.2%以上，纯度99.5%以上。
（3）经过实施例验证，溶剂套用两次所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯质量收率稳定，说明本发明的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，适合于中试及大规模工业化生产N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
1000L反应釜中打入二氯甲烷286.36kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺111.31kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应6小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯226.78kg；摩尔收率97.2%，纯度99.54%。
实施例2
1000L反应釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩尔收率98.1%，纯度99.65%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反应中。
实施例3
1000L反应釜中打入实施例2中回收1,2-二氯乙烷360kg，补加新1,2-二氯乙烷69.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯230.04kg；摩尔收率98.6%，纯度99.61%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反应中。
实施例4
1000L反应釜中打入实施例3中回收1,2-二氯乙烷372kg，再补加新溶剂57.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至50~60反应3小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯227.94kg；摩尔收率97.7%，纯度99.58%。
Claims (10)
1.一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述4-哌啶甲酸甲酯与反应溶剂的重量比为1:2-8；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1-3；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。
7.根据权利要求6所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述4-哌啶甲酸甲酯与有机溶剂的重量比为1:3；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1.1；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2。
8.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应温度为20-85℃，所述反应时间为1-10h。
9.根据权利要求8所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h。
10.根据权利要求1所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在三乙胺作为缚酸剂条件下在1,2-二氯乙烷中反应，反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711436353.6A Active CN107903206B (zh) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | 一种n-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺 |
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|---|---|
| CN (1) | CN107903206B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099035A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Sandanayaka Vincent P. | Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| WO2008031227A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
| CN102127006A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-07-20 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种盐酸多奈哌齐的生产方法 |
| CN102516156A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-06-27 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种2-（（1-苄基-4-哌啶基）-羟基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法 |
-
2017
- 2017-12-26 CN CN201711436353.6A patent/CN107903206B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099035A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Sandanayaka Vincent P. | Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| WO2008031227A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BASEM A. MOOSA ET AL.: "Regioselective transformation of 6/5-fused bicyclic isoxazolidines to second-generation cyclic aldonitrones", 《ARKIVOC》 * |
| 孙蕾等: "《环境事故监测与处置应急手册》", 31 August 2006, 中国环境科学出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107903206B (zh) | 2021-04-30 |
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Denomination of invention: Production process of n-benzyl-4-piperidine carboxylic acid methyl ester Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20210430 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
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Date of cancellation: 20230726 Granted publication date: 20210430 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |