[go: up one dir, main page]

CN106565531A - 烷基肼的药学可接受盐的合成方法 - Google Patents

烷基肼的药学可接受盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106565531A
CN106565531A CN201610927973.9A CN201610927973A CN106565531A CN 106565531 A CN106565531 A CN 106565531A CN 201610927973 A CN201610927973 A CN 201610927973A CN 106565531 A CN106565531 A CN 106565531A
Authority
CN
China
Prior art keywords
boc
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hydrazines
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610927973.9A
Other languages
English (en)
Inventor
茅仲平
马东旭
葛永辉
魏华
谭进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610927973.9A priority Critical patent/CN106565531A/zh
Publication of CN106565531A publication Critical patent/CN106565531A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种烷基肼的药学可接受盐的合成方法，该方法以水合肼与BOC酸酐为起始原料，先合成BOC肼，然后加入烷基化合物，得BOC烷基肼，最后脱BOC，转化为相应的烷基肼的药学可接受的盐。本发明所述的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。

Description

烷基肼的药学可接受盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种烷基肼的药学可接受盐的合成方法。
背景技术
烷基肼及其药学可接受盐作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如正丙基肼盐酸盐：
正丙基肼盐酸盐化合物因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注(WO2010118367，synlet、(13)、2355-2356；2004，Journal of Medicinal chemistry47(15),3788-3799；2004等)。如用于合成治疗心血管疾病，趋化因子相关疾病(如哮喘,过敏，风湿性关节炎等疾病)，神经系统疾病，HCV(丙型肝炎)，细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。
而烷基肼及其药学可接受盐的合成鲜有报道。如正丙基肼盐酸盐的合成，已知的方法是专利WO2010118367报道的合成正丙基肼盐酸盐的方法。该方法以BOC肼为原料，和丙酮在50℃缩合形成席夫碱，再于80℃下烷基化得到BOC正丙基肼，最后在2M盐酸水溶液和四氢呋喃下脱得到最终产物正丙基肼盐酸盐。该方法步骤长，用到易制毒化合物丙酮，且反应产生的废水量大，工业放大成本高，不易进行放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种烷基肼的药学可接受盐的合成方法，该方法成本交较低，容易操作、产率较高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种烷基肼的药学可接受盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)使水合肼与BOC酸酐反应，生成式Ⅰ：BOC肼；
(2)将BOC肼与式Ⅱ化合物反应，得式Ⅲ：BOC烷基肼；
其中，R选自碳原子数为1-10的烷基，进一步优选的，R选自碳原子数为3或4的烷基，更进一步优选的，R为碳原子数为3的烷基，如正丙基或异丙基，最优选的为正丙基。X选自Cl、Br、I、OTs或OMs，最优选的，X为Br。如：当R为丙基时，式Ⅱ化合物可以是丙基溴、丙基碘、丙基氯、丙基甲苯磺酸酯、丙基甲磺酸酯等。
(3)将BOC烷基肼转化为药学可接受的盐。
优选的，步骤(1)中包括以下步骤：
a1：水合肼溶于有机溶剂a，然后加入BOC酸酐，在不超过5℃的条件下，搅拌反应；进一步优选的温度条件为0℃。
a2：将a1反应完后的反应液干燥、减压浓缩、打浆、减压抽滤得到BOC肼。
优选的，步骤a1中有机溶剂a为异丙醇。
优选的，所述有机溶剂a与水合肼的体积重量比为5～20ml:1g，水合肼和BOC酸酐的摩尔比为1～1.5:1～2:1。
优选的，步骤(2)中BOC肼与式Ⅱ之间的反应是在有机溶剂b和碱存在的条件下进行的。
优选的，有机溶剂b与BOC肼的体积重量比为5～20ml:1g，碱和BOC肼的摩尔比为1:1。
优选的，有机溶剂b选自乙腈或/和四氢呋喃，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种。
优选的，步骤(3)中所述药学可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。进一步优选的，BOC烷基肼转化为BOC烷基肼盐酸盐。
优选的，步骤(3)中所述药学可接受的盐为式Ⅳ所示的盐酸盐：
优选的，步骤(3)还包括步骤：
c1：将BOC烷基肼溶于有机溶剂c中，搅拌4-12h，其中有机溶剂c与BOC烷基肼的体积重量比为5～20ml:1g；
c2：浓缩、打浆后得烷基肼盐酸盐。
本发明中，水合肼的化学式为NH2NH2H2O，BOC酸酐指二碳酸二叔丁酯，缩写为Boc2O，结构简式为：OTs或OMs均指本领域技术人员所熟知的离去基团。
本发明所达到的有益效果：
本发明所述的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本发明降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1为实施例1和实施例7的合成路线图；
图2为正丙基肼盐酸盐的核磁氢谱图；
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1正丙基肼盐酸盐的合成，合成路线见图1，包括以下步骤：
(1)BOC肼的合成：将原料水合肼溶于异丙醇(IPA)溶剂中，异丙醇与所述的水合肼的体积重量比(ml/g)为5～20:1，然后向溶液中加BOC酸酐，水合肼和BOC酸酐的摩尔比为1～1.5:1～2:1，在0℃度搅拌至反应完全(约0.5h左右)，减压浓缩至溶剂澄清，二氯甲烷稀释、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到白色固体。所述的白色固体用石油醚打浆，石油醚与所述的白色固体的体积重量比为：5～10:1，然后经过减压抽滤得到BOC肼,收率：50％；
(2)BOC正丙基肼的合成：将步骤(1)得到的BOC肼将步骤(1)得到的BOC肼和碳酸钾加入乙腈中，乙腈BOC正丙基肼的体积重量比(ml/g)为5～20:1，碳酸钾和BOC肼的摩尔比为1～2:1，溴代丙烷慢慢滴加到反应液中，溴代丙烷和BOC肼的摩尔比为1～2:1，滴加完后搅拌至反应完全，通过过滤、洗涤、干燥、浓缩后得到BOC正丙基肼，收率80-100％。
(3)正丙基肼盐酸盐的合成：将步骤(2)所述的BOC正丙基肼溶于2M盐酸二氯甲烷(DCM)溶剂中，所述的2M盐酸二氯甲烷与所述的BOC正丙基肼的体积重量比(ml/g)为5～20:1，搅拌4～12小时，减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到正丙基肼盐酸盐，纯度97％以上，收率75-85％。
实施例2：BOC肼的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入水合肼30克和异丙醇150毫升，冰水浴冷却下加入BOC酸酐55.8克的异丙醇溶液60毫升,0-10℃度搅拌0.5h至反应完全，浓缩至溶液澄清，二氯甲烷100毫升加入，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体。所得粗产物用石油醚200毫升打浆，减压抽滤得白色固体35.7克，LC纯度92％以上，收率50％。
实施例3：BOC肼的合成
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入水合肼30克和异丙醇150毫升，冰水浴冷却下加入BOC酸酐111.6克的异丙醇溶液120毫升,0-10℃度搅拌0.5h至反应完全，浓缩至溶液澄清，二氯甲烷100毫升加入，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体。所得粗产物用石油醚200毫升打浆，减压抽滤得白色固体35.7克，LC纯度55％以上，收率80％。
实施例4：BOC正丙基肼的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入BOC肼13.2克,碳酸钾13.8克和乙腈醇130毫升，冰水浴冷却下加入溴代丙烷12.3克,室温搅拌4h至反应完全，，减压抽滤，固体用乙腈40毫升漂洗。合并滤液和洗液，减压浓缩得无色油17.4克，LC纯度90％以上，收率100％。
实施例5：BOC正丙基肼的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入BOC肼13.2克,碳酸钾13.8克和四氢呋喃130毫升，冰水浴冷却下加入溴代丙烷12.3克,室温搅拌4h至反应完全，，减压抽滤，固体用四氢呋喃40毫升漂洗。合并滤液和洗液，减压浓缩得无色油15.7克，LC纯度63％，收率90％。
实施例6：正丙基肼盐酸盐的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入BOC正丙基肼17.4克和2M盐酸二氯甲烷溶液90毫升,室温搅拌4h至反应完全，，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷40毫升打浆，减压抽滤得白色固体9.4克，LC纯度98％以上，收率85％。
实施例7：正丙基肼盐酸盐的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入BOC正丙基肼17.4克和2M盐酸二氯甲烷溶液348毫升,室温搅拌4h至反应完全，，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷40毫升打浆，减压抽滤得白色固体8.29克，LC纯度98％以上，收率75％。
实施例8异丙基肼盐酸盐的合成
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入BOC异丙基肼17.4克和2M盐酸二氯甲烷溶液90毫升,室温搅拌4h至反应完全，，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷40毫升打浆，减压抽滤得固体8.9克，LC纯度98％以上，收率70％。
实施例9正丙基肼盐酸盐的合成：
本实施例合成步骤中式Ⅱ化合物选用的是正丙基甲苯磺酸酯，其余各步骤及相对用量同实施例1，最终得正丙基肼盐酸盐收率78％，LC纯度98％以上。
实施例10正丁基肼盐酸盐的合成：
本实施例合成步骤中式Ⅱ化合物选用的是正丁基溴，其余各步骤及相对用量同实施例1，最终得正丁基肼盐酸盐收率75％，LC纯度98％以上。
实施例11叔丁基肼盐酸盐
本实施例合成步骤中式Ⅱ化合物选用的是叔丁基溴，其余各步骤及相对用量同实施例1，最终得叔丁基肼盐酸盐收率70％，LC纯度98％以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使水合肼与BOC酸酐反应，生成式Ⅰ：BOC肼；
(2)将BOC肼与式Ⅱ化合物反应，得式Ⅲ：BOC烷基肼；
R-X
Ⅱ
其中，R选自碳原子数为1-10的烷基，X选自Cl、Br、I、OTs或OMs；
(3)将BOC烷基肼转化为药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，，其特征在于，步骤(1)中包括以下步骤：
a1：水合肼溶于有机溶剂a，然后加入BOC酸酐，在不超过5℃的条件下，搅拌反应；
a2：将a1反应完后的反应液干燥、减压浓缩、打浆、减压抽滤得到BOC肼。
3.根据权利要求2所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，，其特征在于，步骤a1中有机溶剂a为异丙醇。
4.根据权利要求2或3所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，，其特征在于，所述有机溶剂a与水合肼的体积重量比为5～20ml:1g，水合肼和BOC酸酐的摩尔比为1～1.5:1～2:1。
5.根据权利要求1所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中BOC肼与式Ⅱ之间的反应是在有机溶剂b和碱存在的条件下进行的。
6.根据权利要求5所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，有机溶剂b与BOC肼的体积重量比为5～20ml:1g，碱和BOC肼的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求5或6所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，有机溶剂b选自乙腈或/和四氢呋喃，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述药学可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。
9.根据权利要求1所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述药学可接受的盐为式Ⅳ所示的盐酸盐：
10.根据权利要求9所述的烷基肼的药学可接受盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)还包括步骤：
c1：将BOC烷基肼溶于有机溶剂c中，搅拌4-12h，其中有机溶剂c与BOC烷基肼的体积重量比为5～20ml:1g；
c2：浓缩、打浆后得烷基肼盐酸盐。
CN201610927973.9A 2016-10-31 2016-10-31 烷基肼的药学可接受盐的合成方法 Pending CN106565531A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610927973.9A CN106565531A (zh) 2016-10-31 2016-10-31 烷基肼的药学可接受盐的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610927973.9A CN106565531A (zh) 2016-10-31 2016-10-31 烷基肼的药学可接受盐的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106565531A true CN106565531A (zh) 2017-04-19

Family

ID=58533520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610927973.9A Pending CN106565531A (zh) 2016-10-31 2016-10-31 烷基肼的药学可接受盐的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106565531A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053485A (zh) * 2018-09-26 2018-12-21 吉林化工学院 一种叔丁基肼盐酸盐的纯化工艺
CN111132959A (zh) * 2017-09-25 2020-05-08 富士胶片株式会社 化合物的制造方法及化合物
CN113402425A (zh) * 2021-06-17 2021-09-17 常州吉恩药业有限公司 一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2483959A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for treating alzheimer's disease using quinaldoyl-amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US20060020146A1 (en) * 2003-02-28 2006-01-26 Hormann Robert E Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
CN101801934A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 索尔瓦药物有限公司 5-芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑作为大麻素cb1受体激动剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2483959A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for treating alzheimer's disease using quinaldoyl-amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US20060020146A1 (en) * 2003-02-28 2006-01-26 Hormann Robert E Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
CN101801934A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 索尔瓦药物有限公司 5-芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑作为大麻素cb1受体激动剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MELENDEZ, ROSA E.等: "Aza-Amino Acid Scan for Rapid Identification of Secondary Structure Based on the Application of N-Boc-Aza1-Dipeptides in Peptide Synthesis", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
ZIWEN WANG: "Design, synthesis and antiviral activity of novel pyridazines", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132959A (zh) * 2017-09-25 2020-05-08 富士胶片株式会社 化合物的制造方法及化合物
CN111132959B (zh) * 2017-09-25 2023-07-28 富士胶片株式会社 化合物的制造方法及化合物
CN109053485A (zh) * 2018-09-26 2018-12-21 吉林化工学院 一种叔丁基肼盐酸盐的纯化工艺
CN109053485B (zh) * 2018-09-26 2021-01-15 吉林化工学院 一种叔丁基肼盐酸盐的纯化工艺
CN113402425A (zh) * 2021-06-17 2021-09-17 常州吉恩药业有限公司 一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN107337676A (zh) 一种托法替布起始原料的制备方法
CN106565531A (zh) 烷基肼的药学可接受盐的合成方法
CN116239508B (zh) 一种芳基硫亚胺类化合物的制备方法
CN111574384B (zh) 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法
CN101823946B (zh) 一种制备2-卤代-1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法
CN115010638B (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN109608497A (zh) 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN107602477A (zh) 一种氰霜唑原药的精制方法
CN101054366B (zh) 1-甲基海因的合成方法
CN106883192A (zh) 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法
CN106748884A (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN111747926A (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN104672180A (zh) 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN103450182B (zh) 一种瑞他帕林的制备和纯化方法
CN102453068B (zh) 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法
CN116589362A (zh) 一种制备十四烷基三甲基硫酸氢铵的工艺方法
CN109776359B (zh) 一种Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的合成工艺
CN1978429A (zh) 溶剂中四氯吡啶的处理方法
CN102659668B (zh) 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法
CN111484528A (zh) 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN106565503B (zh) 合成(1r,2s)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法
CN116854602A (zh) 2，3-二氯-4-氨基苯酚的合成工艺
CN106674116A (zh) 4‑氨基‑1，3‑二甲基吡唑及其药学可接受盐的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170419