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CN107879989B - 具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法 - Google Patents

具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法 Download PDF

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CN107879989B CN201711220444.6A CN201711220444A CN107879989B CN 107879989 B CN107879989 B CN 107879989B CN 201711220444 A CN201711220444 A CN 201711220444A CN 107879989 B CN107879989 B CN 107879989B
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Abstract

本发明公开了一种具有生物活性的3,4,5‑取代苯并二氮卓2‑酮类药物分子及其制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术要点为：
Figure DDA0001486315180000011
，其中R1为甲基、吡啶基、苯基或异丙基，R2和R3各自独立地选自甲基、乙基或苯基。本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且对白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF‑7均有抑制作用，有望进一步推广应用。

Description

具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其 制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，其中恶性肿瘤又称为癌症。近年来，肿瘤的发病率正在不断地上升,现已成为严重危害人类健康的常见疾病，尤其是恶性肿瘤的致死率对人类生命的威胁正日益加剧。世界卫生组织根据世界各地区癌症发病率、死亡率和世界人口资料估计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例约为870万例，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第二大死因。
苯并二氮卓类化合物在医药领域应用广泛，比如作为抗焦虑药物、抗心律失常药物、抗利尿激素拮抗剂、HIV逆转录酶抑制剂和缩胆囊素拮抗剂。本研究设计合成了一系列3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类化合物，并对这些化合物进行抗肿瘤活性测试，发现该类化合物对癌细胞有良好的抑制活性，因此在抗肿瘤开发方面具有潜在的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法。
具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子结构如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为甲基、吡啶基、苯基或异丙基，R2和R3各自独立地选自甲基、乙基或苯基。
具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺经特戊酰氯酰化后，在正丁基锂作用下与R1-CHO发生加成反应得到
Figure BDA0001486315170000021
B、
Figure BDA0001486315170000022
被氧化剂氧化，其结构上的羟基生成羰基后，在酸性条件下脱去叔丁酰基得到
Figure BDA0001486315170000023
C、
Figure BDA0001486315170000024
与硫酸二甲酯发生反应生成
D、
Figure BDA0001486315170000026
与R2-NH2在碱性条件下发生取代反应生成
Figure BDA0001486315170000027
E、
Figure BDA0001486315170000028
与氯乙酰氯发生成环反应得到
F、化合物
Figure BDA00014863151700000210
与R3-I或硫酸二甲酯反应得到化合物
Figure BDA00014863151700000211
进一步限定，步骤A的具体过程为：将苯胺和三乙胺加入无水THF中，室温条件下缓慢滴加特戊酰氯，滴毕搅拌2h，再缓慢滴加正丁基锂溶液，滴毕搅拌30min，把溶有R1-CHO的无水THF溶液缓慢滴加到反应液中，升温至回流反应8h，TLC监控反应完毕，加入10％氯化铵淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到
Figure BDA00014863151700000212
的粗品，再经柱层析分离得到纯品；其中R1为吡啶基，苯基或异丙基。
进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000031
和金属氧化剂加入到氯仿中，加热至回流温度反应1～4h，过滤浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000032
把该产物加入到浓盐酸和甲醇的混合溶液中，加热至回流反应3h，真空浓缩蒸除甲醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，二氯甲烷萃取反应液后合并有机相，浓缩得到
Figure BDA0001486315170000033
的粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述的金属催化剂为MnO2、KMnO4或BaMnO4。
进一步限定，步骤C的具体过程为：把
Figure BDA0001486315170000034
硫酸二甲酯和碱性化合物加入反应瓶中，在50℃条件下反应3～8h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，然后加入氨水搅拌20min，分出有机相浓缩得
Figure BDA0001486315170000035
所述的碱性化合物为NaH、KOH或DBU。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把R2-NH2加入到盐酸溶液中，再加入一定量的氯化钠，在室温条件下，缓慢滴加碳酸氢钠溶液调节反应液pH到7～8，加入
Figure BDA0001486315170000036
再调节反应液pH在9～10，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，倒入水中抽滤得到其中R2为甲基，乙基或苯基。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把和NaH加入到反应溶剂中，在室温条件下缓慢滴加氯乙酰氯，保持温度反应2～10h，再加入冰水猝灭反应，分出有机相，浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000042
所述的反应溶剂为DMF、THF或吡啶。
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000043
和LDA加入二氯甲烷中，再加入一定量的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有R3-I或硫酸二甲酯的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，抽滤得到化合物
Figure BDA0001486315170000044
其中R3为甲基，乙基，苯基。
Figure BDA0001486315170000045
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点及有益效果：
本发明以苯胺为原料，设计反应路线，筛选反应条件，首次合成了3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子。该类药物分子化合物具有良好的抗肿瘤活性，在抗癌药物开发领域具有巨大潜力，并且制备工艺简单，易于控制，为该类药物分子化合物工业化生产奠定了基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把苯胺(10g,0.107mol)和三乙胺(2g,0.02mol)加入无水THF 50mL中，在室温条件下缓慢滴加特戊酰氯(14.24g,0.118mol)，滴毕搅拌2h，再缓慢滴加正丁基锂(4.48g,0.07mol)溶液，滴毕搅拌30min，把溶有苯甲醛(14.24g,0.118mol)的无水THF溶液缓慢滴加到反应液中，升温至回流反应8h，TLC监控反应完毕，加入10％氯化铵15mL淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到
Figure BDA0001486315170000051
的粗品，再经柱层析分离得到纯品(19.7g,yield:64.98％).MS(ESI)m/z:283.2(M+H+)；HNMR:(CDCl3)δ7.34-7.38(m,8H,Ar-H),7.12(m,1H,Ar-H),6.55(s,1H，N-H),5.02(s,1H),1.85(s,9H).
实施例2
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000052
(283mg,1.0mmol)和MnO2(26mg,0.3mmol)入到氯仿中，40℃反应4h，过滤浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000053
把该产物加入到浓盐酸和甲醇(1:1)的混合溶液中，加热至回流反应3h，真空浓缩蒸除甲醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，二氯甲烷萃取反应液后合并有机相，浓缩得到
Figure BDA0001486315170000054
的粗品，再经柱层析分离得到纯品(132mg,yield:67.1％).MS(ESI)m/z:197.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ7.78(m,2H,Ar-H),7.22-7.32(m,4H,Ar-H),7.06(d,H,Ar-H),6.81(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),6.57(m,1H,Ar-H),5.88(s,2H,N-H).
实施例3
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000061
(283mg,1.0mmol)和KMnO4(26mg,0.3mmol)入到氯仿中，回流条件下反应3h，过滤浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000062
把该产物加入到浓盐酸和甲醇(1:1)的混合溶液中，加热至回流反应3h，真空浓缩蒸除甲醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，二氯甲烷萃取反应液后合并有机相，浓缩得到
Figure BDA0001486315170000063
的粗品，再经柱层析分离得到纯品(78.8mg,yield:58.3％).MS(ESI)m/z:135.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ10.35(s,2H,NH),7.78(m,1H,Ar-H),7.24(m,1H,Ar-H),6.75-6.92(m,2H,Ar-H),2.5(s,3H,CH).
实施例4
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000064
(284mg,1.0mmol)和BaMnO4(46mg,0.18mmol)入到氯仿中，25℃下反应1h，过滤浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000065
把该产物加入到浓盐酸和甲醇(1:1)的混合溶液中，加热至回流反应3h，真空浓缩蒸除甲醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，二氯甲烷萃取反应液后合并有机相，浓缩得到
Figure BDA0001486315170000066
的粗品，再经柱层析分离得到纯品(165mg,yield:83％).MS(ESI)m/z:199.2(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ8.75-8.76(m,2H,Ar-H),7.44(d,2H,Ar-H),7.43(d,2H,Ar-H),6.75(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),6.57-6.61(m,1H,Ar-H),6.32(brs,2H,NH).
实施例5
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000071
(135mg,1mmol)、硫酸二甲酯(101mg,0.8mmol)和NaH(19.2mg,0.8mmol)加入反应瓶中，在50℃条件下反应5h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯20mL稀释，然后加入氨水10mL搅拌20min，分出有机相浓缩得
Figure BDA0001486315170000072
(75.4mg,yield:49.84％).MS(ESI)m/z:151.2(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ11.61(s,1H,NH),7.38(s,2H,Ar-H),6.88(m,2H,Ar-H),4.54(m,1H),3.17(s,3H,CH),2.22(m,3H,CH).
实施例6
在反应瓶中，把(198mg,1.0mmol)、硫酸二甲酯(126mg,1.0mmol)和KOH(33.6mg,0.6mmol)加入反应瓶中，在50℃条件下反应8h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯20mL稀释，然后加入氨水10mL搅拌20min，分出有机相浓缩得
Figure BDA0001486315170000074
(126mg,yield:58.89％).MS(ESI)m/z:214.3(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ11.61(s,2H,NH),8.38(s,2H,Ar-H),7.54-7.58(m,4H,Ar-H),7.50(m,2H,Ar-H),5.41(s,1H,CH),3.32(m,3H,CH).
实施例7
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000075
(163mg,1.0mmol)、硫酸二甲酯(76mg,0.6mmol)和DBU(45.6mg,0.3mmol)加入反应瓶中，在50℃条件下反应3h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯20mL稀释，然后加入氨水10mL搅拌20min，分出有机相浓缩得
Figure BDA0001486315170000076
(128mg,yield:71.66％).MS(ESI)m/z:179.3(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ11.46(s,2H,NH),7.33(m,1H,Ar-H),6.81(m,2H,Ar-H),6.55(m,1H,Ar-H),4.41(m,1H,CH),3.27(s,3H,CH),2.87(m,1H,CH),1.91(m,6H,CH).
实施例8
在反应瓶中，把CH3NH2(62mg,2.0mmol)加入到10％盐酸溶液20mL中，再加入氯化钠0.5eq，在室温条件下，缓慢滴加碳酸氢钠溶液调节反应液pH到7～8，加入
Figure BDA0001486315170000081
(179mg,1.0mmol)，再调节反应液pH在9～10，TLC监控原料反应完全，反应液冷却，倒入水中抽滤得到
Figure BDA0001486315170000082
(160mg,yield:90.1％).MS(ESI)m/z:178.3(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ11.46(s,2H,NH),8.99(m,1H,NH),6.86-7.02(m,4H,Ar-H),4.41(m,1H,CH),3.27(s,3H,CH),2.57(m,1H,CH),2.0(s,1H,NH),0.91(m,6H,CH).
实施例9
在反应瓶中，把CH3CH2NH2(68mg,1.5mmol)加入到10％盐酸溶液20mL中，再加入氯化钠0.5eq，在室温条件下，缓慢滴加碳酸氢钠溶液调节反应液pH到7～8，加入
Figure BDA0001486315170000083
(240mg,1.0mmol)，再调节反应液pH在9～10，TLC监控原料反应完全，反应液冷却，倒入水中抽滤得到
Figure BDA0001486315170000084
(199mg,yield:87.9％).MS(ESI)m/z:227.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ9.55(s,2H,NH),8.78(m,2H,Ar-H),6.76-7.07(m,6H,Ar-H),5.28(m,1H,CH),2.97(m,2H,CH),2.3(s,1H,NH),1.01(m,3H,CH).
实施例10
在反应瓶中，把苯胺(168mg,1.8mmol)加入到10％盐酸溶液30mL中，再加入氯化钠0.5eq，在室温条件下，缓慢滴加碳酸氢钠溶液调节反应液pH到7～8，加入
Figure BDA0001486315170000085
(213mg,1.0mmol)，再调节反应液pH在9～10，TLC监控原料反应完全，反应液冷却，倒入水中抽滤得到
Figure BDA0001486315170000091
(181mg,yield:65.91％).MS(ESI)m/z:274.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ10.55(s,2H,NH),7.23-7.33(m,6H,Ar-H),6.98(m,2H,Ar-H),6.70-6.82(m,5H,CH),5.99(s,1H,CH),4.28(s,1H,NH).
实施例11
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000092
(274mg,1.0mmol)和NaH(24mg,1.0mmol)加入到THF10mL中，在室温条件下缓慢滴加氯乙酰氯(203mg,1.8mmol)，保持温度反应10h后，加入冰水猝灭反应，乙酸乙酯10mL萃取后分出有机相，浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000093
(258mg,yield:82.1％).MS(ESI)m/z:314.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ8.25(s,1H,NH),6.83-7.30(m,14H,Ar-H),5.28(s,1H,CH),4.35(m,2H,CH).
实施例12
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000094
(178mg,1.0mmol)和NaH(20mg,0.8mmol)加入到DMF10mL中，在室温条件下缓慢滴加氯乙酰氯(168mg,1.5mmol)，保持温度反应6h后，加入冰水猝灭反应，乙酸乙酯10mL萃取后分出有机相，浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000095
(175mg,yield:80.6％).MS(ESI)m/z:218.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ9.01(s,1H,NH),7.12-7.37(m,4H,Ar-H),3.89(t,1H,CH),3.35(m,2H,CH),2.45(m,1H,CH),2.15(m,3H,CH),1.66(m,6H,CH).
实施例13
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000101
(228mg,1.0mmol)和NaH(20mg,0.8mmol)加入到吡啶10mL中，在室温条件下缓慢滴加氯乙酰氯(168mg,1.5mmol)，保持温度反应2h后，加入冰水猝灭反应，乙酸乙酯10mL萃取后分出有机相，浓缩后得到
Figure BDA0001486315170000102
(227mg,yield:85.7％).MS(ESI)m/z:267.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ9.37(brs,1H,NH),8.68(s,2H,Ar-H),7.54(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.45(s,2H,Ar-H),7.20-7.27(m,3H,Ar-H),5.38(s,1H),3.53(m,2H),2.88(m,2H),1.08(m,3H).
实施例14
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000103
(267mg,1.0mmol)和LDA(22mg,0.2mmol)加入二氯甲烷15mL中，再加入1eq的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有碘甲烷(170mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，有大量固体析出，抽滤得到化合物
Figure BDA0001486315170000104
(187mg,yield:66.4％).MS(ESI)m/z:281.1(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ9.37(brs,1H,NH),8.68(s,2H,Ar-H),7.10-7.30(m,6H,Ar-H),5.38(s,1H),3.53(m,1H),2.48(m,2H),1.30(m,3H),1.08(m,3H).
实施例15
在反应瓶中，把(267mg,1.0mmol)和LDA(22mg,0.2mmol)加入二氯甲烷15mL中，再加入1eq的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有硫酸二甲酯(189mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，有大量固体析出，抽滤得到化合物
Figure BDA0001486315170000111
(168mg,yield:59.88％).MS(ESI)m/z:281.1(M+H+).
实施例16
在反应瓶中，把
Figure BDA0001486315170000112
(267mg,1.0mmol)和LDA(22mg,0.2mmol)加入二氯甲烷15mL中，再加入1eq的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有碘苯(306mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，有大量固体析出，抽滤得到化合物
Figure BDA0001486315170000113
(140mg,yield:47.61％).MS(ESI)m/z:294.2(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ8.88(brs,1H,NH),7.14-7.33(m,9H,Ar-H),4.88(s,1H),3.85(m,1H),2.48(m,1H),2.38(s,3H),1.28(m,6H).
实施例17
在反应瓶中，把(314mg,1.0mmol)和LDA(44mg,0.4mmol)加入二氯甲烷15mL中，再加入1eq的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有碘乙烷(234mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，有大量固体析出，抽滤得到化合物(149mg,yield:45.88％).MS(ESI)m/z:342.2(M+H+).HNMR:(DMSO-d6)δ9.18(brs,1H,NH),6.79-7.30(m,14H,Ar-H),5.58(s,1H),3.99(m,1H),2.08(m,2H),1.33(m,3H).
实施例18
重复实施例1～17中的方法，不同点在于采用不同的起始原料，从而得到一系列化合物，具体见表1。
式Ⅰ中，R1为甲基、吡啶基、苯基或异丙基，R2和R3各自独立地选自甲基、乙基或苯基；
Figure BDA0001486315170000121
Figure BDA0001486315170000131
实施例19
抗肿瘤活性测试
在人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中，以MTS法测定化合物1～36的抗癌活性，将细胞以适当浓度加到96孔细胞培养板中，培养24h后，在37℃、5％CO2条件下与不同浓度的化合物作用72h，然后将MTS(最终浓度2mg/mL)和DMS(最终浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中。作用4h后，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在492nm波长下的吸收率测定。我们选择40μM和4μM浓度下对此系列化合物进行活性测试，检测对这两种细胞的抑制率。
Figure BDA0001486315170000132
Figure BDA0001486315170000141
初步生物活性测试表明，该类化合物在人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中，对癌细胞具有一定的抑制作用，其中化合物Ⅰ-10、Ⅰ-16、Ⅰ-30对MCF-7肿瘤细胞株具有显著的抑制作用，化合物Ⅰ-18和Ⅰ-21同时对这两种细胞都有良好的抑制作用，Ⅰ-25和Ⅰ-27对K562细胞株具有良好抑制作用。
综上所述，本专利提供了一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类化合物，这是该类化合物该用途的首次发现，具有重大的研发潜力。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子，其特征在于其分子结构为：
Figure FDA0002158040570000011
其中R1为甲基、吡啶基、苯基或异丙基，R2和R3各自独立地选自甲基、乙基或苯基。
2.一种权利要求1所述的具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苯胺经特戊酰氯酰化后，在正丁基锂作用下与R1-CHO发生加成反应得到
Figure FDA0002158040570000012
B、被氧化剂氧化，其结构上的羟基生成羰基后，在酸性条件下脱去叔丁酰基得到
Figure FDA0002158040570000014
C、
Figure FDA0002158040570000015
与硫酸二甲酯发生反应生成
Figure FDA0002158040570000016
D、
Figure FDA0002158040570000017
与R2-NH2在碱性条件下发生取代反应生成
Figure FDA0002158040570000018
E、
Figure FDA0002158040570000019
与氯乙酰氯发生成环反应得到
Figure FDA00021580405700000110
F、化合物
Figure FDA0002158040570000021
与R3-I或硫酸二甲酯反应得到化合物
Figure FDA0002158040570000022
3.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：将苯胺和三乙胺加入无水THF中，室温条件下缓慢滴加特戊酰氯，滴毕搅拌2h，再缓慢滴加正丁基锂溶液，滴毕搅拌30min，把溶有R1-CHO的无水THF溶液缓慢滴加到反应液中，升温至回流反应8h，TLC监控反应完毕，加入10％氯化铵淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到
Figure FDA0002158040570000023
的粗品，再经柱层析分离得到纯品；其中R1为吡啶基，苯基或异丙基。
4.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把
Figure FDA0002158040570000024
和金属氧化剂加入到氯仿中，在25℃至回流温度反应1～4h，过滤浓缩后得到
Figure FDA0002158040570000025
把该产物加入到浓盐酸和甲醇的混合溶液中，加热至回流反应3h，真空浓缩蒸除甲醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，二氯甲烷萃取反应液后合并有机相，浓缩得到
Figure FDA0002158040570000026
的粗品，再经柱层析分离得到纯品；所述的金属催化剂为MnO2、KMnO4或BaMnO4。
5.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：：把硫酸二甲酯和碱性化合物加入反应瓶中，在50℃条件下反应3～8h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，然后加入氨水搅拌20min，分出有机相浓缩得所述的碱性化合物为NaH、KOH或DBU。
6.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把R2-NH2加入到盐酸溶液中，再加入一定量的氯化钠，在室温条件下，缓慢滴加碳酸氢钠溶液调节反应液pH到7～8，加入再调节反应液pH在9～10，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，倒入水中抽滤得到其中R2为甲基，乙基或苯基。
7.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把和NaH加入到反应溶剂中，在室温条件下缓慢滴加氯乙酰氯，保持温度反应2～10h，再加入冰水猝灭反应，分出有机相，浓缩后得到
Figure FDA0002158040570000035
所述的反应溶剂为DMF、THF或吡啶。
8.根据权利要求2所述的一种具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把
Figure FDA0002158040570000036
和LDA加入二氯甲烷中，再加入一定量的磷酸，反应温度降至0℃，缓慢滴加溶有R3-I或硫酸二甲酯的二氯甲烷溶液，控制反应温度不超过10℃，滴加完后在0℃条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出溶剂后，加入冰水猝灭反应，抽滤得到化合物其中R3为甲基，乙基，苯基。
9.如权利要求1所述的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110204555A (zh) * 2019-07-10 2019-09-06 河南龙湖生物技术有限公司 具有聚氯乙烯光稳定作用的三嗪类化合物的制备方法和应用
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103827120A (zh) * 2011-09-01 2014-05-28 拜耳知识产权有限责任公司 6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂*
CN105189514A (zh) * 2013-02-22 2015-12-23 拜耳医药股份有限公司 作为bet-蛋白抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的吡咯并-和吡唑并-三唑并二氮杂卓
CN105636586A (zh) * 2013-10-03 2016-06-01 库拉肿瘤学公司 Erk抑制剂及使用方法
CN105899212A (zh) * 2013-08-06 2016-08-24 翁科埃斯克斯有限公司 利用β溴结构域抑制剂治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法
WO2017120164A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Tabomedex Biosciences, LLC Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103827120A (zh) * 2011-09-01 2014-05-28 拜耳知识产权有限责任公司 6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂*
CN105189514A (zh) * 2013-02-22 2015-12-23 拜耳医药股份有限公司 作为bet-蛋白抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的吡咯并-和吡唑并-三唑并二氮杂卓
CN105899212A (zh) * 2013-08-06 2016-08-24 翁科埃斯克斯有限公司 利用β溴结构域抑制剂治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法
CN105636586A (zh) * 2013-10-03 2016-06-01 库拉肿瘤学公司 Erk抑制剂及使用方法
WO2017120164A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Tabomedex Biosciences, LLC Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof

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