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CN107849157A - 制备舒更葡糖及其中间体的方法 - Google Patents

制备舒更葡糖及其中间体的方法 Download PDF

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CN107849157A CN201680044567.6A CN201680044567A CN107849157A CN 107849157 A CN107849157 A CN 107849157A CN 201680044567 A CN201680044567 A CN 201680044567A CN 107849157 A CN107849157 A CN 107849157A
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cyclodextrin
sodium
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glucose
relaxes
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S·R·金吉帕里
U·沙马
T·B·乔达利
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B·R·盖德
G·库尔卡尼
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Abstract

本发明涉及作为用于合成舒更葡糖钠的关键中间体的6‑全脱氧‑6‑全氯代γ环糊精的制备方法。本发明还涉及用于制备和纯化舒更葡糖钠的方法。

Description

制备舒更葡糖及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及作为用于合成舒更葡糖钠的关键中间体的6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的制备方法。本发明还涉及由所述中间体制备舒更葡糖钠的方法。
背景技术
舒更葡糖(Org 25969，布瑞亭)在化学上称为环八-(1-→4)-[6-S-(2-羧乙基)-6-硫代-α-D-吡喃葡糖基]。舒更葡糖是用于在全身麻醉下逆转由神经肌肉阻滞剂(NMBA)罗库溴铵，维库溴铵，泮库溴铵导致的神经肌肉阻滞的药物。它是第一种选择性松弛剂结合剂(SRBA)。SRBA是选择性封装和结合NMBA的新一类药物。
舒更葡糖这个词源自Su＝糖和γ环糊精＝环糊精。舒更葡糖是化学惰性的，且不与任何受体结合。它通过快速包封甾体NMBD以1:1的比例形成稳定的络合物，从而降低离开血浆的药物游离浓度而起作用。这产生了有利于剩余的罗库溴铵分子从神经肌肉接头移回血浆的浓度梯度，在血浆处它们被游离的舒更葡糖分子包封。后一种分子也进入组织并与罗库溴铵形成络合物。因此，罗库溴铵的神经肌肉阻滞通过罗库溴铵从神经肌肉接头扩散回血浆而被迅速终止。
NMBD是具有至少一个荷电氮原子的季铵化合物。环糊精具有亲脂性的核心但亲水性的外核，可归因于其表面上带负电荷的离子。舒更葡糖表面上的这些带负电的离子吸引了季铵松弛剂的正电荷，将药物吸引到环糊精的中央核心。客体分子与主体环糊精的结合是由于范德华力，疏水性和静电相互作用而发生的。环糊精的结构使得类固醇松弛剂的全部四个疏水环紧密地配合在同心环中，形成包合络合物。这已经通过量热和X射线晶体学证实。这样的反应发生在血浆而不是在神经肌肉接头处，并且舒更葡糖给药后血浆中游离罗库溴铵的浓度迅速降低。
US 6670340公开了制备舒更葡糖钠的方法。该专利的实施例4公开的方法包括碘代γ-环糊精中间体与3-巯基丙酸在氢化钠和DMF存在下反应，得到6-全脱氧-6-全-(3-羧乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(舒更葡糖钠)。碘代中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的制备如实施例3所述，其包括γ-环糊精与碘在三苯基膦(PPh3)和DMF存在下的反应。在实践中，并且为了开发必须从实验室规模到生产规模的过程，纯度是最重要的标准之一。由于该方法涉及使用三苯基膦试剂，因此形成三苯基膦氧化物作为副产物。从反应物中去除三苯基膦氧化物是非常困难的，因为它需要用溶剂反复洗涤，这导致最终产品舒更葡糖钠的收率不一致。此外，透析(dialyse)产物36小时以获得纯的化合物。透析净化是昂贵的，并且以较低的产率提供产品，因此这样的过程在工业规模上并不可行和经济。
WO2012025937中公开的制备中间体化合物6-全脱氧-6-全氯代-γ环糊精的另一方法包括使用卤化磷，特别是五氯化磷。WO2012025937也公开了使用该中间体制备舒更葡糖钠的方法，该方法包括a)使γ-环糊精与五氯化磷和二甲基甲酰胺反应，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和b)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸在碱金属氢化物和有机溶剂存在的情况下反应，得到舒更葡糖钠。使用五氯化磷制备氯代γ环糊精中间体与反应过程中磷杂质的形成有关，这些杂质难以除去，并且涉及繁琐的后处理过程。
WO2014125501公开了使用五氯化磷制备6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精(参见实施例1)。本申请的发明人重复了该专利申请的实施例1中给出的方法。第一步提供黄色至棕色物质，其缺少粉末形式和流动性质。有时物质呈糊状，难以过滤。因此，该方法是不清楚和繁琐的。总体而言，没有获得一致的产品。WO2014125501也公开了使用该中间体制备舒更葡糖钠，其中包括在碱金属醇盐如甲醇钠和有机溶剂存在下，6-全脱氧-6-全卤代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，这个反应的缺陷在于它需要无水条件来完成反应。
据报道，产生杂质和获得纯度较低的化合物是与舒更葡糖相关的主要问题。申请人日本欧加农株式会社(Nippon Organon K.K.)在其向厚生劳动省药品食品安全局评估许可部提交的“审议结果报告”中提到：
对于相关物质，已经设定了14种不同相关物质(相关物质A，Org48301，相关物质B，相关物质D，相关物质E，相关物质F，相关物质G，相关物质H，相关物质I，相关物质J，相关物质K，相关物质L，相关物质M，相关物质N)，其他单个相关物质，和总相关物质的规格。在监管审查过程中，根据批次分析的结果，已对4种不同相关物质(相关物质A，相关物质D，相关物质F，相关物质G)的规格限制进行了更改。对于相关物质(降解产物)，已经建立了相关物质E，相关物质I，相关物质C，相关物质G，相关物质D，相关物质K，其他单个降解产物，和总降解产物的规格。在监管审查过程中，根据批次分析和稳定性研究的结果，已新设定了在***(隐藏部分)步骤中产生的杂质A的规格，并且单个降解产物的规格限制已经改变。
使用液相色谱-紫外可见分光光度测定(LC-UV/VIS)和液相色谱-质谱(LC-MS)研究药品颜色变化的原因(浅黄-褐色变暗)，表明涉及微量的多种未指定的降解产物(未确定的)，而不是单一降解产物，并且除了在制剂开发中调查到的***以外，药物物质的***和***含量，制造药品期间的***和***，和***被认为影响药品的颜色。因此，***和***已经被包括在药物物质规格中，并且相关的制造工艺步骤已经被改进。
鉴于上述情况，舒更葡糖不仅易于降解，而且痕量的降解杂质会影响和改变颜色至黄棕色，并使其质量变得无法接受。因此，仔细选择制备纯舒更葡糖钠的方法是至关重要的。
所报道的舒更葡糖钠纯化技术采用柱层析和膜透析，这在大规模操作中是昂贵且不方便的。因此，本文讨论的用于制备舒更葡糖钠的报道的方法是耗时的并且不经济且工业上不可行。
因此，需要提供一种简单，方便，易于后处理，经济有效的舒更葡糖钠制备方法，以及以良好收率和高纯度提供舒更葡糖钠的方法。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种制备作为用于制备舒更葡糖钠的关键中间体6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的方法。
本发明的另一个目的是提供制备舒更葡糖钠的方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备舒更葡糖钠的新方法，其产率高且纯度高。
本发明的另一个目的是提供制备舒更葡糖钠的简单方法，该方法包括使用在工业规模上方便使用的试剂。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了制备作为用于制备舒更葡糖钠的关键中间体6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精的方法。
根据另一方面，本发明提供了制备6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精的方法，其包括在二甲基甲酰胺存在下γ-环糊精与三光气(triphosgene)的反应。
根据另一方面，本发明提供了在二甲基甲酰胺存在下使用草酰卤，如草酰氯和草酰溴制备6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精，下文中也称为舒更葡糖的卤代中间体的方法。卤代中间体优选为全脱氧-6-全氯代γ环糊精，下文中也是舒更葡糖的氯代中间体。
另一方面，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，其包括6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与巯基丙酸和氨基钠(sodamide)的反应。
另一方面，本发明提供了制备舒更葡糖的方法，其包括6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与巯基丙酸和无机碱如氢氧化钠的反应。
另一方面，本发明提供了制备舒更葡糖的方法，包括a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，b)将步骤a)中得到的3-巯基丙酸的钾盐与全脱氧-6-全卤代γ环糊精反应，得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物；c)用酸处理舒更葡糖的钾盐，得到相应的舒更葡糖酸，其用无机碱如氢氧化钠处理得到舒更葡糖钠。
另一方面，本发明提供了由相应的酸制备舒更葡糖的方法，包括制备这种酸的钾盐的步骤。
另一方面，本发明提供了用于纯化舒更葡糖钠的方法。
另一方面，本发明提供纯度超过90％，优选超过95％的纯舒更葡糖。
附图的简要说明
图1是6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的HPLC概况。
图2是6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的1HNMR。
图3是纯度超过99％的舒更葡糖钠的HPLC概况。
图4是按照实施例5制备的舒更葡糖钠的HPLC概况。
图5是按照实施例6制备的舒更葡糖钠的HPLC概况。
图6是按照实施例6制备的舒更葡糖的1HNMR。
图7是按照实施例6制备的舒更葡糖的13CNMR。
图8是舒更葡糖酸(式IV的化合物)的HPLC概况。
图9是式IV的化合物的1HNMR。
图10是式IV的化合物的13CNMR。
图11是按照实施例8制备的舒更葡糖的HPLC概况。
图12是按照实施例8制备的舒更葡糖的1HNMR。
图13是按照WO2014125501的实施例1的方法制备的舒更葡糖的HPLC概况。
发明详述
本发明提供了用于制备舒更葡糖的卤代中间体，优选舒更葡糖的氯代中间体的方法，其是用于合成舒更葡糖的关键中间体。此外，本发明提供了使用该中间体制备舒更葡糖的方法。
制备卤代中间体的方法
根据第一方面，本发明提供了制备6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的方法，包括在二甲基甲酰胺的存在下使γ-环糊精与三光气反应，得到6-全脱氧-6-全氯化γ环糊精。
根据本发明的一个实施方式，γ-环糊精与三光气的反应在二甲基甲酰胺(DMF)存在下在60-80℃的温度下进行。反应进行12-18小时。该过程如下面的方案1所示。
方案1
根据第二方面，本发明提供一种制备舒更葡糖的卤代中间体的方法，包括使式II的γ-环糊精与草酰卤如草酰氯或草酰溴(优选草酰氯)在二甲基甲酰胺存在下反应，得到舒更葡糖的卤代中间体，优选舒更葡糖的氯代中间体(III)。
根据一个实施方式，在二甲基甲酰胺(DMF)存在下使式(II)的γ-环糊精与草酰氯反应以获得舒更葡糖的氯代中间体并任选纯化舒更葡糖的氯代中间体。
该反应在60-80℃的温度下进行。反应进行12-18小时。
纯化全脱氧-6-全氯代γ环糊精包括将全脱氧-6-全氯代γ环糊精悬浮于醇溶剂如甲醇中，搅拌悬浮液并过滤，得到纯的全脱氧-6-全氯代γ环糊精。
根据本发明获得的纯的全脱氧-6-全氯代γ环糊精的纯度大于98％。
该过程如下面的方案2所示。
方案2
制备舒更葡糖钠的方法
第三方面，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法。
根据本发明，使用简单方便的方法和简单的后处理方法制备纯舒更葡糖钠，并避免所报道的方法中使用的有色杂质和纯化技术如柱层析和透析。
在一个实施方式中，用于制备舒更葡糖钠的方法包括在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精(式II)与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖钠。
方案3
在一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法包括在氨基钠存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以得到舒更葡糖钠。
在另一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法包括：a)在二甲基甲酰胺的存在下使γ环糊精与三光气反应以获得6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以得到舒更葡糖钠。
在一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法的步骤a)在60-80℃的温度下进行。
在另一个实施方式中，该方法的步骤a)在二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。在另一个实施方式中，该方法的步骤a)的反应进行12至18小时。
在一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法的步骤b)在60-100℃的温度下进行。在另一个实施方式中，该方法的步骤b)的反应进行9至18小时。在另一个实施方式中，该方法的步骤b)在选自DMF，乙腈和二甲亚砜(DMSO)的合适的有机溶剂存在下进行。
这种制备舒更葡糖钠的方法是如本文所述的两步法。
在第一步中，通过在二甲基甲酰胺存在下使γ环糊精与三光气反应来制备6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精。三光气在本发明的方法中具有以下优点。
1.处理比卤化磷更方便。
2.避免使用三苯基膦和因此形成三苯基膦氧化物作为副产物，由此使该方法在工业上可行。
3.它不需要繁琐的后处理。
4.与在所报道的方法中获得的黄棕色化合物相比，其得到白色化合物的6-全脱氧-6-氯代γ-环糊精。
5.与现有技术的糊状(褐色)物质相比，6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精是自由流动的粉末。
在第二步中，在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾(优选氨基化钠)的碱金属氨基化物存在下，使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，制备舒更葡糖钠的方法包括在选自氨基化锂或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下，使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应，以得到相应的舒更葡糖盐。相应的舒更葡糖盐使用酸如盐酸转化为舒更葡糖酸。用碱性氢氧化物如氢氧化钠处理舒更葡糖酸以得到舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应在氨基化钠(氨基钠)和二甲基甲酰胺的存在下进行。
在本发明的方法中使用氨基钠的主要优点在于反应中形成的杂质的产生是有限的，并且少于使用碱如甲醇钠和氢化钠制备的杂质。获得至少90％的高纯度和收率的所需产品舒更葡糖钠。舒更葡糖钠可以例如通过制备型HPLC纯化以获得纯度超过99％的纯舒更葡糖钠。
在另一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法包括以下步骤：
a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与三光气反应，得到6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物和二甲基甲酰胺存在下，使6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，以得到舒更葡糖钠。
c)任选纯化舒更葡糖钠以获得纯舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，其包括以下步骤：
a)在二甲基甲酰胺的存在下使γ-环糊精与三光气反应以获得全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在氢氧化钠存在下，使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以形成舒更葡糖钠；
c)任选地纯化舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，其包括以下步骤：
a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与三光气反应以获得全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，以得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，c)用步骤b)得到的3-巯基丙酸的钾盐与舒更葡糖的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖的氯代中间体反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物。
d)用酸处理步骤c)的化合物以获得式(IV)的化合物；
e)使式(IV)化合物与氢氧化钠反应以得到舒更葡糖钠。
f)任选地纯化舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，制备舒更葡糖的方法包括使舒更葡糖的卤代中间体，优选6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸和氢氧化钠反应以获得式(I)的舒更葡糖。
该反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)溶剂的有机溶剂存在下进行。
反应在70-90℃的温度下进行16-20小时。该过程如下面的方案4所示。
方案4
根据另一个实施方式，本发明提供了制备式(IV)的舒更葡糖酸的方法，包括
a)使舒更葡糖的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖的氯代中间体与3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物。
b)用酸处理步骤a)中得到的化合物以形成式(IV)的化合物；
方案5
根据另一个实施方式，本发明提供了制备式(IV)的舒更葡糖酸的方法，包括
a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，b)用舒更葡糖酸的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖酸的氯代中间体处理步骤a)中得到的3-巯基丙酸的钾盐以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物。
c)用酸处理步骤b)中得到的化合物以形成式(IV)的化合物；
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖的方法，其包括使式(IV)的舒更葡糖酸与氢氧化钠反应以形成式(I)的舒更葡糖钠。
方案6
术语“式(I)化合物”和“舒更葡糖”和“舒更葡糖钠”在本文中可互换使用，并且术语“式(IV)化合物”和“舒更葡糖酸”和舒更葡糖的酸可互换使用。
化合物6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精和舒更葡糖的卤代中间体在本文中可互换使用。
6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精和舒更葡糖的氯代中间体在本文中可互换使用。
根据另一个实施方式，制备舒更葡糖钠的方法包括：
a)在DMF存在下使γ-环糊精与三光气或草酰氯在60-80℃的温度下反应12-18小时以获得舒更葡糖的氯代中间体；b)将舒更葡糖的氯代中间体转化为舒更葡糖钠。
根据本发明的另一个实施方式，舒更葡糖的氯代中间体6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精向舒更葡糖钠的转化包括
在氢氧化钠存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应，以得到舒更葡糖钠；
或
在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，以得到舒更葡糖
或
(a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，(b)用舒更葡糖酸的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖酸的氯代中间体处理步骤a)中得到的3-巯基丙酸的钾盐以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物。
(c)用酸处理步骤b)中得到的产物，以得到式(Ⅳ)化合物；
(d)使式(IV)化合物与氢氧化钠反应，得到式(I)的舒更葡糖钠。
在另一个实施方式中，制备舒更葡糖钠的方法包括：a)在二甲基甲酰胺存在下，使γ-环糊精与草酰氯反应，以得到6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，以得到舒更葡糖钠。
在一个实施方式中，该方法的步骤a)在60-80℃的温度下进行。在另一个实施方式中，该方法的步骤a)进行12至18小时。
在一个实施方式中，该方法的步骤b)在60-100℃范围内的温度下进行。在另一个实施方式中，该方法的步骤b)的反应进行9至18小时。在另一个实施方式中，该方法的步骤b)在选自DMF，乙腈和二甲亚砜(DMSO)的合适的有机溶剂存在下进行。
在一个实施方式中，该方法的步骤b)包括在氨基化钠(氨基钠)存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以得到舒更葡糖钠。
在一个实施方式中，所述方法的步骤b)包括在氨基化锂或氨基化钾存在下，使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应，得到相应的舒更葡糖盐，并使用酸如盐酸将所得盐转化为舒更葡糖酸，并用碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理得到的舒更葡糖酸以得到舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，其包括以下步骤：
a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与三光气或草酰氯反应，以得到全脱氧-6-全氯代γ环糊精；
b)在氢氧化钠存在下，使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以形成舒更葡糖钠；
c)任选地纯化舒更葡糖钠。
步骤a)的反应在60-80℃的温度下进行。
步骤a)的反应进行12-18小时。
步骤b)的反应在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)的有机溶剂存在下进行。
步骤b)的反应在70-90℃的温度下进行。
步骤b)的反应进行16-20小时。
步骤c)中舒更葡糖的纯化包括以下步骤；
1)将舒更葡糖钠溶解在第一溶剂中以获得溶液
2)用活性炭处理得到的溶液
3)过滤步骤ii)的溶液并分离滤液，并且
4)向步骤iii)的滤液中加入第二溶剂以得到纯的舒更葡糖钠。
纯化过程中使用的第一溶剂选自水，丙酮，DMF，醇如甲醇，乙醇和异丙醇和/或其混合物。
纯化过程中使用的第二溶剂选自丙酮，甲醇，乙腈或其混合物。
纯化步骤在50-80℃的温度下进行。通过该纯化获得的舒更葡糖钠具有超过90％的纯度。
在另一种方法中，通过制备型HPLC方法纯化舒更葡糖。在一个实施方式中，通过制备型HPLC方法纯化舒更葡糖包括使用舒更葡糖酸纯化舒更葡糖。
舒更葡糖钠的该制备过程通过以下反应方案7说明。
方案7
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，包括以下步骤
a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与草酰氯反应，以得到式(III)的舒更葡糖的氯代衍生物；
b)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，以得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，c)用步骤b)得到的3-巯基丙酸的钾盐与舒更葡糖的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖的氯代中间体反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物。
d)用酸处理步骤c)的产物以获得式(IV)的化合物；
e)用氢氧化钠处理式(Ⅳ)的化合物，以得到舒更葡糖钠。
步骤a)的反应在60-80℃的温度下进行。步骤a)的反应进行12-18小时。
步骤b)的反应可以在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)的有机溶剂存在下进行。
步骤b)的反应在0-10℃，优选0-5℃下进行。
在步骤b)和c)的反应中，卤代中间体化合物和巯基丙酸以及卤代中间体化合物和氢氧化钾的使用摩尔比分别为至少1:15和至少1:30，优选至少1:20和1:40，最优选至少1:25和至少1:50。巯基丙酸和氢氧化钾的比例约为x:y优选为1:2。
步骤c)的反应在80-140℃，优选110-120℃的温度下进行。步骤c)的反应进行2至6小时，优选1.5至2小时。
步骤d)中使用的酸是盐酸。步骤c)的反应在25-35℃的温度下进行。步骤d)的反应进行1.5-2小时。
步骤e)的反应在25-35℃的温度下进行。步骤e)的反应进行0.5-2小时。该方法如方案8所示。
方案8
根据上述方案8制备舒更葡糖钠的方法包括以下步骤；
步骤1：
在该步骤中，将无水二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯的混合物在低于5℃的温度下搅拌1小时，并将溶于DMF中的干γ-环糊精溶液缓慢加入到该混合物中。该溶液在65-70℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并在搅拌下向反应混合物中加入溶剂如二异丙醚。除去溶剂，将如此获得的沉淀的胶质固体冷却至0至5℃，并缓慢加入氢氧化钠水溶液中和至约pH 8。将反应物质在0至5℃的温度下搅拌1小时，过滤沉淀的物质，用水洗涤。然后将残余物悬浮在溶剂如甲醇中，搅拌，过滤，用溶剂如二异丙醚洗涤，并干燥，以得到6-脱氧-6-氯代γ环糊精。
步骤2
在该步骤中，将氢氧化钾在DMF等溶剂中的溶液在0-5℃冷却，向其中加入3-巯基丙酸在DMF等溶剂中的溶液，保持反应混合物的温度在0-5℃之间。然后将反应混合物在此温度下搅拌约60分钟，以得到3-巯基丙酸的钾盐的澄清溶液。用6-脱氧-6-氯代γ环糊精的DMF溶液处理含有3-巯基丙酸的钾盐的澄清溶液。将混合物在约110-120℃下加热约2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至约40-50℃，用溶剂如甲醇稀释。得到的沉淀物在20-25℃下搅拌约1小时，并真空过滤。然后在剧烈搅拌下将湿固体溶于水中，并用酸如浓盐酸(HCl)酸化。将舒更葡糖酸的沉淀固体过滤并悬浮于溶剂如乙酸乙酯中，搅拌30分钟，过滤并干燥。所获得的舒更葡糖酸具有通过HPLC测量的超过95％的纯度。
步骤3
在该步骤中，将化合物舒更葡糖酸溶于氢氧化钠在溶剂，优选水和甲醇的混合物中的溶液中。反应混合物的pH维持在8-10之间，并将反溶剂如甲醇添加到混合物中。过滤舒更葡糖钠的沉淀固体，用溶剂如甲醇洗涤，并在50℃真空烘箱中干燥。
根据另一个实施方式，本发明提供了制备舒更葡糖钠的方法，包括以下步骤：
a)在氢氧化钾存在下使式(III)的舒更葡糖的氯代衍生物与3-巯基丙酸反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物；
b)用酸处理步骤b)的化合物以获得式(IV)的化合物；
c)使式(IV)的化合物与氢氧化钠反应，以得到舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，本发明提供了用于制备舒更葡糖钠的方法，包括在25-35℃的温度下用氢氧化钠溶液处理式(IV)的化合物以获得溶液并使用有机溶剂沉淀纯舒更葡糖钠。氢氧化钠溶液是通过将氢氧化钠溶解在溶剂的混合物中而制备的。所用溶剂的混合物是水和甲醇。加入氢氧化钠溶液的量使得反应的pH保持在8-10之间。用于沉淀舒更葡糖的钠盐的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇等或其混合物。该过程如下面的方案9所示。
方案9
根据本发明制备的舒更葡糖钠由HPLC概况表征表示为超过90％，优选超过95％的高纯度。
根据本发明，使用简单方便的方法和简单的后处理过程制备纯舒更葡糖钠，并避免副产物/杂质的形成和纯化技术，例如所报道的方法中使用的柱层析和透析。
正如已经讨论过的，申请人日本欧加农株式会社报道了舒更葡糖从A到N的14种不同的相关物质。同时还指出，产品中可能残留有痕量的杂质，其可能会导致黄色至棕色的产品。有色杂质不能用简单洗涤洗掉。它需要特殊的技术，如柱层析或透析纯化或一些繁琐的后处理过程。本发明的发明人遵循所报道的方法，并发现无法达到所需的高纯度产品。事实上，获得纯净和白色的所需产品是非常棘手的。
本发明的发明人发现，当使用草酰氯和草酰溴等草酰卤制备卤代中间体，优选全脱氧-6-全卤代γ环糊精，优选全脱氧-6-全氯代γ环糊精时，对于由6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精制备舒更葡糖，控制大规模操作是容易的。在反应完成之后，在这样的反应中得到的反应混合物容易进行后处理。
本发明的方法是方便的，因为使用草酰氯代替报道的五氯化磷(PCl5)，三苯基膦(PPh3)并且与当本发明的发明人重复在WO2014125501中公开的方法时获得黄色至棕色糊状化合物相比，提供了白色纯净固体，其得到干燥白色自由流动物质。
本发明的方法使用氢氧化钠提供纯舒更葡糖钠，而不是用于制备舒更葡糖钠的报道的碱如氢化钠和甲醇钠。
有趣的是，WO2014125501和WO2012025937都没有提到在相应方法中制备的最终产品舒更葡糖钠中存在的不同杂质。
纯化舒更葡糖钠
根据本发明制备的舒更葡糖钠由HPLC概况表征为表示超过95％的高纯度。
通过HPLC监测反应产物的形成。根据本发明制备的舒更葡糖钠经过纯化，优选制备型HPLC以获得具有超过95％，优选超过98％HPLC纯度的纯舒更葡糖钠。现有技术中的纯化技术采用柱层析/膜透析技术，在大规模操作中成本高且不方便。本发明的方法进一步提供了高纯度的舒更葡糖钠。
根据一个方面，本发明提供了用于纯化舒更葡糖钠的方法。
在一个实施方式中，舒更葡糖钠通过制备型HPLC方法使用乙腈和水的混合物中的甲酸缓冲液纯化。最后，冷冻干燥所需部分，得到纯度超过99％的舒更葡糖钠。
根据另一个实施方式，舒更葡糖钠通过将粗产物溶解在选自水，丙酮，DMF，醇如甲醇，乙醇和异丙醇和/或其混合物的合适溶剂中，接着加入活性炭来纯化。搅拌所得溶液约30分钟并过滤。使用选自丙酮，甲醇，乙腈或其混合物的合适溶剂将产物从滤液中沉淀出来，以得到纯度大于90％，优选大于95％的舒更葡糖钠。
在另一个实施方式中，舒更葡糖通过制备型HPLC方法纯化。有利的是，本发明人发现通过使舒更葡糖钠的酸经过制备型HPLC方法来纯化舒更葡糖。本发明的方法的优点是通过制备型HPLC生产的舒更葡糖具有超过95％，优选超过99％的纯度。在一个这样的实施方式中，如图3中所提供的，纯度是99.36％。
或者，将根据本发明制备的舒更葡糖钠经过制备型HPLC方法以获得纯度大于99％的舒更葡糖酸，使用氢氧化钠将其进一步转化成舒更葡糖钠，从而得到纯度大于99％的纯舒更葡糖钠。
HPLC方法的一般条件：
碱性制备型分离的色谱条件是
试剂：(1)乙腈(HPLC级)，(2)甲醇(HPLC级)，(3)MilliQ水(4)甲酸。
稀释剂：二甲基甲酰胺
粗溶液：
通过取适量的舒更葡糖酸并将其溶于DMF，超声5分钟，并在必要时过滤来制备500mg/ml的舒更葡糖酸或舒更葡糖溶液。
流动相-A
转移2.0ml甲酸到1000ml Milli-Q水中并充分混合，通过超声除气并使用。
流动相-B
乙腈，甲醇(70:30)的混合物。
色谱条件：
柱：Luna C18(3)，10μm粒度。填充在50mm内径的不锈钢制备型色谱柱中。
流速：35ml/分钟。
检测：210nm处的UV
注射体积：20ml(根据浓度注射约10.0gms/注射)
运行时间：115分钟
梯度程序：
舒更葡糖峰的保留时间(RT)大约是85分钟。
使用Avance III 400MHz NMR光谱仪(对于在100MHz获得的13CNMR光谱)进行核磁共振光谱(NMR)，并且以δ(ppm)报告化学位移。
本发明的方法提供纯度至少为90％，优选大于95％，并最优选大于99％的纯舒更葡糖。
本发明的方法的优点：
1)在本发明方法中使用草酰卤来制备卤代环糊精中间体显著简化了后处理程序，因为没有副产物形成，并且所获得的化合物具有超过98％的纯度。这个过程避免了磷试剂，例如PPh3，PC15，其产生磷杂质并且难以从反应混合物中除去。这些试剂的进一步使用在大规模商业过程中是不希望的。
2)在本方法中使用无机碱如氢氧化钾(KOH)，氢氧化钠(NaOH)以使反应高效且清洁。据报道，使用氢化钠和甲醇钠需要无水的反应条件。此外，无水级溶剂/试剂非常昂贵。本方法是经济的并且不需要严格的无水条件来进行反应。
3)极大地减少了完成反应所需的反应时间。
4)简单的酸碱后处理程序提供了具有超过95％的高纯度的所需化合物。
下面的实施例说明了本发明的各个方面和实施方式。然而，应该理解的是，本发明的方面和实施方式不限于这些实施例的具体细节，因为根据本公开内容，本领域普通技术人员将了解或知晓其他变化。
实施例
实施例1
制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精
在四颈圆底烧瓶(2L)中，装有机械搅拌器，在氮气氛下无水DMF(250ml)的桶中装有温度计袋。在0-15℃下将三光气(36.5g，0.123mol)加入到烧瓶中，并将混合物搅拌1小时。将干γ环糊精(20g，0.015mol)加入到所得浆料中搅拌30分钟，然后加入DMF(50ml)。将反应混合物在65-70℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却，并向混合物中加入二异丙醚(800ml)以沉淀出物质。将DMF和二异丙醚的溶剂混合物从反应混合物中倾出以获得粘性棕色物质。用饱和碳酸氢钠溶液(800ml)处理反应物质，导致固体沉淀。过滤沉淀的固体，用水(250×3ml)洗涤并干燥。该化合物未经任何纯化即用于下一步。
产率：95％，HPLC纯度：99％
实施例2
制备6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精
在装有搅拌器，滴液漏斗，氮气入口和带袋的温度计的5L四颈烧瓶中，向DMF(1200ml)中加入草酰氯(293.8g，198.5ml，2315mmol)并将混合物保持在0-5℃然后在20-25℃下搅拌1小时。在5-10℃和氮气下将γ-环糊精(100g，77.16mmol)在DMF(500ml)中的溶液加入到上述混合物中。将混合物在65-70℃下搅拌14-16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20-25℃，并用二异丙醚(1.2L)稀释。倾析有机层，在5-10℃下用10％NaOH溶液处理粘性残余物，直到PH＝8。将所得浆液在20-25℃下搅拌1小时。真空过滤浆液，固体用水(3×500ml)洗涤并真空干燥。将粗物质悬浮于甲醇(750ml)中，搅拌30分钟，真空过滤并用二异丙醚(500ml)洗涤。所得固体在55-60℃下在烘箱中干燥12-16小时，以得到标题化合物(95g)。
产率：85％，纯度：98％，熔点：226-228℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.0(br s.,16H),4.99(m,8H),4.04(d,J＝10Hz,8H),3.87-3.78(m,16H),3.64-3.56(m,8H),3.46-3.34(m,16H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ101.98,82.93,72.30,72.16,71.11,44.92ppm.
质量:m/z(M+Na)+，针对C48H72C18O32Na计算:1463.14；实际:1463.06。
实施例3
制备6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精
在干燥的装有搅拌器，滴液漏斗，氮气入口和带袋温度计的50L玻璃反应器中加入无水二甲基甲酰胺(15L，含水量NMT 0.4％)，同时保持温度在0-5℃(使用干冰丙酮浴)。在4-5小时内缓慢加入草酰氯(2L，23635mmol，30当量)(同时保持温度低于5℃)，并在相同温度下继续搅拌1小时。将溶于二甲基甲酰胺(5L)中的干γ-环糊精(1.0kg，770.94mmol)溶液缓慢加入上述反应混合物中。该溶液在65-70℃下加热16小时。通过TLC定期监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并在搅拌下将二异丙醚(10L)加入到反应混合物中。胶状固体沉淀出来。倾析上层溶剂，将胶质褐色物质冷却至0至5℃并在搅拌下缓慢加入氢氧化钠水溶液(20％，5L)中和(pH 8.0)。将得到的浆液在0至5℃的温度下搅拌1小时。过滤沉淀物，用水(3×2L)洗涤并真空干燥。将湿饼悬浮于甲醇(10L)中，搅拌，过滤，用二异丙醚(2L)洗涤，在60℃的烘箱中干燥14-16小时，以得到标题化合物(980g)。收率：87.9％，HPLC测得纯度：98.1％。
实施例4
制备舒更葡糖钠
在装有机械搅拌器，氮气氛下的桶中的温度计袋的四颈圆底烧瓶(3L)中，在0-5℃下加入无水DMF(300ml)和3-巯基丙酸(18.3g，0.172mol)，随后加入氨基钠(20g，0.38mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。缓慢加入6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精(25g，0.017mol，如实施例1所得)。将反应混合物在90-95℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并向其中加入甲醇(300ml)。搅拌混合物，并滤出沉淀的物质。将沉淀的物质溶于甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物中，并过量添加甲醇(450ml)重新沉淀。将固体过滤并干燥。收率：76％
将干燥的固体通过使用含有乙腈和水的混合物(80:20％)的甲酸缓冲液的制备型HPLC方法纯化，随后冻干以获得舒更葡糖酸，其使用氢氧化钠进一步转化为舒更葡糖钠。
实施例5
制备舒更葡糖钠
在0-5℃下，在装备有机械搅拌器，在氮气氛下在桶中的温度计袋的四颈圆底烧瓶(5L)中加入无水DMF(1500ml)和3-巯基丙酸(110g，1038mmol)，然后加入氨基钠(81g，2077mmol)。混合物在相同温度下搅拌1小时。缓慢加入6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精(100g，69.25mmol，如实施例1所得)。将额外的DMF(500ml)加入到混合物中。将混合物的温度升至80-85℃并保持16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并向其中加入甲醇(1,500ml)。搅拌混合物，并滤出沉淀的物质。将沉淀的物质(湿饼)溶于甲醇(800ml)和水(800ml)的混合物中。加入木炭(50克)，混合物在50-55℃下搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤该溶液。向溶液中加入甲醇(2500ml)，过滤沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(105g)。收率：69.6％，纯度：85.3％。
实施例6
制备舒更葡糖钠
向装有搅拌器，滴液漏斗，氮气入口和带袋温度计的清洁，干燥的10L四颈烧瓶中加入溶于水(100ml)的氢氧化钠(83g，2077mmol)溶液，然后在使用氮气惰性气氛保持下加入无水DMF(2L)。在氮气下缓慢加入3-巯基丙酸(110g，1037mmol)的DMF(1L)溶液，保持温度在0-5℃之间。在此温度下将混合物再搅拌1小时。在5-10℃下缓慢加入6-脱氧-6-氯代γ环糊精(100g，69mmol)的DMF(1L)中的混合物。将所得混合物加热至75-80℃持续16-20小时。反应完成后，将反应混合物冷却至25-30℃，向反应混合物中加入甲醇(1.5L)，将得到的沉淀物在20-25℃下搅拌，过滤，并真空干燥。将干燥的固体溶于水(1L)中，在50℃下用活性炭(50g，5％)处理，搅拌并通过硅藻土过滤。将滤液在60℃下搅拌，并将过量甲醇(2.5L)缓慢加入到滤液中以得到沉淀。将沉淀的物质真空过滤为白色固体，用甲醇(500ml)洗涤并在烘箱中干燥，以得到纯舒更葡糖钠(90g)。
收率：90g，纯度：91.2％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ5.09(m,8H)；3.98-3.94(m,8H)；3.88-3.83(m,8H)；3.58-3.52(m,16H)；3.07-3.01(m,8H)；2.92-2.87(m,8H)；2.78-2.74(m,16H)；2.34-2.47(m,16H)ppm.
13C NMR(100MHz,D2O):δ180.18,100.60,81.96,72.14,71.84,70.72,37.24,32.83,29.06ppm.
质量:m/z(M-Na7+H6)+，针对C72H110NaO48S8计算:2023.12；实际:2023.39。
实施例7
制备舒更葡糖酸(式IV的化合物)
在装有搅拌器，滴液漏斗，氮气入口和带袋温度计的洁净，干燥的5L四颈烧瓶中装入二甲基甲酰胺(1500ml)，然后加入氢氧化钾(194.0g，3464mmol)，并将混合物保持在0-5℃。在氮气下在30分钟内将3-巯基丙酸(186.35g，153.0ml，1756mmol)的DMF(500ml)溶液加入到反应器中，同时保持温度在0-5℃之间。所得混合物在此温度下搅拌60分钟。将6-脱氧-6-氯代γ环糊精(100g，69.22mmol)在DMF(500ml)中的溶液加入到烧瓶中。将所得混合物在110-120℃下加热1.5-2小时，同时通过HPLC监测反应进程。反应完成后，使反应混合物的温度达到40-50℃，并向混合物中加入甲醇(1000ml)。将所得沉淀物在20-25℃搅拌1小时，真空过滤并用甲醇(500ml)洗涤。在剧烈搅拌下将湿固体溶于水(2000ml)中，用浓盐酸将溶液酸化，得到白色固体沉淀物。过滤沉淀的固体并悬浮于乙酸乙酯(500ml)中，搅拌30分钟并过滤。将固体干燥，以得到标题化合物(75g)。
收率：55％，HPLC测得纯度：85.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.94(br.s,16H),3.82-3.73(m,8H),3.63-3.54(m,8H),3.43-3.32(m,16H),3.08-3.02(m,8H),2.89-2.81(m,8H),2.78-2.72(m,16H),2.55-2.43(m,16H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.00,102.01,83.94,72.45,72.33,71.36,34.53,33.08,27.87ppm.
质量:m/z(M-H2+K)+，针对C72H110O48S8K计算:2039.24；实际:2039.26。
实施例8
制备舒更葡糖钠
在配备有搅拌器，滴液漏斗，氮气入口和带袋温度计的清洁，干燥的3L四颈烧瓶中，将实施例4中获得的化合物(75g)溶于氢氧化钠(37.5g，0.937mol)的水(100ml)和甲醇(100ml)中的溶液中。所得混合物的pH维持在8-10之间。在室温下向该混合物中缓慢加入甲醇(1.5L)，并将混合物再搅拌30分钟。将沉淀的白色固体真空滤出并用甲醇(500ml)彻底洗涤。将固体在50℃下在真空烘箱中干燥24小时，以得到舒更葡糖钠(79g)。
收率：96.9％，HPLC测得纯度：95.5％。

Claims (28)

1.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括使式(IV)的化合物与氢氧化钠反应以得到式(I)的舒更葡糖钠。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在水和甲醇存在下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在25-35℃的温度下进行。
4.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括
a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与草酰卤反应以获得舒更葡糖的卤代中间体；
b)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，以得到3-巯基丙酸的钾盐溶液；
c)用步骤b)得到的3-巯基丙酸的钾盐与舒更葡糖的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖的氯代中间体反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物
d)用酸处理步骤c)的化合物以获得式(IV)的化合物；
e)使式(Ⅳ)的化合物与氢氧化钠反应，以得到舒更葡糖钠。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述舒更葡糖的卤代中间体是6-脱氧-6-氯代γ环糊精。
6.如权利要求4所述的方法，其中步骤a)的反应在60-80℃的温度下进行并且其中步骤c)的反应在80-140℃的温度下进行。
7.如权利要求4所述的方法，其中步骤c)的反应在选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜的有机溶剂存在下进行。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述步骤d)中的酸是盐酸。
9.如权利要求4所述的方法，其中步骤e)的反应在溶剂混合物的存在下在25-35℃的温度下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂混合物是甲醇和水的混合物。
11.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精(II)与三光气或草酰氯反应以获得全脱氧-6-全氯代γ环糊精(III)；b)将全脱氧-6-全氯代γ环糊精转化成式(I)的舒更葡糖钠。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述步骤a)在二甲基甲酰胺存在下在60-90℃的温度下进行。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述将全脱氧-6-全氯代γ环糊精转化成舒更葡糖包括以下之一：
使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸和氢氧化钠反应以获得舒更葡糖；
或
在氨基钠存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖；
或
(a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸与氢氧化钾反应以获得3-巯基丙酸的钾盐的澄清溶液；
b)用全脱氧-6-全卤代γ环糊精处理步骤a)中获得的3-巯基丙酸的钾盐以获得含有舒更葡糖酸的钾盐的产物；
(c)用酸处理步骤b)的化合物以获得式(IV)的化合物；
(d)使式(IV)化合物与氢氧化钠反应，得到式(I)的舒更葡糖。
14.如权利要求13所述的方法，其中全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸的所述反应在选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜的有机溶剂存在下进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中以1:至少15的摩尔比使用全脱氧-6-全氯代γ环糊精与巯基丙酸，并且以至少1:至少30的摩尔比使用全脱氧-6-全氯代γ环糊精与氢氧化钾。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述酸是盐酸。
17.如权利要求13所述的方法，还包括通过制备型HPLC纯化舒更葡糖或舒更葡糖酸。
18.如权利要求17所述的方法，包括使舒更葡糖酸经过纯化。
19.一种制备6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的方法，包括在二甲基甲酰胺存在下使γ环糊精与三光气或草酰氯反应以形成全脱氧-6-全氯代γ环糊精。
20.如权利要求19所述的方法，包括在二甲基甲酰胺存在下在60-90℃的温度下进行所述反应。
21.一种制备式(IV)的舒更葡糖酸的方法，包括用酸处理含有舒更葡糖酸的钾盐的产物以获得式(IV)的舒更葡糖酸。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述酸是盐酸。
23.一种制备舒更葡糖的方法，包括
(a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸与氢氧化钾反应以获得3-巯基丙酸的钾盐的澄清溶液
b)用全脱氧-6-全卤代γ环糊精处理步骤a)中获得的3-巯基丙酸的钾盐以获得含有舒更葡糖酸的钾盐的产物
c)用酸处理步骤b)的化合物以获得式(IV)的化合物；d)使式(IV)的化合物与氢氧化钠反应以获得式(I)的舒更葡糖。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述全脱氧-6-全卤代γ环糊精是全脱氧-6-全氯代γ环糊精。
25.一种制备舒更葡糖的方法，包括使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸和氢氧化钠反应以获得舒更葡糖。
26.一种制备舒更葡糖的方法，包括在选自氨基化锂，氨基化钠(氨基钠)或氨基化钾的碱金属氨基化物存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应。
27.一种制备舒更葡糖的方法，包括
(a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应得到3-巯基丙酸的钾盐溶液，b)用全脱氧-6-全卤代γ环糊精处理步骤a)中得到的3-巯基丙酸的钾盐以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物
(b)用酸处理步骤c)的化合物以获得式(IV)的化合物；
(c)使式(IV)化合物与氢氧化钠反应，得到式(I)的舒更葡糖。
28.通过一种方法制备的具有至少95％纯度的舒更葡糖，所述方法包括在氢氧化钾存在下使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以获得含有舒更葡糖酸的钾盐的产物，其随后用酸处理以将其转化成舒更葡糖酸，其被进一步转化成舒更葡糖。
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