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CN107849008B - 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDF

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CN107849008B CN201680041866.4A CN201680041866A CN107849008B CN 107849008 B CN107849008 B CN 107849008B CN 201680041866 A CN201680041866 A CN 201680041866A CN 107849008 B CN107849008 B CN 107849008B
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Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

Description

一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上 的用途
技术领域
本发明涉及一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体(M受体)拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
Figure GDA0002611629350000021
其中：
R1、R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4；
B选自
Figure GDA0002611629350000022
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
Figure GDA0002611629350000031
Figure GDA0002611629350000032
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
Figure GDA0002611629350000033
Figure GDA0002611629350000034
L选自
Figure GDA0002611629350000035
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2各自独立选自C3-11碳环、5至11元杂环、-O-C3-11碳环、-O-5至11元杂环、C3-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2或5至6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2、-C(＝O)NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
m、n、p或q各自独立选自0或1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
B选自
Figure GDA0002611629350000051
Figure GDA0002611629350000052
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure GDA0002611629350000053
Figure GDA0002611629350000054
L选自
Figure GDA0002611629350000055
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2各自独立选自C3-11碳环、5至11元杂环、-O-C3-11碳环、-O-5至11元杂环、C3-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，优选C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
m、n、p或q各自独立选自0或1；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure GDA0002611629350000071
其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
Figure GDA0002611629350000072
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B选自
Figure GDA0002611629350000073
Figure GDA0002611629350000074
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
Figure GDA0002611629350000081
Figure GDA0002611629350000082
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，优选C1-5亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚杂芳基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A2选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，进一步优选苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的碳环、杂环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或5至6元杂芳基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a为0、1、2、3或4，优选0或1；
b为0、1、2、3、4或5，优选0、1或2；
c或d自独立选自0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
Figure GDA0002611629350000101
Figure GDA0002611629350000102
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
Figure GDA0002611629350000103
所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
Figure GDA0002611629350000104
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
A2选自苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3或4个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a为0或1；
b为0、1或2；
c或d各自独立选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
Figure GDA0002611629350000121
Figure GDA0002611629350000122
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚正丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
Figure GDA0002611629350000123
或亚戊基；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚噁唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、亚正丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
A2选自苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3或4个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3的取代基所取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基所取代；
Rx优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a、b、c、d均为0。
本发明优选方案，本发明所涉及的化合物包括，但不限于如下化合物之一：
Figure GDA0002611629350000131
Figure GDA0002611629350000141
Figure GDA0002611629350000151
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)或(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)或(III)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药上述通式(I)或(III)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的方法，所述方法包括给药上述通式(I)或(III)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述的药物组合物。
本发明提供一种制备通式(III)所述的化合物或其立体异构体的中间体，该中间体选自通式(IV)所示的化合物或者其立体异构体：
Figure GDA0002611629350000161
M选自羧基、-C(＝O)OC(CH3)3、-X1-R3f-CHO、-X1-R3f-C(OC1-4烷基)2；
R3f选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A2选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，其中所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
a为0、1、2、3或4，优选0或1；
b为0、1、2、3、4或5，优选0、1或2；
c或d自独立选自0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。
本发明的一种优选方案，通式(IV)所示的化合物选自如下结构之一：
Figure GDA0002611629350000171
Figure GDA0002611629350000181
Figure GDA0002611629350000191
本发明涉及的具体实施例化合物的二三氟乙酸盐，可将其溶解在极性有机溶剂(如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90)中，通过加入碱性试剂(如饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液等)调节pH至碱性，搅拌后用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取，将有机相减压浓缩后可得到对应化合物的游离碱形式。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、l或R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基、苯并环丙烯基、2,3-二氢苯并环丙烯基
Figure GDA0002611629350000221
Figure GDA0002611629350000222
所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至10元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并三氮唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括
Figure GDA0002611629350000231
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，R5选自H或OH，B选自
Figure GDA0002611629350000232
Figure GDA0002611629350000233
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
TBS为叔丁基二甲基硅基。
Boc为叔丁基氧基羰基。
Bn为苄基。
HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS:148893-10-1)
中间体1：[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯
[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000251
取(3aR,5r,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸叔丁基酯(1a)(参考CN102146084制备得到)(2.27g，10mmol)和2-苯基苯基异氰酸酯(1.95g，10mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(40mL)和三乙胺(2.77mL，20mmol)，加热至回流反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加入到二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)，三乙胺调至碱性，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1),棕黄色固体(1.91g，产率59％)。
中间体2：[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯
[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000261
取(3aR,5s,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(2a)(参考CN102146084制备得到)(4.56g，20mmol)和2-苯基苯基异氰酸酯(3.90g，20mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(80mL)和三乙胺(5.54mL，40mmol)，将体系加热至回流条件下，反应6小时。反应结束后，将体系减压浓缩，残留物加入到二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(20mL)，室温反应1小时后将体系减压浓缩，加入二氯甲烷(40mL)，三乙胺调至碱性，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题产物[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)，棕黄色固体(5.0g，产率77％)。
LCMS m/z＝323.3[M+1]。
中间体3：3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯
tert-butyl 3-[2-[3-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000262
取3-(2-溴乙基)-苯乙醇(3a)(2.24g，9.78mmol)(参考CN 102625808制备得到)和丙烯酸叔丁酯(3b)(7.1mL，48.9mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(1.5mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(1.23mL)滴加到反应液中，滴加完全后，室温反应10分钟后，将反应液直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得到标题化合物3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)，淡黄色液体(0.8g，收率23％)。
LCMS m/z＝379.1[M+23]。
中间体4：3-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯
tert-butyl 3-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000271
取4-(2-溴乙基)-苯乙醇(4a)(2.24g，9.78mmol)(参考WO2009153536A1制备得到)和丙烯酸叔丁酯(3b)(7.1mL，48.9mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(1.5mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(1.23mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到标题化合物3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体4)，淡黄色液体(0.9g，收率26％)。
中间体5：3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000272
第一步：3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)
tert-butyl 3-[2-(m-tolyl)ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000273
取间甲基苯乙醇(5a)(4.3g，31.6mmol)和丙烯酸叔丁酯(3b)(23mL，158mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(4mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(2.64mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)，得到标题化合物3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)，淡黄色液体(2.8g，收率34％)。
LCMS m/z＝287.3[M+23]。
第二步：叔丁基3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000281
取3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)(2.8g，10.6mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯苯(30mL)，N-溴代丁二酰亚胺(1.89g，10.6mmol)和过氧苯甲酰(50mg)，将体系加热至回流条件下反应4小时。冷却至室温，水(30mL×2)洗两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)，淡黄色液体(1.2g，收率33％)。
LCMS m/z＝365.1[M+23]。
中间体6：3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸酯(中间体6)
tert-butyl 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000282
第一步：3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)
tert-butyl 3-[2-(p-tolyl)ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000283
取对甲基苯乙醇(6a)(2.72g，20mmol)和丙烯酸叔丁酯(3b)(16.7mL，100mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(3mL)，将苄基三甲基氢氧化铵(40％在甲醇中，1.67mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到标题化合物3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)，淡黄色液体(2.9g，收率55％)。
LCMS m/z＝287.3[M+23]。
第二步：3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体6)
tert-butyl 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000291
取3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)(2.9g，11mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯苯(30mL)，N-溴代丁二酰亚胺(1.95g，11mmol)和过氧苯甲酰(0.5mg)，将体系加热至回流条件下反应4小时。冷却至室温，水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体6)，淡黄色液体(1.4g，收率37％)。
LCMS m/z＝365.1[M+23]。
中间体7：N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲酰基-N-甲基-苯甲酰胺
N-(2,2-dimethoxyethyl)-4-formyl-N-methyl-benzamide
Figure GDA0002611629350000292
将4-甲酰基苯甲酸(7a)(1.0g,6.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,依次向反应瓶中加入甲氨基乙醛缩二甲醇(7b)(0.95g,8.0mmol),三乙胺(4.6mL,33.3mmol),HATU(3.8g，10.0mmol),室温搅拌1小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲酰基-N-甲基-本甲酰胺(中间体7)(1.5g,产率90％)。
中间体8：(Z/E)-3-(4-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯
tert-butyl(Z/E)-3-(4-formylphenoxy)prop-2-enoate
Figure GDA0002611629350000293
将4-羟基苯甲醛(8a)(1.22g，0.10mmol)溶于乙腈(20mL)中，向反应瓶中加入丙炔酸叔丁酯(8b)(1.26g，0.10mmol)和4-甲基吗啉(0.10g，1mmol)。反应在室温下搅拌2小时。将体系减压浓缩后得到黄色液体状的(Z/E)-3-(4-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯(中间体8)(2.2g,产率89％)。
中间体9：(Z/E)-3-(3-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯
tert-butyl(Z/E)-3-(3-formylphenoxy)prop-2-enoate
Figure GDA0002611629350000301
将3-羟基苯甲醛(9a)(1.22g，0.10mmol)溶于乙腈(20mL)中，向反应瓶中加入丙炔酸叔丁酯(8b)(1.26g，0.10mmol)和4-甲基吗啉(0.10g，1mmol)。反应在室温下搅拌2小时后终止。将体系减压浓缩后得到黄色液体状的(Z/E)-3-(3-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯(中间体9)(2.1g,产率85％)。
实施例1：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000302
Figure GDA0002611629350000311
第一步：3-[4-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(1B)
tert-butyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]propanoate
Figure GDA0002611629350000312
取3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯(1A)(1.74g，7.9mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入氯苯(20mL)，搅拌均匀后，向体系依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)和过氧苯甲酰(0.2g，0.8mmol)，回流反应4小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)得到标题化合物3-[4-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(1B)，棕黄色液体(1.2g，产率：51％)。
LCMS m/z＝323.1[M+23]。
第二步：3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸叔丁酯(1C)
tert-butyl 3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]propanoate
Figure GDA0002611629350000313
取3-[4-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(1B)(0.9g，3mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.97g，3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和三乙胺(0.61g，6mmol)，将体系加热至40℃反应3小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸叔丁酯(1C)，无色液体(0.35g，收率：20％)。
LCMS m/z＝541.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000321
取叔丁基3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸酯(1C)(0.35g，0.65mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.26g，2.6mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.12g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1D)，无色液体(0.35g，收率93％)。
LCMS m/z＝586.4[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1F)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000331
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1D)(0.35g，0.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(制备参见WO2007102771A1)(0.2g，0.6mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1F)，黄色固体(0.23g，产率：45％)。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000341
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1F)(0.23g，0.27mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.22g，1.35mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，黄色固体(0.12g，产率：66％)。
LCMS m/z＝744.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.37(m,8H),7.23–7.01(m,4H),6.92(d,J＝10.1Hz,1H),6.47(d,J＝10.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.31(s,1H),5.00(s,2H),3.45(s,2H),2.91(s,2H),2.73m,7H),2.35(m,1H),2.24(s,2H),1.69(s,2H),1.56(s,2H),1.24(s,1H),0.98(s,6H)。
实施例2：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000351
第一步：3-[3-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(2B)
tert-butyl 3-[3-(bromomethyl)phenyl]propanoate
Figure GDA0002611629350000352
取3-(间甲苯基)丙酸叔丁酯(2A)(2.5g，11mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯苯(30mL)，搅拌均匀后，向体系依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.4g，13mmol)和过氧苯甲酰(0.24g，1mmol)，回流反应4小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)得到标题化合物3-[3-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(2B)，棕黄色液体(1.8g，产率：53％)。
LCMS m/z＝323.1[M+23]。
第二步：3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸叔丁酯(2C)
tert-butyl 3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]propanoate
Figure GDA0002611629350000361
取3-[3-(溴甲基)苯基]丙酸叔丁酯(2B)(1.1g，3.6mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.97g，3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和三乙胺(0.61g，6mmol)，将体系加热至40℃反应3小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸叔丁酯(2C)，无色液体(0.45g，收率：28％)。
LCMS m/z＝541.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000362
取叔丁基3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]丙酸酯(2C)(0.45g，0.85mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.12g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2D)，无色液体(0.42g，收率86％)。
LCMS m/z＝586.4[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2E)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000371
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2D)(0.42g，0.72mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.23g，0.7mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2E)，黄色固体(0.32g，产率：52％)。
LCMS m/z＝858.5[M+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000381
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2E)(0.32g，0.37mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.26g，1.6mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，黄色固体(0.16g，产率：58％)。
LCMS m/z＝744.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),7.54–6.99(m,12H),6.92(m,1H),6.49(dd,J＝12.9,9.9Hz,1H),5.33(s,1H),5.01(s,2H),3.46(d,J＝8.0Hz,3H),2.90(s,2H),2.85–2.56(m,10H),2.41–2.31(m,3H),2.26(s,2H),2.05–1.94(m,1H),1.74(s,2H),1.56(s,2H),1.24(s,3H)。
实施例3：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)e thyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000391
第一步：3-[4-(2-羟乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3B)
tert-butyl 3-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000392
取对羟基苯乙醇(3A)(1.38g，10mmol)和丙炔酸叔丁酯(1.26g，10mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(20mL)和N-甲基吗啡啉(0.1g，1mmol)，室温条件下反应3h。反应结束后减压浓缩，向残留物中加入甲醇(30mL)和10％(w/w)钯碳(0.25g)，氢气氛室温反应6小时，反应完全后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物3-[4-(2-羟乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3B)，无色液体(2.4g，收率：90％)。
第二步：3-[4-(2-溴乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3C)
tert-butyl 3-[4-(2-bromoethyl)phenoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000401
取3-[4-(2-羟乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3B)(2.4g，9mmol),溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(5.97g，18mmol)，咪唑(0.92g，13.5mmol)，三苯基膦(3.54g，13.5mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)得到标题化合物3-[4-(2-溴乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3C)，无色油状物(2.6g,产率87％)。
LCMS m/z＝351.1[M+23]。
第三步：3-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯(3D)
tert-butyl 3-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000402
取3-[4-(2-溴乙基)酚基]丙酸叔丁酯(3C)(0.99g，3mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.65g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55g，4mmol)，将体系加热至70℃反应8h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物3-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯(3D)，棕色液体(0.6g，收率：50％)。
LCMS m/z＝571.4[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3E)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000411
取3-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯氧基]丙酸叔丁酯(3D)(0.6g，1.05mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.18g，1.5mmol)和HATU(0.57g，1.5mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3E)，无色液体(0.48g，收率74％)。
LCMS m/z＝616.3[M+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3F)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000421
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3E)(0.48g，0.78mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(30mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.74g，3.9mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.27g，0.79mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3F)，黄色固体(0.42g，产率：61％)。
LCMS m/z＝445.0[M/2+1]。
第六步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000422
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3F)(0.42g，0.47mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)，黄色固体(0.19g，产率：51％)。
LCMS m/z＝387.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.48–7.23(m,10H),7.15–7.04(m,3H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),6.48(dd,J＝9.9,1.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.98(m,2H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.36(m,5H),2.98(s,2H),2.86–2.58(m,11H),2.26(s,2H),1.72(s,2H),1.54(m,2H),1.24(s,1H)。
实施例4：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000441
第一步：(Z/E)-3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(4A)
tert-butyl(Z/E)-3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenoxy]prop-2-enoate
Figure GDA0002611629350000442
将[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(2.73g，8.5mmol)和(Z/E)-3-(3-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯(中间体9)(2.1g，8.5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(30mL)，加入二氯甲烷(30mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到黄色液体状的(Z/E)-3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(4A)(2.2g，产率：47％)。
第二步：3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(4B)
tert-butyl 3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000451
将(Z/E)-3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(4A)(2.2g，4.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(0.22g)，导氢气氛室温搅拌反应3小时。将体系用硅藻土过滤后的滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)得到黄色液体状的3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(4B)(1.3g,产率59％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]m ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000452
将3-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(4B)(1.3g，2.3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.6mL，11.5mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)甲-1-氨(0.33g，2.8mmol)和HATU(1.31g，3.5mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)(0.90g，收率：65％)。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000461
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)(0.90g,1.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,向其中加入对甲苯磺酸一水合物(1.42g,7.5mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.50g,1.5mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g,4.5mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4D)(0.39g,产率30％)。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000471
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4D)(0.39g,0.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)(0.14g,产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.49(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.43–7.26(m,9H),7.19(td,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.83-6.84(m,2H),6.76-6.78(m,1H),6.47(dd,J＝9.9Hz,1.2Hz,1H),4.98-5.01(m,2H),4.16(t,J＝6.3Hz,2H),3.46(d,J＝3.5Hz,2H),3.42–3.17(m,4H),2.97(s,1H),2.87–2.60(m,8H),2.35-2.37(m,2H),2.24-2.26(m,2H),1.67-1.77(m,2H),1.50-1.59(m,2H)
LCMS m/z＝761.5[M+2]。
实施例5：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000481
第一步：3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(5A)
tert-butyl 3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000482
取3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)(0.8g，2.26mmol)和[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.73g，2.26mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.62g，4.52mmol)，将体系加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(5A)，无色液体(0.72g，收率53％)。
LCMS m/z＝599.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(butyl(2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000491
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(5A)(0.72g，1.2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.66mL,4.8mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-氨(5B)(0.19g，1.2mmol)(参考WO2011012896A2制备得到)和HATU(0.55g，1.44mmol)，升至室温反应1小时。反应液中加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)，无色液体(0.73g，收率89％)。
LCMS m/z＝686.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5D)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000501
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)(0.24g，0.35mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.33g，1.75mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.21g，2.45mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.12g，0.35mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，1.05mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5D)，黄色固体(0.17g，产率51％)。
LCMS m/z＝479.9[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基碳酸酯(化合物5)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000511
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5D)(0.17g，0.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.12mL，0.72mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)，淡黄色固体(0.1g，产率67％)。
LCMS m/z＝845.5[M+1]。
实施例6：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000521
第一步：3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)
tert-butyl 3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000522
取3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)(0.9g，2.52mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.81g，2.52mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)、水(0.25mL)和碳酸钾(0.7g，5.04mmol)，加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)，无色液体(0.82g，收率54％)。
LCMS m/z＝599.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(butyl(2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000531
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)(0.82g，1.37mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.76mL,5.4mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-氨(5B)(0.22g，1.36mmol)和HATU(0.62g，1.63mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)，无色液体(0.81g，收率87％)。
LCMS m/z＝686.5[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000541
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)(0.81g，1.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.12g，5.9mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.69g，8.26mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.40g，1.18mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.75g，3.54mmol)，继续反应3小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基碳酸酯(6C)，黄色固体(0.62g，产率55％)。
LCMS m/z＝479.9[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000551
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)(0.6g，0.63mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.41mL，2.52mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)，淡黄色固体(0.28g，产率53％)。
LCMS m/z＝845.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.48–7.23(m,8H),7.14(s,1H),7.05(m,3H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.05(m,1H),4.96(m,1H),4.43(s,2H),3.68–3.50(m,4H),3.40(s,6H),3.21(s,4H),2.81–2.61(m,7H),2.45(s,2H),2.27(s,2H),1.72(s,2H),1.54m,2H),1.45(m,1H),1.37(m,1H),1.22(m,5H),0.92–0.81(m,3H)。
实施例7：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000561
第一步：3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(7A)
tert-butyl 3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000571
取3-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体4)(0.9g，2.52mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.81g，2.52mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)、水(0.25mL)和碳酸钾(0.7g，5.04mmol)，将体系加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物叔丁基3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(7A)，无色液体(0.9g，收率60％)。
LCMS m/z＝599.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-(butyl(2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000572
取3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(7A)(0.9g，1.51mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-氨(5B)(0.24g，1.51mmol)和HATU(0.69g，1.81mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)，无色液体(0.73g，收率70％)。
LCMS m/z＝686.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000581
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)(0.36g，0.52mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.49g，2.6mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.21g，2.52mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.18g，0.52mmol)、甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.56mmol)，继续反应3小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基碳酸酯(7C)，黄色固体(0.31g，产率62％)。
LCMS m/z＝479.9[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000591
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基碳酸酯(7C)(0.31g，0.33mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.22mL，1.32mmol)，室温反应16小时。反应结束液中加入碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)，淡黄色固体(0.19g，产率67％)。
LCMS m/z＝422.9[M+2]/2，866.5[M+23]。
实施例8：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000601
第一步：3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(8A)
tert-butyl 3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000611
取3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)(1.2g，3.5mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.65g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55g，4mmol)，将体系加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(8A)，无色液体(0.52g，收率44％)。
LCMS m/z＝585.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-(butyl(2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000612
将3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(8A)(0.52g，0.89mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.49mL，3.56mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-氨(5B)(0.14g，0.89mmol)和HATU(0.41g，1.07mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)，无色液体(0.38g，收率67％)。
LCMS m/z＝672.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000621
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.38g，0.57mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.54g，2.85mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.34g，3.99mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.19g，0.57mmol)、甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.85mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)，黄色固体(0.38g，产率71％)。
LCMS m/z＝473.0[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000631
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)(0.38g，0.4mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.27mL，1.6mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)，淡黄色固体(0.23g，产率69％)。
LCMS m/z＝415.9[M+2]/2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.50(s,1H),8.18(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),7.37(m,8H),7.25–7.02(m,4H),6.94(m 1H),6.71–6.35(m,1H),5.76(s,2H),5.01(m,2H),3.83–3.49(m,5H),2.78(m,5H),2.44–2.32(m,2H),2.26(m,2H),1.99(m,1H),1.71(m,1H),1.55(m,2H),1.46(m,1H),1.36(m,1H),1.24(m,4H),0.99–0.72(m,3H)。
实施例9：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000641
第一步：3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)
tert-butyl 3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000651
取3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体6)(0.69g，2mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.65g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55g，4mmol)，将体系加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)，无色液体(0.41g，收率35％)。
LCMS m/z＝585.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-(butyl(2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000652
取3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)(0.41g，0.7mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.38mL，2.8mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-氨(5B)(0.11g，0.7mmol)和HATU(0.32g，0.84mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9B)，无色液体(0.41g，收率87％)。
LCMS m/z＝672.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000661
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-(丁基(2,2-二甲氧基乙基)氨)-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9B)(0.41g，0.61mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.58g，3.05mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.36g，4.27mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.2g，0.61mmol)、甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.83mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基碳酸酯(9C)，黄色固体(0.32g，产率56％)。
LCMS m/z＝473.0[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[butyl-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000671
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9C)(0.32g，0.34mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.23mL，1.36mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[丁基-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)，淡黄色固体(0.18g，产率64％)。
LCMS m/z＝415.8[M+2]/2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝10.1Hz,1H),7.35(m,8H),7.15(s,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.33(m,2H),5.00(m,2H),3.66–3.53(m,3H),3.44(s,1H),3.19(s,2H),2.73(m,4H),2.35(m,2H),2.21(m,2H),2.05–1.92(m,2H),1.70(m,2H),1.56(m,2H),1.46(m,1H),1.37(m,1H),1.24(s,11H),0.92–0.77(m,4H)。
实施例10：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000681
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000691
取3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(7A)(0.55g，0.92mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(20mL)，向体系滴加三氟乙酸(10mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.12g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10A)，无色液体(0.32g，收率：54％)。
LCMS m/z＝644.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2S)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000692
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10A)(0.32g，0.5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.48g，2.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.34g，4mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.17g，0.5mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)，黄色固体(0.12g，产率：26％)。
LCMS m/z＝458.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000701
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(10B)(0.12g，0.13mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)，淡黄色固体(0.48g，产率：48％)。
LCMS m/z＝401.7[M/2+1]。
实施例11：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000711
Figure GDA0002611629350000721
第一步：3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(11A)
tert-butyl 3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000722
取叔丁基3-[2-[4-(溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸酯(中间体4)(1.07g，3mmol)和[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.97g，3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(30mL)，加入水(0.5mL)和碳酸钾(0.83g，6mmol)，将体系加热至70℃反应5h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物叔丁基3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(11A)，无色液体(0.92g，收率：51％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000731
取叔丁基3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(11A)(0.92g，1.54mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.85mL，6.2mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.21g，1.8mmol)和HATU(0.7g，1.85mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)，无色液体(0.84g，收率85％)。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000741
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)(0.42g，0.65mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.62g，3.25mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.22g，0.65mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)，黄色固体(0.33g，产率：55％)。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000751
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)(0.33g，0.36mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL，1.8mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨]乙基-甲基-氨]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)，淡黄色固体(0.13g，产率：46％)。
LCMS m/z＝401.9[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.45(s,1H),7.77–7.63(m,1H),7.45–7.22(m,8H),7.11(d,J＝2.3Hz,3H),6.87(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.50(s,1H),5.00(s,2H),4.82(s,1H),4.77–4.64(m,1H),4.47(s,2H),4.23(s,1H),4.02(d,J＝6.5Hz,1H),3.58(m,4H),2.93(s,1H),2.77(m,3H),2.71–2.57(m,5H),2.34(m,4H),1.97(m,3H),1.73–1.60(m,1H),1.53(m,1H),1.39(m,1H),1.27(m,4H)。
实施例12：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000761
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000762
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.42g，0.65mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.62g，3.25mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(0.22g，0.65mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)，白色固体(0.29g，产率：48％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000771
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.29g，0.31mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL，3.2mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)，白色固体(0.11g，产率：44％)。
LCMS m/z＝403.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,2H),8.45(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.79–7.64(m,1H),7.44–7.22(m,7H),7.16–7.03(m,3H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.8Hz,1H),5.32(m,2H),5.00(m,1H),4.77–4.61(m,1H),4.23(t,J＝6.6Hz,1H),4.02(d,J＝6.5Hz,1H),3.65–3.51(m,3H),2.92(s,1H),2.73(d,J＝37.6Hz,7H),2.41(m,5H),2.07–1.93(m,3H),1.91(s,2H),1.71–1.61(m,1H),1.51(m,2H),1.44–1.34(m,1H),1.24(s,5H)。
实施例13：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000781
Figure GDA0002611629350000791
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000792
取3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(8A)(3.6g，6.2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(30mL)，向体系滴加三氟乙酸(15mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2.63mL，19mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.91g，7.6mmol)和HATU(2.9g，7.6mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)，无色液体(3.5g，收率：89％)。
LCMS m/z＝630.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000801
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(1.26g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.9g，10mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(1.34g，16mmol)的水溶液(20mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(0.68g，2mmol)，甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)，白色固体(0.81g，产率：45％)。
LCMS m/z＝454.0[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000811
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)(0.81g，0.89mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL，3.6mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)，白色固体(0.54g，产率：76％)。
LCMS m/z＝792.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.69(s,1H),8.49(s,1H),7.47–7.25(m,7H),7.19(dd,J＝7.4,3.8Hz,1H),7.09(s,3H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H),5.75(s,1H),5.32(s,1H),5.01(s,2H),4.81(s,1H),4.47(m,2H),3.58(m,3H),3.46(s,2H),2.92(s,1H),2.77(m,2H),2.67(s,3H),2.34(s,2H),2.25(s,2H),2.00(d,J＝8.1Hz,1H),1.71(s,2H),1.57(s,2H),1.50–1.41(m,1H),1.24(s,5H),0.85(s,1H)。
实施例14：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000821
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000822
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(1.26g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.9g，10mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(1.34g，16mmol)的水溶液(20mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.68g，2mmol)，甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)，白色固体(0.83g，产率：46％)。
LCMS m/z＝451.9[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000831
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(0.83g，0.92mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL，3.6mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物13)，白色固体(0.52g，产率：72％)。
LCMS m/z＝788.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,2H),8.48(s,1H),8.16(d,J＝10.1Hz,1H),7.34(m,7H),7.17(m,1H),7.14–7.00(m,3H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝11.7Hz,1H),5.74(s,1H),5.31(s,2H),5.00(s,2H),3.59(m,4H),3.44(s,2H),2.90(s,1H),2.76(s,6H),2.34(d,J＝9.6Hz,2H),2.25(m,2H),2.06–1.90(m,1H),1.69(m,2H),1.55(m,2H),1.50–1.40(m,1H),1.23(m,4H),0.84(m,1H)。
实施例15：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000841
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000851
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(5A)(0.82g，1.4mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.76mL,5.5mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.32g，2.7mmol)和HATU(0.63g，1.64mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)，无色液体(0.78g，收率：88％)。
LCMS m/z＝644.5[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000852
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)(0.78g，1.2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.15g，6mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.4g，1.2mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.77g，3.6mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)，黄色固体(0.43g，产率：39％)。
LCMS m/z＝458.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000861
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)(0.43g，0.47mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.48mL，2.9mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)，白色固体(0.28g，产率：74％)。
LCMS m/z＝802.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47–9.90(m,2H),8.43(s,1H),8.17(d,J＝9.9Hz,1H),7.51–7.21(m,9H),7.15(m,1H),7.04(m,4H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.68(d,J＝6.8Hz,1H),3.57(m,4H),3.17(s,1H),2.90(s,1H),2.83–2.71(m,4H),2.64(m,5H),2.39(s,5H),1.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.37–1.15(m,5H)。
实施例16：[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000871
Figure GDA0002611629350000881
第一步：3-[2-[4-[[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(16A)
tert-butyl 3-[2-[4-[[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]ethoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350000882
取3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)(1.03g，3mmol)和[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.97g，3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(30mL)，加入水(0.5mL)和碳酸钾(0.83g，6mmol)，将体系加热至70℃反应5小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物3-[2-[4-[[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(16A)，无色液体(0.59g，收率：34％)。
LCMS m/z＝585.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]p henyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000891
取3-[2-[4-[[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(16A)(0.59g，1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.2g，2mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.12g，1mmol)和HATU(0.46g，1.2mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)，无色液体(0.58g，收率：92％)。
LCMS m/z＝630.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000892
取[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)(0.58g，0.92mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.87g，4.6mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.67g，8mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.34g，1mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16C)，黄色固体(0.41g，产率：49％)。
LCMS m/z＝451.9[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000901
取[(3aR,5r,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16C)(0.41g，0.45mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.38mL，2.25mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)，淡黄色固体(0.28g，产率：77％)。
LCMS m/z＝788.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,2H),8.51(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.70(d,J＝13.5Hz,1H),7.48–7.26(m,9H),7.16(d,J＝4.0Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.01(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),4.77–4.63(m,1H),4.23(m,1H),3.59(m,3H),3.37–3.10(m,4H),2.92(s,1H),2.83–2.72(m,2H),2.72–2.60(m,3H),2.40(m,2H),2.32(m,4H),2.08–1.93(m,3H),1.65(s,1H),1.51(m,1H),1.45–1.34(m,1H),1.27(d,J＝18.9Hz,4H)。
实施例17：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000911
第一步：3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸(17A)
3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenyl]ethoxy]propanoic acid
Figure GDA0002611629350000921
将3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)(0.40g,0.68mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。室温下,向反应滴加三氟乙酸(5mL),搅拌4小时后。减压浓缩除去反应溶剂,向残余物中加入甲苯(10mL),减压浓缩后得到黄色液体状的3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸(17A)(0.36g,产率100％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000922
将3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸(17A)(0.36g,0.68mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,依次向反应瓶中加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.1g,0.82mmol),三乙胺(0.34g,3.4mmol),HATU(0.39g,1.0mmol),室温搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17B)(0.37g,产率88％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000931
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17B)(0.37g,0.59mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,向其中加入对甲苯磺酸一水合物(0.56g,2.9mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.20g,0.59mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.38g,1.8mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17C)(0.19g,产率36％)。
LCMS m/z＝903.5[M+2]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000941
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17C)(0.19g,0.21mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)(0.11g,产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(br,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),7.43–7.25(m,10H),7.15(d,J＝3.8Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.94–6.90(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.48(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.04–4.97(m,2H),3.58(ddd,J＝19.5,9.5,6.0Hz,6H),3.44(s,3H),3.28-3.37(m,4H),2.79–2.64(m,8H),2.34(d,J＝8.6Hz,2H),2.25–2.20(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.50-1.56(m,2H)。
LCMS m/z＝788.4[M+1]。
实施例18：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000951
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(ethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000952
取3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酸酯]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)(0.48g，0.81mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.24g，2.4mmol)，搅拌均匀后加入乙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.13g，0.98mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)，无色液体(0.42g，收率80％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000961
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)(0.42g，0.67mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.65g，3.4mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.24g，0.72mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)，黄色固体(0.35g，产率：57％)。
LCMS m/z＝458.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000971
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)(0.35g，0.38mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)，黄色固体(0.18g，产率：59％)。
LCMS m/z＝401.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.47–7.24(m,9H),7.15(m,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.01(s,2H),3.71–3.50(m,4H),3.30(m,8H),2.82–2.58(m,6H),2.35(d,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,2H),1.78–1.66(m,2H),1.54(m,2H),1.36(s,1H),1.25(s,3H),1.05(s,1H)。
实施例19：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-isopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000981
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(异丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(isopropyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000982
取3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酸酯]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(8A)(0.55g，0.94mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入异丙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.19g，1.3mmol)和HATU(0.57g，1.5mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(异丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19A)，无色液体(0.46g，收率70％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-isopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350000991
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(异丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19A)(0.46g，0.7mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.67g，3.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.26g，0.78mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19B)，黄色固体(0.25g，产率：38％)。
LCMS m/z＝930.5[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-isopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001001
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19B)(0.25g，0.27mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-异丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)，黄色固体(70mg，产率：30％)。
LCMS m/z＝408.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.47–7.24(m,8H),7.24–7.03(m,5H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(s,1H),5.30(s,1H),5.08(d,J＝25.5Hz,1H),5.00(s,1H),3.59(m,3H),3.45(s,2H),3.26–3.15(m,2H),2.90–2.61(m,6H),2.40–2.30(m,2H),2.24(s,2H),2.07–1.94(m,1H),1.70(s,2H),1.56(s,2H),1.35(s,2H),1.23(m,6H),1.15–0.99(m,6H)。
实施例20：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001011
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20A)[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopropylmethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001012
取3-[2-[3-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酸叔丁酯]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸酯(8A)(0.55g，0.94mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入环丙甲氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.16g，1mmol)和HATU(0.57g，1.5mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20A)，无色液体(0.48g，收率80％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001021
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20A)(0.48g，0.72mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.67g，3.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.26g，0.78mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20B)，黄色固体(0.23g，产率：30％)。
LCMS m/z＝471.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001031
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20B)(0.23g，0.24mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)，黄色固体(80mg，产率：40％)。
LCMS m/z＝414.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.49(s,1H),8.19(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),7.53–7.03(m,11H),7.01–6.87(m,1H),6.50(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),5.10(d,J＝23.6Hz,1H),5.00(s,1H),3.71–3.52(m,4H),3.46(s,3H),3.14(m,2H),2.77(m,13H),2.34(s,2H),2.25(s,2H),2.00(m,1H),1.77(s,2H),1.55(m,2H),1.23(s,5H)。
实施例21：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001041
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(ethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]p henyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001051
取叔丁基3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(11A)(0.46g，0.77mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(20mL)，向体系滴加三氟乙酸(10mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入乙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.15g，1.1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21A)，无色液体(0.4g，收率：80％)。
LCMS m/z＝658.4[M+1]。
第二步:[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001061
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21A)(0.4g，0.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3.0mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.22g，0.66mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21B)，黄色固体(0.28g，产率：50％)。
LCMS m/z＝465.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001071
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21B)(0.28g，0.3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)，黄色固体(0.14g，产率：57％)。
LCMS m/z＝408.7[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.18(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),7.45–7.24(m,8H),7.09(m,5H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),5.32(s,1H),5.07–4.97(m,1H),4.77–4.66(m,1H),3.61(m,2H),3.55(m,2H),3.43–3.17(m,2H),2.73(m,4H),2.70–2.62(m,4H),2.56(s,3H),2.42(s,4H),2.34(s,2H),1.99(m,2H),1.91(s,1H),1.36(s,1H),1.26(m,7H)。
实施例22：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物22)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001081
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[cyclopropyl(2,2-dimethoxyethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001082
取3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酸酯]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(9A)(0.48g，0.81mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.24g，2.4mmol)，搅拌均匀后加入环丙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.15g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)，无色液体(0.41g，收率77％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001091
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)(0.41g，0.63mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.61g，3.2mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.21g，0.63mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22B)，黄色固体(0.28g，产率：48％)。
LCMS m/z＝464.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物22)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001101
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22B)(0.28g，0.3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物22)，黄色固体(0.11g，产率：45％)。
LCMS m/z＝814.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.51–7.22(m,7H),7.15(s,3H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝9.8Hz,1H),5.32(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),5.00(m,2H),4.45(m,1H),3.63(m,2H),3.56(m,2H),3.41(s,2H),2.71(m,8H),2.34(d,J＝8.6Hz,2H),2.21(m,2H),2.00(m,1H),1.73(s,2H),1.55(s,2H),1.36(s,2H),1.23(s,5H),1.01(m,4H)
实施例23：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物23)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001111
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基甲基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[cyclopropylmethyl(2,2-dimethoxyethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001112
取叔丁基3-[2-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酸酯]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯基]乙氧基]丙酸酯(9A)(0.48g，0.81mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应2小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.24g，2.4mmol)，搅拌均匀后加入环丙甲氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.16g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基甲基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23A)，无色液体(0.39g，收率72％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001121
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[环丙基甲基(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23A)(0.39g，0.58mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.24g，0.72mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23B)，黄色固体(0.32g，产率：58％)。
LCMS m/z＝471.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物23)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001131
取[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(23B)(0.32g，0.34mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙基甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物23)，黄色固体(0.14g，产率：50％)。
LCMS m/z＝828.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H),7.46–7.24(m,9H),7.14(m,4H),7.07(dd,J＝8.1,3.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0,4.1Hz,1H),6.49(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),5.37–5.26(m,1H),5.05(s,1H),5.03–4.95(m,1H),4.50–4.35(m,1H),3.62(s,2H),3.56(m,2H),3.40(m,5H),3.14(m,1H),2.92–2.60(m,8H),2.34(d,J＝8.5Hz,2H),2.23(s,2H),2.07–1.92(m,1H),1.70(s,2H),1.55(m,2H),1.24(s,7H)。
实施例24：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物24)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001141
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopentyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001151
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(5A)(0.43g，0.7mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入环戊氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.17g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24A)，无色液体(0.42g，收率：80％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001161
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24A)(0.42g，0.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(0.2g，0.6mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24B)，白色固体(0.27g，产率：49％)。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物24)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001162
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(24B)(0.27g，0.28mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物24)，白色固体(0.11g，产率：46％)。
LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。
实施例25：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物25)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001171
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001181
将3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)(0.80g，1.3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.93mL，6.8mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)甲-1-氨(0.19g，1.6mmol)和HATU(0.77g，2.0mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25B)(0.87g，产率：100％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001182
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25B)(0.87g,1.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,向其中加入对甲苯磺酸一水合物(1.3g,6.7mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.50g,1.5mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g,4.1mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25C)(0.73g,产率59％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物25)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001191
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25C)(0.73g,0.80mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物25)(0.18g,产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br,1H),8.49(s,1H),8.17(d,J＝9.9Hz,1H),7.44–7.24(m,9H),7.14(td,J＝7.5,4.5Hz,1H),7.00-7.07(m,4H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝9.9,1.1Hz,1H),4.94-5.02(m,2H),3.62–3.53(m,4H),3.17-3.36(m,11H),2.80–2.57(m,10H),2.28–2.21(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.57–1.48(m,2H)。
LCMS m/z＝803.5[M+2]。
实施例26：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物26)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001201
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(26A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001211
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25B)(0.38g，0.59mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(0.2g，0.6mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(26A)，白色固体(0.21g，产率：39％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物26)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001221
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(26A)(0.21g，0.23mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物26)，白色固体(0.28g，产率：74％)。
LCMS m/z＝403.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,2H),8.49(s,1H),7.76(s,1H),7.47–7.23(m,8H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.10–6.95(m,3H),6.92–6.76(m,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.95(s,1H),4.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(s,2H),3.71–3.49(m,4H),2.94(s,1H),2.82–2.71(m,3H),2.65(m,4H),2.31–2.22(m,2H),2.04–1.93(m,1H),1.74(m,2H),1.53(m,2H),1.48–1.40(m,1H),1.35(s,2H),1.32–1.15(m,8H)。
实施例27：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物27)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001231
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopentyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001232
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)(0.47g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入环戊氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.17g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27A)，无色液体(0.45g，收率：83％)。
LCMS m/z＝698.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001241
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27A)(0.45g，0.64mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.61g，3.2mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(0.19g，0.56mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27B)，白色固体(0.25g，产率：40％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物27)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001251
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(26B)(0.25g，0.26mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物27)，白色固体(0.12g，产率：52％)。
LCMS m/z＝860.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,2H),8.49(s,1H),7.54–7.25(m,7H),7.14(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(s,1H),5.32(t,J＝4.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.81(s,1H),4.46(s,2H),4.35(s,1H),4.11(s,1H),3.60(m,4H),3.14(s,1H),2.83–2.58(m,6H),2.26(m,2H),2.06–1.94(m,2H),1.90(s,5H),1.81–1.70(m,2H),1.65(s,3H),1.47(m,5H),1.23(s,8H)。
实施例28：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物28)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001261
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(27A)(0.45g，0.64mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.61g，3.2mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-(2-氨乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的乙酸盐(参考WO2008075025A1制备得到)(0.27g，1mmol)，甲醇(10mL)，N-甲基吡咯烷酮(10mL)和乙酸(0.06g，1mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量75％～25％，洗脱时间15min，流速12.0mL/min，柱温：30℃)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物28)，白色固体(50mg，产率：9％)。
LCMS m/z＝422.9[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝14.8Hz,1H),8.49(s,1H),7.49–7.24(m,7H),7.24–7.10(m,1H),7.03(m,3H),6.59(dd,J＝21.6,8.3Hz,1H),6.43(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.46(d,J＝20.0Hz,2H),3.70–3.47(m,4H),3.24–3.06(m,4H),3.06–2.86(m,2H),2.70(m,6H),2.25(s,2H),2.02–1.95(m,1H),1.90(s,5H),1.79–1.62(m,4H),1.55(m,3H),1.40(m,4H),1.23(s,7H)。
实施例29：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物29)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001271
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(25B)(0.46g，0.71mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.67g，3.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-(2-氨乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的乙酸盐(0.27g，1mmol)，甲醇(10mL)，N-甲基吡咯烷酮(10mL)和乙酸(0.06g，1mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量75％～25％，洗脱时间15min，流速12.0mL/min，柱温：30℃)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物29)，白色固体(60mg，产率：10％)。
LCMS m/z＝395.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.49(s,1H),7.46–7.22(m,8H),7.15(m,1H),7.10–6.98(m,3H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝8.2,1H),5.75(s,1H),4.96(s,1H),4.46(d,J＝4.5Hz,2H),3.64–3.52(m,11H),2.92(s,2H),2.81–2.53(m,12H),2.27(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.73(m,2H),1.55(s,2H),1.24(s,3H)。
实施例30：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物30)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001291
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopropyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001292
取3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)(0.47g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入环丙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.15g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30A)，无色液体(0.43g，收率：83％)。
LCMS m/z＝670.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001301
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30A)(0.43g，0.64mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.61g，3.2mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(12A)(喀露蓝，上海)(0.21g，0.64mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30B)，白色固体(0.26g，产率：43％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物30)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001311
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(30B)(0.28g，0.3mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物30)，白色固体(0.12g，产率：49％)。
LCMS m/z＝832.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,2H),8.50(s,1H),7.34(m,8H),7.25–7.11(m,1H),7.11–6.99(m,3H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(m,1H),5.01–4.95(m,1H),4.87(s,1H),4.48(s,2H),4.42(s,3H),3.54(m,7H),2.75(m,9H),2.30(s,2H),2.00(m,1H),1.74(s,2H),1.54(s,2H),1.30–1.19(s,8H)。
实施例31：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物31)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001321
第一步：(Z/E)-3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(31A)
tert-butyl(Z/E)-3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenoxy]prop-2-enoate
Figure GDA0002611629350001322
将[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(2.87g，8.9mmol)和(Z/E)-3-(4-甲酰基苯氧基)丙-2-烯酸叔丁酯(中间体8)(2.2g，8.9mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(30mL)，加入二氯甲烷(30mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g，26.7mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到黄色液体状的(Z/E)-3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(31A)(2.4g，产率：49％)。
第二步：3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(31B)
tert-butyl3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]methyl]phenoxy]propanoate
Figure GDA0002611629350001331
将(Z/E)-3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙-2-烯酸叔丁酯(31A)(2.4g，4.3mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(0.25g)，氢气氛室温搅拌反应3小时。将体系用硅藻土过滤后的滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)得到黄色液体状的3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(31B)(0.9g,产率38％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001332
将3-[4-[[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲基]苯氧基]丙酸叔丁酯(31B)(0.90g，1.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.1mL，8.1mmol)，搅拌均匀后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)甲-1-氨(0.21g，1.8mmol)和HATU(0.92g，2.4mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31C)(0.93g，产率：96％)。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001341
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31C)(0.93g,1.6mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,向其中加入对甲苯磺酸一水合物(1.47g,7.8mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.52g,1.6mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g,4.7mmol),反应在室温下搅拌3小时后终止！向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31D)(0.84g,产率62％)
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物31)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001351
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31D)(0.84g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物31)(0.21g,产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),7.44–7.26(m,9H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),4.94-5.05(m,2H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.45–3.09(m,7H),2.90–2.56(m,8H),2.33(d,J＝8.9Hz,2H),2.18-2.28(m,2H),1.65-1.77(m,2H),1.47-1.58(m,2H)。
LCMS m/z＝761.4[M+2]。
实施例32：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物32)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-propyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
Figure GDA0002611629350001361
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(propyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001371
取3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(11A)(0.57g，0.95mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(8mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，搅拌均匀后加入丙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.18g，1.2mmol)和HATU(0.54g，1.5mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32A)，无色液体(0.51g，收率79％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-propyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001372
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32A)(0.51g，0.76mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.72g，3.8mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.25g，0.76mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32B)，黄色固体(0.35g，产率：49％)。
LCMS m/z＝472.8[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物32)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-propyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001381
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(32B)(0.35g，0.37mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物32)，白色固体(0.07g，产率：20％)。
LCMS m/z＝415.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H),9.70(s,1H),8.78(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.53–7.07(m,10H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(t,J＝8.5Hz,1H),6.17(s,1H),5.28(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(s,1H),4.71(s,1H),3.93(d,J＝73.7Hz,12H),3.61(m,4H),3.41(s,1H),3.33–2.97(m,6H),2.79(m,5H),2.74–2.54(m,3H),2.13(s,1H),1.86(s,1H),1.65(d,J＝14.9Hz,1H),1.60–1.39(m,2H),1.24(s,1H)。
实施例33：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物33)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamateditrifluoroacetic acid
Figure GDA0002611629350001401
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(33A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopropylmethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001402
取3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(11A)(0.57g，0.95mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(8mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，搅拌均匀后加入环丙甲氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.18g，1.1mmol)和HATU(0.54g，1.5mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(33A)，无色液体(0.54g，收率82％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(33B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001411
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(33B)(0.54g，0.79mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.27g，0.79mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(33B)，黄色固体(0.36g，产率：49％)。
LCMS m/z＝478.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物33)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropylmethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamateditrifluoroacetic acid
Figure GDA0002611629350001421
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(31B)(0.36g，0.39mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环丙甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物31)，白色固体(0.13g，产率：32％)。
LCMS m/z＝421.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H),9.76(s,1H),8.78(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.52–7.07(m,10H),6.99(s,1H),6.67–6.51(m,1H),6.17(s,1H),5.29(d,J＝9.1Hz,1H),5.06(s,1H),4.72(s,1H),4.02–3.48(m,15H),3.41(s,1H),3.18(m,7H),2.79(m,5H),2.60(m,3H),2.13(s,1H),1.99(s,1H),1.87(s,1H),1.65(d,J＝14.1Hz,1H),1.47(s,1H),1.20(s,1H)。
实施例34：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物32)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroaceticacid
Figure GDA0002611629350001431
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopentyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001441
取3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(11A)(0.57g，0.95mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(8mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，搅拌均匀后加入环戊氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.19g，1.1mmol)和HATU(0.54g，1.5mmol)，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34A)，无色液体(0.48g，收率76％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001442
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环戊基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34A)(0.48g，0.73mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(15mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.67g，3.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.24g，0.72mmol)，甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34B)，黄色固体(0.27g，产率：40％)。
LCMS m/z＝485.8[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物34)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopentyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroaceticacid
Figure GDA0002611629350001451
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(34B)(0.27g，0.28mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-环戊基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物34)，白色固体(0.09g，产率：30％)。
LCMS m/z＝428.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H),9.78(s,1H),8.78(s,1H),8.59(s,2H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.50–7.06(m,11H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.31(d,J＝6.9Hz,2H),5.06(s,1H),4.71(s,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.71–3.53(m,4H),3.45(s,2H),3.13(m,5H),2.80(m,4H),2.65(m,3H),2.11(s,1H),2.00(m,1H),1.86(d,J＝6.5Hz,1H),1.79(s,1H),1.65(d,J＝13.1Hz,3H),1.49(s,4H),1.24(s,3H)。
实施例35:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物35)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
Figure GDA0002611629350001461
Figure GDA0002611629350001471
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(ethyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001472
取叔丁基3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(6A)(0.48g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入乙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.14g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35A)，无色液体(0.48g，收率：92％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001481
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(乙基)氨基]-3-氧-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35A)(0.48g，0.73mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.68g，3.6mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.5g，6mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.24g，0.73mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35B)，黄色固体(0.25g，产率：37％)。
LCMS m/z＝466.0[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物35)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-ethyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
Figure GDA0002611629350001491
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(35B)(0.25g，0.27mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-乙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(化合物35)，白色固体(0.12g，产率：43％)。
LCMS m/z＝816.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H),9.86(s,1H),8.62(m,3H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.51–7.23(m,8H),7.23–7.05(m,4H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.41–5.23(m,1H),5.08(d,J＝5.7Hz,1H),4.99(s,1H),3.78(s,4H),3.38(m,5H),3.14(m,4H),2.90(s,3H),2.77(m,3H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H),2.00(m,1H),1.88(s,1H),1.76(s,1H),1.69(s,2H),1.24(s,3H),1.09(s,2H).
实施例36：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物36)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroaceticacid
Figure GDA0002611629350001501
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(cyclopropyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001502
取叔丁基3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸酯(6A)(0.48g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后继续减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌均匀后加入环丙氨基乙醛缩二甲醇(参考CN102526808制备得到)(0.15g，1mmol)和HATU(0.38g，1mmol)，，升至室温反应10分钟。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36A)，无色液体(0.38g，收率：72％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure GDA0002611629350001511
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(环丙基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36A)(0.38g，0.57mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1E)(0.19g，0.57mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36B)，黄色固体(0.16g，产率：30％)。
LCMS m/z＝471.9[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物36)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-cyclopropyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroaceticacid
Figure GDA0002611629350001521
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(36B)(0.16g，0.17mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]-乙基-环丙基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物36)，白色固体(0.05g，产率：28％)。
LCMS m/z＝828.5[M+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106 cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
Figure GDA0002611629350001531
Figure GDA0002611629350001541
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6×105cells/ml。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
Figure GDA0002611629350001542
Figure GDA0002611629350001551
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释成所需浓度。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5～2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol ExpTher 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
Figure GDA0002611629350001561
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩具有明显的抑制作用，且部分化合物在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002611629340000011
其中：
R1、R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基或C1-4烷基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4；
B选自
Figure FDA0002611629340000012
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
L选自
Figure FDA0002611629340000013
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基；
R3b选自C1-6亚烷基；
A1和A2各自独立选自C3-11碳环、5至11元杂环、-O-C3-11碳环或C3-11碳环-O-，所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I或C3-6环烷基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br或I取代基所取代；
m、n、p或q各自独立选自0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基或C1-4烷基；
A1和A2各自独立选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环或C5-11碳环-O-，其中所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自式(III)所示的化合物：
Figure FDA0002611629340000021
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、甲基或乙基；
W选自-O-、-NH-或-NCH3-；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
Figure FDA0002611629340000031
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
Figure FDA0002611629340000032
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R3d选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
A2选自苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0至4个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2或CF3；
X1选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、环丙基、环丁基或环戊基所取代；
a为0或1；
b为0、1或2；
c或d各自独立选自0、1、2或3。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、
Figure FDA0002611629340000033
或亚戊基；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基或亚戊基；
A2选自苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的苯环-O-、-O-苯环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0至4个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2或CF3；
a、b、c、d均为0。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
Figure FDA0002611629340000041
Figure FDA0002611629340000051
Figure FDA0002611629340000061
7.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述赋形剂为稀释剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7～9任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
11.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7～9任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
12.一种制备权利要求3的通式(III)所示的化合物的中间体，该中间体选自通式(IV)所示的化合物：
Figure FDA0002611629340000062
M选自羧基、-C(＝O)OC(CH3)3、-X1-R3f-CHO或-X1-R3f-C(OC1-4烷基)2；
R3f选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基或C1-4烷基；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基或C1-4烷基；
R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基；
R3b选自C1-6亚烷基；
A2选自C5-11碳环、5至11元杂环-O-C5-11碳环或C5-11碳环-O-，其中所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、或I的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
13.根据权利要求12所述的中间体，该中间体任选自如下化合物之一：
Figure FDA0002611629340000071
Figure FDA0002611629340000081
Figure FDA0002611629340000091
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