CN107913256A

CN107913256A - 一种治疗肺动脉高压的马西替坦口腔崩解片及其制备方法

Info

Publication number: CN107913256A
Application number: CN201610871734.6A
Authority: CN
Inventors: 杨利娟; 沙薇; 李映雪
Original assignee: Zhengzhou Taifeng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhengzhou Taifeng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-08
Filing date: 2016-10-08
Publication date: 2018-04-17

Abstract

本发明公开了一种马西替坦口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含马西替坦、矫味剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂与粘合剂的药物混合物，其中含有生理活性成分马西替坦占口崩片的重量百分比为5‑10%，本发明提供的固体药物制剂采用固体分散技术，通过将主药与填充剂混合研磨，提高主药的溶解性，提升溶出效果，确保制剂溶出速率快，含量均匀度高，生物利用度高。另外，本发明服用方便、起效迅速、生物利用度高的马西替坦口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性，有利于疾病的治疗。

Description

一种治疗肺动脉高压的马西替坦口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂技术，特别是涉及一种治疗肺动脉高压的马西替坦口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

马西替坦，英文名称为Macitentan，其化学名为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N’-丙基磺酰胺，分子式为C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S，结构如下：

肺动脉高压( PAH) 是由已知或未知原因引起肺动脉压力异常升高的疾病，最终导致右心力衰竭甚至死亡，平均生存期仅为2.8 年。临床试验已验证阻断内皮素途径能够改善PAH 患者的临床症状，内皮素受体拮抗剂波生坦和安立生坦已成为治疗PAH 的主要药物，但波生坦能造成约10%的服用者肝损伤，与西地那非和他达拉非同服时能减少后两者的血药浓度，波生坦的肝损不良反应和较多的药物相互作用限制了其在临床的应用。安立生坦的肝毒牲较波生坦轻微，但与环孢素有药物相互作用。另外，西他生坦因为致死性的肝脏毒性已撤出市场。马西替坦是一种口服的抑制内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体双重拮抗剂，商品名为Opsumit，于2013年10月18日获得FDA 的批准，10 mg·d^-1，用于PAH 的治疗，与已经上市的波生坦相比，马西替坦有更好的组织分布，与ET受体亲和性更高，且药物相互作用少，药物耐受性和安全性都令人满意，因此成为广受关注的PAH 治疗的新型药物。

到目前为止，上市的马西替坦制剂只有普通片，剂型单一，无法满足特殊病人（如吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者）的用药需求。口崩片服用后遇唾液即迅速崩解分散成细微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，提高了患者的服药顺应性，而且药物在胃肠道分布面积大，吸收点多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。因此，开发利马西替坦口崩片具有广阔的市场前景。

马西替坦在水中溶解度较低，本发明将马西替坦与可溶性填充剂共微粉化处理，增加了药物的溶解性，有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度，同时制备工艺简单、成本低廉，适合商业化生产。

发明内容

本发明提供了一种包含马西替坦的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的马西替坦口崩片具有口服后崩解迅速，口感良好，服用方便，生物利用度高的特点，而且工艺稳定，成本低廉，适用于工业化生产。

本发明提供的马西替坦口崩片所包含的各组分比例如下：马西替坦5-10%、崩解剂5-20%、粘合剂0.5-20%、润滑剂0.5-5%、矫味剂2-5%、填充剂65~75mg。

本发明中所述马西替坦与部分填充剂共微粉化至粒径范围为1-15μm，优选为1-10μm。本发明中所述马西替坦与填充剂的比例为1:1-1:20，优选为1:10。

本发明中所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙。

本发明中所述崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，其加入方式为内外加。

本发明中所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

本发明中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂酸镁或滑石粉。

本发明中所述的利培酮口崩片，其特征在于，矫味剂选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素的一种或几种。

本发明中所述粘合剂需配制成3~5%的乙醇溶液或水溶液；其中所述的乙醇为20%~40%的乙醇溶液。

本发明中所述马西替坦口崩片，还包括包衣，所述的包衣材料是欧巴代，其中欧巴代配方中含有滑石粉、羟丙基纤维素、二氧化钛、色素和羟丙甲基纤维素，其中按照重量份数计算，包衣材料重量份数为2~5份。

本发明中所述马西替坦口崩片，其制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药与填充剂共微粉化处理，其余辅料分别研细过80-100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂溶液，制备软材；

（3）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得；

（6)将步骤（5）中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。

利用本发明的技术方案，可以制备得到不同含量规格的马西替坦口崩片，其口味芳香清爽，无砂砾感，崩解时间短，服用后容易吞咽且生物利用度高。同时本发明采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。

四、具体实施方式：

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1 马西替坦口崩片及其制备方法

成分名称	所占重量比例
		马西替坦	2.5%
甘露醇	50%
		微晶纤维素	22%
羧甲基淀粉钠	20%
		聚维酮	1%
木糖醇	2.5%
		微粉硅胶	1%
硬脂酸镁	1%

制备方法：将马西替坦与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过80-100目筛，充分混匀后，过24目筛整粒，测定中间体含量，确定片重后压片，得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。

实施例2 马西替坦口崩片及其制备方法

成分名称	所占重量比例
		马西替坦	2.5%
甘露醇	42%
		微晶纤维素	30%
交联羧甲基淀粉钠	20%
		羟丙基纤维素	2%
甜味素	2.5%
		硬脂酸镁	1%

制备方法：制备方法：将马西替坦与甘露醇按1:10共微粉化处理，其余辅料分别研细过80-100目筛，充分混匀后，过24目筛整粒，测定中间体含量，确定片重后压片，得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片

实施例3 马西替坦口崩片及其制备方法

成分名称	所占重量比例
		马西替坦	2.5%
甘露醇	50%
		预胶化淀粉	20%
交联聚维酮	20%
		羟丙基纤维素	2%
阿司帕坦	2%
		柠檬香精	1.5%
微粉硅胶	1%
		硬脂酸镁	1%

Claims

1.一种包含马西替坦的口腔崩解片，其特征在于以马西替坦为有效成分，以及必要的药学上适用的赋形剂，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等，按照重量百分比计算，各组分比例如下：马西替坦5-10%、崩解剂5-20%、粘合剂0.5-20%、润滑剂0.5-5%、矫味剂2-5%、填充剂65~75mg。

2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于马西替坦与部分填充剂共微粉化至粒径范围为1-15μm，优选为1-10μm，其特征还在于马西替坦与填充剂的比例为1:1-1:20，优选为1:10。

3.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糊精、

微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙；根据权利要求1的固体药物制剂，所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂酸镁或滑石粉。

4.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，其加入方式为内外加。

5.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

6.如权利要求1 所述的利培酮口崩片，其特征在于，矫味剂选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素的一种或几种。

7.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的粘合剂需配制成3~5%的乙醇溶液或水溶液；其中所述的乙醇为20%~40%的乙醇溶液。

8.根据权利要求1的固体药物制剂，还包括包衣，所述的包衣材料是欧巴代，其中欧巴代配方中含有滑石粉、羟丙基纤维素、二氧化钛、色素和羟丙甲基纤维素，其中按照重量份数计算，包衣材料重量份数为2~5份。

9.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（3）过24目筛制粒，于50℃烘箱中干燥，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得；

（6)将步骤（5 )中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。