[go: up one dir, main page]

CN107814795B - 作为urat1抑制剂的化合物 - Google Patents

作为urat1抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107814795B
CN107814795B CN201610815191.6A CN201610815191A CN107814795B CN 107814795 B CN107814795 B CN 107814795B CN 201610815191 A CN201610815191 A CN 201610815191A CN 107814795 B CN107814795 B CN 107814795B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
room temperature
compounds
10mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610815191.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107814795A (zh
Inventor
陈磊
邢肖兰
刘玉先
陆平波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ailikang Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Jiangsu Alicorn Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Alicorn Pharmaceutical Co ltd filed Critical Jiangsu Alicorn Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201610815191.6A priority Critical patent/CN107814795B/zh
Publication of CN107814795A publication Critical patent/CN107814795A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107814795B publication Critical patent/CN107814795B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了具有通式（I）的一系列化合物，其中，n选自1、2或3；X选自O或S；Q选自C或N；R选自H、卤素、‑C1‑6烷基。所述化合物可以作为URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。

Description

作为URAT1抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及高尿酸血症以及痛风相关的治疗领域。
背景技术
痛风时嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少引起血尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。高尿酸血症时痛风发生的重要生化基础。目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇、非布索坦等)、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药(如丙磺酸、非诺贝特(非适应症用药)、氯沙坦(非适应症用药)、苯溴马隆等)。
Lesinurad为阿斯利康研发的是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，可降低尿酸的产生，同时增加尿酸的排泄。该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸(高尿酸血症)与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市。
本发明公开了一类URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风关联的药物。
发明内容
发明概述：
本发明公开了URAT1可选择性的被一类由通式I表示的化合物抑制。本发明提供了制备具有通式I化合物的方法。本发明还提供了含一种或多种本发明化合物的药物组合，以及其在治疗高尿酸血症、痛风相关方面的应用。
发明详述：
本发明揭示一种式I的化合物：
Figure GDA0002724499780000011
其中
n选自1、2或3，优选n＝2；
X选自O或S，优选S；
Q选自C或N，优选N；
R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；
n选自0、1、2、3。
本发明还提供了一种式IA的化合物：
Figure GDA0002724499780000021
其中
n选自1、2或3，优选n＝2；
X选自O或S，优选S；
Q选自C或N，优选N；
R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；
n选自0、1、2、3。
本发明揭示一种抑制URAT1转运蛋白的方法，其包含使URAT1转运蛋白与本发明中揭示的化合物，或其代谢产物、医学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体接触，本发明揭示的的通式I化合物的活性是通过受体结合实验来验证。
本发明揭示一个降低个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本发明中的化合物或医学上可接受的盐。
本文中，术语“C1-6烷基”，包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)、正己基、2-甲基己基、
Figure GDA0002724499780000022
Figure GDA0002724499780000023
等。所述的“C1-6烷基”可以是取代或未取代的，所述的取代基包括但不限于-CN、-COOH、-OH、卤素。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。提供以下的实验仅用于举例说明，不应理解为对本发明范围的限制。
本发明化合物：包括化合物及制备方法。
实施例1：2-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物I-1)
Figure GDA0002724499780000031
步骤1：2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯(化合物3)
100ml三颈瓶中加入2,5-二溴噻吩(10mmol，2.42g)、50mlTHF，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加n-BuLi(11mmol，6.8ml，1.6mol/L)，反应液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入溴乙酸甲酯(11mmol，1.53g)，-78℃下反应2小时。结束反应，冷却至室温，加入水中止反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物3(7.19mmol，1.69g，72％)。ESI-MS,m/z＝236([M+H]+)。
步骤2：5-溴喹啉(化合物6)
100ml三颈瓶中加入化合物7(10mmol，1.29g)、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS(20mmol，3.56g)，室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物6(4.1mmol，0.85g，41％)。ESI-MS,m/z＝209([M+H]+)。
步骤3：喹啉-5-基硼酸(化合物5)
100ml三颈瓶中加入化合物6(10mmol，2.08g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，3.03g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物5(7.6mmol，1.31g，76％)。ESI-MS,m/z＝174([M+H]+)。
步骤4：2-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸甲酯(化合物2)
100ml三颈瓶中加入化合物5(12mmol，2.07g)、化合物3(10mmol，2.35g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(1.0mol％，0.09g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2(6.4mmol，1.81g，64％)。ESI-MS,m/z＝284([M+H]+)。
步骤5：2-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物I-1)
50ml圆底烧瓶中加入化合物2(10mmol，2.83g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物I-1(9.1mmol，2.45g，91％)。ESI-MS,m/z＝268([M-H]-)。
参照实施例1的制备方法制备了下表所列化合物：
Figure GDA0002724499780000041
Figure GDA0002724499780000051
实施例5：2-[5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物II-1)
Figure GDA0002724499780000052
步骤1：1,4-二溴萘(化合物4’)
100ml三颈瓶中加入萘(10mmol，1.28g)、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴(30mmol，4.79g)，避光在-30℃--25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤(40ml*3)，2M氢氧化钠水溶液洗涤(40ml*3)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物4’(8mmol，2.29g，80％)。ESI-MS,m/z＝287([M+H]+)。
步骤2：(4-溴萘-1-基)硼酸(化合物3’)
100ml三颈瓶中加入化合物4’(10mmol，2.86g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，3.03g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3’(7.6mmol，1.91g，76％)。ESI-MS,m/z＝252([M+H]+)。
步骤3：2-[5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸甲酯(化合物2’)
100ml三颈瓶中加入化合物3’(12mmol，3.01g)、2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯(10mmol，2.35g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(1.0mol％，0.09g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2’(6.0mmol，2.17g，60％)。ESI-MS,m/z＝362([M+H]+)。
步骤4：2-[5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸甲酯(化合物II-1)
100ml圆底烧瓶中加入化合物2’(10mmol，3.61g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物II-1(9.4mmol，3.26g，94％)。ESI-MS,m/z＝346([M-H]-)。
参照实施例5的制备方法制备了下表所列化合物：
Figure GDA0002724499780000061
实施例8:2-[5-(8-环丙基喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物III-1)
Figure GDA0002724499780000062
步骤1：5，8-二溴喹啉(化合物5”)
100ml三颈瓶中加入化合物7(10mmol，1.29g)、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS(20mmol，3.56g)，室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物5(1mmol，0.28g，10％)。ESI-MS,m/z＝288([M+H]+)。
步骤2：5-溴-8-环丙基喹啉(化合物4”)
100ml中加入化合物5”(10mmol，2.87g)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(2％，0.06g)、THF 50ml，氮气保护条件下缓慢滴加环丙基溴化镁(11mmol，15.7ml 0.7mol/L的环丙基溴化镁的THF溶液)，滴加完毕后在室温下搅拌2小时，然后回流搅拌，TLC检测反应完全后结束反应。冷却至室温，加入30ml水终止反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化后得到化合物4”(6.5mmol，1.61g)。ESI-MS,m/z＝247([M-H]-)。
步骤3：(8-环丙基喹啉-5-基)硼酸(化合物3”)
100ml三颈瓶中加入化合物4”(10mmol，2.48g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，3.03g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3”(7.1mmol，1.51g，71％)。ESI-MS,m/z＝214([M+H]+)。
步骤4：2-[5-(8-环丙基喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸甲酯(化合物2”)
100ml三颈瓶中加入化合物3”(12mmol，2.56g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(1.0mol％，0.09g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2”(6.0mmol，1.94g，60％)。ESI-MS,m/z＝324([M+H]+)。
步骤5：2-[5-(8-环丙基喹啉-5-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物III-1)
10ml圆底烧瓶中加入化合物2”(10mmol，3.24g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物III-1(9.5mmol，2.94g，95％)。ESI-MS,m/z＝308([M-H]-)。
参照实施例8的制备方法制备了下表所列化合物：
Figure GDA0002724499780000081
实施例14：2-[5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物IV-1)
Figure GDA0002724499780000091
步骤1：1,4-二溴萘(化合物4’)
100ml三颈瓶中加入萘(10mmol，1.28g)、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴(30mmol，4.79g)，避光在-30℃—-25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤(40ml*3)，2M氢氧化钠水溶液洗涤(40ml*3)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物4’(8mmol，2.29g，80％)。ESI-MS,m/z＝287([M+H]+)。
步骤2：1-溴-4-甲基萘(化合物4”’)
将化合4’(10mmol，2.21g)加入到30ml乙醚和30ml苯的混合液中，0℃氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(10mmol，1.6M，6.25ml)，滴加完毕后在0℃下搅拌1小时，然后向反应体系中缓慢滴加碘甲烷(15mmol，2.13g)，滴加完毕后升至室温反应，TLC检测至反应完全，结束反应。向反应体系中加入60ml的的饱和氯化铵水溶液，水层用甲苯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相后柱层析纯化得到化合物4”’(7.3mmol，1.61g，73％)。ESI-MS,m/z＝220([M-H]-)。
步骤3：(4-甲基萘-1-基)硼酸(化合物3”’)
100ml三颈瓶中加入化合物4”’(10mmol，2.48g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，3.03g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3”’(7.8mmol，1.45g，78％)。ESI-MS,m/z＝187([M+H]+)。
步骤4：2-[5-(4-甲基萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸甲酯(化合物2”’)
100ml三颈瓶中加入化合物3”’(12mmol，2.23g)、2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯(10mmol，2.35g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(1.0mol％，0.09g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2”’(6.7mmol，1.99g，67％)。ESI-MS,m/z＝297([M+H]+)。
步骤5：2-[5-(8-甲基萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸(化合物IV-1)
10ml圆底烧瓶中加入化合物2”’(10mmol，2.96g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物IV-1(9.2mmol，2.60g，92％)。ESI-MS,m/z＝283([M+H]+)。
参照实施例14的制备方法制备了下表所列化合物：
Figure GDA0002724499780000101
Figure GDA0002724499780000111
实施例20：
本发明所述的化合物及相关化合物对URAT1抑制的IC50值按照文献记载的类似方法(US20140005136)进行测定。
构建稳定表达人源化URAT1转运体的细胞株：将人源化URAT1基因(SLC22A112)从质粒pCMV6-XL-5(Origene)亚克隆到真核表达的质粒pCMV6/neo(Origene)上。基因测序实现了人源化URAT1与基因库中记录的信息一致(NM_144585.2)。HEK293人胚胎肾细胞(ATCC#CRL-1573)在EMEM组织培养液中在5％CO2和95％的空气气氛中培养。使用L2000型转染剂(Invitrogene)将pCMV6/Neo/URAT1转染到HEK293细胞上。24小时后，将被转染的细胞分到直径为10cm的组织培养皿中，继续生长一天，而后将培养基更换为含有0.5mg/ml G418(Gibco)的新鲜的培养基。8天后，选择并收集耐药性菌落，并用其测试对14C-标记的尿酸的转运活性。HEK293/URAT1细胞以75000/孔的密度种植于聚D-赖氨酸覆盖的96孔板上。
这些细胞在培养箱中37℃下生长过夜，而后冷却到室温下，其中的培养液使用250μL/孔的清洗液洗涤一次(125mM葡萄糖酸钠、pH＝7.3的10m MHEPES)。将待测化合物或者空白对照加到含有40μM的14C-标记尿酸(54mCi/mmol)的缓冲液中，所述缓冲液含有125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡萄糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES，最终PH＝7.3。96孔板在室温下培养10分钟，接着一次用50μL/孔和250μL/孔的上述清洗液各清洗三次。在96孔板上加入Microscint 20型液闪剂，板子在45℃下培养过夜，而后在TopCount Plate Reader上读数，并据此计算IC50。结果如下表所示。
实施例化合物对URAT1的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
I-1 11.0
I-2 14.3
I-3 18.9
I-4 17.5
II-1 12.1
II-2 15.4
II-4 14.9
III-1 17.5
III-2 13.1
III-3 15.2
III-4 10.8
III-5 12.9
III-6 11.6
IV-1 10.2
IV-2 25.5
IV-3 13.0
IV-4 14.3
IV-5 14.8
IV-6 17.6
上述IC50的测定结果表明，本发明的部分化合物表现出较好的URAT1抑制作用，可用来作为治疗高尿酸血症和痛风的药物。

Claims (5)

1.具有通式I结构的化合物及其医学上可用的盐，
Figure FDA0002745763530000011
其中，n选自1、2或3；
X选自O或S；
Q选自CH或N；
R选自H、卤素、-C1-6烷基；
X＝O时，n≠2，R≠H且Q≠CH。
2.权利要求1中化合物及其医学上可用的盐，其中卤素为F、Cl、Br、I；C1-6烷基为直链烷基、支链烷基。
3.权利要求1中化合物及其医学上可用的盐，其中所述的医学上可用的盐为钠盐、钾盐、钙盐和镁盐中的一种。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物及其医学上可用的盐，在制备用于高尿酸血症或痛风的药物的用途。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-3中任一项的化合物或其医学上可用的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
CN201610815191.6A 2016-09-12 2016-09-12 作为urat1抑制剂的化合物 Active CN107814795B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610815191.6A CN107814795B (zh) 2016-09-12 2016-09-12 作为urat1抑制剂的化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610815191.6A CN107814795B (zh) 2016-09-12 2016-09-12 作为urat1抑制剂的化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107814795A CN107814795A (zh) 2018-03-20
CN107814795B true CN107814795B (zh) 2020-12-18

Family

ID=61601027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610815191.6A Active CN107814795B (zh) 2016-09-12 2016-09-12 作为urat1抑制剂的化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107814795B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186824A (zh) * 2008-10-15 2011-09-14 橘生药品工业株式会社 稠环衍生物及其医药用途
CN102186832A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186832A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
CN102186824A (zh) * 2008-10-15 2011-09-14 橘生药品工业株式会社 稠环衍生物及其医药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nasipuri, Dhanonjoy，等.Polycyclic systems. Part XVIII. Synthesis of methyl 2-(1-naphthyl)-5-oxocyclopent-1-enylacetate, methyl β-5-(1-naphthyl)-2-furylpropionate, and a few related compounds.《Journal of the Indian Chemical Society》.1978,第55卷(第6期),第580-583页. *
Polycyclic systems. Part XVIII. Synthesis of methyl 2-(1-naphthyl)-5-oxocyclopent-1-enylacetate, methyl β-5-(1-naphthyl)-2-furylpropionate, and a few related compounds;Nasipuri, Dhanonjoy，等;《Journal of the Indian Chemical Society》;19780630;第55卷(第6期);第580-583页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107814795A (zh) 2018-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI853806B (zh) 小分子pd-1/pd-l1抑制劑、其與pd-l1抗體的藥物組合物及其應用
US20090233955A1 (en) 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
US9023882B2 (en) 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2021521200A (ja) 癌の処置のための化合物
TWI675026B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
AU2009269178B2 (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
US20210387941A1 (en) Diphenyl-like Compound, Intermediate Thereof, Preparation Method Therefor, Pharmaceutical Composition Thereof And Uses Thereof
AU2013366898B2 (en) Halogen-substituted heterocyclic compound
KR20160132470A (ko) 피페리딘-다이온 유도체
TW200400183A (en) 2-Furancarboxylic hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same
BRPI0616939A2 (pt) derivado de ácido triarilacarboxìlico
JP7530510B2 (ja) Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用
US20200079727A1 (en) 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate fto inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
WO2015000412A1 (zh) 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP1783116B1 (en) 2-phenylpyridine derivative
CA2879053A1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
JP7091437B2 (ja) オキシンドール化合物およびその医薬組成物
CN108969522B (zh) N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途
US8263622B2 (en) Fused-ring derivative and medical application of same
JP2011522854A (ja) イミダゾリジン誘導体
AU2012367780A1 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
CN107814795B (zh) 作为urat1抑制剂的化合物
JP2002510623A (ja) 抗糖尿病薬
US20170022188A1 (en) Benzimidazole Derivatives and Preparation Process and Pharmaceutical Uses Thereof
EP2749562A1 (en) Fused heterocyclic derivative and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 211100 Building 5, 568 longmian Avenue, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee after: Jiangsu ailikang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 211100 Building 5, 568 longmian Avenue, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee before: JIANGSU ALICORN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220311

Address after: 314499 building 4, cuckoo Lake Science and Technology Innovation Park, No. 500, shuiyueting East Road, Xiashi street, Haining City, Jiaxing City, Zhejiang Province

Patentee after: Ailikang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 211100 Building 5, 568 longmian Avenue, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee before: Jiangsu ailikang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Compounds as URAT1 inhibitors

Effective date of registration: 20230313

Granted publication date: 20201218

Pledgee: Zhejiang Haining Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Chengnan sub branch

Pledgor: Ailikang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023330000512