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CN107667106A - 作为jak抑制剂的2‑(吡唑并吡啶‑3‑基)嘧啶衍生物 - Google Patents

作为jak抑制剂的2‑(吡唑并吡啶‑3‑基)嘧啶衍生物 Download PDF

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CN107667106A
CN107667106A CN201680030333.6A CN201680030333A CN107667106A CN 107667106 A CN107667106 A CN 107667106A CN 201680030333 A CN201680030333 A CN 201680030333A CN 107667106 A CN107667106 A CN 107667106A
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pyrazolo
ylpyrimidin
fluoro
amino
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Application number
CN201680030333.6A
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克里斯蒂娜·伊斯特福特里亚斯
琼·塔尔塔武利莫尔
约克伯·恭扎利兹罗德瑞贵之
伯奈特·米多琼
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
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Abstract

公开了新的2‑(吡唑并吡啶‑3‑基)嘧啶衍生物，以及它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为Janus激酶(JAK)抑制剂在治疗中的用途。

Description

作为JAK抑制剂的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有JAK抑制活性的新的化合物。本发明还涉及含有它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在治疗一些病症中的用途。
背景技术
细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面——从免疫细胞的发育和分化至免疫反应的抑制——中发挥关键作用。I型和II型细胞因子受体缺少能够介导信号转导的固有酶活性，并因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其与I型和II型细胞因子受体结合用来控制信号转导(Murray PJ，(2007).The JAK-STAT signalling pathway：input and output integration.JImmunol，178：2623)。JAK激酶各自对于某些细胞因子受体具有选择性。关于这点，JAK缺陷性细胞株以及小鼠已证实JAK蛋白各自在受体信号传导中的重要作用：JAK1在II型细胞因子受体(IFN以及IL-10家族)中，所述受体共有gp130链(IL-6家族)以及常见的γ链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15以及IL-21)(Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1 genedemonstrates obligatory and nonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell，93：373；Guschin等人(1995).A major role forthe protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathwayin response to interleukin-6.EMBO J.14：1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negativemutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression butnot an antiviral state.EMBO J.15：799)；JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及II型IFN中(Parganas等人，(1998).JAK2is essential for signalling through avariety of cytokine receptors.Cell，93：385)；JAK3在共享常见的γ链的受体(IL-2家族)中(Park等人，(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3kinase-deficient mice.Immunity，3：771；Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocytematuration and Tlymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270：794；Russell 等人，(1995).Mutation 0f JAK3in a partient with SCID：Essential role 0fJAK3 in lymphoid development.Science，270：797)；以及Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13和I型IFN的受体中(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokineresponses in Tyk2-deficient mice.Immunity，13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2plays a restricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity，13：561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signalsinvolved in innate and acquired immunity.Immunity，25：745)。
受体刺激依次导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。于是，STAT二聚物作为转录因子发挥作用，移位至细胞核并激活多重响应基因的转录。存在七种经识别的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。特定的细胞因子受体各自优先与特定的STAT蛋白结合。一些结合不依赖于细胞类型(例如：IFNg-STATl)，而其他结合可具有细胞类型依赖性(Muiray PJ，(2007).The JAK-STAT signaling pathway：input and output integration.JImmunol，178：2623)。
缺陷小鼠的表型提供了对每个JAK功能以及经由其的细胞因子受体信号传导的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子受体的常见的γ链结合。由于这种专门性结合，JAK3敲除小鼠以及常见γ链缺陷小鼠具有相同的表型(Thomis等人，(1995).Defects in Blymphocyte maturation and T lymphocyte activation in micelacking JAK3.Science，270：794；DiSanto等人，(1995).Lymphoid development in micewith a targeted deletion of the interleukin 2receptor gamma chain.PNAS，92：377)。此外，这种表型在很大程度上为在常见的γ链或JAK3基因中持有突变/缺陷的SCID患者所共有(O’Shea等人，(2004).JAK3and the pathogenesis of severe combinedimmunodeficiency.Mol Immunol，41：727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈现异常的淋巴细胞形成，这导致胸腺尺寸减小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T细胞无响应且具有活化/记忆细胞表型(Baird等人，(1998).T cell development and activation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63：669)。在这些小鼠中的胸腺缺陷与在IL-7以及IL-7受体敲除小鼠中所见的非常类似，这表明IL-7信号传导的缺失是JAK3-/-小鼠中的该缺陷的原因(von Freeden-Jeffry等人，(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7as a non-redundant Cytokine.J Exp Med，181：1519；Peschon等人，(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired ininterleukin 7receptor-deficient mice.J Exp Med，180：1955)。如SCID人一样，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于IL-15信号传导——这些细胞的存活因素——的缺失。不同于SCID患者，JAK3敲除小鼠表现出缺陷性B细胞淋巴细胞形成，而在人患者中，B细胞存在于循环中，但不是响应性的，从而导致低球蛋白血症(O′Shea等人，(2004).JAK3 and thepathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41：727)。这可由在小鼠和人的B细胞和T细胞发育中IL-7功能的物种特异性的差异来解释。另一方面，Grossman等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood，94：932：939)已显示在T细胞室中JAK3的损失可促使髓系扩增，从而导致失调型骨髓形成。
JAK2缺陷小鼠由于定向型红血球生成的缺失而在胚胎时致死。髓样祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF响应，而G-CSF和IL-6信号传导不受影响。JAK2不是淋巴祖细胞的生成、扩增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signalingthrough a variety of cytokine receptors.Cell，93：385)。
JAK1缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期夭折。JAKl专门与IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、OSM、CT-1)共有的gp130链结合且通过与非共有的受体亚基结合而与JAK3一起为共有常见的γ链的受体的基本组分。关于这点，JAK1缺陷小鼠显示出与JAK3缺陷小鼠相似的血细胞生成缺陷。此外，它们显示出对神经营养因子以及所有的干扰素(II类细胞因子受体)的有缺陷的响应(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstratesobligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biologicalresponse.Cell，93：373)。
最后，Tyk2缺陷小鼠显示出对IL-12和IL-23的响应减弱以及对IFN-α的响应仅部分减弱(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses inTyk2-deficient mice.Immunity，13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2plays a restrictedrole in IFNg signaling，although it is required for IL-12-mediated T cellfunction.Immunity，13：561)。然而，人Tyk2缺乏证明Tyk2参与来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导(Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiencyreveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnateand acquired immunity.Immunity，25：745)。
JAK激酶在转导来自大量细胞因子的信号中的作用使其成为治疗疾病的潜在靶标，在所述疾病中细胞因子具有病原性作用，所述疾病为例如皮肤病；呼吸系统疾病；过敏性疾病；炎性介导的或自身免疫介导的疾病；功能紊乱和神经系统疾病；心血管疾病；病毒感染；新陈代谢/内分泌功能失调；神经系统疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反应；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和血液系统恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤和实体瘤。
鉴于期望通过涉及JAK途径调节或JAK激酶调节的治疗而获益的许多病症，非常明显的是调节JAK途径的新的化合物和这些化合物的使用应该为广泛的患者提供实质性治疗益处。
一些用作Janus激酶抑制剂的取代嘧啶记载在WO 2013/025628和WO2011/101161中。
本文提供的是用于治疗疾病的新的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中JAK途径的靶向作用或JAK激酶的抑制作用可以是治疗上有用的。
本发明所描述的化合物是同时有效的JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。
发明内容
因此本发明涉及一种用于治疗人体或动物体的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物为式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
其中，
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、卤素原子、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和-CN基；
·R3选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、-(CH2)1-3NR′R″基和-(CH2)1-3-吡咯烷基；
·G1选自-CN基、-CO-Ra基、-O-R6基、-(CHR7)m-NR′R″基、苯基、单环C5-7环烷基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-6-羟烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-(CH2)0-2NR′R″基、-(CH2)0-2CN基和-CO-Ra基，其中Ra代表氢原子、羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基，
·Q选自：
其中，
οR4选自直链或支链C1-4烷基、-CO-R′基、-CO(CH2)1-2-OH基、-CO(CH2)1-2-CN基、-CO(CH2)1-2-CF3基、氰基噻唑基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环4至6元杂环基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基独立地为未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(CH2)m-CN基和C1-2羟烷基，
οR5代表-(CH2)m-CN基或-(CH2)m-OH基；
οG2代表苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基、羟基、-CN基，
·R6选自氢原子、-(CH2)(1-2)-CO-O-R″′基、直链或支链(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基和直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基和-NR′R″基，
·R7代表氢原子、羟基或C1-2烷基，
·R′和R″独立地代表氢原子、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3羟烷基、直链或支链C1-3烷氧基，
·R″′代表C1-2烷基或苄基，和
·m独立地为0至3的数值，
其中所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。
本发明还提供了一种2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物是式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
其中，
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、卤素原子、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和-CN基；
·R3选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、-(CH2)1-3NR′R″基和-(CH2)1-3-吡咯烷基；
·G1选自-CN基、-CO-Ra基、-O-R6基、-(CHR7)m-NR′R″基、苯基、单环C5-7环烷基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-6-羟烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-(CH2)0-2NR′R″基、-(CH2)0-2CN基和-CO-Ra基，其中Ra代表氢原子、羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基，
·Q选自：
其中，
οR4选自直链或支链C1-4烷基、-CO-R′基、-CO(CH2)1-2-OH基、-CO(CH2)1-2-CN基、-CO(CH2)1-2-CF3基、氰基噻唑基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环4至6元杂环基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基独立地为未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(CH2)m-CN基和C1-2羟烷基，
οR5代表-(CH2)m-CN基或-(CH2)m-OH基；
οG2代表苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基、羟基、-CN基，
·R6选自氢原子、-(CH2)（1-2)-CO-O-R″′基、直链或支链(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基和直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基和-NR′R″基，
·R7代表氢原子、羟基或C1-2烷基，
·R′和R″独立地代表氢原子、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3羟烷基、直链或支链C1-3烷氧基，
·R″′代表C1-2烷基或苄基，和
·m独立地为0至3的数值，
其中所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({6-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[6-(4-甲酰基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羟基-4-(羟甲基)苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
本发明还提供如本文所述的合成方法和中间体，其用于制备所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物。
本发明还涉及如本文所述的的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还涉及如本文所述的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其用于治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病，特别是其中病理学病症或疾病选自皮肤病、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性介导的或自身免疫介导的疾病、功能紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、新陈代谢/内分泌功能失调、神经系统疾病、疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症、血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤。更特别的是其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎(cutaneous vasculitits)、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病(blistering disease)包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎。
本发明还涉及如本文所述的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物在制备用于治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病的药剂中的用途，特别是其中病理学病症或疾病选自皮肤病、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性介导的或自身免疫介导的疾病、功能紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、新陈代谢/内分泌功能失调、神经系统疾病、疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症、血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤。更特别的是其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎。
本发明还提供治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病的方法，特别是其中病理学病症或疾病选自皮肤病、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性介导的或自身免疫介导的疾病、功能紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、新陈代谢/内分泌功能失调、神经系统疾病、疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症、血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤。更特别的是其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎。
本发明还提供一种结合物产品，其包含(i)如本文所述的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物；和(ii)一种或多种另外的活性成分物质。
具体实施方式
除非另有说明，当描述本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物、组合物、结合物和方法时，下列术语具有以下含义。
如本文所用，术语C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
如本文所用，术语C1-C4烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链或支链基团。类似地，术语C1-C3烷基涵盖具有1至3个碳原子的直链或支链基团，且术语C1-C2烷基涵盖具有1至2个碳原子的直链或支链基团。
如本文所用，术语C1-C6羟烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。所述基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基和羟己基。
如本文所用，术语C1-C3羟烷基涵盖具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。所述基团的实例包括羟甲基、羟乙基或羟丙基。
如本文所用，术语C1-C2羟烷基涵盖具有1至2个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。所述基团的实例包括羟甲基或羟乙基。
如本文所用，术语C1-C6烷氧基(或烷基氧基)涵盖各自具有1至6个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧基的基团。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
如本文所用，术语C1-C4烷氧基(或烷基氧基)涵盖各自具有1至4个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧基的基团。C1-C4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
如本文所用，术语C1-C3烷氧基(或烷基氧基)涵盖各自具有1至3个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧基的基团。C1-C3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
如本文所用，术语(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)涵盖被C1-6烷氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链基团。(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、丙氧基甲基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基和甲氧基己基。
如本文所用，术语C5-7环烷基涵盖具有5至7个碳原子的饱和单环碳环基团。单环环烷基的实例包括环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语5至6元杂芳基通常涵盖5至6元环系，其包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基或吡咯基。
如本文所用，术语4至6元杂环基通常涵盖非芳族的、饱和或不饱和的C4-6碳环系统，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子、优选1个或2个碳原子，被选自N、O和S的杂原子替代。
4至6元杂环基的实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、4，5-二氢噁唑基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或1，4-氮硫杂环己烷基。
如本文所用，术语5至6元杂环基通常涵盖非芳族的、饱和或不饱和的C5-6碳环系统，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子、优选1个或2个碳原子，被选自N、O和S的杂原子替代。
5至6元杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、4，5-二氢噁唑基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或1，4-氮硫杂环己烷基。
如本文所用，存在于本发明的通用结构中的一些原子、基团、部分、链和环为“未被取代的或被取代的”。这指的是这些原子、基团、部分、链和环可为未被取代的或在任何位置被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链和环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。
如本文所用，术语卤素原子涵盖氯原子、氟原子、溴原子和碘原子。卤素原子通常为氟原子、氯原子或溴原子。术语卤代在用作前缀时具有相同的含义。
含有一个或多个手性中心的化合物可以对映异构体纯的形式或非对映异构体纯的形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一个或多个立体异构体的混合物的形式使用。如所述和所要求保护的本发明的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单个对映异构体、非对映异构体，以及富含立体异构体的混合物。
用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯的前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋体。或者，可将外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物进行反应，所述光学活性化合物为例如醇，或者在化合物含有酸性部分或碱性部分的情况下为酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分步结晶法来分离，且非对映异构体中的一个或两个可通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上利用流动相以对映异构体富集的形式获得，所述流动相由含有0％至50％(通常2％至20％)异丙醇和0％至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成。洗脱液经浓缩得到富集的混合物。立体异构体聚结物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，Ernest L.Eliel(Wiley，New York，1994)。
如本文所用，术语药学上可接受的盐是指对于给药至患者(例如哺乳动物)而言可接受的由碱或酸制备的盐。所述盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱以及药学上可接受的无机酸或有机酸。
药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、乙二酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1，5-萘二磺酸)等。
衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺以及叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明的其他盐为季铵化合物，其中一当量的阴离子(X-)与N原子的正电荷结合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、乙二酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。
如本文所用，N-氧化物由分子中存在的碱性叔胺或亚胺利用适当的氧化剂形成。
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物可以以非溶剂合物和溶剂合物两种形式存在。本文使用的术语溶剂合物用以描述包括本发明的化合物以及一定量的一个或多个药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括但不限于与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。
特别预期的是，在本发明中，一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如水合物。此外，特别预期的是，在本发明中，一个以上的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如二水合物。另外，特别预期的是，在本发明中，小于一个的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如半水合物。此外，预期本发明的溶剂合物是本发明化合物的溶剂合物，它们保留化合物的非溶剂合物形式的生物有效性。
本发明还包含同位素标记的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；以及硫，例如35S。优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘代衍生物。如本文所用，术语氘代衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或2H)为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔％的天然丰度存在。
同位素标记的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物通常由本领域技术人员通过已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代原本采用的未标记的试剂来制备。
本文所述的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物的某些衍生物(所述衍生物自身可具有极小的药理活性或没有药理活性)当给药至体内或体表时可例如通过水解裂解来转化为具有所需活性的本发明的化合物。将这种衍生物称作“前药”。关于前药的使用的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知为“前部分(pro-moiety)”(例如描述于Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985))的某些部分替代本发明化合物中存在的适当的官能团来制备。
在2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物为固体的情况下，本领域技术人员应了解本发明的化合物及盐可以以不同的晶体或多晶形式、或以无定形形式存在，所有形式均意图包括在本发明的范围内。
通常，R1代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基，例如，氟原子、氢原子或甲基。优选地，R1代表氟原子。
通常，R2代表氢原子或氟原子。优选地，R2代表氢原子。
通常，X代表-NR3-基团。可替代地，X可代表-O-。
通常，R3代表氢原子。
通常，Q代表Qa。
如果R4为-CO-R′基团，那么R′通常不为H。
通常，R4代表-CO(CH2)1-2-OH基或-CO(CH2)1-2-CN基。优选地，R4代表-C(O)CH2OH基或-C(O)CH2CN基。
通常，Ra代表羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基。
通常，G1代表-O-R6基、CN基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-2羟烷基或直链或支链C1-4烷氧基。优选地，G1代表-O-R6基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基或直链或支链C1-4烷氧基。例如，G1可代表-O-R6基。
通常，R6代表直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基或直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和羟基。
通常，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为下列化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。
优选地，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为下列化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({6-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[6-(4-甲酰基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羟基-4-(羟甲基)苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
优选地，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为式(I)的化合物，其中
·X为NR3；
·R1为Me或F；
·R2为H；
·R3为H或-CH2CH2N(CH3)2；
·G1为N-吗啉代、4-羟甲基-N-哌啶基、4-羟甲基-苯基、4-甲酰基-苯基或被羟基和-CH2NHCH3取代的苯基；
·Q为Qa；
·R4为-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)OCH2CH3或被-CH2CN取代的氧杂环丁烷基。
优选地，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为式(I)的化合物，其中
·X为NR3；
·R1为Me或F；
·R2为H；
·R3为H或-CH2CH2N(CH3)2；
·G1为N-吗啉代、4-羟甲基-N-哌啶基、N-哌嗪基或苯基，其中苯基被一个或多个(通常一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、-CH2OH、-C(O)H和-CH2NHCH3；
·Q为Qa；
·R4为-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)OCH2CH3或被-CH2CN取代的氧杂环丁烷基。
通常，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物，其中
·X为NR3；
·R1为Me或F；
·R2为H；
·R3为H或-CH2CH2N(CH3)2；
·G1为N-吗啉代、4-羟甲基-N-哌啶基、4-羟甲基-苯基、4-甲酰基-苯基或被羟基和-CH2NHCH3取代的苯基；
·Q为Qa；
·R4为-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)OCH2CH3或被-CH2CN取代的氧杂环丁烷基。
通常，2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物，其中
·X为NR3；
·R1为Me或F；
·R2为H；
·R3为H或-CH2CH2N(CH3)2；
·G1为N-吗啉代、4-羟甲基-N-哌啶基、N-哌嗪基或苯基，其中苯基被一个或多个(通常一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、-CH2OH、-C(O)H和-CH2NHCH3；
·Q为Qa；
·R4为-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、-C(O)OCH2CH3或被-CH2CN取代的氧杂环丁烷基。
特别优选的是：
a.X代表-O-；或
b.X代表-NR3-且R3选自：
i.-(CH2)1-3NR′R″基，其中R′和R″独立地代表直链或支链C1-3羟烷基或直链或支链C1-3烷氧基；或
ii.-CH2NR′R′″基，其中R′和R″独立地代表氢原子、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3羟烷基、直链或支链C1-3烷氧基；或
iii.CH2-吡咯烷基；或
c.R1为直链或支链C1-4烷氧基或-CN基；或
d.R2为卤素原子或-CN基；或
e.G1选自-CN基、-CO-Ra基、-O-R6基和-(CHR7)m-NR′R″基；或
f.G1选自苯基、单环C5-7环烷基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自直链或支链C3-6羟烷基、-(CH2)0-2CN基和-CO-Ra基，其中Ra代表羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基；或
g.Q为Qa且R4选自氰基噻唑基，和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(CH2)m-CN基和C1-2羟烷基；或
h.Q为Qc且R′为直链或支链C1-3羟烷基或直链或支链C1-3烷氧基。
在一个优选的实施方案中，
·R1代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基，例如氟原子、氢原子或甲基，优选氟原子；
·R2代表氢原子或氟原子，优选氢原子；
·X代表-O-或-NR3-基，优选-NR3-基；
·R3代表氢原子；
·Q代表Qa；
·R4代表-CO(CH2)1-2-OH基或-CO(CH2)1-2-CN基；优选R4代表-C(O)CH2OH基或-C(O)CH2CN基；
·G1代表-O-R6基、CN基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-2羟烷基或直链或支链C1-4烷氧基，优选G1代表-O-R6基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基或直链或支链C1-4烷氧基；和
·R6代表直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基或直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和羟基。
在一个更优选的实施方案中，
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、氟原子和甲基；
·R3选自氢原子和甲基；
·G1选自-CN基、-CONH2基、-CO2Et基、-CO2 iPr基、-O-R6基、-NHCH2CH2OH基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、甲基、-CH2OH基、-CH2-C(OH)(CH3)2基、甲氧基、氨基、-N(CH3)2基、-COOH基和-CO2Et基；
·R4选自-CO(CH2)-OH基、-CO(CH2)-CN基、吡嗪基和嘧啶基，其中所述吡嗪基和嘧啶基独立地为未被取代的或被CN基或-CH2OH基取代；
·R5代表-CH2-CN基；
·G2代表嘧啶基或吡啶基，其中所述嘧啶基和吡啶基是未被取代的或被氟原子取代；和
·R6选自氢原子、-CH2CO2CH2Ph基、-(CH2)2OCH3基、-(CH2)2OCH2CH3基、-CH(CH3)CH2OCH3基、甲基、乙基、丁基、-CH2CF3基、-CH2CHF2基、CH(CH3)2基、-(CH2)2-3-OH基、-(CH2)2-3N(CH3)2基、-CH(CH3)-CH2OH基、-CH2CH(OH)CH2OH基。
本发明的具体单个化合物包括下列化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、立体异构体或氘代衍生物：
(反式-4-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
(反式-4-{[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
{反式-4-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
[反式-4-({6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
(反式-4-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
{反式-4-[(6-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
{反式-4-[(6-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
[反式-4-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
2-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙醇；
(2S)-3-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙烷-1，2-二醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶4-基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇；
[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙酸苄酯；
2-{(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酰胺；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-基)甲醇；
5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-甲腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
(2S)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
(2R)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2′-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-4，5′-联嘧啶-6-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
(2S)-1-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-2-醇；
5-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
5-(6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
3-((3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇。
特别有利地为下列化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂合物、或立体异构体或氘代衍生物：
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈；
2-((3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-(6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
3-((3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
一般合成步骤
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物可使用本文所述的方法和步骤来制备，或使用类似的方法和步骤来制备。应当理解，在给出常用的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化步骤来确定。
另外，如对本领域技术人员明显的，常规保护基团对于防止某些官能团发生不期望的反应可能是必需的。用于特定官能团的合适的保护基团的选择，以及用于保护和脱保护的合适的条件的选择在本领域是公知的。例如，许多保护基团，以及它们的引入和移除记载在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999和其中引用的参考文献中。
以本发明的其他实施方案的形式提供了制备本发明的化合物的方法并通过以下步骤进行说明。
根据本发明的一个实施方案，通式(I)的化合物可以通过例如方案1中所示的下列合成路线来制备：
方案1
在碱(例如三乙胺或碳酸氢钠)的存在下、在溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在室温至回流温度的温度下，使用式(III)的胺或醇处理式(II)的二氯嘧啶，得到式(IV)的化合物。
在G1是芳基或杂芳基环的特定情况下，式(I)的化合物可在Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)下，由式(IV)的氯嘧啶出发，通过与式(V)的化合物(其中Y是硼酸或硼酸酯)反应而得到。所述反应可在80℃至110℃的温度下，使用或不使用微波辐射，在碱(例如碳酸铯或碳酸钠)的存在下，在溶剂(例如甲苯、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷)中，通过合适的钯催化剂(例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物或四(三苯基膦)钯(0))来催化。
其中G1为芳基或杂芳基环且Y为硼酸或硼酸酯的式(V)的硼酸或硼酸酯可以商购或可在80℃至150℃的温度下，使用或不使用微波辐射，在碱(例如乙酸钾)的存在下，在有或没有配体(例如三环己基膦)的存在下，在溶剂(例如1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷)中，通过使用钯催化剂(例如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物或双(二苄叉基丙酮)钯(0))和合适的硼试剂(例如4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷))处理式(V)(其中Y是溴原子或氯原子)的相应卤代衍生物来制备。
在另一特定情况下，其中G1是通过氮原子、-CN基、(CHR7)m-NR′R′’或-O-R6基连接至嘧啶环的杂环基，式(I)的化合物可在80-130℃的温度下，使用或不使用微波辐射，不使用溶剂或在溶剂(例如N，N′-二甲基乙酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮)中，在碱(例如碳酸氢钠或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)的存在下，通过式(IV)的氯衍生物与杂环胺或直链胺、式(V)(其中Y为氢或金属原子)的醇类或氰化物的反应来制备。
式(II)的化合物可如例如方案2中所示来制备：
方案2
在0℃至室温的温度下，在溶剂(例如N，N′-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如碳酸钾)的存在下，丙炔酸乙酯与式(VII)的N-氨基吡啶鎓盐的反应得到式(VIII)的酯类。式(VII)的N-氨基吡啶鎓盐可以是商购的，或者可以在0℃至室温的温度下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，通过式(VI)的相应吡啶与O-(三甲苯磺酰基)羟胺的反应来制备。在80℃下，在溶剂(例如甲苯)中，使用三甲基铝和氯化铵的混合物处理式(VIII)的酯，得到式(IX)的脒中间体。式(IX)的脒可与式(X)的丙二酯反应，得到式(XI)的二羟基嘧啶。所述反应可在0℃至室温的温度下，在溶剂(例如甲醇)中，在合适的碱(例如甲醇钠)的存在下实施。在25℃至回流的温度下，式(XI)的二羟基嘧啶可通过使用合适的氯化剂(例如三氯氧磷(V))处理而转化为式(II)的二氯嘧啶。
在其中G1是芳基或杂芳基环的特定情况下，通式(I)的化合物也可以由例如方案3中所示的一种替代合成方法来制备：
方案3
在-20℃下，在溶剂(例如乙醇)中，在碱(例如三乙胺或碳酸氢钠)的存在下，使用式(III)的胺处理式(XII)的三氯嘧啶，得到式(XIII)的化合物。
在其中G1是芳基或杂芳基环的特定情况下，式(XIV)的化合物可由式(XIII)的二氯嘧啶出发，通过与式(V)(其中Y为硼酸或硼酸酯)的化合物在Suzuki-Miyaura反应条件下的反应而获得。所述反应可在80℃下，在碱(例如碳酸钠)的存在下，在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中，通过合适的钯催化剂(四(三苯基膦)钯(0))来催化。在100℃下，在溶剂(例如1，4-二噁烷)中，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，式(XIV)的氯嘧啶与式(XV)的锡烷反应得到式(I)的化合物。
在另一特定情况下，其中G1处的残基或Q含有使用适当的保护基团(例如苄基(Bn)或甲氧基(OMe))官能化的醇、酚或羧酸部分的式(I)化合物，可在标准条件下(Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis，ISBN：0471697540)在醇、酚或羧酸部分上去保护。在伯醇的特定情况下，随后在标准条件下可将游离醇部分进行氧化以得到相应的醛。
在另一个特定情况下，其中G1处的残基或Q含有用适当的保护基团(例如叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ))官能化的胺部分的式(I)化合物，可在标准条件下(Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis，ISBN：0471697540)在胺部分上去保护。随后，相应的游离胺可在标准条件下进一步官能化而得到相应的酰胺、氨基甲酸酯和N-烷基化胺和N-芳基化胺。
起始化合物是商购的，或者可以按照本领域已知的常规合成方法来获得。
本发明的化合物的合成以及用于其中的中间体的合成通过下面的实施例(1-63)(包括制备例1-8)进行说明，并且给出它们的合成方法以为本领域技术人员提供足够明确且完整的本发明的解释，但不应被认为是对本发明主题的基本方面的限制，如本说明书的前序部分中所述的。
制备例
制备例1
吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒
a)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下，将碳酸钾(6.10g，44.14mmol)加入到1-氨基吡啶鎓碘(6.57g，29.59mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(44mL)中的搅拌溶液中。然后滴加丙炔酸乙酯(3mL，29.7mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水和氯仿之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸干溶剂，得到红色油状的标题化合物(5.51g，96％)。
LRMS(m/z)：191(M+1)+。
b)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒
在0℃下，将在甲苯中的2.0M三甲基铝溶液(58.9mL，118.29mmol)滴加到氯化铵在甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液(5.90g，118.29mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备例1a，7.50g，39.43mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，并将所得混合物在80℃下搅拌过夜。另外加入在甲苯中的2.0M三甲基铝溶液(58.9mL，118.29mmol)和在甲苯(100mL)中的氯化铵(5.90g，118.29mmol)，并将反应混合物在80℃再搅拌24小时。在冰浴中冷却至0℃后，滴加甲醇(40mL)。过滤形成的固体并用甲醇洗涤，将滤液蒸干。通过快速色谱法(二氯甲烷至7∶3二氯甲烷/乙醇)纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(4.72g，74％)。
LRMS(m/z)：161(M+1)+。
c)5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4，6-二醇
在0℃下，将吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒(制备例1b，4.75g，29.47mmol)分批加入到钠在甲醇(120mL)中的搅拌溶液(1.63g，71.02mmol)中。然后加入2-氟丙二酸二乙酯(7.0mL，44.20mmol)并将反应混合物从0℃至室温搅拌过夜。蒸干溶剂，得到固体的标题化合物(7.25g，99％)，将其不经进一步纯化即用于下一合成步骤中。
LRMS(m/z)：247(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：7.23(t，1H)，7.50-7.73(m，1H)，8.71(d，1H)，8.85-8.94(m，2H)，11.83(bs，1H)，12.70(br.s.，1H)。
d)3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
在110℃下，将5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4，6-二醇(制备例1c，7.00g，28.43mmol)和三氯氧磷(V)(55mL，589mmol)的混合物搅拌24小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法(己烷至二氯甲烷)纯化，得到黄色固体的标题化合物(5.3g，65％)。
LRMS(m/z)：283(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：7.00(td，1H)，7.44(ddd，1H)，8.62(ddt，2H)，8.74(s，1H)。
制备例2
{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
将在乙醇(6mL)中的3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d，0.30g，1.06mmol)、(反式-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐*(0.22g，1.27mmol)和碳酸氢钠(0.39g，4.63mmol)的混合物加热回流过夜。蒸发溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将所得粗产物通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.30g，72％)。
*根据在WO2011157397的制备例50中所述的实验步骤制备。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
制备例3
(S)-6-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
将在乙醇(20mL)中的3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d，1.00g，3.53mmol)、(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺二盐酸盐(0.85g，6.06mmol)和碳酸氢钠(1.40g，16.66mmol)的混合物加热回流过夜。蒸发溶剂并将残余物从甲醇中结晶，得到固体的标题化合物(1.25g，82％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
制备例4
6-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d)和(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺出发，按照如制备例3中所述的实验步骤得到固体(70％)，然后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.72(d，3H)，5.63(m，1H)，6.32(m，1H)，6.94(t，1H)，7.43(m，1H)，8.52(m，2H)，8.64(d，2H)。
制备例5
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.97g，14.83mmol)加入到3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d，3.50g，12.36mmol)和三乙胺(2.0mL，15.08mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中，并将所得混合物在80℃下搅拌48小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂并加入水。过滤沉淀物并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(5.60g，100％)。
LRMS(m/z)：447(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.6(s，9H)，1.7-1.9(m，3H)，2.0-2.1(m，1H)，3.5(bs，4H)，4.3(d，1H)，5.2(s，1H)，6.9(t，1H)，7.3-7.4(m，1H)，8.5(t，2H)，8.3(s，1H)。
制备例6
3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
a)6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
将在1，4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(31.4mL，125.6mmol)加入到(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备例5，5.61g，12.55mmol)的1，4-二噁烷(150mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤形成的沉淀并用1，4-二噁烷和乙醚洗涤，并真空干燥，得到白色固体的标题化合物的盐酸盐(5.50g，100％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CD3OD)：1.73-2.24(m，5H)，2.93-3.15(m，2H)，3.43(t，1H)，3.61-3.73(m，1H)，4.44-4.75(m，1H)，7.10(td，1H)，7.50(ddd，1H)，8.53(d，1H)，8.61(dd，2H)。
b)3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
将3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈(按照BE875054(A1)中的描述制备，3.58g，19.66mmol)加入到6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-4-胺(制备例6a，5.5g，13.10mmol)和三乙胺(9.1mL，65.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈(0.80g，4.39mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌5小时。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.37g，80％)。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.71-2.02(m，4H)，2.20(t，1H)，3.34-3.51(m，2H)，3.62-3.71(m，1H)，3.92(dd，1H)，4.30(bs，1H)，4.60(d，1H)，5.03(d，1H)，6.91(dt，1H)，7.39(ddd，1H)，8.40-8.61(m，2H)，8.7(s，1H)。
制备例7
(R)-1-(3-((6-氯-5-氟-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
将在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(制备例6a，0.46g，1.10mmol)、2-羟基乙酸(0.10g，1.10mmol)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.54g，1.42mmol)和三乙胺(0.53mL，3.82mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.37g，80％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
制备例8
(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)5-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4，6-二醇
在0℃下，将吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒(制备例1b，2.89g，18.05mmol)和甲基丙二酸二乙酯(6.44mL，37.45mmol)分批加入到钠(1.24g，53.91mmol)的甲醇(14mL)溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。蒸干溶剂并将残余物溶于水中，用6N盐酸溶液酸化至pH＝1。过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(3.54g，81％)。
LRMS(m/z)：243(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，DMSO-d6)：1.79(s，3H)，7.10-7.14(t，1H)，7.52-7.56(dd，1H)，8.73-8.75(d，1H)，8.81-8.83(d，1H)，8.91(s，1H)。
b)3-(4，6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
由5-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4，6-二醇(制备例8a)和三氯氧磷(V)出发，按照制备例1b中所述的实验步骤得到固体(30％)，然后通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶4)纯化粗产物。
LRMS(m/z)：279(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：2.47(s，3H)，6.93-6.97(t，1H)，7.39-7.44(dd，1H)，8.53-8.56(m，1H)，8.71(s，1H)。
c)(R)-3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在80℃下，将在乙醇(12ml)中的3-(4，6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例8b，1.11g，3.98mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.93g，4.65mmol)和二异丙基乙胺(1.04mL，5.97mmol)的混合物搅拌68小时。然后加入N，N’-二甲基乙酰胺(9mL)，并将反应混合物在100℃下再搅拌68小时。蒸发乙醇并加入过量的水。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.49g，85％)。
LRMS(m/z)：443(M+1)+。
制备例9
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(853mg，4.24mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(476mg，4.24mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d，1.00g，2.53mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时，然后除去溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干。将所得粗产物通过快速色谱法(从己烷至30％己烷/乙酸乙酯的梯度)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(1.40g，89％)。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
制备例10
(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4，6-二醇
向甲醇钠(由0.77g金属钠制备)在30mL甲醇中的经冰浴冷却的溶液中加入吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒氯水合物(制备例1b，1.68g，8.54mmol)和丙二酸二乙酯(3.16mL，20.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入过量的甲醇钠(在10mL甲醇中的0.200g钠)和丙二酸二乙酯(1mL，9.75mmol)，并将混合物再搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将残余物再溶解于水(50mL)中。搅拌30分钟，用2N盐酸溶液酸化溶液。过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(993mg，51％)。
LRMS(m/z)：229(M+1)+。
b)3-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
由2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4，6-二醇(制备例10a)和三氯氧磷(V)出发，按照制备例1d中所述的实验步骤得到固体(69％)。
LRMS(m/z)：265(M+1)+。
c)(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(716mg，3.58mmol)加入到3-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例10b，790mg，2.98mmol)和三乙胺(623μL，4.46mmol)的乙醇(20mL)溶液中，并将所得混合物在回流温度下搅拌64小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中并将溶液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将所得粗产物通过快速色谱法(从氯仿至5％氯仿/甲醇的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.22g，95％)。
LRMS(m/z)：430(M+1)+。
实施例
实施例1
(反式-4-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈
在100℃下，将{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2，0.060g，0.16mmol)和哌啶-4-醇(0.063g，0.62mmol)在N，N’-二甲基乙酰胺(0.3mL)中的悬浮液搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到黄色固体的标题化合物(0.045mg，64％)。
LRMS(m/z)：450(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：1.18-1.50(m，6H)，1.57-1.72(m，1H)，1.78-1.93(m，4H)，1.97-2.09(m，2H)，3.11-3.28(m，2H)，3.62-3.78(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，3.98-4.15(m，2H)，4.72(d，1H)，6.64-6.74(m，1H)，6.94-7.06(m，1H)，7.36-7.47(m，1H)，8.40(d，1H)，8.46(s，1H)，8.75(d，1H)。
实施例2
(反式-4-{[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈
a)[1-(6-{[反式-4-(氰基甲基)环己基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在100℃下，将在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的(S)-6-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(制备例2，0.080g，0.21mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.30mmol)和碳酸氢钠(0.070g，0.83mmol)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，加入水并过滤形成的固体并真空干燥，得到标题化合物(0.095g，79％)。
LRMS(m/z)：551(M+1)+。
b)(反式-4-{[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈
将氯化氢在1，4-二噁烷(0.5mL，2.60mmol)中的4.0M溶液加入到[1-(6-{[反式-4-(氰基甲基)环己基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例2a，0.095g，0.17mmol)的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。蒸干溶剂并将残余物用水稀释。通过加入2N氢氧化钠水溶液将pH调节至9，用二氯甲烷萃取(×3)，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并蒸干溶剂。将得到的粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100∶8∶1的梯度)纯化。得到米黄色固体的标题化合物(0.029g，37％)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.20-1.53(m，6H)，1.70-1.85(m，1H)，1.87-2.07(m，4H)，2.25-2.41(m，4H)，2.88-3.13(m，3H)，3.92-4.16(m，1H)，4.32-4.46(m，2H)，4.52(dd，1H)，6.79-6.87(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，8.40-8.52(m，2H)，8.55(s，1H)。
实施例3
{反式-4-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
a)4-(6-{[反式-4-(氰基甲基)环己基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
由{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到固体(60％)。
LRMS(m/z)：535(M+1)+。
b){反式-4-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
由4-(6-{[反式-4-(氰基甲基)环己基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例3a)出发，按照实施例2b中所述的实验步骤得到固体(47％)。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.17-1.49(m，5H)，1.92-2.08(m，2H)，2.25-2.39(m，4H)，2.94-3.11(m，4H)，3.65-3.77(m，4H)，3.95-4.12(m，1H)，4.53(dd，1H)，6.77-6.88(m，1H)，7.22-7.31(m，1H)，8.40-8.51(m，2H)，8.54(s，1H)。
实施例4
[反式-4-({6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈
由{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和N，N-二甲基哌啶-4-胺出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到固体(33％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100∶8∶1的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：477(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.17-1.46(m，4H)，1.60-1.81(m，2H)，1.90-2.09(m，4H)，2.27-2.40(m，4H)，2.34(s，6H)，2.40-2.54(m，1H)，2.96(t，2H)，3.95-4.19(m，1H)，4.53(d，3H)，6.75-6.90(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)，8.41-8.52(m，2H)，8.55(s，1H)。
实施例5
(反式-4-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈
将乙二醇(0.32mL，5.83mmol)加入到叔丁醇钾(0.043g，0.38mmol)的1，4-二噁烷(0.5mL)悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2，0.050g，0.13mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干。将得到的粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.035g，65％)。
LRMS(m/z)：411(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.20-1.50(m，4H)，1.69-1.89(m，1H)，1.97-2.09(m，2H)，2.26-2.42(m，4H)，3.11-3.29(m，1H)，3.98-4.14(m，3H)，4.64-4.81(m，3H)，6.84-6.92(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，8.35-8.54(m，2H)，8.55(s，1H)。
实施例6
{反式-4-[(6-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
a){反式-4-[(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
由{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到固体(51％)。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
b){反式-4-[(6-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
向{反式-4-[(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(实施例6a，0.051g，0.11mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入1M盐酸溶液(1mL，1mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。蒸干溶剂，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将所得溶液的pH调节至8，用乙酸乙酯萃取(×3)，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并真空蒸发溶剂，得到黄色固体的标题化合物(0.036g，76％)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.43(m，3H)，1.80(m，1H)，2.05(m，2H)，2.42(m，4H)，3.80(m，2H)，4.12(m，2H)，4.73(d，2H)，4.82(d，1H)，6.91(m，1H)，7.40(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.55(m，2H)。
实施例7
{反式-4-[(6-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
a){反式-4-[(6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
由{反式-4-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基})乙腈(制备例2)和[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇出发，按照实施例5所述的实验步骤得到固体(71％)。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
b){反式-4-[(6-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈
由{反式-4-[(6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(实施例7a)出发，按照实施例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(70％)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.35(m，4H)，1.78(m，1H)，2.02(m，2H)，2.31(m，2H)，2.36(d，2H)，2.48(t，1H)，3.75(m，3H)，4.07(m，2H)，4.63(d，2H)，4.75(d，1H)，6.87(m，1H)，7.33(m，1H)，8.41(d，1H)，8.51(m，2H)。
实施例8
[反式-4-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈
由{反式-4-[(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和2-氨基乙醇出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到淡黄色固体(41％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.16-1.51(m，4H)，1.72-1.88(m，1H)，1.96-2.12(m，2H)，2.25-2.44(m，4H)，3.66-3.83(m，2H)，3.86-3.95(m，2H)，3.99-4.13(m，1H)，4.26(br.s.，1H)，4.48(d，1H)，5.03(br.s.，1H)，6.86(t，1H)，7.33(d，1H)，8.41-8.54(m，2H)，8.56(s，1H)。
实施例9
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈
由{反式-4-[(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和2-(二甲基氨基)乙醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到淡黄色固体(56％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：438(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.16-1.52(m，3H)，1.62-1.86(m，5H)，1.94-2.13(m，2H)，2.23-2.50(m，7H)，2.87(t，2H)，3.80-4.21(m，1H)，4.66(t，2H)，6.81-6.96(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，8.43-8.65(m，2H)。
实施例10
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈
由{反式-4-[(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈(制备例2)和3-(二甲基氨基)丙-1-醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到白色固体(42％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.05-1.45(m，4H)，1.50-1.83(m，7H)，1.89-2.10(m，3H)，2.25(s，5H)，2.38-2.55(m，2H)，3.86-4.16(m，1H)，4.31-4.70(m，2H)，6.68-6.93(m，1H)，7.07-7.39(m，2H)，8.08-8.72(m，2H)。
实施例11
6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
a)[1-(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲酸叔丁酯
由(S)-6-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(制备例4)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到固体(60％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5梯度)纯化。
LRMS(m/z)：551(M+1)+。
b)6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由[1-(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例11a)出发，按照实施例2b中所述的实验步骤得到固体(68％)。
LRMS(m/z)：451(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.33-1.54(m，3H)，1.65(s，3H)，1.85-2.10(m，3H)，2.88-3.26(m，3H)，4.41(d，2H)，5.36-5.51(m，1H)，5.60(d，1H)，6.81(t，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.31-7.47(m，2H)，8.28(d，1H)，8.43-8.55(m，2H)。
实施例12
2-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙醇
由6-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(制备例5)和乙二醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到固体(26％)。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.72(d，3H)，3.08-3.37(m，1H)，4.04(d，2H)，4.55-4.79(m，2H)，5.50-5.73(m，1H)，6.01(d，1H)，6.79-6.97(m，1H)，7.28-7.43(m，1H)，8.38-8.68(m，5H)。
实施例13
(2S)-3-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙烷-1，2-二醇
a)6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由6-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(制备例5)和(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到固体(77％)。
LRMS(m/z)：484(M+1)+。
b)(2S)-3-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙烷-1，2-二醇
由6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例13a)出发，按照实施例6b中所述的实验步骤得到白色固体(12％)。
LRMS(m/z)：444(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.72(d，3H)，3.56-3.92(m，2H)，4.15(br.s.，1H)，4.65(d，2H)，5.49-5.77(m，1H)，6.00-6.26(m，1H)，6.88(t，1H)，7.35(t，1H)，8.26-8.77(m，5H)。
实施例14
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和乙二醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到橙色固体(76％)。
LRMS(m/z)：473(M+1)+。
b)2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇
向(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例14a，0.16g，0.34mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(1.30ml，5.2mmol)溶液。将所得混合物在室温下搅拌5小时并真空蒸发，得到黄色固体的标题化合物的二盐酸盐(0.15g，93％)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
c)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇(实施例15b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到淡黄色固体(38％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：440(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.71-2.08(m，3H)，2.15-2.32(m，1H)，2.67-2.85(m，1H)，2.97-3.15(m，1H)，3.26-3.52(m，3H)，3.55-3.74(m，2H)，3.78-3.99(m，1H)，4.00-4.13(m，1H)，4.19-4.36(m，2H)，4.59-4.73(m，3H)，4.76-4.91(m，1H)，6.80-7.01(m，1H)，7.33-7.48(m，1H)，8.29-8.66(m，3H)。
实施例15
3-{(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将金属钠(0.058g，2.52mmol)加入到丁-1-醇(7mL)中，并将混合物在室温下搅拌直至金属钠被消耗。加入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.25g，0.56mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层两次，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(从己烷至二氯甲烷的梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.174g，64％)。
LRMS(m/z)：485(M+1)+。
b)6-丁氧基-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例15a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到黄色固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
c)3-{(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
由6-丁氧基-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例15b)出发，按照制备例7b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(58％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：452(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：0.96-1.10(m，3H)，1.26(s，2H)，1.47-1.69(m，2H)，1.69-2.01(m，4H)，2.11-2.30(m，1H)，2.93(d，1H)，3.22-3.47(m，2H)，3.52-3.73(m，1H)，3.78-4.02(m，1H)，4.15-4.31(m，1H)，4.45-4.60(m，2H)，4.63-4.82(m，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.30-7.42(m，1H)，8.33-8.70(m，3H)。
实施例16
3-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-{[6-(2-乙氧基乙氧基-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和2-乙氧基乙醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到无色油状物(81％)。
LRMS(m/z)：501(M+1)+。
b)6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-{[6-(2-乙氧基乙氧基-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例16a)出发，按照实施例15b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(100％)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
c)3-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例16b)出发，按照制备例7b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(60％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：468(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：0.73-1.01(m，1H)，1.14-1.36(m，4H)，1.69-2.08(m，3H)，2.13-2.30(m，1H)，2.93(d，1H)，3.19-3.47(m，2H)，3.54-3.74(m，3H)，3.77-4.02(m，2H)，4.12-4.32(m，1H)，4.59-4.87(m，3H)，6.79-6.98(m，1H)，7.29-7.43(m，1H)，8.33-8.68(m，3H)。
实施例17
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
向Schlenk管中装填3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例7b，0.35g，0.85mmol)、4-羟甲基苯基硼酸(0.19g，1.28mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.64mL，1.28mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(4mL)。将Schlenk管进行三次抽真空-氩气回充循环，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(99mg，0.09mmol)。再进行三次抽真空-氩气回充循环后，密封Schlenk管，搅拌混合物并在80℃下加热过夜。除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(从己烷至己烷/乙酸乙酯1∶9的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.32g，77％)。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.71-1.90(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，3.21-3.54(m，4H)，3.63-3.70(m，1H)，3.91(dd，1H)，4.30(br.s.，2H)，4.62(dd，1H)，4.81(t，2H)，5.10(bs，1H)，6.94(dt，1H)，7.33-7.45(m，1H)，7.53-7.62(m，2H)，8.10(d，2H)，8.54-8.26(m，2H)，8.70(s，1H)。
实施例18
3-((3R)-3-{[6-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例6b)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺出发，按照实施例18中所述的实验步骤得到固体(44％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：472(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.70-2.07(m，3H)，2.16-2.30(m，1H)，3.33-3.54(m，4H)，3.84-4.04(m，1H)，4.23-4.41(m，1H)，4.74(d，2H)，4.96-5.15(m，1H)，6.57-6.69(m，1H)，6.78-6.96(m，1H)，7.32-7.44(m，1H)，8.26(d，1H)，8.48-8.59(m，2H)，8.65(d，1H)，8.93(dd，1H)。
实施例19
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例6b)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸出发，按照实施例18中所述的实验步骤得到固体(42％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.68-2.08(m，3H)，2.18-2.33(m，1H)，3.13-3.52(m，4H)，3.57-3.72(m，1H)，3.87-3.99(m，1H)，4.05(s，3H)，4.27-4.44(m，1H)，5.09(d，1H)，6.85-6.97(m，2H)，7.34-7.44(m，1H)，8.38(dd，1H)，8.49-8.60(m，2H)，8.67(d，1H)，8.98-9.06(m，1H)。
实施例20
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.24mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(0.46g，3.36mmol)和0.18g(0.22mmol)的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物的二噁烷(50mL)溶液中加入2M碳酸铯水溶液(3.36mL)。在90℃下，将所得混合物在氮气气氛下搅拌过夜，然后冷却至室温，通过过滤，除去溶剂并将残余物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10)进行纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(0.827g，73％)。
LRMS(m/z)：504(M+1)+。
b)5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
向(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例20a，0.087g，0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发挥发物，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层并用稀的氢氧化钠水溶液调节pH，直到水层达到碱性pH。用二氯甲烷萃取(×3)产物，并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并蒸干，得到淡黄色固体的标题化合物(0.064g，92％)。
LRMS(m/z)：404(M+1)+。
c)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例20b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(66％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10梯度)纯化。
LRMS(m/z)：471(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.80-2.31(m，5H)，2.68-2.85(m，3H)，3.20-4.61(m，7H)，5.14-5.35(m，1H)，6.85-6.98(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.82-8.04(m，2H)，8.43-8.77(m，4H)。
实施例21
3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例20a，0.218g，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.034g，1.42mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.040mL，0.64mmol)。将混合物搅拌2小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并且减压除去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物196mg(收率88％)。
LRMS(m/z)：518(M+1)+。
b)5-氟-N-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例21a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(94％)。
LRMS(m/z)：418(M+1)+。
c)3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
由5-氟-N-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例21b)出发，按照实施例20c中所述的实验步骤得到浅白色固体(56％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：418(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.65-2.27(m，6H)，2.79-3.06(m，4H)，3.10-3.65(m，6H)，3.73-3.91(m，1H)，4.46-4.92(m，2H)，6.86-7.04(m，1H)，7.30-7.51(m，1H)，7.98-8.26(m，2H)，8.40(d，1H)，8.50-8.75(m，3H)。
实施例22
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
在110℃下，将2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7，0.060g，0.15mmol)和哌啶-4-醇(0.060g，0.59mmo1)在N，N′-二甲基乙酰胺(0.3mL)中的悬浮液搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到黄色固体的标题化合物(0.046mg，62％)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.66-1.95(m，4H)，1.97-2.09(m，2H)，2.11-2.28(m，1H)，2.98-3.35(m，3H)，3.41-3.59(m，2H)，3.64-3.81(m，1H)，3.84-4.06(m，3H)，4.16-4.32(m，5H)，4.54-4.71(m，1H)，6.75-6.93(m，1H)，7.17-7.37(m，1H)，8.39(d，2H)，8.44-8.53(m，1H)，8.58(d，1H)。
实施例23
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和哌啶-4-基甲醇出发，按照实施例22中所述的实验步骤得到黄色固体(54％)。
LRMS(m/z)：484(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.30-1.51(m，3H)，1.68-1.95(m，6H)，2.05-2.24(m，1H)，2.93-3.29(m，4H)，3.36-3.61(m，4H)，3.62-3.80(m，1H)，3.83-4.07(m，1H)，4.14-4.29(m，2H)，4.51(d，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.75-6.95(m，1H)，7.20-7.33(m，1H)，8.37-8.52(m，2H)，8.53-8.64(m，1H)。
实施例24
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和2-氨基乙醇出发，按照实施例22中所述的实验步骤得到固体(28％)。
LRMS(m/z)：431(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.67-1.80(m，2H)，1.78-1.93(m，1H)，2.08-2.26(m，1H)，2.99-3.31(m，1H)，3.34-3.58(m，2H)，3.59-3.83(m，3H)，3.84-4.06(m，3H)，4.09-4.32(m，3H)，4.47-4.72(m，2H)，4.97-5.17(m，1H)，6.77-6.94(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，8.29-8.62(m，3H)。
实施例25
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3--[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和1-甲基哌嗪出发，按照实施例22中所述的实验步骤得到米黄色固体(61％)。
LRMS(m/z)：469(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.26-1.38(m，1H)，1.71-1.96(m，3H)，2.10-2.24(m，1H)，2.36(s，3H)，2.48-2.58(m，3H)，2.93-3.31(m，2H)，3.35-3.55(m，1H)，3.62-3.84(m，5H)，3.86-4.06(m，2H)，4.13-4.29(m，2H)，4.53-4.71(m，1H)，6.76-6.90(m，1H)，7.22-7.35(m，1H)，8.30-8.64(m，3H)。
实施例26
2-{(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100℃下，将(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例8c)和吗啉(morfoline)的混合物加热48小时。将反应混合物冷却至室温并倾入水中。滤出所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(0.13g，59％)。
LRMS(m/z)：494(M+1)+。
b)5-甲基-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例26a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到黄色固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：394(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由5-甲基-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例26b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到固体(43％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：452(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.67-1.93(m，4H)，2.00(s，3H)，2.09-2.30(m，1H)，3.08-3.44(m，5H)，3.44-4.02(m，7H)，4.11-4.61(m，4H)，6.70-6.98(m，1H)，7.15-7.42(m，1H)，8.33-8.78(m，3H)。
实施例27
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸酯(制备例9c)和2-甲氧基乙醇出发，按照实施例5所述的实验步骤得到无色油状物(65％)。
LRMS(m/z)：483(M+1)+。
b)甲氧基乙氧基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例27a)出发，按照实施例15b中所述的实验步骤得到淡黄色固体二盐酸盐(98％)。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由甲氧基乙氧基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例27b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(23％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：0.78-1.21(m，2H)，1.68-1.89(m，3H)，1.96(s，3H)，2.09-2.27(m，1H)，3.06-3.28(m，1H)，3.34-3.58(m，4H)，3.63-4.01(m，4H)，4.09-4.44(m，3H)，4.53-4.71(m，2H)，6.75-6.96(m，1H)，7.21-7.35(m，1H)，8.40-8.77(m，3H)。
实施例28
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到深黄色固体(58％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：540(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.14-1.39(m，5H)，1.49-1.67(m，6H)，1.68-1.98(m，4H)，2.13-2.38(m，2H)，3.06-3.63(m，3H)，3.62-4.08(m，3H)，4.08-4.36(m，4H)，4.50-4.80(m，1H)，6.77-6.95(m，1H)，6.78-6.97(m，1H)，7.26-7.38(m，1H)，8.28-8.60(m，3H)。
实施例29
2-((3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)1-氨基-4-甲基吡啶-1-鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐
将O-(三甲苯磺酰基)羟胺(23.11g，107.4mmol)的二氯甲烷(272mL)溶液滴加到冷却的(0℃)4-甲基吡啶(10.0g，107.4mmol)的二氯甲烷(136mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。部分蒸发溶剂并加入乙醚以沉淀出油状物。将反应混合物冷却至0℃并倾析溶剂。真空干燥油状物，得到标题化合物(33.11g，99％)。
LRMS(m/z)：109(M)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.61(s，6H)，6.80(s，2H)，7.26-7.39(d，2H)，8.84-8.86(d，2H)。
b)5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
由1-氨基-4-甲基吡啶-1-鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐(实施例29a)和丙炔酸乙酯出发，按照制备例1a中所述的实验步骤得到固体(54％)，随后将粗产物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。
LRMS(m/z)：205(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.38-1.42(t，3H)，2.46(s，3H)，4.34-4.40(q，2H)，6.75-6.77(d，1H)，7.92(s，1H)，8.33(s，1H)，8.37-8.39(d，1H)。
c)5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒
将2.0M三甲基铝的甲苯溶液(62mL，124mmol)滴加到冷却的(0℃)氯化铵(6.18g，115.6mmol)的甲苯(133mL)悬浮液中，并搅拌所得混合物直至不再有气体形成。然后滴加5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例29b，7.87g，38.53mmol)的甲苯(25mL)溶液，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。加入额外的氯化铵(6.18g，115.6mmol)和2.0M三甲基铝的甲苯溶液(62mL，124mmol)，并将悬浮液在80℃下搅拌过夜以及在室温下搅拌过周末。将反应混合物在0℃下冷却并滴加甲醇(30mL)。经硅藻土过滤悬浮液并用甲醇洗涤固体。合并有机相，部分蒸发溶剂(至100mL的溶液)并加入二氯甲烷(100mL)。过滤形成的固体并蒸干溶剂。将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(6.7g，98％)。
LRMS(m/z)：175(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：2.50(s，3H)，7.08-7.10(d，1H)，7.88(s，1H)，8.65(s，1H)，8.81-8.83(d，1H)，8.97(bs，3H)。
d)5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4，6-二醇
由5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒(实施例29c)和2-氟丙二酸二乙酯出发，按照制备例4a所述的实验步骤得到黄色固体(80％)。
LRMS(m/z)：261(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，DMSO-d6)：2.50(s，3H)，6.99-7.01(d，1H)，8.47(s，1H)，8.71-8.73(d，1H)，8.82(s，1H)，12.59(bs，1H)。
e)3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
在110℃下，将5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4，6-二醇(实施例29d，1.19g，4.57mmol)和三氯氧磷(V)(9.3mL，99.6mmol)的混合物搅拌75分钟。减压除去溶剂并加入水。过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(1.08g，79％)。
LRMS(m/z)：297(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：2.51(s，3H)，6.78-6.80(d，1H)，8.23(s，1H)，8.41-8.43(d，1H)，8.62(s，1H)。
f)(3R)-3-{[6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例29e)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯出发，按照制备例5中所述的实验步骤得到粉色固体(93％)。
LRMS(m/z)：460(M+1)+。
g)(3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-{[6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例29f)和吗啉(morfoline)出发，按照实施例32a中所述的实验步骤得到固体(47％)，随后通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：512(M+1)+。
h)5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4--胺
由(3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例29g)出发，按照实施例15b中所述的实验步骤得到固体(85％)。
LRMS(m/z)：412(M+1)+。
i)2-((3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺(实施例29h)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到深黄色固体(40％)。将粗产物通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.66-1.81(m，2H)，1.80-1.99(m，1H)，2.09-2.27(m，1H)，2.41(s，3H)，3.09-3.29(m，2H)，3.32-3.58(m，1H)，3.65-3.79(m，5H)，3.81-3.90(m，4H)，3.92-4.04(m，1H)，4.11-4.34(m，2H)，4.47-4.75(m，1H)，6.60-6.75(m，1H)，8.07-8.62(m，3H)。
实施例30
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯
由3-{(3R)-3-(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例7b)和哌啶-4-甲酸乙酯出发，按照实施例2a中所述的实验步骤得到固体(48％)，随后将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5梯度)纯化。
LRMS(m/z)：535(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.29(t，3H)，1.66-2.12(m，7H)，2.10-2.28(m，1H)，2.50-2.72(m，1H)，3.01-3.27(m，3H)，3.31-3.69(m，4H)，3.75-3.92(m，1H)，4.07-4.29(m，2H)，4.33-4.46(m，2H)，4.47-4.77(m，1H)，6.75-6.95(m，1H)，7.32(d，1H)，8.25-8.59(m，3H)。
实施例31
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氢基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例30，0.046g，0.08mmol)在四氢呋喃和水的混合物(1∶1)(1.4mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.014g，0.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，加入水并通过加入0.5N盐酸将水溶液的pH调节至3。用二氯甲烷(×3)萃取水溶液，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干，得到褐色固体的标题化合物(0.019g，40％)。
LRMS(m/z)：507(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.63-2.25(m，6H)，2.55-2.81(m，1H)，3.07-3.31(m，3H)，3.30-3.67(m，4H)，3.70-3.93(m，2H)，4.12-4.30(m，1H)，4.32-4.47(m，2H)，4.47-4.86(m，1H)，6.76-7.00(m，1H)，7.29-7.45(m，1H)，8.27-8.66(m，3H)。
实施例32
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
向Schlenk管中装填2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7，0.047g，0.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.034g，0.18mmol)、2M三磷酸钾水溶液(0.17mL，0.35mmol)和1，4-二噁烷(0.5mL)。将Schlenk管进行三次抽真空-氩气回充的循环，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.01g，0.01mmol)。再进行三次抽真空-氩气回充的循环后，密封Schlenk管并将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并加入另外的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.034g，0.18mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.01g，0.01mmol)。进行三次抽真空-回充的循环后，将混合物在90℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，通过过滤，除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(0.018g，35％)。
LRMS(m/z)：437(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.47-1.76(m，2H)，2.11-2.33(m，1H)，3.10-3.31(m，1H)，3.37-3.55(m，1H)，3.68-3.82(m，4H)，3.91-4.10(m，1H)，4.19-4.30(m，2H)，4.29-4.71(m，1H)，4.92-5.08(m，1H)，6.82-6.99(m，1H)，7.30-7.42(m，1H)，8.33(br.s.，2H)，8.49-8.62(m，2H)，8.69(d，1H)。
实施例33
1-[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇
a)2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇
向微波反应器中装填4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.50g，2.58mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(0.57mL，6.44mmol)、碳酸铯(1.25g，3.84mmol)和乙腈(5mL)。将反应混合物在130℃下微波辐射1小时。过滤固体，用二氯甲烷洗涤并将滤液和洗涤液真空浓缩，得到油状物的标题化合物(0.28g，42％)。
b)1-[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇(实施例33a)出发，按照实施例32中所述的实验步骤得到固体(57％)。
LRMS(m/z)：509(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.23(s，6H)，1.70-1.98(m，3H)，2.13-2.31(m，1H)，3.10-3.32(m，1H)，3.38-3.58(m，1H)，3.67-3.83(m，2H)，3.89-4.09(m，2H)，4.19(d，2H)，4.23-4.39(m，2H)，4.55-4.77(m，1H)，4.98(t，1H)，6.82-6.95(m，1H)，7.11-7.44(m，1H)，7.44-7.66(m，1H)，8.14(s，1H)，8.26(d，1H)，8.46-8.60(m，1H)，8.67(d，1H)。
实施例34
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
向Schlenk管中装填2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例8，0.080g，0.20mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(0.041g，0.30mmol)、2M的碳酸铯水溶液(0.29mL，0.59mmol)和1，4-二噁烷(1mL)。将Schlenk管进行三次抽真空-氩气回充的循环，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.01g，0.01mmol)。再进行三次抽真空-氩气回充的循环后，密封Schlenk管并将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到浅橙色固体的标题化合物(0.036g，39％)。
LRMS(m/z)：462(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.73-2.02(m，3H)，2.12-2.33(m，1H)，2.70(s，3H)，3.12-3.30(m，1H)，3.37-3.61(m，2H)，3.69-3.85(m，1H)，3.95-4.13(m，1H)，4.20-4.43(m，2H)，4.66(dd，1H)，5.16(t，1H)，6.85-6.98(m，1H)，7.31-7.44(m，1H)，7.80(d，1H)，7.87(br.s.，1H)，8.47-8.61(m，2H)，8.63-8.80(m，2H)。
实施例35
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸出发，按照实施例17中所述的实验步骤得到淡黄色固体(58％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：478(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：0.74-0.97(m，2H)，1.00-1.34(m，1H)，1.70-2.03(m，3H)，2.13-2.33(m，1H)，3.11-3.31(m，1H)，3.34-3.51(m，1H)，3.51-3.85(m，1H)，4.05(s，3H)，4.13-4.43(m，2H)，4.70(dd，1H)，5.07(t，1H)，6.74-7.07(m，2H)，7.29-7.56(m，1H)，8.28-8.83(m，3H)，9.01(s，1H)。
实施例36
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸出发，按照实施例17中所述的实验步骤得到淡黄色固体(61％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5梯度)纯化。
LRMS(m/z)：462(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：0.70-1.37(m，1H)，1.55-2.07(m，1H)，2.10-2.32(m，1H)，2.49(s，1H)，2.67(s，3H)，3.03-3.32(m，2H)，3.37-3.56(m，1H)，3.90-4.13(m，1H)，4.19-4.40(m，3H)，4.68(dd，1H)，5.03-5.25(m，1H)，6.76-7.21(m，1H)，7.29-7.42(m，2H)，8.28-8.40(m，1H)，8.50-8.81(m，3H)，9.28(s，1H)。
实施例37
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)4-溴-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶
向(4-溴吡啶-2-基)甲醇(0.30g，1.60mmol)在二氯甲烷(8mL)和四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.080g，0.32mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.32mL，3.51mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3.5小时并在室温下搅拌60小时。真空蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5梯度)纯化，得到无色油状物的标题化合物(0.33g，76％)。
LRMS(m/z)：272，274(M+1，M+3)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.46-1.65(m，2H)，1.69-1.83(m，2H)，1.83-2.02(m，2H)，3.51-3.65(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，4.62(d，1H)，4.78(t，1H)，4.89(d，1H)，7.37(d，1H)，7.67(s，1H)，8.37(d，1H)。
b)2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向Schlenk管中装填4-溴-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶(实施例37a，0.32g，1.18mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.45g，1.76mmol)、乙酸钾(0.35g，3.53mmol)和1，4-二噁烷(6mL)。将Schlenk管进行三次抽真空-氩气回充的循环，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.058g，0.07mmol)。再进行三次抽真空-氩气回充的循环后，密封Schlenk管，搅拌混合物并在80℃下加热过夜。冷却混合物，通过硅藻土过滤并将溶剂浓缩至干燥，得到黑色油状物的标题化合物(0.35g，93％)。
LRMS(m/z)：238(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7)和2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(实施例37b)出发，按照实施例40中所述的实验步骤得到橙色油状物(59％)。
LRMS(m/z)：562(M+1)+。
d)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
向2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(实施例37c，0.055g，0.10mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中，加入1N盐酸(0.30mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，真空浓缩溶剂并加入饱和碳酸氢钠水溶液直到将pH调节至8。用乙酸乙酯(×3)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化，得到黄色固体的标题化合物(0.022g，47％)。
LRMS(m/z)：478(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.82-2.03(m，3H)，2.15-2.33(m，2H)，3.26(dd，2H)，3.35-3.58(m，1H)，3.94-4.13(m，1H)，4.20-4.46(m，2H)，4.65(d，1H)，4.91(s，2H)，5.11-5.27(m，1H)，6.92(q，1H)，7.31-7.45(m，1H)，7.85-8.03(m，2H)，8.43-8.61(m，2H)，8.61-8.84(m，2H)。
实施例38
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯
a)5-(6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯
由3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.300g，0.67mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯(0.600g，2.17mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到淡黄色固体(72％)。将粗产物通过快速色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯20∶80)纯化。
LRMS(m/z)：562(M+1)+。
b)5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-甲酸乙酯
由5-(6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氢基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯(实施例38a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(89％)。
LRMS(m/z)：462(M+1)+。
c)5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸酯
由5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-甲酸乙酯(实施例38b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到淡黄色固体(72％)。将粗产物通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯，然后至乙酸乙酯/乙醇70∶30的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：520(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.44-1.53(m，3H)，1.69-2.29(m，4H)，3.11-3.53(m，3H)，3.69-4.41(m，5H)，4.47-4.59(m，2H)，5.09-5.29(m，1H)，6.82-6.97(m，1H)，7.29-7.41(m，1H)，8.22-8.35(m，1H)，8.45-8.81(m，4H)，9.53(s，1H)。
实施例39
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-甲氧基乙醇(0.11mL，1.45mmol)加入到氢化钠(60％的矿物油分散体，0.10g，1.13mmol)的四氢呋喃(1.5mL)悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.10g，0.22mmol)，并将反应混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10的梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.067g，60％)。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
b)5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例39a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-α]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例39b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到灰白色固体(47％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.69-2.01(m，4H)，2.12-2.30(m，1H)，2.91-3.23(m，1H)，3.31-3.44(m，1H)，3.48(s，3H)，3.54(t，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.96-4.08(m，1H)，4.14-4.32(m，2H)，4.62-4.84(m，3H)，6.78-6.96(m，1H)，7.29-7.39(m，1H)，8.33-8.54(m，2H)，8.60(d，1H)。
实施例40
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将乙二醇(0.5mL，8.94mmol)加入到叔丁醇钾(0.08g，0.67mmol)的1，4-二噁烷(0.7mL)悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.10g，0.22mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干。将所得粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.081g，77％)。
LRMS(m/z)：473(M+1)+。
b)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例40a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例40b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到固体(46％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：431(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.67-1.81(m，1H)，1.82-1.99(m，1H)，2.09-2.29(m，1H)，2.97-3.26(m，2H)，3.33-3.58(m，2H)，3.66-3.81(m，1H)，3.92-4.10(m，3H)，4.13-4.35(m，3H)，4.61-4.87(m，4H)，6.83-6.95(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，8.41(dd，1H)，8.51(d，1H)，8.59(d，1H)。
实施例41
3-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(3-羟基丙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和丙烷-1，3-二醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到橙色油状物(78％)。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
b)3-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇
由(3R)-3-{[5-氟-6-(3-羟基丙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例41a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到黄色固体二盐酸盐(97％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
c)3-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇
由3-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇(实施例41b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(52％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.64-1.79(m，2H)，1.78-1.94(m，1H)，1.95-2.59(m，3H)，2.87-3.26(m，2H)，3.29-3.57(m，2H)，3.59-3.89(m，2H)，3.88-4.06(m，1H)，4.08-4.32(m，2H)，4.54-4.87(m，3H)，6.73-6.95(m，1H)，7.27-7.40(m，1H)，8.22-8.73(m，4H)。
实施例42
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将金属钠(0.039g，1.69mmol)加入到甲醇(5mL)中，并将混合物在室温下搅拌直至金属钠被消耗。加入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.300g，0.67mmol)，将反应混合物在氮气气氛下回流搅拌过夜，然后冷却至室温，减压除去溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并用盐水洗涤、干燥并真空浓缩，得到0.297g(收率100％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。
LRMS(m/z)：443(M+1)+。
b)5-氟-6-甲氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例42a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(100％)。
LRMS(m/z)：343(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由5-氟-6-甲氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例42b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(80％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇93∶7的梯度)纯化
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.64-2.28(m，4H)，2.93-3.79(m，5H)，3.90-4.31(m，5H)，4.59-4.79(m，1H)，6.80-6.93(m，1H)，7.27-7.36(m，1H)，8.33-8.74(m，3H)。
实施例43
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
a)5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
在80℃下，将2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(实施例42c，0.086g，0.21mmol)在4M盐酸的二噁烷(6mL)溶液中的悬浮液在密封管中加热过夜。然后将混合物冷却至室温并减压除去挥发物，得到0.078g(收率100％)作为其盐酸盐的标题化合物。
LRMS(m/z)：329(M+1)+。
b)5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
由5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇(实施例43a)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(100％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
实施例44
[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙酸苄酯
向5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇(实施例43b，0.062g，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸银(I)(0.530g，1.92mmol)和2-溴乙酸苄酯(0.220g，0.96mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。然后将该混合物用水稀释并将所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发溶剂。首先将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10的梯度)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到0.045g(收率53％)为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：535(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.67-1.81(m，2H)，1.82-1.97(m，
1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.95-4.31(m，8H)，4.68-4.88(m，2H)，5.05(s，2H)，5.22(s，2H)，6.76-6.88(m，1H)，7.11-7.36(m，5H)，8.19-8.37(m，1H)，8.42-8.59(m，2H)。
实施例45
2-{(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和乙醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到油状物(63％)。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
b)6-乙氧基-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例45a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由6-乙氧基-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例45b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(42％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5梯度)纯化。
LRMS(m/z)：415(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.43-1.56(m，3H)，1.75(br.s.，2H)，1.90(br.s.，1H)，2.21(br.s.，1H)，2.91-3.28(m，2H)，3.31-3.64(m，2H)，3.73(d，1H)，4.02(d，1H)，4.15-4.36(m，2H)，4.50-4.86(m，3H)，6.89(q，1H)，7.33(br.s.，1H)，8.34-8.61(m，3H)。
实施例46
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯
a)(3R)-3-[(6-氰基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.892g，2.00mmol)、三丁基锡烷甲腈(1.26g，3.99mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.923g，0.80mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.408g，0.80mmol)的二噁烷(20mL)溶液在密封管中加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并通过过滤。该过滤后的溶液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯从0％至100％)纯化，得到1.04g主要含有标题化合物的半固体。
LRMS(m/z)：438(M+1)+。
b)6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸
将在实施例46a中得到的产物溶于2-丙醇(4mL)中和2M氢氧化钠(15mL)水溶液中，并在微波辐射下在80℃下加热35分钟。然后将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配并分离各层。将水层用2M盐酸酸化，并用二氯甲烷/甲醇(98∶2)萃取数次。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[在两个洗脱系统中均添加0.1％v/v氨]0％至100％)纯化，得到0.193g(在两步中的收率为21％)白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：456(M+1)+。
c)5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯
将6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸(实施例46b，0.299g，0.66mmol)和浓硫酸(0.174mL，3.3mmol)的乙醇(8mL)溶液加热至100℃过夜。然后减压除去挥发物，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层并通过缓慢加入稀的氢氧化钠溶液将pH调节至8，并用二氯甲烷萃取水层。将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到0.101g(收率30％)标题化合物。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
d)5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯
由5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇(实施例46c)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到淡黄色固体(24％)。首先将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇0％至15％)纯化，并然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：443(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.37-1.53(m，3H)，1.62-1.96(m，4H)，3.07-3.83(m，3H)，3.97-4.10(m，1H)，4.17-4.73(m，5H)，5.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82-6.95(m，1H)，7.29-7.42(m，1H)，8.47-8.76(m，3H)。
实施例47
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈
a)5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈
将(3R)-3-[(6-氰基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例46a，0.150g，0.34mmol)和浓硫酸(0.091mL，1.7mmol)的乙醇(6mL)溶液加热至100℃过夜。然后减压除去挥发物，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层并通过缓慢加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，并将其用二氯甲烷萃取。将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到0.083g为深黄色固体(收率63％)的标题化合物。
LRMS(m/z)：338(M+1)+。
b)5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈
由5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈(实施例47a)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到黄色固体(38％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：396(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，DMSO-d6)：1.44-1.90(m，3H)，1.93-2.12(m，1H)，2.56-3.09(m，3H)，3.58-3.87(m，1H)，3.91-4.29(m，3H)，4.50-4.75(m，1H)，7.07(s，1H)，7.40-7.58(m，1H)，8.19-8.40(m，2H)，8.58-8.69(m，1H)，8.79(s，1H)。
实施例48
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酰胺
向5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯(实施例46d，23mg，0.052mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)的混合物溶液中加入几滴浓氨水。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到0.008g(收率37％)灰白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
实施例49
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和2，2，2-三氟乙醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到白色固体(92％)。
LRMS(m/z)：511(M+1)+。
b)5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4--胺
由(3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例49a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：411(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺(实施例49b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(32％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：469(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.69-1.85(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.12-2.38(m，1H)，2.92-3.26(m，2H)，3.28-3.65(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.95-4.15(m，1H)，4.15-4.36(m，2H)，4.69-5.08(m，3H)，6.85-7.00(m，1H)，7.32-7.45(m，1H)，8.33(d，1H)，8.43(d，1H)，8.49-8.61(m，1H)。
实施例50
2-((3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和2，2-二氟乙醇出发，按照实施例5中所述的实验步骤得到米黄色固体(99％)。
LRMS(m/z)：493(M+1)+。
b)6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例50a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例50b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(40％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：451(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.64-1.85(m，2H)，1.84-2.05(m，1H)，2.12-2.35(m，1H)，2.94-3.29(m，2H)，3.29-3.61(m，2H)，3.66-3.79(m，1H)，3.93-4.10(m，1H)，4.16-4.37(m，2H)，4.58-4.96(m，3H)，6.24(t，1H)，6.84-7.00(m，1H)，7.32-7.45(m，1H)，8.35(d，1H)，8.44(d，1H)，8.50-8.61(m，1H)。
实施例51
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和异丙醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到橙色油状物(92％)。
LRMS(m/z)：471(M+1)+。
b)5-氟-6-异丙氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例51a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(86％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由5-氟-6-异丙氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例51b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到淡黄色固体(29％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：429(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.47(d，6H)，1.65-1.80(m，2H)，1.82-1.94(m，1H)，2.09-2.28(m，1H)，2.87-3.25(m，2H)，3.25-3.57(m，2H)，3.67-3.79(m，1H)，3.93-4.08(m，1H)，4.11-4.30(m，2H)，4.61-4.85(m，1H)，5.42-5.64(m，1H)，6.74-6.95(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，8.28-8.58(m，3H)。
实施例52
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)3-(4-氯-5-氟-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
向3-(4，6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(制备例1d，0.500g，1.77mmol)在乙醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物溶液中加入吗啉(0.183mL，2.11mmol)和三乙胺(0.295mL，2.12mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后减压除去挥发物。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层并用水、稀盐酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到0.575g(收率98％)灰白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：334(M+1)+。
b)(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.975g，4.84mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.370g，3.30mmol)。将其在室温下搅拌15分钟，然后加入3-(4-氯-5-氟-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例52a，0.275g，0.82mmol)。将所得的混合物加热至90℃过夜，然后将其冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，用水(×3)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇94∶6)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.362g，收率88％)。
LRMS(m/z)：499(M+1)+。
c)3-{5-氟-4-吗啉-4-基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
由(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例52b)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(95％)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
d)2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由3-{5-氟-4-吗啉-4-基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例52c)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(74％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.70-2.27(m，4H)，3.18-3.76(m，4H)，3.76-3.92(m，7H)，3.94-4.33(m，2H)，5.20-5.35(m，1H)，6.81-6.93(m，1H)，7.27-7.36(m，1H)，8.26-8.40(m，1H)，8.47-8.63(m，2H)。
实施例53
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
由3-{5-氟-4-吗啉-4-基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例52c，0.135mg，0.34mmol)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(80％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：466(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz，CDCl3)：1.63-2.33(m，4H)，3.12-3.29(m，1H)，3.41-3.71(m，4H)，3.82(m，8H)，4.02-4.25(m，1H)，5.25-5.40(m，1H)，6.82-6.94(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，8.27-8.39(m，1H)，8.46-8.60(m，2H)。
实施例54
5-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈
将在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的(R)-2-((5-氟-6-(哌啶-3-基氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醇二盐酸盐(实施例40b，0.050g，0.13mmol)、2-氯-5-氰基吡嗪(0.025g，0.18mmol)和三乙胺(0.056mL，0.4mmol)的混合物在120℃下微波加热2小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(10mL)。将溶液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，过滤悬浮液并真空干燥，得到固体的标题化合物(0.012g，19％)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：1.50-1.98(m，4H)，2.00-2.17(m，1H)，3.02(dd，2H)，3.68-3.87(m，2H)，4.14(br.s.，1H)，4.42(d，1H)，4.50(d，2H)，4.75(br.s.，1H)，4.93(d，1H)，6.94-7.10(m，1H)，7.30(dd，2H)，8.32(d，1H)，8.46(d，1H)，8.58(s，1H)，8.80(d，1H)。
实施例55
(5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-基)甲醇
将在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的(R)-5-氟-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺二盐酸盐(实施例42b，0.040g，0.12mmol)、(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(0.017g，0.12mmol)和二乙基异丙胺(0.061mL，0.35mmol)的混合物在120℃下微波加热19小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(10mL)。将溶液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇95∶5)纯化，得到固体的标题化合物(0.007mg，13％)。
LRMS(m/z)：446(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，CDCl3)：1.52-2.02(m，3H)，2.12-2.27(m，1H)，3.16-3.51(m，2H)，4.01(dd，1H)，4.15(s，3H)，4.25-4.40(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.70(s，2H)，4.95(d，1H)，6.75-6.95(m，1H)，7.13-7.26(m，1H)，8.12(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39-8.56(m，2H)，8.64(s，1H)。
实施例56
5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-甲腈
在120℃下，将在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的(R)-5-氟-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺二盐酸盐(实施例42b，0.054g，0.13mmol)、2-氯-5-氰基吡嗪(0.054g，0.38mmol)和碳酸钾(0.090g，0.65mmol)的混合物微波加热1小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(10mL)。将溶液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，过滤悬浮液并真空干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(0.012g，19％)。
LRMS(m/z)：446(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：1.61-1.96(m，4H)，2.02-2.16(m，1H)，2.98-3.22(m，2H)，4.07(s，3H)，4.10-4.24(m，1H)，4.42(d，1H)，4.74(br.s.，1H)，7.04(d，1H)，7.30(dd，2H)，8.37(d，1H)，8.47(d，1H)，8.60(s，1H)，8.81(d，1H)。
实施例57
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
在120℃下，将在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的(R)-2-((5-氟-6-(哌啶-3-基氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醇二盐酸盐(实施例40b，0.060g，0.16mmol)、2-氯嘧啶-5-甲腈(0.033g，0.24mmol)和三乙胺(0.070mL，0.50mmol)的混合物微波加热2小时。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(10mL)。将溶液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(7mL)，过滤该悬浮液并真空干燥，得到固体的标题化合物(0.025g，33％)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz，DMSO-d6)：1.44-1.96(m，4H)，2.00-2.22(m，1H)，2.84-3.15(m，2H)，3.67-3.85(m，2H)，4.06(d，1H)，4.50(d，2H)，4.68(d，1H)，4.93(d，1H)5.07(dd，1H)，6.94-7.09(m，1H)，7.22-7.38(m，2H)，8.33(d，1H)，8.63(s，1H)，8.80(d，2H)。
实施例58
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和(2S)-1-甲氧基丙-2-醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到油状物(72％)。
LRMS(m/z)：501(M+1)+。
b)5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例58a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(98％)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
c)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺二盐酸盐(实施例58b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(24％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24-1.33(m，3H)，1.45-1.52(m，3H)，1.69-1.81(m，2H)，1.90(s，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.92-3.23(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.46(s，3H)，3.52-3.81(m，2H)，3.96-4.12(m，1H)，4.18-4.31(m，1H)，4.65-4.83(m，1H)，5.52-5.67(m，1H)，6.81-6.98(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，8.30-8.70(m，3H)。
实施例59
(2S)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇
向0℃冷却的2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇(实施例58c，0.053g，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.24mL，0.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时并浓缩至干燥。加入在甲醇中的7N氨和甲醇的混合物(1∶1)(2mL)，并将所得悬浮液浓缩至干燥。将粗产物通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化，得到白色固体的纯的标题化合物(0.021g，41％)。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23-1.33(m，2H)，1.42-1.51(m，3H)，1.70-2.30(m，4H)，2.95-3.24(m，2H)，3.30-4.12(m，4H)，4.23(d，1H)，4.77(m，1H)，5.48(m，1H)，6.89(m，1H)，7.27-7.41(m，3H)，8.26-8.68(m，3H)。
实施例60
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和(2R)-1-甲氧基丙-2-醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到无色油状物(72％)。
LRMS(m/z)：501(M+1)+。
b)5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例60a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到黄色油状物(100％)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
c)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例60b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(46％)，随后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36-1.50(m，3H)，1.71(m，2H)，1.82-1.94(m，1H)，2.17(s，1H)，2.92-3.39(m，3H)，3.43(s，3H)，3.48-3.61(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.16-4.25(m，2H)，4.66-4.77(m，1H)，5.47-5.63(m，1H)，6.76-6.91(m，1H)，7.26-7.36(m，1H)，8.31-8.66(m，3H)。
实施例61
(2R)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇
由2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇(实施例60c)出发，按照实施例59中所述的实验步骤得到白色固体(90％)。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(dd，3H)，1.68-1.79(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.83-3.22(m，3H)，3.35-3.56(m，2H)，3.66-3.76(m，1H)，3.83-3.89(m，2H)，3.99(dd，4.2Hz，1H)，4.14-4.27(m，2H)，4.66-4.81(m，1H)，5.41-5.52(m，1H)，6.82-6.92(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，8.29-8.63(m，3H)。
实施例62
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例7b)出发，按照实施例17中所述的实验步骤得到黄色固体(18％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-2.01(m，3H)，2.21(d，1H)，3.13-3.51(m，4H)，3.77(d，1H)，3.92-4.08(m，1H)，4.19-4.40(m，3H)，4.66(d，1H)，5.13(s，1H)，6.80-6.95(m，1H)，7.29-7.41(m，1H)，7.41-7.56(m，1H)，8.38-8.82(m，5H)，9.37(s，1H)。
实施例63
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将金属钠(0.031g，1.34mmol)加入到甲醇(8mL)中，并将混合物在室温下搅拌，直至金属钠被消耗。加入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.300g，0.67mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤已形成的固体，并真空浓缩清液，得到0.297g(收率100％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。
LRMS(m/z)：444(M+1)+。
b)3-{5-氟-4-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
由(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例63a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(55％)。
LRMS(m/z)：344(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由3-{5-氟-4-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例63b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(38％)。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：402(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.89-2.33(m，4H)，3.16-3.69(m，4H)，3.77-4.44(m，6H)，5.29(dt，1H)，6.82-6.99(m，1H)，7.29-7.43(m，1H)，8.35-8.47(m，1H)，8.49-8.68(m，2H)。
实施例64
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
由3-{5-氟-4-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例63b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(43％)。将粗产物首先通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15的梯度)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：411(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.72-2.29(m，4H)，3.28-3.64(m，4H)，3.64-3.89(m，2H)，4.17(d，3H)，5.27-5.43(m，1H)，6.85-6.98(m，1H)，7.32-7.45(m，1H)，8.33-8.48(m，1H)，8.48-8.66(m，2H)。
实施例65
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在80℃下，将在二甲基亚砜(10mL)中的(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.250g，0.56mmol)和氟化铯(0.42g，2.77mmol)的混合物搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温，并加入乙二醇(0.310mL，5.56mmol)。将溶液在80℃下搅拌1小时并在室温下搅拌16小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(收率87％)。
LRMS(m/z)：474(M+1)+。
b)2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇
向(3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例65a，0.229g，0.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.37mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发挥发物，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)处理并剧烈搅拌1小时。然后将产物用二氯甲烷(×3)萃取，并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并蒸干，得到白色固体的标题化合物(0.174g，96％)。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
将在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-({5-氟-6-(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇(实施例65b，0.087g，0.23mmol)、2-羟基乙酸(0.021g，0.28mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.106g，1.20mmol)和三乙胺(0.097mL，0.70mmol)的混合物在室温下搅拌64小时。将所得混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机层并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇92∶8的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.048g，48％)。
LRMS(m/z)：432(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92-2.33(m，4H)，3.17-3.75(m，4H)，3.81-4.40(m，5H)，4.61-4.73(m，2H)，5.23-5.37(m，1H)，6.84-6.97(m，1H)，7.29-7.42(m，1H)，8.35(dd，1H)，8.46-8.66(m，2H)。
实施例66
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈(按照BE875054(A1)所述制备，0.051g，0.28mmol)加入到2-({5-氟6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇(实施例65b，0.087g，0.23mmol)和三乙胺(0.065mL，0.47mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌68小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并将混合物剧烈搅拌30分钟。然后加入二氯甲烷，分离有机层并将水相用更多的二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物首先通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇92∶8的梯度)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.049g，48％)。
LRMS(m/z)：441(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85-2.31(m，4H)，3.19-3.92(m，5H)，3.95-4.18(m，3H)，4.63-4.74(m，2H)，5.26-5.44(m，1H)，6.85-6.98(m，1H)，7.33-7.45(m，1H)，8.28-8.43(m，1H)，8.48-8.64(m，2H)。
实施例67
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在四氢呋喃(2mL)中的(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.250g，0.56mmol)和1-甲基哌嗪(0.224g，2.23mmol)的混合物在回流温度下搅拌过夜。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物的标题化合物(0.285g，100％)。
LRMS(m/z)：512(M+1)+。
b)3-{5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
向(3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例67a，0.285g，0.56mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入4M盐酸溶液(2.6mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发挥发物，得到褐色固体的以二氯水合物形式的标题化合物(0.270g，100％)。
LRMS(m/z)：412(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
将在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-羟基乙酸(0.040g，0.53mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.220g，0.58mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-{5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶二氯水合物盐(实施例67b，0.198g，0.48mmol)和三乙胺(0.335mL，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，并用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.062g，27％)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.90-2.26(m，4H)，2.27-2.52(m，3H)，2.66(s，4H)，3.12-4.38(m，11H)，5.28(s，1H)，6.81-6.96(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，8.34(dd，1H)，8.45-8.62(m，2H)。
实施例68
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈(按照BE875054(A1)中的描述制备，0.175g，0.96mmol)加入到3-{5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶二氯水合物盐(实施例67b，0.198g，0.48mmol)和三乙胺(0.335mL，2.41mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后将其用二氯甲烷稀释。将溶液用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.018g，8％)。
LRMS(m/z)：479(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85-2.31(m，4H)，2.47(d，7H)，3.09-3.96(m，9H)，4.01-4.27(m，1H)，5.31(s，1H)，6.75-6.98(m，1H)，7.29-7.42(m，1H)，8.20-8.42(m，1H)，8.42-8.63(m，2H)。
实施例69
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.250g，0.56mmol)和2-氨基乙醇(0.340g，5.58mmol)的二噁烷(2mL)溶液在回流温度搅拌过夜。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物的标题化合物(0.264g，100％)。
LRMS(m/z)：473(M+1)+。
b)2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)乙醇
由(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例69a，0.263g，0.56mmol)出发，按照实施例67b中所述的实验步骤制备得到以二氯水合物盐形式的标题化合物(收率100％)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
c)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)乙醇二氯水合物盐(实施例69b，0.156g，0.42mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.072g，39％)。
LRMS(m/z)：431(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.89-2.27(m，4H)，3.17-4.01(m，9H)，4.01-4.39(m，2H)，5.21-5.40(m，2H)，6.81-6.95(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，8.30-8.44(m，1H)，8.45-8.66(m，2H)。
实施例70
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
由2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)乙醇二氯水合物盐(实施例69b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(42％)。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：440(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.86-2.34(m，4H)，3.14-4.23(m，11H)，5.20-5.47(m，2H)，6.77-6.98(m，1H)，7.26-7.43(m，1H)，8.27-8.46(m，1H)，8.46-8.65(m，2H)。
实施例71
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.300g，0.67mmol)和(2-甲基吡啶-4-基)硼酸出发，按照实施例34中所述的实验步骤得到淡黄色固体(95％)，随后通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：505(M+1)+。
b)3-{5-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
由(3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例71a，0.326g，0.65mmol)出发，按照实施例67b中所述的实验步骤制备，得到以二氯水合物盐形式的标题化合物(收率100％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由3-{5-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶二氯水合物盐(实施例71b，0.179g，0.44mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，随后在甲醇(5mL)、水(1mL)和几滴2M氢氧化钠溶液的混合物中搅拌3小时。然后将产物用二氯甲烷(×3)萃取，并将有机溶液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到白色固体的纯的标题化合物(0.082g，40％)。
LRMS(m/z)：463(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.93-2.34(m，4H)，2.74(s，3H)，3.21-4.46(m，7H)，5.43(s，1H)，6.86-7.01(m，1H)，7.31-7.49(m，1H)，7.80-8.00(m，2H)，8.48(t，1H)，8.53-8.60(m，1H)，8.61-8.77(m，2H)。
实施例72
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由3-{5-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶二氯水合物盐(实施例71b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(49％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：472(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.89-2.42(m，4H)，2.73(s，3H)，3.21-4.30(m，6H)，5.49(s，1H)，6.84-7.04(m，1H)，7.41(s，1H)，7.77-8.00(m，2H)，8.42-8.52(m，1H)，8.52-8.60(m，1H)，8.60-8.80(m，2H)。
实施例73
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.150g，0.34mmol)和2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(实施例37b)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到灰白色固体(90％)，随后通过快速色谱法(从己烷至己烷/乙酸乙酯30∶70的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：606(M+1)+。
b)(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇
向(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例73a，0.182g，0.30mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M盐酸(0.45mL)。将所得溶液在60℃下搅拌5小时，并在室温下搅拌16小时。然后将其用水稀释，用2M氢氧化钠溶液碱化，并用二氯甲烷(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到灰白色固体的标题化合物(0.126g，100％)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
c)3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
由(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇(实施例73b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(34％)。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化。
LRMS(m/z)：488(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92-2.38(m，3H)，3.02-4.37(m，7H)，4.92(s，2H)，5.34-5.57(m，1H)，6.86-7.05(m，1H)，7.33-7.51(m，1H)，7.97(s，1H)，8.00(s，1H)，8.44-8.53(m，1H)，8.53-8.61(m，1H)，8.62-8.75(m，1H)，8.75-8.84(m，1H)。
实施例74
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇(实施例73b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到淡黄色固体(58％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：479(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.78-2.43(m，4H)，3.24-4.24(m，7H)，4.94(s，2H)，5.42-5.57(m，1H)，6.89-7.03(m，1H)，7.37-7.49(m，1H)，7.90-8.12(m，2H)，8.40-8.51(m，1H)，8.57(t，1H)，8.62-8.73(m，1H)，8.78(t，1H)。
实施例75
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
a)(3R)-3-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在110℃下，将在二甲基乙酰胺(2mL)中的(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例9，0.300g，0.67mmol)和哌啶-4-醇(0.271g，2.68mmol)的混合物搅拌1小时。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物的标题化合物(0.332g，100％)。
LRMS(m/z)：513(M+1)+。
b)1-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌啶-4-醇
由(3R)-3-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例75a，0.332g，0.65mmol)出发，按照实施例67b中所述的实验步骤得到以二氯水合物盐形式的标题化合物(收率100％)。
LRMS(m/z)：413(M+1)+。
c)1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
由1-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌啶-4-醇二氯水合物盐(实施例75b，0.133g，0.32mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物通过快速色谱法(从100％二氯甲烷至100％甲醇梯度)纯化，得到白色固体的纯的标题化合物(0.106g，70％)。
LRMS(m/z)：471(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.07-2.15(m，10H)，2.91-3.11(m，2H)，3.53-4.34(m，6H)，4.38-4.63(m，1H)，4.78(s，1H)，5.00-5.36(m，1H)，6.91-7.12(m，1H)，7.34-7.60(m，1H)，8.23-8.42(m，1H)，8.48-8.66(m，1H)，8.69-8.86(m，1H)。
实施例76
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由1-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌啶-4-醇二氯水合物(实施例75b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(62％)。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：488(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62-2.35(m，8H)，3.12-4.33(m，12H)，5.31(s，1H)，6.79-6.96(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，8.27-8.44(m，1H)，8.45-8.61(m，2H)。
实施例77
2-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
在室温下，将在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-羟基乙酸(0.016g，0.21mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.082g，0.22mmol)的混合物搅拌15分钟。加入5-氟-N-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例21b，0.075g，0.18mmol)和三乙胺(0.150mL，1.1mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后加入水(50mL)和2M氢氧化钠水溶液(5mL)，并将所得溶液搅拌30分钟。然后将产物用乙酸乙酯(×3)萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至92∶8二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.055g，64％)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62-2.25(m，4H)，2.50-3.34(m，8H)，3.41-3.78(m，2H)，4.03-4.35(m，2H)，4.41-4.61(m，1H)，4.61-5.03(m，1H)，6.80-6.95(m，1H)，7.31(q，1H)，7.73-7.98(m，2H)，8.45(d，1H)，8.49-8.59(m，1H)，8.59-8.74(m，2H)。
实施例78
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.250g，0.56mmol)和2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(实施例37b，0.268g，0.84mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到灰白色固体(90％)。
LRMS(m/z)：605(M+1)+。
b)(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇
由(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例78a)出发，按照实施例73b中所述的实验步骤得到白色固体(99％)。
LRMS(m/z)：420(M+1)+。
c)3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
由(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇(实施例78b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(31％)。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至92∶8二氯甲烷/甲醇)纯化。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.74-2.33(m，4H)，3.18-4.60(m，8H)，4.82-4.98(m，2H)，5.19(s，1H)，6.77-7.05(m，1H)，7.39(s，1H)，7.79-8.07(m，2H)，8.36-8.86(m，4H)。
实施例79
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸
向在四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合物中的5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯(实施例38c，0.120g，0.23mmol)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.580mL)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物并酸化至pH＝5，直接注入用于通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)的纯化，得到白色固体的标题化合物(0.039g，34％)。
LRMS(m/z)：492(M+1)+。
实施例80
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(制备例7b)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到暗黄色固体(79％)。
LRMS(m/z)：448(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67-2.04(m，3H)，2.11-2.29(m，1H)，3.10-3.34(m，2H)，3.39-3.56(m，2H)，3.64-3.83(m，1H)，3.95-4.12(m，1H)，4.32(d，1H)，4.58-4.76(m，1H)，5.08-5.22(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，7.30-7.42(m，1H)，8.00(d，2H)，8.53(dt 2H)，8.61-8.84(m，3H)。
实施例81
2-[(3R)-3-({6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7，0.098g，0.24mmol)和N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(按照实施例37b所述由5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.040g，34％)。
LRMS(m/z)：491(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67-2.38(m，4H)，3.06-3.29(m，6H)，3.33-5.09(m，9H)，6.53-6.71(m，1H)，6.79-6.97(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，8.28(d，1H)，8.45-8.79(m，3H)，9.04(s，1H)。
实施例82
2-{(3R)-3-[(5-氟-2′-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-4，5′-联嘧啶-6-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7，0.098g，0.24mmol)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(按照实施例37b所述由5-溴-2-甲基嘧啶制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.049g，44％)。
LRMS(m/z)：463(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68-2.40(m，4H)，2.85(s，3H)，3.09-4.75(m，8H)，5.06-5.31(m，1H)，6.79-6.98(m，1H)，7.26-7.42(m，1H)，8.32-8.86(m，3H)，9.39(s，2H)。
实施例83
2-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和2-乙氧基乙醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到无色固体(63％)。
LRMS(m/z)：501(M+1)+。
b)3-{4-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
由(3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例83a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到油状物(100％)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由3-{4-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例83b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(51％)，随后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：459(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20-1.29(m，3H)，1.65-1.94(m，3H)，2.17(s，1H)，2.92-3.20(m，2H)，3.29-3.66(m，3H)，3.66-3.78(m，1H)，3.81-3.90(m，2H)，3.95-4.04(m，1H)，4.14-4.32(m，2H)，4.60-4.78(m，3H)，6.85(q，1H)，7.26-7.36(m，1H)，8.28-8.70(m，3H)。
实施例84
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.250g，0.56mmol)和2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(按照实施例37a和37b所述由(5-溴嘧啶-2-基)甲醇制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物通过快速色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯20∶80)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.237g，70％)。
LRMS(m/z)：605(M+1)+。
b)(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇
由(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{6-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例84a)出发，按照实施例73b中所述的实验步骤得到白色固体(100％)。
LRMS(m/z)：420(M+1)+。
c)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇(实施例84b，0.065g，0.16mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物首先通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，然后通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化，得到白色固体的纯的标题化合物(0.005g，7％)。
LRMS(m/z)：478(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68-2.30(m，3H)，2.98-4.95(m，11H)，5.01-5.23(m，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.29-7.57(m，2H)，8.39-8.60(m，2H)，8.60-8.80(m，1H)，9.32(s，1H)。
实施例85
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
由(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-2-基)甲醇(实施例84b，0.023g，0.06mmol)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到灰白色固体(23％)。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.13-2.40(m，2H)，3.08-4.97(m，9H)，6.77-7.02(m，1H)，7.31-7.43(m，1H)，7.43-7.58(m，1H)，8.34-8.83(m，3H)，9.25(d，1H)。
实施例86
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇(制备例7，0.098g，0.24mmol)和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(按照实施例37b所述由4-溴-2，6-二甲基吡啶制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液[0.1％v/v缓冲的甲酸铵]0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.014g，12％)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.76-2.32(m，4H)，2.65(s，6H)，2.96-5.39(m，9H)，6.76-6.99(m，1H)，7.35(q，1H)，7.64(d，2H)，8.41-8.61(m，2H)，8.70(m，1H)。
实施例87
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.300g，0.67mmol)和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(按照实施例37b中所述的由4-溴-2，6-二甲基吡啶制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.149g，43％)。
LRMS(m/z)：519(M+1)+。
b)6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
向(3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例87a，0.149g，0.29mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入在二噁烷(1.5mL)中的4M盐酸溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压除去挥发物，得到0.141g(收率100％)以二氯水合物盐形式的标题化合物。
LRMS(m/z)：418(M+1)+。
c)3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例87b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(77％)。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10)纯化。
LRMS(m/z)：485(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.74-2.33(m，4H)，2.67(s，6H)，2.99-5.28(m，8H)，6.80-7.03(m，1H)，7.31-7.47(m，1H)，7.58-7.76(m，2H)，8.39-8.60(m，2H)，8.60-8.78(m，1H)。
实施例88
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5，0.335g，0.56mmol)和3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(按照实施例37a和37b所述由(5-溴吡啶-3-基)甲醇制备)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物通过快速色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯20∶80)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.335g，99％)。
LRMS(m/z)：605(M+1)+。
b)(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-基)甲醇
向(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-{5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例88a，0.335g，0.56mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入1N盐酸(1.70mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌3小时，然后加入水(15mL)和2M氢氧化钠溶液(1mL)。将产物用二氯甲烷(×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到灰白色固体的标题化合物(0.209g，90％)。
LRMS(m/z)：420(M+1)+。
c)2-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
由(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-基)甲醇(实施例88b，0.104g，0.25mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物用甲醇(15mL)、水(15mL)和几滴2M氢氧化钠溶液的混合物处理1小时，然后通过快速色谱法(二氯甲烷至85∶15二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.041g，35％)。
LRMS(m/z)：478(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-2.32(m，5H)，3.04-4.43(m，7H)，4.55-4.70(m，1H)，4.79(s，2H)，6.77-6.97(m，1H)，7.27-7.39(m，1H)，8.38-8.53(m，2H)，8.53-8.73(m，3H)，9.17(s，1H)。
实施例89
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
由(5-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-基)甲醇(实施例88b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到淡黄色固体(51％)，将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10)纯化。
LRMS(m/z)：487(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61-2.29(m，4H)，2.99-4.18(m，6H)，4.17-4.36(m，1H)，4.46-4.63(m，1H)，4.80(s，2H)，6.79-6.97(m，1H)，7.30-7.44(m，1H)，8.28-8.54(m，2H)，8.54-8.76(m，2H)，9.06-9.28(m，1H)。
实施例90
(2S)-1-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-2-醇
a)(3R)-3-[(5-氟-6-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例5)和(2S)-1-甲氧基丙-2-醇出发，按照实施例15a中所述的实验步骤得到标题化合物和(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的(1.8∶1)混合物。
LRMS(m/z)：488(M+1)+。
b)(2S)-1-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)丙-2-醇
由实施例90a中得到的混合物出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到标题化合物和(2S)-2-({5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇(71％)的(2∶1)混合物。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
c)(2S)-1-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-2-醇
由实施例90b中得到的混合物出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(16％)，随后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：445(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.39(m，3H)，1.66-1.96(m，3H)，2.13-2.25(m，1H)，2.98-3.79(m，5H)，3.93-4.81(m，7H)，6.82-6.94(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，8.32-8.47(m，1H)，8.61(s，2H)。
实施例91
5-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈
由5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例60b)出发，按照实施例54中所述的实验步骤得到淡黄色固体(47％)，随后通过快速色谱法(从己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：504(M+1)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.39(m，3H)，1.54-2.16(m，5H)，2.91-3.21(m，3H)，3.48-3.73(m，2H)，4.74(s，5H)，5.54(td，1H)，6.94-7.07(m，1H)，7.20-7.37(m，2H)，8.23-8.35(m，1H)，8.39-8.49(m，1H)，8.56(s，1H)，8.75-8.83(m，1H)。
实施例92
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯
a)6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯
在60℃下，将在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸(实施例46b，0.093g，0.18mmol)、碳酸铯(0.115g，0.35mmol)和2-碘丙烷(0.027mL，1.50mmol)的混合物搅拌1小时。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将产物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到油状物的标题化合物(0.085g，90％)。
LRMS(m/z)：499(M+1)+。
b)5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯
向6-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯(实施例92a，0.085g，0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.302mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，真空除去挥发物并将残余物再溶解于水中。用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至9，并用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状物的标题化合物(0.068g，100％)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
c)5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯
由5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯(实施例92b，0.068g，0.17mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(0.015g，19％)。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.47(m，6H)，1.69-2.27(m，4H)，3.09-4.67(m，8H)，5.19(s，1H)，5.28-5.45(m，1H)，6.82-6.92(m，1H)，7.29-7.41(m，1H)，8.46-8.55(m，1H)，8.55-8.78(m，2H)。
实施例93
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(R)-3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例8c)出发，按照实施例42c中所述的实验步骤得到油状物(31％)。
LRMS(m/z)：439(M+1)+。
b)6-甲氧基-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例93a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(99％)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由6-甲氧基-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例93b)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤得到白色固体(41％)，随后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：396(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.86(m，6H)，2.06-2.15(m，1H)，3.02-3.93(m，6H)，4.01(d，3H)，4.09-4.35(m，3H)，6.75-6.86(m，1H)，7.21(s，1H)，8.39-8.72(m，3H)。
实施例94
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.300g，0.70mmol)出发，按照实施例42a中所述的实验步骤得到白色固体(74％)。加入过量的甲醇钠的甲醇溶液，直至反应完成。
LRMS(m/z)：425(M+1)+。
b)6-甲氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例94a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(80％)。
LRMS(m/z)：343(M+1)+。
c)2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
由6-甲氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例94b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(80％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇91∶9的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-2.23(m，4H)，3.01-3.18(m，1H)，3.31-3.92(m，4H)，3.92-4.10(m，3H)，4.10-4.93(m，3H)，5.43-5.64(m，1H)，6.77-6.94(m，1H)，7.28-7.42(m，1H)，8.39-8.60(m，2H)，8.60-8.78(m，1H)。
实施例95
3-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
由6-甲氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例94b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(93％)。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇80∶20的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66-2.25(m，4H)，3.23-3.91(m，5H)，3.93-4.15(m，3H)，4.18-4.86(m，2H)，5.57(d，1H)，6.88(dt，1H)，7.28-7.42(m，1H)，8.46-8.59(m，2H)，8.59-8.75(m，1H)。
实施例96
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-甲氧基乙醇(0.55mL，7.0mmol)和叔丁醇钾(0.236g，2.1mmol)的二噁烷(3mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.300g，0.70mmol)并将反应混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，得到固体的标题化合物(0.188g，57％)。
LRMS(m/z)：469(M+1)+。
b)6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例96a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(86％)。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例96b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(20％)。将粗产物首先通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，然后通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15)纯化，且最后通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：427(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63-2.25(m，4H)，3.01-3.25(m，2H)，3.25-4.30(m，9H)，4.37-4.81(m，3H)，5.47-5.70(m，1H)，6.79-6.96(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，8.40-8.57(m，2H)，8.57-8.71(m，1H)。
实施例97
3-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例96b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(25％)。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，且最后通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：436(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.64-2.25(m，4H)，2.87-4.17(m，11H)，4.34-4.81(m，3H)，5.53-5.67(m，1H)，7.28-7.40(m，1H)，8.41-8.58(m，2H)，8.58-8.70(m，1H)。
实施例98
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.300g，0.70mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.153g，38％)。
LRMS(m/z)：502(M+1)+。
b)6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例98a)出发，按照实施例20b中所述的实验步骤得到浅白色固体(57％)。
LRMS(m/z)：402(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(实施例98b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(29％)。将粗产物首先通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇91∶9的梯度)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，且最后通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：460(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-2.32(m，4H)，3.08-3.90(m，5H)，4.02(s，3H)，4.09-5.03(m，3H)，6.57(m，1H)，6.90(m，1H)，7.31-7.48(m，2H)，7.53(m，1H)，8.31(d，1H)，8.54(t，1H)，8.63(dd，1H)，8.75(m，1H)。
实施例99
2-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.300g，0.70mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物首先通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15的梯度)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.128g，41％)。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
b)6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例99a)出发，按照实施例67b中所述的实验步骤，得到以二氯水合物盐形式的标题化合物(收率93％)。
LRMS(m/z)：386(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺二氯水合物盐(实施例99b，0.085g，0.18mmol)出发，按照实施例67c中所述的实验步骤制备。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至85∶15二氯甲烷/甲醇)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.082g，50％)。
LRMS(m/z)：444(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38-2.10(m，4H)，2.55(s，3H)，2.60-3.15(m，2H)，3.57-4.80(m，4H)，6.67-6.89(m，1H)，7.04(s，1H)，7.27-7.58(m，2H)，8.18-9.30(m，4H)。
实施例100
3-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺二氯水合物盐(实施例99b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(48％)。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68-2.30(m，4H)，2.65(s，3H)，3.06-3.93(m，5H)，4.03-4.55(m，2H)，4.81-5.04(m，1H)，6.48-6.69(m，1H)，6.80-7.02(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，8.29(d，1H)，8.47-8.82(m，3H)，9.23(s，1H)。
实施例101
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
a)(3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.276g，0.64mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物通过快速色谱法(从二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15的梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：500(M+1)+。
b)6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
由(3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例101a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(52％)。
LRMS(m/z)：400(M+1)+。
c)2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
由6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺二盐酸盐(实施例101b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(55％)。将粗产物首先通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化。
LRMS(m/z)：458(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-2.29(m，4H)，2.65(s，6H)，3.01-5.07(m，9H)，6.43-6.73(m，1H)，6.77-7.06(m，1H)，7.31-7.46(m，1H)，7.52-7.75(m，2H)，8.45-8.86(m，3H)。
实施例102
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-α]吡啶-3-基嘧啶-4-胺二盐酸盐(实施例101b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到白色固体(54％)。将粗产物首先通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，且然后通过快速色谱法(氯仿至氯仿/甲醇95∶5)纯化。
LRMS(m/z)：467(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-2.30(m，4H)，2.65(s，6H)，3.19-4.53(m，7H)，4.76-5.12(m，1H)，6.63(d，1H)，6.82-7.03(m，1H)，7.32-7.49(m，1H)，7.56-7.71(m，2H)，8.45-8.70(m，2H)，8.70-8.85(m，1H)。
实施例103
3-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a)(3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向叔丁醇钾(0.523g，4.7mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入乙二醇(2mL)，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.400g，0.93mmol)，并将混合物在85℃下加热过夜。加入过量的试剂，将混合物回流加热直到原料被消耗掉。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到黄色油状物的标题化合物(0.324g，76％)。
LRMS(m/z)：455(M+1)+。
b)2-({6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇
由(3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例103a)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐(100％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
c)3-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由2-({6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇二盐酸盐(实施例103b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到灰白色固体(61％)。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85∶15)纯化。
LRMS(m/z)：422(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67-2.23(m，4H)，2.91-4.18(m，10H)，4.36-4.92(m，3H)，5.62(s，1H)，6.77-6.99(m，1H)，7.28-7.44(m，1H)，8.41-8.57(m，2H)，8.57-8.68(m，1H)。
实施例104
5-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈
在120℃下，将2-({6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)乙醇二盐酸盐(实施例103b，0.292g，0.82mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(0.126g，0.91mmol)和碳酸钾(0.182g，1.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的悬浮液在微波辐射下加热1小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物首先通过快速色谱法(100％己烷至100％乙酸乙酯)纯化，然后通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，得到作为固体的标题化合物(0.068g，18％)。
LRMS(m/z)：458(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-2.30(m，4H)，3.10-3.52(m，3H)，3.87-4.15(m，4H)，4.44-4.68(m，3H)，4.78(s，1H)，5.60(s，1H)，6.77-6.96(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，8.11-8.21(m，1H)，8.34(d，1H)，8.40-8.48(m，1H)，8.48-8.56(m，1H)，8.64(s，1H)。
实施例105
5-(6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇
a)(3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
由(3R)-3-[(6-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例10c，0.400g，0.93mmol)出发，按照实施例20a中所述的实验步骤得到。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
LRMS(m/z)：488(M+1)+。
b)5-{6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-醇
由(3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例105a中得到的粗产物)出发，按照实施例14b中所述的实验步骤得到固体二盐酸盐。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
c)5-(6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇
由5-{6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-醇二盐酸盐(实施例105b)出发，按照制备例7中所述的实验步骤得到白色固体(0.031g，27％)。将粗产物首先通过反相色谱法(来自的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱液0％至100％)纯化，然后通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：446(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45-2.15(m，4H)，2.60-3.21(m，3H)，3.49-4.81(m，6H)，6.76(s，1H)，7.04(s，1H)，7.33-7.62(m，2H)，7.82(s，1H)，8.14-8.35(m，1H)，8.49-8.94(m，3H)，10.19(s，1H)。
实施例106
3-((3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
由5-{6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}吡啶-3-醇二盐酸盐(实施例105b)出发，按照制备例6b中所述的实验步骤得到灰白色固体(0.030g，26％)。将粗产物通过制备型HPLC(从水至甲醇的梯度)纯化。
LRMS(m/z)：455(M+1)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38-1.83(m，4H)，2.59-3.19(m，5H)，3.45-4.43(m，4H)，6.66-6.94(m，1H)，6.95-7.19(m，1H)，7.31-7.68(m，2H)，7.82(s，1H)，8.23(s，1H)，8.45-8.94(m，3H)，10.19(s，1H)。
实施例107
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
药理学活性
体外JAK激酶试验
根据它们抑制JAK1、JAK2和JAK3的能力，使用如下所述的试验来筛选化合物。
使用杆状病毒表达系统，将人类JAK1(aa 850-1154)催化结构域、JAK2(aa 826-1132)催化结构域、JAK3(aa 795-1124)催化结构域和Tky2(aa 871-1187)催化结构域表达为N-末端GST融合蛋白，并且所述催化结构域购自Garna Biosciences。使用作为底物的生物素化的肽——聚(GT)-生物素(CisBio)——测定酶的活性。反应物中的肽浓度对于JAK1为60nM，对于JAK2为20nM，对于JAK3为140nM且对于Tky2为50nM。磷酸化程度通过TR-FRET(时间分辨的荧光能量转移)来测定。
在含有于8mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.05％β-巯基乙醇、0.45mg/ml BSA中的酶、ATP和肽的反应混合物中测定了化合物对于每种激酶的IC50。反应物中的ATP浓度对于JAK1为3μm，对于JAK2为0.2μm，对于JAK3为0.6μm且对于Tky2为1.8μm。酶反应在室温下进行30分钟。然后，用20μL的淬灭检测缓冲液(50mM HEPES、0.5M KF、EDTA 0.25M、0.1％(w/v)BSA，pH7.5)停止反应以保持SA-B比例恒定，该淬灭检测缓冲液含有0.115μg/mL的抗磷酸Tyr(PT66)-穴状化合物(CisBio)和可变浓度的SA-XL665(CisBio)。孵育3h并在被设定为读取荧光共振能量转移的Victor 2V分光光度计(PerkinElmer)上读数。
上文使用的一些简称具有以下含义：
AA：氨基酸
GST：谷胱甘肽-S-转移酶
MOPS：3-(N-吗啉代)丙磺酸
BSA：牛血清白蛋白
ATP：三磷酸腺苷
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
SA-XL665：链霉亲和素(从链霉菌(Streptomyces avidinii)中分离的结合生物素的四聚体蛋白)XL665
表1示出了本发明中描述的某些示例性化合物的IC50值。
表1
由表1可以看出，式(I)的化合物为JAK1、JAK2和JAK3激酶的有效抑制剂。本发明的优选化合物抑制JAK1、JAK2和JAK3激酶的IC50值(按照如上的定义来测定)为对于每种Janus激酶小于1μM(1000nM)，优选小于0.5μM(500nM)，更优选小于0.2μM(200nM)。
已经示出，本发明的化合物在Ames遗传毒性筛选中表现出改进的特性。
本发明还涉及如本文所述的本发明的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。旨在用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产品，或它们的混合物而给药。本发明的化合物可以例如作为固体栓剂、粉剂或薄膜剂通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法而得到。微波干燥或射频干燥可以用于该目的。
结合物
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物也可与其它活性化合物结合用在易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病的治疗中。
本发明的结合物可任选地包含一种或多种的已知可用于治疗以下疾病的其他活性物质：皮肤病、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性介导的或自身免疫介导的疾病、功能紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、新陈代谢/内分泌功能失调、神经系统疾病、疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症、血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更特别的是其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；用于治疗这些疾病的其他活性物质例如：
a)皮质激素类和糖皮质激素类，例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙或泼尼松；
b)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤或普拉曲沙；
c)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或ASLAN-003或LAS186323；
d)嘌呤拮抗剂，例如硫唑嘌呤、巯基嘌呤或硫鸟嘌呤；
e)抗疟药，例如羟基氯喹、氯喹或奎纳克林；
f)钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、他克莫司、吡美莫司或伏环孢素；
g)肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如麦考酚酯、利巴韦林或咪唑立宾；
h)富马酸酯，例如富马酸二甲酯；
i)维生素D3衍生物，例如卡泊三醇、骨化三醇或他卡西醇；
j)类维生素A，例如他扎罗汀、阿利维A酸、阿维A或异维A酸；
k)抗肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗或戈利木单抗；
l)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普或CC-11050；
m)抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体，例如托珠单抗、sarilumab、SA-237或ALX-0061；
n)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)抗体，例如乌司奴单抗；
o)抗白细胞介素17受体(IL-17R)抗体，例如brodalumab；
p)抗CD20(B淋巴细胞蛋白)抗体，例如利妥昔单抗、奥法木单抗、阿托珠单抗、奥瑞珠单抗、ublituximab、维妥珠单抗、ocaratuzumab；
q)抗白细胞介素5(IL-5)抗体，例如美泊利单抗；
r)抗白细胞介素5受体(IL-5R)抗体，例如benralizumab；
s)抗白细胞介素13(IL-13)抗体，例如来金珠单抗或tralokinumab；
t)抗白细胞介素4受体(IL-4R)/白细胞介素13受体(IL-13R)抗体，例如dupilumab；
u)抗白细胞介素17(IL-17)抗体，例如secukinumab、ixekizumab或bimekizumab；
v)抗白细胞介素1受体(IL-1R)抗体；
w)抗免疫球蛋白E(lgE)抗体，例如奥马珠单抗或quilizumab；
x)抗B细胞活化因子(BAFF)，例如贝利木单抗或阿塞西普；
y)抗CD19(B淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如兰妥莫单抗、MEDI-551或MOR-208；
z)K阿片样激动剂，例如纳呋拉啡、纳布啡、阿西马朵林或CR-845；
aa)神经激肽受体1拮抗剂，例如阿瑞吡坦、福沙吡坦、罗拉匹坦、奥维匹坦、tradipitant或司洛匹坦；
bb)二氢蝶酸合酶抑制剂，例如氨苯砜或磺胺多辛；
cc)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀、依巴斯汀、地氯雷他定、异丙嗪、咪唑斯汀或西替利嗪；
dd)半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特、泰鲁司特、马鲁司特；
ee)在TH2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ADC-3680、ARRY-502或setipripant；或
ff)局部抗菌药，例如三氯生、氯己定、结晶紫0.3％或次氯酸钠水浴。
式(I)的化合物和本发明的结合物可用于以下的治疗中：皮肤病、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性介导的或自身免疫介导的疾病、功能紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、新陈代谢/内分泌功能失调、神经系统疾病、疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症、血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更特别的是其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物和本发明的结合物可用于治疗皮肤病。
在结合物产品中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药，或在意图用于通过相同或不同途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
预期所有的活性剂将同时给药或在极接近的时间上给药。或者，一种或两种活性剂可在上午给药而其他活性剂在一天中稍晚的时间给药。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日给药两次而其他活性剂每日给药一次，其与所发生的每日两次给药中的一次同时进行，或分别进行。优选将至少两种活性剂且更优选地所有活性剂同时给药。优选至少两种活性剂且更优选地所有活性剂将以混合物的形式给药。
本发明还涉及本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物与一种或多种其他治疗剂的结合物产品，其用于治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病，特别地，其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
本发明还涵盖本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的结合物用于制造治疗这些疾病的制剂或药物的用途。
本发明还提供治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病的方法，特别地，其中所述病理学病症或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风；该方法包括给予治疗有效量的本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物与一种或多种其它治疗剂的结合物。
根据待治疗的障碍的性质，本发明的结合物中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服给药(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等)；局部给药(作为膏剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶剂等)或通过注射(皮下、皮内、肌内、静脉等)。
结合物中的活性化合物(即本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物)以及其他任选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同的途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
本发明的一个方案由成套试剂盒组成，其包含本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物以及说明书，用于与另一种活性化合物同时、共同、分别或依序结合使用，用于治疗特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
本发明的另一方案由包装物组成，其包括本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物以及另一种活性化合物，用于治疗特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
药物组合物
本发明的药物组合物包括本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
如本文所用，术语药物组合物是指一种或多种本文所述的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、立体异构体、氘代衍生物或其前药，与其他化学组分——例如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂——的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物向生物体的给药。
如本文所用，生理学上/药学上可接受的稀释剂或载体是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。
本发明还提供药物组合物，其包括本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物结合药学上可接受的稀释剂或载体连同一种或多种其他的治疗剂，用于治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病，例如先前所述的那些。
本发明还涉及用于治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理学病症或疾病的本发明药物组合物，其中所述病理学病症或疾病特别地为特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
本发明还涵盖本发明的药物组合物用于制造治疗这些疾病的药物的用途。
本发明还提供一种治疗易通过抑制Janus激酶(JAK)来改善的病理状态或疾病的方法，特别地，其中所述病理状态或疾病选自特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、水泡病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症、白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选地用于治疗特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风；该方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物——其为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物——以及药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)。优选地，组合物以适于口服、吸入、局部、经鼻、直肠、经皮或可注射给药的形式制备。本发明的化合物表现出使得它们特别适合于局部给药的物理化学性质(例如水溶性和在一定范围内的亲脂性溶剂和亲水性溶剂中的溶解性，熔点和稳定性)。
在一个优选的实施方案中，组合物以适合于局部给药的形式制备。
适合于递送本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。这样的组合物和它们的制备方法可见于，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
i)局部给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮给药或透皮给药。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、膏剂、软膏剂、撒粉剂(dusting powder)、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。其它局部给药的方式包括通过电穿孔、离子导入、超声透入疗法(phonophoresis)、超声促渗法(sonophoresis)和微针或无针注射而递送。
用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或调释(modified release)。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
ii)口服给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物可口服给药(经口给药；口服(peros)(拉丁文))。口服给药包括吞咽，以使化合物由肠吸收且经由门静脉循环递送至肝脏(肝脏的首过代谢)，并最终进入胃肠(GI)道。
用于口服给药的组合物可采用片剂、延迟型片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂(例如混合物、溶液剂、酏剂、糖浆剂或悬浮剂)的形式，所有剂型均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域众所周知的方法来制备。活性成分亦可以以大丸剂、舐剂(electuary)或糊剂的形式存在。
iii)口腔粘膜给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔内，药物的递送分为三类：(a)舌下递送，其为穿过口腔底部的里层粘膜的药物全身递送；(b)颊内递送，其为穿过颊部里层粘膜(颊粘膜)的给药；和(c)局部递送，其为进入口腔的药物递送。
经由口腔粘膜给药的药物产品可被设计成使用粘膜粘附剂、速溶片剂和固体锭剂制剂，其与一种或多种粘膜粘附(生物粘附)聚合物和/或口腔粘膜渗透增强剂一起配制。
iv)吸入给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物还可通过吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干粉的形式或以来自加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器的气溶胶喷雾的形式，可使用或不使用合适的推进剂。
v)鼻粘膜给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物还可以经由鼻粘膜给药。
用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量的雾化喷雾泵而施用，并且是以惰性媒介物(例如水)任选结合常规赋形剂(例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂)的溶液或悬浮液的形式。
vi)肠胃外给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物还可以直接给药至血流中、肌肉中或内脏中。适合于肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH)，但是，对于一些施用，肠胃外制剂可更合适地配制成无菌非水溶液或配制成与合适的媒介物(例如无菌、无热原的水)联合使用的干燥形式。
使用本领域技术人员公知的标准药学技术可以容易地实现在无菌条件下(例如，通过冻干法)制备肠胃外制剂。制备肠胃外溶液中所用的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)而得以增加。
vii)直肠/阴道内给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物可以以例如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式而进行直肠给药或阴道内给药。可可脂是常规的栓剂基质，但是如果合适也可以使用各种替代物。用于直肠/阴道内给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
viii)眼部给药
本发明的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物还可以直接给药至眼或耳，通常以在等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。其它适于眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和非生物降解(例如聚硅氧烷)的植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡(nisome)或脂质体。所述制剂还可以通过离子导入法递送。
用于眼部/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序释放。
所给予的活性2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物的量将取决于被治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、给药速率、对化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000mg、更优选每天0.5-1000mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以每天一次或多次治疗、优选1至4次治疗进行给药。
优选地，以适于口服或局部给药(特别优选局部给药)的形式制造本发明的药物组合物。
当然，达到治疗效果所需的每种活性物质的量将依据具体的活性物质、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体的障碍或疾病而变化。
引用以下制剂形式作为制剂实施例：
制剂实施例
制剂实施例1(口服混悬剂)
成分 用量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0，5g
氯化钠 2，0g
对羟基苯甲酸甲酯 0，1g
砂糖 25g
山梨醇(70％的溶液) 11g
硅酸镁铝K 1，0g
调味剂 0，02g
染料 0，5mg
蒸馏水 适量(q.s.)至100mL
制剂实施例2(用于口服给药的硬明胶胶囊)
成分 用量
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
制剂实施例3(O/W乳剂)
成分 用量
活性化合物 1％
鲸蜡醇 3％
硬脂醇 4％
甘油单硬脂酸酯 4％
脱水山梨醇单硬脂酸酯 0.8％
脱水山梨醇单硬脂酸酯POE 0.8％
液体凡士林 5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.18％
对羟基苯甲酸丙酯 0.02％
甘油 15％
纯水csp. 100％
制剂实施例4(O/W乳剂)
制剂实施例5(O/W乳剂)
成分 用量
活性化合物 1％
辛基十二烷醇 5％
鲸蜡醇 4％
甘油单硬脂酸酯 6％
鲸蜡硬脂醇聚醚-12 1.5％
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 1.5％
脱水山梨醇单硬脂酸酯POE 0.7％
白凡士林 3％
聚二甲基硅氧烷 1.5％
苯甲醇 2％
甘油 20％
丙二醇 10％
纯水csp. 100％
不影响、改变、变化或变更所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物、结合物或药学组合物的基本方面的修改方案包括在本发明的范围之内。

Claims (21)

1.一种用于治疗人体或动物体的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物为式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
其中，
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、卤素原子、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和-CN基；
·R3选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、-(CH2)1-3NR′R″基和-(CH2)1-3-吡咯烷基；
·G1选自-CN基、-CO-Ra基、-O-R6基、-(CHR7)m-NR′R″基、苯基、单环C5-7环烷基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-6-羟烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-(CH2)0-2NR′R″基、-(CH2)0-2CN基和-CO-Ra基，其中Ra代表氢原子、羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基，
·Q选自：
其中，
°R4选自直链或支链C1-4烷基、-CO-R′基、-CO(CH2)1-2-OH基、-CO(CH2)1-2-CN基、-CO(CH2)1-2-CF3基、氰基噻唑基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环4至6元杂环基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基独立地为未被取代的或被一个或多个取代基
取代，所述取代基选自-(CH2)m-CN基和C1-2羟烷基，
°R5代表-(CH2)m-CN基或-(CH2)m-OH基；
°G2代表苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基、羟基、-CN基，
·R6选自氢原子、-(CH2)(1-2)-CO-O-R″′基、直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基和直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基和-NR′R″基，
·R7代表氢原子、羟基或C1-2烷基，
·R′和R″独立地代表氢原子、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3羟烷基、直链或支链C1-3烷氧基，
·R″′代表C1-2烷基或苄基，和
·m独立地为0至3的数值，
其中所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈，或
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为：
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({6-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[6-(4-甲酰基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羟基-4-(羟甲基)苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中R1代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基，优选氟原子、氢原子或甲基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中R2代表氢原子或氟原子，优选氢原子。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中X代表-O-或-NR3-基。
6.根据权利要求5所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中R3代表氢原子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中Q代表Qa。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中R4代表-CO(CH2)1-2-OH基或-CO(CH2)1-2-CN基；优选地R4代表-C(O)CH2OH基或-C(O)CH2CN基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中G1代表-O-R6基、CN基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-2羟烷基或直链或支链C1-4烷氧基。
10.根据权利要求9所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中R6代表直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基或直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和羟基。
11.根据权利要求1所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中
·R1代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基，优选氟原子、氢原子或甲基；
·R2代表氢原子或氟原子，优选氢原子；
·X代表-O-或-NR3-基；
·R3代表氢原子；
·Q代表Qa；
·R4代表-CO(CH2)1-2-OH基或-CO(CH2)1-2-CN基；优选R4代表-C(O)CH2OH基或-C(O)CH2CN基；
·G1代表-O-R6基、CN基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子且未被取代或被一个或多个取代基取代的单环5至6元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-2羟烷基或直链或支链C1-4烷氧基；和
·R6代表直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基或直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和羟基。
12.根据权利要求1所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、氟原子和甲基；
·R3选自氢原子和甲基；
·G1选自-CN基、-CONH2基、-CO2Et基、-CO2 ipr基、-O-R6基、-NHCH2CH2OH基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、甲基、-CH2OH基、-CH2-C(OH)(CH3)2基、甲氧基、氨基、-N(CH3)2基、-COOH基和-CO2Et基；
·R4选自-CO(CH2)-OH基、-CO(CH2)-CN基、吡嗪基和嘧啶基，其中所述吡嗪基和嘧啶基独立地为未被取代的或被CN基或-CH2OH基取代；
·R5代表-CH2-CN基；
·G2代表嘧啶基或吡啶基，其中所述嘧啶基和吡啶基未被取代或被氟原子取代；和
·R6选自氢原子、-CH2CO2CH2Ph基、-(CH2)2OCH3基、-(CH2)2OCH2CH3基、-CH(CH3)CH2OCH3基、甲基、乙基、丁基、-CH2CF3基、-CH2CHF2基、CH(CH3)2基、-(CH2)2-3-OH基、-(CH2)2-3N(CH3)2基、-CH(CH3)-CH2OH基、-CH2CH(OH)CH2OH基。
13.根据权利要求1所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其为下列物质之一，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂合物、立体异构体或氘代衍生物：
(反式-4-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
(反式-4-{[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
{反式-4-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
[反式-4-({6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
(反式-4-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙腈；
{反式-4-[(6-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
{反式-4-[(6-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}乙腈；
[反式-4-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
[反式-4-({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]乙腈；
6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
2-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙醇；
(2S)-3-[(5-氟-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1，2-二醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(6-丁氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
1-[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇；
[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]乙酸苄酯；
2-{(3R)-3-[(6-乙氧基-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸乙酯；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲腈；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酰胺；
2-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-异丙氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-基)甲醇；
5-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}吡嗪-2-甲腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
(2S)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
(2R)-2-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-1-醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(2-羟基乙基)氨基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
1-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-{(3R)-3-[[5-氟-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(羟甲基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-甲酸；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(5-氟-2′-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-4，5′-联嘧啶-6-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
(2S)-1-[(5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氧基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氧基]丙-2-醇；
5-[(3R)-3-({5-氟-6-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈；
5-氟-6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-甲酸异丙酯；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
3-{(3R)-3-[(6-甲氧基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3-((3R)-3-{[6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-((3R)-3-{[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
5-(6-{[(3R)-1-乙醇酰基哌啶-3-基]氨基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
3-((3R)-3-{[6-(5-羟基吡啶-3-基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇。
14.根据权利要求1至13中任一项所限定的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，用于治疗易通过抑制Janus激酶来改善的病理学病症或疾病。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于所述用途的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中所述治疗的病理学病症或疾病选自：特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、湿疹、慢性手部湿疹、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、白癜风、斑秃、皮肤红斑狼疮、皮肤脉管炎、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Sézary综合征、坏疽性脓皮病、扁平苔藓，大疱病包括但不限于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干性角膜结膜炎；优选选自特应性皮炎、银屑病、慢性手部湿疹、皮肤狼疮、斑秃和白癜风。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-13中任一项所限定的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
17.如权利要求1至13中任一项所限定的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物用于制造治疗如权利要求14或15所限定的病理学病症或疾病的药物的用途。
18.一种治疗患有如权利要求14或15所限定的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所限定的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，或如权利要求16所限定的药物组合物给药至所述受试者。
19.一种结合物产品，其包含(i)至少一种如权利要求1至13中任一项所限定的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，和(ii)一种或多种选自下列的活性成分：
gg)皮质激素类和糖皮质激素类，例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙或泼尼松；
hh)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤或普拉曲沙；
ii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或ASLAN-003或LAS186323；
jj)嘌呤拮抗剂，例如硫唑嘌呤、巯基嘌呤或硫鸟嘌呤；
kk)抗疟药，例如羟基氯喹、氯喹或奎纳克林；
ll)钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、他克莫司、吡美莫司或伏环孢素；
mm)肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如麦考酚酯、利巴韦林或咪唑立宾；
nn)富马酸酯，例如富马酸二甲酯；
oo)维生素D3衍生物，例如卡泊三醇、骨化三醇或他卡西醇；
pp)类维生素A，例如他扎罗汀、阿利维A酸、阿维A或异维A酸；
qq)抗肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗或戈利木单抗；
rr)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普或CC-11050；
ss)抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体，例如托珠单抗、sarilumab、SA-237或ALX-0061；
tt)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)抗体，例如乌司奴单抗；
uu)抗白细胞介素17受体(IL-17R)抗体，例如brodalumab；
vv)抗CD20(B淋巴细胞蛋白)抗体，例如利妥昔单抗、奥法木单抗、阿托珠单抗、奥瑞珠单抗、ublituximab、维妥珠单抗、ocaratuzumab；
ww)抗白细胞介素5(IL-5)抗体，例如美泊利单抗；
xx)抗白细胞介素5受体(IL-5R)抗体，例如benralizumab；
yy)抗白细胞介素13(IL-13)抗体，例如来金珠单抗或tralokinumab；
zz)抗白细胞介素4受体(IL-4R)/白细胞介素13受体(IL-13R)抗体，例如dupilumab；
aaa)抗白细胞介素17(IL-17)抗体，例如secukinumab、ixekizumab或bimekizumab；
bbb)抗白细胞介素1受体(IL-1R)抗体；
ccc)抗免疫球蛋白E(lgE)抗体，例如奥马珠单抗或quilizumab；
ddd)抗B细胞活化因子(BAFF)，例如贝利木单抗或阿塞西普；
eee)抗CD19(B淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如兰妥莫单抗、MEDI-551或MOR-208；
fff)κ阿片样激动剂，例如纳呋拉啡、纳布啡、阿西马朵林或CR-845；
ggg)神经激肽受体1拮抗剂，例如阿瑞吡坦、福沙吡坦、罗拉匹坦、奥维匹坦、tradipitant或司洛匹坦；
hhh)二氢蝶酸合酶抑制剂，例如氨苯砜或磺胺多辛；
iii)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀、依巴斯汀、地氯雷他定、异丙嗪、咪唑斯汀或西替利嗪；
jjj)半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特、泰鲁司特、马鲁司特；
kkk)在TH2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ADC-3680、ARRY-502或setipripant；
lll)局部抗菌药，例如三氯生、氯己定、结晶紫0.3％或次氯酸钠水浴。
20.一种2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物为式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物：
其中，
·X代表-O-或-NR3-基，
·R1和R2独立地选自氢原子、卤素原子、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和-CN基；
·R3选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、-(CH2)1-3NR′R″基和-(CH2)1-3-吡咯烷基；
·G1选自-CN基、-CO-Ra基、-O-R6基、-(CHR7)m-NR′R″基、苯基、单环C5-7环烷基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-6-羟烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-(CH2)0-2NR′R″基、-(CH2)0-2CN基和-CO-Ra基，其中Ra代表氢原子、羟基、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基或氨基，
·Q选自：
其中，
°R4选自直链或支链C1-4烷基、-CO-R′基、-CO(CH2)1-2-OH基、-CO(CH2)1-2-CN基、-CO(CH2)1-2-CF3基、氰基噻唑基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环4至6元杂环基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环5至6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基独立地为未被取代的或被一个或多个取代基
取代，所述取代基选自-(CH2)m-CN基和C1-2羟烷基，
°R5代表-(CH2)m-CN基或-(CH2)m-OH基；
°G2代表苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链C1-4烷基、羟基、-CN基，
·R6选自氢原子、-(CH2)(1-2)-CO-O-R″′基、直链或支链的(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)基和直链或支链C1-6烷基，其中所述直链或支链C1-6烷基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基和-NR′R″基，
·R7代表氢原子、羟基或C1-2烷基，
·R′和R″独立地代表氢原子、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3羟烷基、直链或支链C1-3烷氧基，
·R″′代表C1-2烷基或苄基，和
·m独立地为0至3的数值，
其中所述2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物不为：
·3-{(3R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基](5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(3-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}氧杂环丁烷-3-基)乙腈
·(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯
·2-{(3R)-3-[(5-氟-6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({6-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[6-(4-甲酰基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羟甲基)苯基]-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
·3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲酰基苯基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羟基-3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羟基-4-(羟甲基)苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
·(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲酰基-3-羟基苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
21.根据权利要求20所述的2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物，其中2-(吡唑并吡啶-3-基)嘧啶衍生物为权利要求3至13中任一项所限定的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物。
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