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TW201605811A - 作為jak抑制劑之吡唑并嘧啶-2基衍生物 - Google Patents

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TW201605811A
TW201605811A TW103143124A TW103143124A TW201605811A TW 201605811 A TW201605811 A TW 201605811A TW 103143124 A TW103143124 A TW 103143124A TW 103143124 A TW103143124 A TW 103143124A TW 201605811 A TW201605811 A TW 201605811A
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TW103143124A
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約爾迪 巴哈塔納
丹尼爾 佩雷茲克雷斯波
奧利奧拉 耶拉索爾德維拉
克莉絲蒂娜 伊斯特福特裡亞斯
洛雷娜 塔沃阿達馬丁內斯
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阿爾米雷爾有限公司
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Abstract

本發明揭露新穎的吡唑并嘧啶-2-基衍生物；以及用於其製備之方法，包含該等衍生物之醫藥組合物，及其在療法中作為Janus激酶(JAK)抑制劑之用途。

Description

作為JAK抑制劑之吡唑并嘧啶-2基衍生物
本發明係關於一種作為JAK抑制劑之吡唑并嘧啶-2基衍生物
細胞因子在調節免疫性及發炎之多個態樣中具有關鍵功能，該等態樣介於免疫細胞之發育及分化至免疫反應之抑制範圍內。第I型及第II型細胞因子受體缺乏能夠介導信號轉導之固有酶活性，且因此需要與用於此目的之酪胺酸激酶締合。激酶之JAK家族包含四種不同成員，即JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，其結合於第I型及第II型細胞因子受體以用於控制信號轉導(Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signalling pathway：input and output integration.J Immunol,178：2623)。各JAK激酶針對某些細胞因子之受體具有選擇性。就此而言，JAK缺乏細胞株及小鼠已驗證各JAK蛋白在受體信號傳導中的基本作用：II類細胞因子受體(IFN及IL-10家族)、共有gp130鏈(IL-6家族)及共同γ鏈(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)之受體中之JAK1(Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell,93：373；Guschin等人(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14：1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.EMBO J.15：799)；造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)及第II型IFN中之JAK2(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors.Cell,93：385)；共有共同γ鏈之受體(IL-2家族)中的JAK3(Park等人，(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice.Immunity,3：771；Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270：794；Russell等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID：Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science,270：797)；及IL-12、IL-23、IL-13及第I型IFN之受體中的Tyk2(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13：561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25：745)。
受體刺激依序藉由磷酸化、受體磷酸化、STAT蛋白募集及STAT活化及二聚化導致JAK活化。STAT二聚體則充當轉錄因子，易位至細胞核且活化多重反應基因之轉錄。存在七種經鑒別之STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。各特定細胞因子受體優先與特定STAT蛋白締合。一些締合與細胞類型無關(例如：IFNg-STAT1)，而其他締合可為細胞類型依賴性的(Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signaling pathway：input and output integration.J Immunol,178：2623)。
缺乏小鼠之表型已提供對於各JAK之功能及通過各JAK之細胞因子受體信號傳導的瞭解。JAK3排他地與針對IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21細胞因子之受體的共同γ鏈締合。由於此排他性締合，JAK3基因剔除小鼠及共同γ鏈缺乏小鼠具有相同表型(Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270：794；DiSanto等人，(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain.PNAS,92：377)。此外，此表型在很大程度上由在共同γ鏈或JAK3基因中保持突變/缺陷之SCID患者共享(O’Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41：727)。JAK3缺乏小鼠為可生長發育的，但呈現異常淋巴細胞增生，其導致降低之胸腺尺寸(10-100倍小於野生型)。JAK3缺乏外周T細胞為無反應的且具有經活化/記憶細胞表型(Baird等人，(1998).T cell development and activation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63：669)。此等小鼠中之胸腺缺陷強烈地類似IL-7及IL-7受體基因剔除小鼠中所見，表明IL-7信號傳導之不存在造成JAK3-/-小鼠中之此缺陷(von Freeden-Jeffry等人，(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine.J Exp Med,181：1519；Peschon等人，(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180：1955)。如同SCID人類，此等小鼠不具有NK細胞，這可能歸因於IL-15信號傳導(此等細胞之存活因子)之不存在。不同於SCID患者，JAK3基因剔除小鼠顯示缺乏B細胞淋巴細胞增生，而在人類患者中，B細胞存在於循環中，但無反應，導致低球蛋白血症(O’Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41：727)。這由小鼠及人類中B細胞及T細胞發育中IL-7功能之物種特異性差異解釋。另一方面，Grossman等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood,94：932：939)已顯示T細胞隔室中JAK3之損失驅動骨髓譜系之擴展，導致失調骨髓組織生 成。
JAK2缺乏小鼠為胚胎致死的，這歸因於定向紅血球生成之不存在。骨髓祖細胞無法回應於Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF，而G-CSF及IL-6信號傳導不受影響。淋巴祖細胞之產生、擴增或功能分化不需要JAK2(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell,93：385)。
JAK1缺乏小鼠由於護理缺陷而在產期死亡。JAK1排他地結合於由IL-6細胞因子家族(亦即LIF、CNTF、OSM、CT-1)共有之gp130鏈且連同JAK3一起，藉由結合於非共有受體亞單位而為共有共同γ鏈之受體的基本組分。就此而言，JAK1缺乏小鼠顯示與JAK3缺乏小鼠類似之造血作用缺陷。此外，其顯示對於神經營養因子及對於所有干擾素(II類細胞因子受體)之缺陷型反應(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell,93：373)。
最後，Tyk2缺乏小鼠顯示對於IL-12及IL-23之受損反應及對IFN-α之僅部分受損反應(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity,13：561)。然而，人類Tyk2缺乏證實Tyk2牽涉於IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23之信號傳導中(Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25：745)。
JAK激酶在轉導多種細胞因子之信號中的作用使其成為用於其中細胞因子具有病原性作用之疾病之治療的潛在標靶，該等疾病諸如發炎疾病(包括(但不限於)過敏及哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、自體免疫疾病(諸如類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症、葡萄膜炎、移植排斥)以及實體及血液惡性疾病(諸如骨髓增生性病症、白血病及淋巴瘤)。
JAK激酶(尤其JAK1及JAK3)之抑制作用可能引起有效免疫抑制，其可能在治療上用於預防移植排斥。就此而言，JAK抑制劑CP-690,550(托法替尼(tofacitinib)，先前為他索西替尼(tasocitinib))已在移植之數種動物模型(此處主題小鼠中之心臟移植、植入小鼠耳朵中之心臟同種異體移植物、食蟹獼猴中之腎臟同種異體移植、大鼠中之主動脈及氣管移植)中藉由延長移植物之平均存活時間而顯示功效(West K(2009).CP-690,550,a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis,transplant rejection,psoriasis and other immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs 10： 491)。
在類風濕關節中，促炎性細胞因子活性與消炎細胞因子活性之間的不平衡有利於誘導自體免疫性，繼而誘導慢性發炎及組織破壞。就此而言，IL-6在類風濕性關節炎(RA)中之病原性作用已在臨床上藉由使用抗IL-6R抗體托珠單抗(tocilizumab)而得到驗證。IL-6藉由使用結合於gp130受體鏈之JAK1而活化轉錄因子STAT3(Heinrich等人，(2003).Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374：1)。組成性STAT3介導RA滑膜細胞之異常生長及存活特性(Ivashkiv及Hu(2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis：pathogenic or protective？Arth & Rheum.48：2092)。已牽涉於關節炎之發病機理中的其他細胞因子包括IL-12及IL-23(分別牽涉於Th1及Th17細胞增生中)；IL-15及GM-CSF(McInnes及Schett,(2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7：429.)。針對此等細胞因子之受體亦利用用於信號轉導之JAK蛋白，使得JAK抑制劑成為此病理學中之潛在多效性藥物。因此，在鼠類膠原蛋白誘導之關節炎及大鼠佐劑誘導之關節炎的動物模型中投與數種JAK抑制劑已顯示減少發炎及組織破壞(Milici等人，(2008).Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10：R14)。
發炎性腸病(IBD)包含兩種主要的腸發炎形式：潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病。愈來愈多的跡象已顯示多種細胞因子(包括介白素及干擾素)牽涉於IBD之發病機理中(Strober等人，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Immunol.20：495)。固有層T細胞中IL-6/STAT3級聯之活化已顯示誘導病原性T細胞之延長存活(Atreya等人，(2000).Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation：Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo.Nature Med.6：583)。特定言之，STAT3已顯示在克羅恩氏病患者之腸T細胞中具有組成性活性且JAK抑制劑已顯示在此等細胞中阻斷STAT3之組成性活化(Lovato等人，(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn’s disease.J Biol Chem.278：16777)。此等觀察結果指示，JAK-STAT路徑在IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可能在此設定中為治療性的。
多發性硬化症為自體免疫脫髓鞘疾病，其特徵在於在白質中形成斑塊。長期以來，已知細胞因子在多發性硬化症之產生中的作用。潛在療法包括阻塞IFN-g、IL-6、IL-12及IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders.J Clin Invest.118：3557)、通過JAK-STAT路徑傳導信號之細胞因子。使 用酪胺酸磷酸化抑制劑(JAK抑制劑)已顯示抑制IL-12誘導之STAT3磷酸化，及降低主動及被動實驗自體免疫腦炎(EAE)之發病率及嚴重性(Bright等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis.J Immunol.162：6255)。另一多激酶抑制劑CEP701已顯示減少具有EAE之小鼠的外周DC中TNF-α、IL-6及IL-23之分泌以及磷酸-STAT1、STAT3及STAT5之含量，顯著改良小鼠中EAE之臨床過程(Skarica等人，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis.J.Immunol.182：4192.)。
牛皮癬為皮膚發炎疾病，其涉及達成上皮重塑之免疫細胞浸潤及活化過程。在牛皮癬病因之後的當前理論陳述了細胞因子網路之存在，該網路管理免疫細胞與上皮細胞之間的相互作用(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine code in psoriasis,Nat Med,13：242)。就此而言，發現由樹突狀細胞產生之IL-23在牛皮癬皮膚中連同IL-12一起提高。IL-23誘導Th17細胞形成，該等細胞又產生IL-17及IL-22，後者造成表皮增厚。IL-23及IL-22誘導STAT-3磷酸化，在牛皮癬皮膚中發現大量STAT-3。JAK抑制劑因此可在此設定中為治療性的。相應地，已發現JAK1/3抑制劑R348在牛皮癬之自發T細胞依賴性小鼠模型中削弱牛皮癬狀皮膚發炎(Chang等人，(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice.J Immunol.183：2183)。
Th2細胞因子驅動之疾病(諸如過敏及哮喘)亦可能為JAK抑制劑之標靶。IL-4促進Th2分化，調節B細胞功能及免疫球蛋白類別轉換，調節嗜酸性粒細胞趨化因子產生，誘導IgE受體及MHC II在B細胞上之表現，且刺激肥大細胞。其他Th2細胞因子(如IL-5及IL-13)亦可藉由刺激嗜酸性粒細胞趨化因子產生而有助於支氣管肺泡灌洗中之嗜酸性球募集。JAK之藥理學抑制作用已顯示減少藉由B細胞上之IL-4刺激誘導之IgE受體及MHCII表現(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。此外，JAK3缺乏小鼠在OVA攻擊時對於氣管內腔呈現不良嗜酸性球募集及黏液分泌，如與野生型小鼠相比較(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3’,5’-dibromo-4’-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET 295：912.)。就此而言，在小鼠中全身性投與CP-690,550 JAK抑制劑已顯示在肺嗜酸性球增多症之鼠類模型中減少BAL中之嗜酸性球計數以及嗜酸性粒細胞趨化因子及IL13含量(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。
日益增多的跡象表明，細胞因子在眼睛發炎疾病，諸如葡萄膜炎或乾眼症中起病原性作用。一些牽涉於實驗自體免疫葡萄膜炎中之細胞因子將經受JAK抑制作用，諸如IL-2、IL-6、IL-12及IFNg(Vallochi等人，(2007).The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok Growth Factors Rev.18：135)。就此而言，干擾IL-2信號傳導之藥物或生物製劑，諸如環孢素或抗IL-2受體抗體(達利珠單抗)已分別在乾燥性角膜結膜炎及難治性葡萄膜炎之治療中顯示功效(Lim等人，(2006).Biologic therapies for inflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34：365)。同樣，過敏性結膜炎(一種特徵在於結膜充血、肥大細胞活化及嗜酸性球浸潤之常見過敏性眼病)可能受益於JAK抑制作用。STAT6缺乏小鼠顯示減少之通常由IL-4觸發之TH2介導免疫反應，不會發展經典早期及晚期反應，表明藉由JAK抑制作用廢除IL-4路徑可在此設定中為治療性的(Ozaki等人，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 and SOCS5 in a murine model.J Immunol,175：5489)。
愈來愈多的跡象表明STAT3活性在牽涉於腫瘤發生中之過程，如細胞週期失調、促進不受控生長、誘導存活因子及抑制細胞凋亡中之關鍵性作用(Siddiquee等 人，(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors.Cell Res.18：254)。藉助於顯性負性突變體或反義寡核苷酸來拮抗STAT3已顯示促進癌細胞之細胞凋亡、血管生成之抑制及宿主免疫勝任性之上調。藉助於JAK抑制劑來抑制人類腫瘤中之組成性活性STAT3可提供治療此疾病之一種治療選項。就此而言，JAK抑制劑酪胺酸磷酸化抑制劑之使用已顯示誘導惡性細胞之細胞凋亡且抑制活體外及活體內細胞增生(Meydan等人，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature,379：645)。
具有失調JAK-STAT路徑之血液惡性疾病可受益於JAK抑制作用。最近的研究已牽涉在多種骨髓增生性疾病(IhIe及Gililand,2007)，包括真性紅血球增多症、骨髓纖維化及原發性血小板增多症中藉由假激酶域內之染色體易位及突變(諸如JAK2V617F突變)使JAK2激酶活性失調。就此而言，有效地阻擋JAK2之數種JAK抑制劑，諸如TG-101209(Pardanani等人，(2007).TG101209,a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21：1658-68)、TG101348(Wernig等人，(2008).Efficacy of TG101348,a selective JAK2 inhibitor,in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell,13：311)、CEP701(Hexner等人，(2008).Lestaurtinib(CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood,111：5663)、CP-690,550(Manshouri等人，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99：1265)及CYT387(Pardanani等人，(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2 inhibitor：invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia,23：1441)已經提議基於其對於攜帶JAK2V617F突變之細胞的抗增生活性而用於治療骨髓增生性疾病。同樣，歸因於人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)轉型之T細胞白血病與JAK3及STAT5組成性活化(Migone等人，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I.Science,269：79)有關且JAK抑制劑可在此設定中為治療性的(Tomita等人，(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3：22)。JAK1活化突變亦已在T細胞起源之成人急性淋巴母細胞白血病中經鑒別(Flex等人，(2008).Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205：751-8)，指 出此激酶為用於開發新穎抗白血病藥物之標靶。
其中靶向JAK路徑或調節JAK激酶(尤其JAK1、JAK2及JAK3激酶)預期在治療上適用於治療或預防疾病之病狀包括：贅生性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病)；自體免疫疾病(例如糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病)；呼吸道發炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、發炎相關眼睛疾病或過敏性眼病(例如乾眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、過敏性結膜炎或年齡相關黃斑變性)及皮膚發炎疾病(例如異位性皮炎或牛皮癬)。
鑒於預期受益於涉及調節JAK路徑或JAK激酶之治療的多種病狀，顯而易見的是調節JAK路徑之新化合物及此等化合物之用途應對多名患者提供實質治療益處。
本文中提供用於治療其中靶向JAK路徑或抑制JAK激酶可在治療上適用之病狀的新穎吡唑并嘧啶-2-基衍生物。
本發明中描述之化合物同時為有效JAK1、JAK2及JAK3抑制劑，亦即泛JAK抑制劑。此特性使其適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如骨髓增生性病症(諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥； 免疫介導之疾病及發炎疾病，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、發炎相關眼睛疾病或過敏性眼病(諸如乾眼症、葡萄膜炎或過敏性結膜炎)、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及皮膚發炎疾病(例如異位性皮炎或牛皮癬)。
現已發現某些吡唑并嘧啶-2-基衍生物為新穎且有效之JAK抑制劑且可因此用於治療或預防此等疾病。
因此，本發明係有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物：
其中，X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組，G1係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基 組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、-CHO基團、C1-4烷基、C1-4硫烷基、C1-2羥基烷基、二-(C1-2烷基)胺基-C1-4烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代，L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-O-、-NRx-(CH2)(0-1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-(CH2)-NR-、-NR-(CH2)-、-O-(CH2)(0-2)、-C(O)O-、-S-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經選自-NR’R”-基團及苯基之基團取代的C1-4烷基，其中該苯基視需要經羥基取代，R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之直鏈或分支鏈C1-4烷基、單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環5-14員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環5-14員雜環基組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6羥基烷基、直鏈或分支鏈C1-4烷氧基、-(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基獨立地視需要經一或多個選自由C1-2烷基、-C(O)-(C1-2烷基) 基團及-NR’R’基團組成之群組的取代基取代；R2係選自由氫原子、鹵素原子及C1-4烷基組成之群組，R3係選自由氫原子、C1-4烷基及-(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，G2係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2羥基烷基、-NR’R”基團及式(a)之基團：
其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN基團、-CF3基團、直鏈或分支鏈C1-4烷基、直鏈或分支鏈C1-4烷氧基、直鏈或分支鏈C1-4羥基烷基及C1-4烷基胺基組成之群組，其中該烷基及該羥基烷基視需要經一或多個甲基取代，Ra及Rb獨立地選自由氫原子、羥基、C1-4烷基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基或含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3-5員雜環基團，R5係選自由氫原子及直鏈或分支鏈C1-4烷基組成之群 組，Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組成之群組，其中該雜芳基視需要經一或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，Rd表示視需要經一或多個選自苯基、甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈C1-4烷基，或Rd表示視需要經C1-2烷基取代之含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基，Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環視需要經一或多個選自羥基、直鏈或分支鏈C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、C1-4烷基或C3-6環烷基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一或多個選自N、S及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團，n、m及q獨立地具有0或1之值，p具有0、1或2之值。
本發明進一步提供本文所述之合成方法及中間體，其適用於製備該等化合物。
本發明亦有關如本文所述之本發明化合物，其藉由療法用於治療人體或動物體。
本發明亦提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。
本發明亦有關如本文所述之本發明化合物，其用於治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病；更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
本發明亦有關如本文所述之本發明化合物的用途，其用於製造用以治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病的藥劑，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病；更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制詹納斯氏(Janus)激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病的方法，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥； 免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬；該方法包含向需要該治療之個體投與治療有效量之本發明化合物或本發明之醫藥組合物。
在本發明之另一實施例中，該病理學病狀或疾病係選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎或自體免疫介導；功能病症及神經病症；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能病症；神經病症及疼痛；骨髓及器官移植排斥；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPD)；癌症及血液惡性疾病、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤。
在一較佳實施例中，該病理學病狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、起泡疾病(包括(但不限於)尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮鬆懈)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、支氣管擴張、咳嗽、特發性肺纖維化、類肉瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
本發明亦提供一種組合產品，其包含(i)如本文所述之本發明化合物；及(ii)一或多種額外活性物質，已 知其適用於治療骨髓增生性病症(諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之，其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
如本文所用，術語C1-C6烷基涵蓋具有1-6個碳原子、較佳1-4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及異己基。
如本文所用，術語C1-C6羥基烷基涵蓋具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，該等烷基中之任一者均可經一或多個羥基取代。該等基團之實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基及羥基己基。
如本文所用，術語C1-C4硫烷基涵蓋含有連接於二價-S-基團之1-4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。
較佳之視需要經取代硫烷基包括硫甲基、硫乙基、正硫丙基、異硫丙基、正硫丁基、第二硫丁基及第三硫丁基。
如本文所用，術語(C1-C4)烷基胺基涵蓋含有連接於二價-NH-基團之視需要經取代之1-4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。較佳之(C1-C4)烷基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第二丁基胺基及第三丁基胺基。
如本文所用，術語二(C1-C2)烷基胺基涵蓋含有具有兩個直鏈或分支鏈烷基之三價氮原子的基團，各烷基中具有1-2個碳原子。較佳之二(C1-C2)烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基及甲基(乙基)胺基。
如本文所用，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)涵蓋直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1-4個碳原子之烷基部分。C1-C4烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
如本文所用，術語C3-C8環烷基涵蓋具有3-8個碳原子、較佳3-7個碳原子之飽和單環碳環基團。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，術語C5-C8芳基典型地涵蓋C5-C8、較佳C5-C6單環芳基，諸如苯基。
如本文所用，術語5-14員雜芳基典型地涵蓋5-14員環系統，較佳5-10員環系統，更佳5-6員環系統， 其包含至少一個雜芳族環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子。5-14員雜芳基可為單環或兩個或兩個以上稠合環，其中至少一個環含有雜原子。
實例包括吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、噠嗪基(pyridazinyl)、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、啉基(cinnolinyl)、三唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。
如本文所用，術語5-14員雜環基典型地涵蓋非芳族飽和或不飽和C5-C14碳環系統，較佳地C5-C10碳環系統，更佳地C5-C6碳環系統，其中一或多個，例如1、2、3或4個碳原子，較佳地1或2個碳原子由選自N、O及S之雜原子置換。雜環基可為單環或兩個或兩個以上稠合環，其中至少一個環含有雜原子。
5-14員雜環基之實例包括哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、喹寧環基(quinuclidinyl)、 三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、環氧乙烷基、環硫雜乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫烷基、氮雜環丁烷基、4,5-二氫-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基(thiephanyl)、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、莨菪烷基、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、2,3-氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、異吲哚啉基及吲哚啉基。
如本文所用，術語雙環基(其為稠合至5-9員環烷基或雜環基的單環C6-C9芳基或5-9員雜芳基)典型地指含有單環C6-C9芳基或5-9員雜芳基與5-9員環烷基或雜環基之間共有的鍵之部分，其中該雜芳基或雜環基含有至少一個選自O、S及N之雜原子。典型地，該雙環基為稠合至5或6員、較佳地6員環烷基或雜環基之苯基或5或6員雜芳基。典型地，該雜芳基或雜環基含有1、2或3個，較佳地1或2個，例如1個選自O、S及N之雜原子。實例包括烷基或1,2,3,4-四氫萘基。
如本文所用，本發明之通用結構中存在的一些原子、基團、部分、鏈及環為「視需要經取代的」。此意謂此等原子、基團、部分、鏈及環可未經取代或在任何 位置經一或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，由此與未經取代之原子、基團、部分、鏈及環結合的氫原子由化學上可接受之原子、基團、部分、鏈及環置換。
如本文所用，術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴及碘原子。鹵素原子典型地為氟、氯或溴原子。術語鹵基在作為字首使用時具有相同含義。
含有一或多個對掌性中心之化合物可以對映異構性或非對映異構性純形式、以外消旋體混合物形式及以一或多種立體異構物增濃之混合物形式使用。如所述及所主張之本發明範疇涵蓋該等化合物之外消旋形式以及個別對映異構物、非對映異構物及立體異構物增濃混合物。
用於製備/分離個別對映異構物之習知技術包括自合適光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋體。或者，該外消旋體(或外消旋前驅體)可與合適光學活性化合物(例如醇，或在其中該化合物含有酸性或鹼性部分之情況下為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非對映異構物混合物可藉由層析及/或分步結晶分離，且該等非對映異構物中之一或兩者藉由熟習此項技術者熟知之手段轉化為相應純對映異構物。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可在具有由含有0-50%異丙醇(典型地2-20%)及0-5%烷基胺(典型地0.1%二乙胺)之烴(典型地庚烷或己烷)組成之移動相的非對稱樹脂上使用層析(典型地HPLC)以對映異構物增濃型式獲得。濃縮溶離液，提供增濃混合物。立體異構物聚 結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,Ernest L.ElieI(Wiley,New York,1994)。
如本文所用，術語醫藥上可接受之鹽係指對於投與患者(例如哺乳動物)為可接受的由鹼或酸製備之鹽。該等鹽可衍生自醫藥上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥上可接受之無機酸或有機酸。
醫藥上可接受之酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、乙二酸、泛酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥萘甲酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸)及其類似物。
衍生自醫藥上可接受之無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。
衍生自醫藥上可接受之有機鹼的鹽包括以下鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、 海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
根據本發明之其他鹽為四級銨化合物，其中一當量之陰離子(X-)與N原子之正電荷結合。X-可為各種無機酸之陰離子，諸如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，諸如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根及對甲苯磺酸根。
如本文所用，N-氧化物係使用便利氧化劑由分子中存在之鹼性三級胺或亞胺形成。
本發明化合物可以非溶合及溶合形式存在。本文中使用術語溶劑合物來描述包含本發明化合物及一定量之一或多種醫藥上可接受之溶劑分子的分子複合物。當該溶劑為水時，採用術語水合物。溶劑合物形式之實例包括(但不限於)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合的本發明化合物。特定預期在本發明中，一個溶劑分子可與本發明化合物之一個分子結合，諸如水合物。
此外，特定預期在本發明中，一個以上之溶劑分子可與本發明化合物之一個分子結合，諸如二水合物。另外，特定預期在本發明中，少於一個溶劑分子可與本發明化合物之一個分子結合，諸如半水合物。此外，預 期本發明之溶劑合物為保留該等化合物之非溶劑合物形式的生物有效性之本發明化合物的溶劑合物。
本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中常見的原子質量或質量數之原子置換。適用於包括於本發明化合物中之同位素的實例包括以下各物之同位素：氫，諸如2H及3H；碳，諸如11C、13C及14C；氯，諸如36CI；氟，諸如18F；碘，諸如123I及125I；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O；磷，諸如32P；及硫，諸如35S。某些同位素標記之本發明化合物(例如，併入放射性同位素之彼等本發明化合物)可用於藥物及/或基質組織分佈研究。放射性同位素氚(3H)及碳-14(14C)鑒於其易於併入且偵測方法簡便而尤其適用於此目的。用諸如氘2H之較重同位素取代可獲得某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可為較佳的。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography；PET)研究以用於檢查基質受體佔有率。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當的同位素標記之試劑替代另外採用之未標記試劑來製備。
較佳之同位素標記化合物包括本發明化合物 之氘代衍生物。如本文所用，術語氘代衍生物涵蓋其中在特定位置中至少一個氫原子由氘置換之本發明化合物。氘(D或2H)為氫之穩定同位素，其以0.015莫耳%之天然豐度存在。
氫氘交換(氘併入)為其中共價鍵結之氫原子由氘原子置換之化學反應。該交換(併入)反應可為完全或部分的。
典型地，本發明化合物之氘代衍生物對於該化合物上經指定為潛在氘代位點之位點處存在的氘具有同位素增濃因子(同位素豐度與彼同位素之天然豐度之間的比率，亦即併入分子中的既定位置處以替代氫之氘的百分比)，該同位素增濃因子為至少3500(52.5%氘併入)。
在一較佳實施例中，同位素增濃因子為至少5000(75%氘)。在一更佳實施例中，同位素增濃因子為至少6333.3(95%氘併入)。在一最佳實施例中，同位素增濃因子為至少6633.3(99.5%氘併入)。應瞭解在經指定為氘代位點之位點處存在的各氘之同位素增濃因子與其他氘代位點無關。
同位素增濃因子可使用一般技術者已知之習知分析方法來測定，包括質譜法(MS)以及核磁共振(NMR)。
本文所述化合物之前藥亦在本發明範圍內。因此，本發明化合物之某些衍生物(該等衍生物自身可具有極小或不具有藥理學活性)當投與身體內或身體上時可例如藉由水解裂解而轉化為具有所需活性之本發明化合物。 該等衍生物稱作『前藥』。關於前藥用途之其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)。
根據本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為『前部分(pro-moiety)』(例如描述於Design of Prodrugs,H.Bundgaard(Elsevier,1985)中)的某些部分置換本發明化合物中存在之適當官能基來製造。
在化合物為固體之情況下，熟習此項技術者應理解本發明化合物及鹽可以不同結晶或多晶形式或以非晶形式存在，所有形式均意欲在本發明範圍內。
典型地，本發明化合物具有下式：
其中，X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組， G1係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵素原子、羥基、-CHO基團、C1-4烷基、C1-2羥基烷基、二(C1-2烷基)胺基-C1-4烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代，L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-O-、-NRx-(CH2)(0-1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-(CH2)-NR-、-O-(CH2)(0-2)、-S-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經選自-NR’R”-基團及苯基之基團取代的C1-4烷基，其中該苯基視需要經羥基取代，R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之直鏈或分支鏈C1-4烷基、單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環5-14員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環5-14員雜環基組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-6烷基、直鏈或分支鏈C1-6羥基烷基、直鏈或分支鏈C1-4烷氧基、-(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團、含有至少一個選自O、S及N之雜原 子的單環5-8員雜環基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基獨立地視需要經一或多個選自由C1-2烷基及-NR’R’基團組成之群組的取代基取代；R2係選自由氫原子、鹵素原子及C1-4烷基組成之群組，R3係選自由氫原子、C1-4烷基及-(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，G2係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2羥基烷基、-NR’R”基團及式(a)之基團：
其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN基團、-CF3基團、直鏈或分支鏈C1-4烷基、直鏈或分支鏈C1-4烷氧基、直鏈或分支鏈C1-4羥基烷基及C1-4烷基胺基組成之群組，其中該烷基及該羥基烷基視需要經一或多個甲基取代，Ra及Rb獨立地選自由氫原子、羥基、C1-4烷基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環 烷基或含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3-5員雜環基團，R5係選自由氫原子及直鏈或分支鏈C1-4烷基組成之群組，Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組成之群組，其中該雜芳基視需要經一或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，Rd表示視需要經一或多個選自苯基、甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈C1-4烷基，Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環視需要經一或多個選自羥基、直鏈或分支鏈C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、C1-4烷基或C3-6環烷基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一或多個選自N、S及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團，n、m及q獨立地具有0或1之值，p具有0、1或2之值。
典型地，X表示-CRc-基團，其中Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組 成之群組，其中該雜芳基視需要經一或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，且R’及R”獨立地表示氫原子或C1-4烷基，較佳地Rc係選自由氫原子、C1-2烷基、C1-2烷氧基、苯基及-NR’R”基團組成之群組，其中R’及R”獨立地表示氫原子或C1-2烷基，更佳地Rc係選自由氫原子及甲基組成之群組，最佳為氫原子。
典型地，G1係選自由單環C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或兩個選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-2羥基烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代。
在一較佳實施例中，G1係選自由苯基、吡啶基及含有至少一個選自O及N之雜原子的單環6員雜環基組成之群組，其中該苯基、吡啶基及雜環基未經取代或經一或兩個選自鹵素原子及C1-2烷基之取代基取代，更佳地G1係選自由苯基、吡啶基及哌嗪基組成之群組。
典型地，L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-NRx-(CH2)(1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，較佳地L1係選自由直接鍵及-NRx-(CH2)(1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及甲基組成之群組，更佳地L1表示直接鍵。
典型地，L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)(0-2)-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經-NR’R”-基團取代之C1-2烷基，其中p具有0或1之值且其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，較佳地L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)2-組成之群組，其中p具有0或1之值。更佳地，L2表示-CH2-基團。
典型地，R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之C1-2烷基、單環C5-8芳基、含有至少一個選自N之雜原子的單環或雙環5-14員雜芳基及含有至少一個選自N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個取代基取代，該等取代基選自由鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-5烷基、直鏈C1-2烷氧基、-(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團組成之群組，其中Rd表示視需要經一或多個選自甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈C1-4烷基，Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環視需要經一或多個選自直鏈或分支鏈C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一或多個選自N、S 及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團。
在一較佳實施例中，R1係選自由氫原子、單環C5-8芳基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環5-7員雜環基組成之群組，其中該等芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自由直鏈或分支鏈C1-5烷基、直鏈C1-2烷氧基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，較佳地R1係選自由苯基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基經一個選自由甲基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”均表示甲基。更佳地，R1係選自由苯基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基經一個取代基-(O)(CH2)2-NR’R”基團取代，其中R’及R”均表示甲基且q具有值1。
典型地，q具有值1。
在本發明之一較佳實施例中，式(I)化合物為其中L2表示-CH2-基團且R1係選自由苯基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基經一個取代基-(O)(CH2)2-NR’R”基團取代，其中R’及R”均表示甲基且q具有值1。
典型地，R2係選自由氫原子及鹵素原子組成之群組，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。
典型地，R3係選自由氫原子、C1-4烷基及--(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，其中R’及R”如技術方案1中所定義，較佳地R3係選自由氫原子及甲基組成之群組，更佳地R3表示氫原子。
典型地，R5係選自由氫原子及甲基組成之群組，較佳為氫原子。
在一較佳實施例中，G2係選自由單環含N 6-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基及雜芳基未經取代或經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、甲基、甲氧基、-NR’R”基團及式(a)之基團：
其中，L3表示-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、氰基、-CF3基團、甲基組成之群組，Ra及Rb獨立地選自由氫原子、羥基、甲基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基或含O 4員雜環基團，m具有0或1之值。
更佳地，G2係選自由吡啶基及單環含N 6員雜環基組成之群組，其中該等吡啶基及雜環基經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子及式(a)之基團：
其中，L3表示-CO-基團，R4係選自由羥基及氰基組成之群組，Ra及Rb均表示氫原子，且m具有值1。
在仍較佳實施例中，G2表示單環含N 6員雜環基，其經式(a)之基團取代：
其中，L3、R4、Ra、Rb及m如上文所定義。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中，X表示-CRc-基團，其中Rc表示氫原子，G1係選自由苯基、吡啶基及哌嗪基組成之群組，L1表示直接鍵，L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)2-組成之群組，其中p具有0或1之值，R1係選自由苯基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基經一個選自由甲基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”均表示甲基。
R2為氟原子，R3表示氫原子，R5表示氫原子，G2表示單環含N 6員雜環基，其經式(a)之基團取代：
其中，L3表示-CO-基團，R4係選自由羥基及氰基組成之群組，Ra及Rb均表示氫原子，且m具有值1。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中，X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組，其中Rc係選自由氫原子及甲基組成之群組，G1係選自由苯基、單環含N 6員雜芳基及含有至少一個選自O及N之雜原子的單環6員雜環基組成之群組，其中該等苯基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或兩個選自氟原子、羥基、-CHO基團、甲基、羥基甲基、二甲基胺基-C1-2烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代，L1係選自由直接鍵及-NH-(CH2)-基團組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)(0-2)及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子、甲基或經哌啶基取代之丙基，R1係選自由氫原子、經-NR’R”基團取代之C1-2烷基、苯基、含有至少一個氮原子作為雜原子之單環或雙環 5-9員雜芳基及含有至少一個氮原子作為雜原子之單環或雙環5-9員雜環基組成之群組，其中該等苯基、雜芳基及雜環基未經取代或經一或多個取代基取代，該等取代基選自由羥基、甲基、乙基、分支鏈C4-5烷基、C1-3羥基烷基、甲氧基、-(O)(0-1)(CH2)(2-3)-NR’R”基團、-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團及含有一個選自N之雜原子的單環6員雜芳基組成之群組，其中該雜芳基視需要經一或兩個選自由甲基及-NR’R”基團組成之群組的取代基取代；R2係選自由氟原子及甲基組成之群組，R3係選自由氫原子及-(CH2)2NR’R”-基團組成之群組，G2係選自由經氟原子取代之吡啶基及經式(a)之基團取代的哌啶基組成之群組：
其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN、-CF3基團、甲基、乙基、甲氧基、羥基丙基、視需要經一或兩個甲基取代之羥基甲基組成之群組，Ra及Rb均為氫原子或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成含有氧原子作為雜原子之4員雜環基團，R5係選自由氫原子及甲基組成之群組， Rd表示第三丁基、視需要經一個選自苯基及-NR’R”之取代基取代的直鏈C1-2烷基，Re係選自由視需要經CF3基團或經第三丁基取代之苯基及含有一或兩個氮原子作為雜原子之單環5-6員雜芳基組成之群組，其中該雜芳基視需要經一或多個選自直鏈或分支鏈C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、甲基或環戊基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一或多個選自N及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之5-6員含N雜環基團，n、m及q獨立地具有0或1之值。
p具有0、1或2之值。
本發明之特定個別化合物包括：3-{(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基 丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基} 哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；[3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)氧雜環丁烷-3-基]乙腈；(2S)-1-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-醇；(R)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇及(S)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇；3-((3R)-3-{[6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基} 哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-((3R,5S)-4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(2-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基} 胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯；4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-({1-[4-(三氟甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1- 基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({6-[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；3-{(3R)-3-[(6-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲基)哌啶 -1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；4-{[1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；(R)-3-{3-[(6-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1- 基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(4-哌嗪-1-基苯甲基)胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醇；1-苯甲基-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物；1-(4-第三丁基苯甲基)-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-2-氟苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1- 基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((6-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氟 -2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-((1-(3-(哌啶-1-基)丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(2-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{2-[4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；2-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4- 基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙醇；3-((3R)-3-{[6-(6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(2-胺基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；N-[(3R)-1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基]-5-氟-6-[4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[3-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-3-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{(3-羥基苯甲基)[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-5-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)苯基]2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{6-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基] 哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[3-羥基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(3-羥基苯甲基)(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶 -1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-5-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶e-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-5-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；1-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]哌啶-4-甲酸 1-甲基哌啶-4-基酯；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；1’-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]-4-甲基-1,4’-聯哌啶-4-甲酸乙酯；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-3-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基) 哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-異丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[(環戊基胺基)甲基]-3-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-4-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸哌啶-4-基酯；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸1’-甲基-1,4’-聯哌啶-4-基酯；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(5-氟-2-羥基苯甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯酚；3-((3R)-3-{{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}[2-(甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基][2-(甲基胺基)乙基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；3-[(3R)-3-({6-[4-(1,4'-聯哌啶-1'-基甲基)-3-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物。
最受關注的是： 3-{(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；3-[(3R)-3-({6-[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯；(R)-3-{3-[(6-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈； 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；1-(4-第三丁基苯甲基)-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物。
一般合成程序
本發明化合物可使用本文所述之方法及程序，或使用類似方法及程序來製備。應瞭解，除非另外規定，否則在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物莫耳比率、溶劑、壓力等)時亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨著所用之特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由慣用最佳化程序來測定。
另外，如熟習此項技術者應顯而易知，習知保護基可為必需的以防止某些官能基經歷非所需反應。用於特定官能基之合適保護基以及用於保護及脫除保護基之合適條件的選擇為此項技術中熟知的。例如，眾多保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999及其中引用之參考文獻中。
用於製備本發明化合物之製程作為本發明之進一步實施例提供且由以下程序說明。
根據本發明之一個實施例，通式(I)之化合物可藉由以下合成途徑製備，如流程1中所說明。
在諸如三乙胺或碳酸氫鈉之鹼存在下在諸如甲醇或乙醇之溶劑中在介於環境溫度至回流範圍內之溫度下用式(III)之胺處理式(II)之二氯嘧啶，產生式(IV)化合物。
在其中L1為直接鍵且G1為芳基或雜芳基環之特定情況下，式(I)化合物可由式(IV)之氯嘧啶藉由在鈴木-宮浦反應條件下與式(V)化合物(其中Y為 酸或 酸酯)反應而獲得(Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457)。該等反應可由合適鈀催化劑(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物或肆(三苯基膦)鈀(0))在諸如甲苯、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中在諸如碳酸銫或碳酸鈉之鹼存在下在介於80℃-110℃範圍內之溫度下使用或不適用微波照射來催化。
其中L1為直接鍵，G1為芳基或雜芳基環且Y為 酸或 酸酯之式(V)之 酸或 酸酯可購得，或可由相應式(V)鹵基衍生物(其中Y為溴原子或氯原子)藉由用適當硼試劑(諸如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊環))用鈀催化劑(諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物或雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0))在諸如1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中在諸如三環己基 膦之配位體存在或不存在下在諸如乙酸鉀之鹼存在下在介於80-150℃範圍內之溫度下使用或不使用微波照射來處理而製備。
在其中L1為直接鍵且G1為經由氮原子連接於嘧啶環之雜環基的另一特定情形中，式(I)化合物可藉由式(IV)之氯衍生物與式(V)之雜環胺(其中Y為氫原子)在諸如碳酸氫鈉或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下不使用溶劑或在諸如N,N’-二甲基乙醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之溶劑中在介於80-130℃範圍內之溫度下使用或不使用微波照射來反應而製備。
在其中L1為-NRx-(CH2)-基團之又一特定情形中，式(I)化合物可藉由式(IV)之氯嘧啶與式(V)之胺(其中Y為氫原子)在諸如N-甲基吡咯啶酮之溶劑中在140℃下使用微波照射來反應而獲得。
式(II)化合物可如流程2中所說明來製備： 丙炔酸乙酯與式(VII)之N-胺基吡啶鎓(在其中X=CRc之特定情形中)或N-胺基吡嗪鎓鹽(在其中X=N之特定情形中)在例如碳酸鉀之鹼存在下在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之溶劑中在介於0℃至環境溫度範圍內之溫度下反應，提供式(VIII)之酯。式(VII)之N-胺基吡啶鎓及N-胺基吡嗪鎓鹽可購得，或可藉由相應式(VI)之吡啶(在其中X=CRc之特定情形中)或吡嗪(在其中X=N之特定情形中)與O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺在諸如二氯甲烷之合適溶劑中在介於0℃至環境溫度範圍內之溫度下反應而製備。在諸如甲苯之溶劑中在80℃下用三甲基鋁及氯化銨之混合物處理式(VIII)之酯，提供式(IX)之脒中間體。式(IX)之脒可與式(X)之丙二酸酯反應，生成式(XI)之二羥基嘧啶。該等反應可在諸如甲醇鈉之合適鹼存在下在諸如甲醇之溶劑中在介於0℃至環境溫度範圍內之溫度下進行。式(XI)之二羥基嘧啶可藉由用合適氯化劑(例如三氯氧化磷(V))在介於25℃至回流範圍內之溫度下處理而轉化為式(II)之二氯嘧啶。
在其中L1為直接鍵且G1為芳基或雜芳基環之特定情形中，通式(I)之化合物亦可藉由替代合成方法來製備，如流程3中所示： 在諸如三乙胺或碳酸氫鈉之鹼存在下在諸如乙醇之溶劑中在-20℃下用式(III)之胺處理式(XII)之三氯嘧啶，生成式(XIII)化合物。
在其中L1為直接鍵且G1為芳基或雜芳基環之特定情形中，式(XIV)化合物可由式(XIII)之二嘧啶藉由在鈴木-宮浦反應條件下與式(V)化合物(其中Y為 酸或 酸酯)反應而獲得。該等反應可由合適鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))在諸如1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中在諸如碳酸鈉之鹼存在下在80℃下催化。式(XIV)之嘧啶與式(XV)之錫烷在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下在諸如1,4-二噁烷之溶劑中在100℃下反應，提供式(I)化合物。
在另一特定情形中，式(I)化合物(其中R3為氫原子)可進一步與諸如氫化鈉之合適鹼在諸如N,N’-二甲基甲醯胺之溶劑中，繼而添加諸如碘甲烷或(2-氯乙基)二 甲基胺鹽酸鹽之烷基化劑，在介於環境溫度至80℃範圍內之溫度下反應，提供式(I)化合物(其中R3現為甲基或-(CH2)2-NMe2基團)。
在又一特定情形中，式(I)化合物(其中在G1、G2或R1處之殘基含有經諸如苯甲基(Bn)或甲氧基(OMe)之適當保護基官能化之醇、酚或羧酸部分)可在標準條件下在醇、酚或羧酸部分處脫除保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540)。在一級醇之特定情形中，游離醇部分可接著在標準條件下氧化，生成相應醛。
在又一特定情形中，式(I)化合物及式(XIV)化合物(其中在G1處之殘基含有醛部分)可進一步與一級或二級胺在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下在諸如二氯甲烷之溶劑中在環境溫度下反應，生成式(I)化合物及式(XIV)化合物(其中在G1處之殘基現為二級或三級胺)。
在又一特定情形中，式(I)化合物(其中在G1、G2或R1處之殘基含有經諸如第三丁氧羰基(BOC)或苯甲基氧基羰基(CBZ)之適當保護基官能化之胺部分)可在標準條件下在胺部分處脫除保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540)。相應游離胺可接著在標準條件下進一步官能化，生成相應醯胺、胺基甲酸酯及N-烷基化胺。
起始化合物可購得，或可根據此項技術中已知之習知合成方法來獲得。
實例
本發明化合物及用於其中之中間體之合成藉由以下實例(1-139)(包括製備實例(製備1-117))說明，且給出以便向熟習此項技術者提供本發明之充分清晰且完整解釋，但不應視為限制如本說明書之先前部分中所陳述的其主題之基本態樣。
製備 製備1 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒 a)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下碳酸鉀(6.10g，44.14mmol)添加至碘化1-胺基吡啶鎓(6.57g，29.59mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(44mL)中之攪拌溶液中。接著逐滴添加丙炔酸乙酯(3mL，29.7mmol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於水與氯仿之間。分離有機相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈紅色油狀物之標題化合物(5.51g，96%)。
LRMS(m/z)：191(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.4(t,3H),4.4(q,2H),7.0(td,1H),7.4(ddd,1H),8.2(d,1H),8.4(s,1H),8.6(dt,1H)。
b)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒
在0℃下三甲基鋁於甲苯(58.9mL，118.29mmol)中之2.0M溶液逐滴添加至氯化銨(5.90g，118.29 mmol)於甲苯(100mL)中之攪拌懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備1a，7.50g，39.43mmol)於甲苯(20mL)中之溶液且所得混合物在80℃下攪拌隔夜。再添加三甲基鋁於甲苯(58.9mL，118.29mmol)中之2.0M溶液及含氯化銨(5.90g，118.29mmol)之甲苯(100mL)且反應混合物再在80℃下攪拌24小時。在冰浴中冷卻至0℃之後，逐滴添加甲醇(40mL)。過濾所形成之固體且用甲醇洗滌，且濾液蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至7：3二氯甲烷/乙醇)純化殘餘物，生成呈黃色固體狀之標題化合物(4.72g，74%)。
LRMS(m/z)：161(M+1)+。
製備2 5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒 a)2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-甲基吡啶-1-鎓
O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺(23.11g，107.4mmol)於二氯甲烷(272mL)中之溶液逐滴添加至4-甲基吡啶(10.0g，107.4mmol)於二氯甲烷(136mL)中之冷卻(0℃)溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。使溶劑部分地蒸發且添加二乙醚以沈澱油狀物。反應混合物冷卻至0℃且傾析溶劑。在真空下乾燥油狀物，生成標題化合物(33.11g，99%)。
LRMS(m/z)：109(M)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.22(s,3H),2.42(s,3H), 2.61(s,6H),6.80(s,2H),7.26-7.39(d,2H),8.84-8.86(d,2H)。
b)5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據如製備1a中所述之實驗程序由2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-甲基吡啶-1-鎓(製備2a)及丙炔酸乙酯獲得固體(54%)，繼而藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：205(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.38-1.42(t,3H),2.46(s,3H),4.34-4.40(q,2H),6.75-6.77(d,1H),7.92(s,1H),8.33(s,1H),8.37-8.39(d,1H)。
c)5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒
含2.0M三甲基鋁溶液之甲苯(62mL，124mmol)逐滴添加至氯化銨(6.18g，115.6mmol)於甲苯(133mL)中之冷卻(0℃)懸浮液中且攪拌所得混合物直至不再形成氣體。接著逐滴添加5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備2b，7.87g，38.53mmol)於甲苯(25mL)中之溶液且反應混合物在80℃下攪拌隔夜。再添加氯化銨(6.18g，115.6mmol)及含2.0M三甲基鋁溶液之甲苯(62mL，124mmol)且懸浮液在80℃下攪拌隔夜且在室溫下攪拌度過週末。反應混合物在0℃下冷卻且逐滴添加甲醇(30mL)。懸浮液經矽藻土(Celite©)過濾且固體用甲醇洗滌。組合有機相，使溶劑部分地蒸發(多達100mL溶液)且添加二氯甲烷(100mL)。過濾所形成之固體，且溶劑蒸發至乾。藉由 急驟層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物，生成標題化合物(6.7g，98%)。
LRMS(m/z)：175(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：2.50(s,3H),7.08-7.10(d,1H),7.88(s,1H),8.65(s,1H),8.81-8.83(d,1H),8.97(bs,3H)。
製備3 3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶 a)5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4,6-二醇
在0℃下吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒(製備1b，4.75g，29.47mmol)逐份添加至鈉(1.63g，71.02mmol)於甲醇(120mL)中之攪拌溶液中。接著添加2-氟丙二酸二乙酯(7.0mL，44.20mmol)且反應混合物自0℃至室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發至乾，生成呈固體狀之標題化合物(7.25g，99%)，其無需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：247(M+1)+
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d6)：7.2(t,1H),7.5-7.7(m,1H),8.7(d,1H),8.8-8.9(m,2H),11.8(bs,1H),12.7(bs,1H)。
b)3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4,6-二醇(製備3a，7.00g，28.43mmol)及三氯氧化磷(V)(55mL，589mmol)之混合物在110℃下攪拌24小時。溶劑接著在減壓下移除且殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。有機層經 分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟層析(正己烷至二氯甲烷)純化粗產物，生成呈黃色固體狀之標題化合物(5.3g，65%)。
LRMS(m/z)：283(M+1)+
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：7.0(td,1H),7.4(ddd,1H),8.6(ddt,2H),8.7(s,1H)。
製備4 3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶 a)5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇
在0℃下吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒(製備1b，2.89g，18.05mmol)及甲基丙二酸二乙酯(6.44mL，37.45mmol)逐份添加至鈉(1.24g，53.91mmol)於甲醇(14mL)中之溶液中且所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜。溶劑蒸發至乾且殘餘物溶解於水中且使用6N鹽酸溶液酸化至pH=1。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物(3.54g，81%)。
LRMS(m/z)：243(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.79(s,3H),7.10-7.14(t,1H),7.52-7.56(dd,1H),8.73-8.75(d,1H),8.81-8.83(d,1H),8.91(s,1H)。
b)3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
根據如製備3b中所述之實驗程序由5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇(製備4a)及三氯 氧化磷(V)獲得固體(30%)，繼而藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯1：4)純化粗產物。
LRMS(m/z)：279(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：2.47(s,3H),6.93-6.97(t,1H),7.39-7.44(dd,1H),8.53-8.56(m,1H),8.71(s,1H)。
製備5 3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶 a)5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇
根據如製備4a中所述之實驗程序由5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒(製備2c)及2-氟丙二酸二乙酯獲得黃色固體(80%)。
LRMS(m/z)：261(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：2.50(s,3H),6.99-7.01(d,1H),8.47(s,1H),8.71-8.73(d,1H),8.82(s,1H),12.59(bs,1H)。
b)3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇(製備5a，1.19g，4.57mmol)及三氯氧化磷(V)(9.3mL，99.6mmol)之混合物在110℃下攪拌75分鐘。溶劑在減壓下移除且添加水。過濾沈澱物，用水洗滌且在真 空下乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物(1.08g，79%)。
LRMS(m/z)：297(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：2.51(s,3H),6.78-6.80(d,1H),8.23(s,1H),8.41-8.43(d,1H),8.62(s,1H)。
製備6 3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈 a)(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.97g，14.83mmol)添加至3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(製備3b，3.50g，12.36mmol)及三乙胺(2.0mL，15.08mmol)於乙醇(80mL)中之溶液中且所得混合物在80℃下攪拌48小時。在冷卻至室溫之後，溶劑在減壓下蒸發且添加水。過濾沈澱物且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物(5.60g，100%)。
LRMS(m/z)：447(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.6(s,9H),1.7-1.9(m,3H),2.0-2.1(m,1H),3.5(bs,4H),4.3(d,1H),5.2(s,1H),6.9(t,1H),7.3-7.4(m,1H),8.5(t,2H),8.3(s,1H)。
b)6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
含4.0M氯化氫溶液之1,4-二噁烷(31.4mL，125.6mmol)添加至(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，5.61g，12.55mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾所形成之沈澱物且用1,4-二噁烷及二乙醚洗滌且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(5.50g，100%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：1.7-2.2(m,5H),2.9-3.1(m,2H),3.4(t,1H),3.6-3.7(m,1H),4.4-4.7(m,1H),7.1(td,1H),7.5(ddd,1H),8.5(d,1H),8.6(dd,2H)。
c)3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(如BE875054(A1)中所述而製備，3.58g，19.66mmol)添加至6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-4-胺(製備6b，5.5g，13.10mmol)及三乙胺(9.1mL，65.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.80g，4.39mmol)且反應混合物再在室溫下攪拌5小時。溶劑在減壓下蒸發且添加水。過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物(5.03g，93%)。
LRMS(m/z)：414(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.7-2.0(m,4H),2.2(t,1H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.9(dd,1H),4.3(bs,1H),4.6(d,1H),5.0(d,1H),6.91(dt,1H),7.39(ddd,1H),8.4-8.6(m,2H),8.7(s,1H)。
製備7 (S)-6-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(製備3b，1.00g，3.53mmol)、(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(0.85g，6.06mmol)及碳酸氫鈉(1.40g，16.66mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。蒸發溶劑且殘餘物自甲醇結晶，生成呈固體狀之標題化合物(1.25g，82%)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
製備8 (R)-3-(3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)(R)-3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
3-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(製備4b，1.11g，3.98mmol)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.93g，4.65mmol)及二異丙基乙胺(1.04mL，5.97mmol)於乙醇(12mL)中之混合物在80℃下加熱68小時。接著添加N,N’-二甲基乙醯胺(9mL)且反應混合 物在100℃下再攪拌68小時。蒸發乙醇且添加過量水。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，生成標題化合物(1.49g，85%)。
LRMS(m/z)：443(M+1)+。
b)(R)-6-氯-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(16mL)中之4M溶液添加至(R)-3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備8a，1.49g，3.37mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之懸浮液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加二氯甲烷(160mL)且懸浮液在室溫下攪拌24小時。溶劑在真空下部分地蒸發且過濾固體，生成呈二鹽酸鹽形式之標題化合物(0.97g，76%)。
LRMS(m/z)：343(M+1)+。
c)(R)-3-(3-((6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
(R)-6-氯-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(製備8b，0.97g，2.55mmol)、3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.76g，4.16mmol)及三乙胺(1.57mL，11.29mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(9mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且過濾沈澱物。藉由急驟層析純化沈澱物，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.7g，67%)。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.51-1.82(m,3H),2.00-2.11(m,1H),2.13(s,3H),2.54-2.74(m,1H),2.96-3.09(m,1H),3.62-3.76(dd,1H),3.85-4.35(m,4H),4.67-4.70(d,1H),6.77-6.81(m,1H),7.02-7.06(t,1H),7.43-7.49(m,1H),8.37-8.40(d,1H),8.61-8.66(d,1H),8.76-8.80(m,1H)。
製備9 (R)-3-(3-((6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)(R)-3-((6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備6a中所述之實驗程序由3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(製備5b)及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得固體(100%)。
LRMS(m/z)：461(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.42(bs,9H),1.62(m,2H),1.75-1.94(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.46(s,3H),3.45-3.53(m,3H),3.73-3.86(m,1H),4.24-4.33(m,1H),5.10-5.29(bs,1H),6.69-6.71(d,1H),8.23(s,1H),8.37-8.39(d,1H),8.57(s,1H)。
b)(R)-6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(23mL)中之4M溶液添加至(R)-3-((6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基) 嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備9a，2.07g，4.49mmol)於1,4-二噁烷(35mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌2小時。添加過量二乙醚且過濾沈澱物，用二乙醚、乙酸乙酯及最終乙腈洗滌，生成呈二鹽酸鹽形式之標題化合物(1.86g，95%)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.59-1.72(m,1H),1.80-2.00(m,2H),2.08-2.13(m,1H),2.50(s,3H),2.89-2.92(m,2H),3.21-3.30(d,1H),3.31-3.48(d,1H),4.54(bs,2H),6.91-6.94(d,1H),8.01-8.03(d,1H),8.12(s,1H),8.63(s,1H),8.69-8.71(d,1H),9.22(bs,1H),9.38(bs,1H)。
c)(R)-3-(3-((6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備8c中所述之實驗程序由(R)-6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺(製備9b)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得固體(83%)，繼而藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：428(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.44-1.75(m,2H),1.78-1.88(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.41(s,3H),2.62(t,1H),2.76(t,1H),2.96-3.13(d,1H),3.16-3.18(d,1H),3.62-3.78(dd,1H),3.87-4.30(m,4H),4.60-4.68(dd, 1H),6.90-6.92(d,1H),7.83-7.93(dd,1H),8.07-8.11(d,1H),8.52-8.57(d,1H),8.66-8.70(dd,1H)。.
製備10 (R)-N1-(5-氟-6-嗎啉基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基-N1-(哌啶-3-基)乙烷-1,2-二胺 a)(3R)-3-[(5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.15g，0.34mmol)及嗎啉(0.14g，1.68mmol))於1-甲基吡咯啶-2-酮(1.5mL)中之混合物置於微波容器中且在130℃下經受微波照射持續2小時。在冷卻至室溫之後，混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈棕色固體狀之標題化合物(170mg，96%)。
LRMS(m/z)：498(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.55(s,9H),1.60(m,2H),1.70-1.85(m,2H),3.25-3.60(bd,3H),3.67-3.89(dt,8H),4.17-4.30(m,1H),4.76(bs,1H),6.82(td,1H),7.24-7.32(m,1H),8.40-8.50(dd,2H),8.55(s,1H)。
b)(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.041g，1.03mmol)逐份添加至(3R)-3-[(5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備10a，0.17g，0.34mmol)及(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.074g，0.51mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(2mL)中之懸浮液中且所得混合物在55℃下攪拌隔夜。再添加(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.074g，0.51mmol)及氫化鈉(0.041g，1.03mmol)且混合物在65℃下再攪拌72小時。第三次添加2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.074g，0.51mmol)及氫化鈉(0.041g，1.03mmol)且反應混合物在65℃下攪拌24小時。添加水(6mL)且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，生成呈固體狀之標題化合物(0.18g，77%)。
LRMS(m/z)：570(M+2)+。
c)(R)-N1-(5-氟-6-嗎啉基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基-N1-(哌啶-3-基)乙烷-1,2-二胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1.6mL)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備10b，0.18g，0.32mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且所得固體用二乙醚處理且過濾，生成呈四鹽酸鹽形式之標題化合物(0.18g，82%)。
LRMS(m/z)：469(M+1)+。
製備11 1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪 a)4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
1-哌嗪甲酸第三丁酯(0.5g，2.68mmol)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(0.45g，2.68mmol)及三乙胺(0.79mL，5.67mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在65℃下攪拌24小時。蒸發溶劑且粗物質用乙酸乙酯與水分配。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(0.59g，74%)。
LRMS(m/z)：281(M+1)+。
b)1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪
4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備11a，0.59g，2.10mmol)及含1.25M氯化氫溶液之乙醇(30mL)的混合物在室溫下攪拌8小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾，用乙腈洗滌且乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(0.46g，67%)。
LRMS(m/z)：181(M+1)+。
製備12 5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺 a)(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌 嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.1g，0,22mmol)、1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪(製備11b，0.098g，0,34mmol)及碳酸氫鈉(0.17g，2,02mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(0.6mL)中之懸浮液在130℃下攪拌16小時。添加過量水且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且乾燥。藉由急驟層析純化固體，生成標題化合物(0.087g，67%)。
LRMS(m/z)：592(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.30-1.54(m,6H),1.67-1.88(m,3H),1.93-2.13(m,1H),2.50-2.70(m,3H),3.16-3.45(m,2H),3.45-3.61(m,1H),3.62-3.81(m,6H),4.15-4.30(m,1H),4.68-4.81(m,1H),6.77-6.86(m,1H),6.86-6.92(d,1H),6.92-7.00(d,1H),7.26-7.32(m,1H),8.36-8.64(m,1H)。
b)5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(2mL)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備12a，0.087g，0.15mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌7小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且用乙腈洗滌，生成呈固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(0.082g，75%)。
LRMS(m/z)：492(M+2)+。
製備13 2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 a)4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.0g，5.37mmol)、2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(0.89g，5.34mmol)及碳酸鉀(0.82gr，5.93mmol)於乙腈(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且所得粗物質懸浮於水中且過濾。固體在乙酸乙酯/二異丙醚中結晶，生成呈米色固體狀(45%)之標題化合物(0.8g，45%)。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
b)2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
氯化氫於1,4-二噁烷(5mL)中之4.0M溶液添加至4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備13a，0.8g，2.53mmol)於甲醇(6mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且殘餘物用乙酸乙酯處理，過濾且用乙腈洗滌。在鹼性條件下藉由急驟層析純化固體，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.15g，24%)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+。
製備14 6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺 a)(3R)-3-({6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.1g，0.22mmol)、2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(製備13b，0.063g，0.29mmol)及碳酸氫鈉(0.056g，0.67mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(1mL)中之混合物在130℃下攪拌12小時。再添加2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(20mg)且混合物再在130℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，添加水(6mL)且過濾所形成之沈澱物，生成呈褐色固體狀之標題化合物(0.128g，77%)。
LRMS(m/z)：628(M+2)+。
b)6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1mL)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-({6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備14a，0.128g，0.2mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理且過濾，生成標題化合物之五鹽酸鹽(0.162gr，93%)。
LRMS(m/z)：528(M+2)+。
製備15 N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-胺 a)4-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.85g，4.01mmol)添加至4-溴吡啶甲醛(0.25g，1.34mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.28g，1.48mmol)及乙酸(0.02mL，0.4mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚濕磨，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟層析純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(363mg，68%)。
LRMS(m/z)：356/358(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.46(s,9H),2.46(t,4H),3.46(t,4H),3.64(s,2H),7.62(d,1H),8.37(d,1H)。
b)N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-胺
4-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備15a，0.1g，0.28mmol)及40%二甲胺水溶液(0.18mL，1.42mmol)之混合物在密封管中在155℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物用乙酸乙酯洗滌。所得材料用二乙醚濕磨，過濾且在真空中乾燥，生成呈固體狀之標題化合物(77mg，91%)。
LRMS(m/z)：221(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：2.77(s,4H),3.17-3.33(m,10H),3.77(s,2H),6.83-6.98(m,2H),8.05(d,1H)。
製備16 1-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪 a)4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備15a，0.10g，0.28mmol)及吡咯啶(0.12mL，1.40mmol)於乙醇(1mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。再添加吡咯啶(0.12mL，1.40mmol)且混合物在80℃下攪拌隔夜。溶劑及過量吡咯啶蒸發至乾且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有機層藉由相分離器分離且蒸發溶劑，生成呈棕色固體狀之標題化合物(86mg，88%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.45(s,9H),2.02(m,4H),2.46(m,4H),3.31(m,4H),3.45(m,4H),3.53(s,2H),6.27(dd,1H),6.48(d,1H),8.15(d,1H)。
b)1-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪
氯化氫於1,4-二噁烷(0.65mL，2.60mmol)中之4.0M溶液添加至4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備16a，0.09g，0.25mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中。混合物在室溫下攪拌3小時且接著再添加氯化氫於1,4-二噁烷(0.65mL，2.60mmol)中之4.0M溶液。在攪拌隔夜之後，過濾所形成之沈澱物且在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(98mg，100%)。
LRMS(m/z)：247(M+1)+。
製備17 4-[(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)甲基]苯酚 a)(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，2.20g，4.92mmol)、1-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪(1.5g，7.27mmol)及碳酸氫鈉(3.80g，45.23mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中之混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加水且過濾所形成之固體且在真空中乾燥，生成標題化合物(2.86g，91%)。
LRMS(m/z)：618(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.54-1.85(m,13H),2.49-2.64(m,4H),2.98(m,4H),3.50(s,2H),3.67-3.78(m,6H),3.81(s,3H),4.21(m,1H),4.72(m,1H),6.77-6.92(m,3H),7.26(m,3H),8.46(m,2H),8.55(s,1H)。
b)5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
三氟乙酸(1.80mL，23.37mmol)逐滴添加至(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製 備17a，2.86g，4.64mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加三氟乙酸(1.80mL，23.37mmol)且在再攪拌4小時之後，添加水且混合物用4%碳酸氫鈉水溶液鹼化。有機層藉由相分離器分離且蒸發溶劑，生成呈棕色泡沫狀之標題化合物(1.98g，76%)。
LRMS(m/z)：518(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.53-1.88(m,4H),2.52-2.61(m,4H),2.64-2.84(m,2H),2.85-2.98(m,2H),3.28(dd,1H),3.50(s,2H),3.68-3.78(m,4H),3.81(s,3H),4.23(m,1H),4.97(m,1H),6.81(td,1H),6.85-6.91(m,2H),7.20-7.31(m,3H),8.40-8.54(m,3H)。
c)4-[(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)甲基]苯酚
在0℃下三溴化硼於二氯甲烷(2.5mL，2.5mmol)中之1.0M溶液逐滴添加至5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備17b，0.32g，0.62mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。使反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。逐滴添加甲醇(10mL)且反應混合物攪拌10分鐘，接著蒸發溶劑。添加水及固體碳酸氫鈉且過濾所形成之沈澱物，用水及二異丙醚洗滌且在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物(310mg，100%)。
LRMS(m/z)：503(M+1)+。
製備18 N,N-二甲基-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙胺 a)4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲醛
4-羥基苯甲醛(6.0g，49.1mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(10.61g，73.70mmol)及碳酸鉀(20.37g，147.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成呈棕色油狀物之標題化合物(7.25g，72%)。
LRMS(m/z)：194(M+1)+。
b)N,N-二甲基-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙胺
4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲醛(製備18a，7.25g，37.5mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6.98g，37.5mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9.54g，45.0mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物用2N氫氧化鈉水溶液且用0.1N氯化氫水溶液洗滌。溶劑蒸發至乾，氯化氫於1,4-二噁烷(94mL)中之4.0M溶液添加至殘餘物中且所得混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物與1,4-二噁烷及甲苯共蒸發至乾，生成呈鹽酸鹽之標題化合物(11.05g，71%)。
LRMS(m/z)：264(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：3.0(s,6H),3.6(s,10H),4.3-4.5(m,4H),7.2(d,2H),7.6(d,2H)。
製備19 6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺 a)(3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備17a中所述之實驗程序由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a)及N,N-二甲基-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙胺(製備18b)獲得固體(60%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：674(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.40(bs,9H),1.70-1.80(m,4H),1.94-2.07(m,2H),2.33(s,6H),2.50-2.60(m,4H),3.67-3.77(m,4H),4.06(t,2H),4.20(m,1H),4.71(d,1H),6.80(m,1H),6.85-6.93(m,2H),7.24(m,3H),8.35-8.58(m,3H)。
b)6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(3.70mL，14.80mmol)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧 啶-4-基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備19a，0.99g，1.46mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應粗物質且所獲得之固體懸浮於1,4-二噁烷中且用氨於乙醇中之2.0M溶液鹼化。過濾所形成之懸浮液，且在真空中蒸發濾液。藉由逆相層析(使用水及甲醇作為溶離劑)純化殘餘物，生成標題化合物(503mg，60%)。
LRMS(m/z)：575(M+2)+。
製備20 N,N-二甲基-2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙胺 a)3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲醛
3-羥基苯甲醛(0.20g，1.64mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.36g，2.64mmol)及碳酸鉀(0.9g，6.51mmol)於乙腈(6mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇95：5)純化所得粗物質，生成標題化合物(117mg，35%)。
LRMS(m/z)：194(M+1)+。
b)N,N-二甲基-2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙胺
3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲醛(製備20a，0.12g，0.61mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.11g，0.61mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15g，0.7mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用 2N氫氧化鈉水溶液及0.1N氯化氫水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。5N氯化氫水溶液(5mL)添加至殘餘物中且所得混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物分配於二氯甲烷與2N氫氧化鈉水溶液之間。有機層藉由相分離器分離且溶劑蒸發至乾，生成呈無色油狀物之標題化合物(92mg，52%)。
LRMS(m/z)：264(M+1)+。
製備21 N,N-二甲基-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)丙-1-胺 a)4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛
3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽(3.10g，19.60mmol)添加至4-羥基苯甲醛(2.00g，16.40mmol)、碳酸銫(13.30g，41.00mmol)及碘化鉀(0.10g，0.61mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之懸浮液中且所得混合物在80℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，過濾固體且用乙酸乙酯洗滌。組合之濾液及洗滌液用水、1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成呈固體狀之標題化合物(3.10g，91%)。
LRMS(m/z)：208(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.98(dd,2H),2.25(s,6H),2.45(t,2H),4.10(t,2H),7.00(d,2H),7.81(d,2H),9.87(s,1H)。
b)4-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲醛(製備21a，2.00g，9.65mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.59g，19.3mmol)於甲醇(76mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.73g，11.6mmol)及催化乙酸且混合物在室溫下再攪拌90分鐘。蒸發溶劑且殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層且再用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析(使用甲醇/二氯甲烷之梯度)純化殘餘物，生成標題化合物(1.23g，34%)。
LRMS(m/z)：378(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.44(s,9H),1.97(dd,2H),2.29(s,6H),2.34-2.35(m,4H),2.49(t,2H),3.39-3.43(m,6H),4.00(t,2H),6.82-6.86(m,2H),7.18-7.20(m,2H)。
c)N,N-二甲基-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)丙-1-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(17mL，68.2mmol)中之4.0M溶液添加至4-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備21b，1.29g，3.41mmol)於1,4-二噁烷(22mL)及水(0.10mL)中之攪拌溶液中且混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且在真空中乾燥，生成呈鹽酸鹽之標題化合物(1.15g，87%)。
LRMS(m/z)：278(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,D2O)：2.26(m,2H),2.96(s,6H), 3.94(t,2H),3.61(bs,8H),4.22(m,2H),4.44(s,2H),7.11-7.13(d,2H),7.49-7.51(d,2H)。
製備22 1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪 a)4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.63g，2.95mmol)添加至4-羥基苯甲醛(0.30g，2.47mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.50g，2.70mmol)及乙酸(0.042mL，0.74mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且所得懸浮液在室溫下攪拌72小時。反應混合物分配於二乙醚與水之間。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(0.55g，65%)。
LRMS(m/z)：293(M+1)+。
b)4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備22a,0.55g，1.88mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(0.420g，2.28mmol)及碳酸鉀(0.786g，5.69mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(4mL)中之懸浮液在50℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且濾液蒸發至乾。所得油狀物分配於二乙醚與1N氫氧化鈉水溶液之間。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(0.484g，57%)。
LRMS(m/z)：404(M+1)+。
c)1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪
氯化氫於1,4-二噁烷(6mL)中之4.0M溶液添加至4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備22b，0.488g，1.19mmol)於甲醇(6mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且用乙腈洗滌，生成標題化合物的三鹽酸鹽(0.27g，43%)。
LRMS(m/z)：304(M+1)+。
製備23 1-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲基)哌嗪 a)4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲醛
碳酸銫(10g，30.7mmol)、(1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(2.5g，14.7mmol)及催化量之碘化鉀逐份添加至4-羥基苯甲醛(1.50g，12.3mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中且所得懸浮液在60℃下攪拌2小時且在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，且固體用過量乙酸乙酯洗滌。組合之有機層用水(100mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(x3)萃取且組合有機部分且用2.0N氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(1.93g，72%)。
LRMS(m/z)：220(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.80-1.83(m,4H),2.61-2.64(m,4H),2.91-2.94(t,2H),4.17-4.20(t,2H),7.00-7.03(d,2H),7.81-7.83(d,2H),9.87(s,1H)。
b)4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸 第三丁酯
哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.16g，16.96mmol)添加至4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲醛(製備23a，1.86g，8.48mmol)於甲醇(74mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加氰基硼氫化鈉(0.64g，10.2mmol)且溶液之pH藉由添加乙酸調節至5。在室溫下攪拌1.5小時之後，在真空下蒸發溶劑且粗物質分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，生成標題化合物(1.74g，83%)。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.44(s,9H),1.80-1.82(m,4H),2.34-2.36(m,4H),2.65(s,4H),2.90-2.93(t,2H),3.39-3.43(m,6H),4.09-4.12(t,2H),6.85-6.87(d,2H),7.19-7.21(d,2H)。
c)1-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲基)哌嗪
氯化氫於1,4-二噁烷(13.2mL，52.8mmol)中之4.0M溶液添加至4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備23b，1.03g，2.65mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加過量二乙醚且過濾懸浮液且用二乙醚洗滌，生成呈固體狀之標題化合物的三鹽酸鹽(0.99g，97%)。
LRMS(m/z)：290(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,D2O)：2.04-2.10(m,2H),2.17-2.23(m,2H),2.65(m,2H),2.90-2.93(t,2H),3.61(bs,6H),3.70(m,4H),3.76(m,1H),4.42-4.44(m,4H),7.14-7.16(d,2H),7.51-7.53(d,2H)。
製備24 [2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)乙基]二甲基胺
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.32g，1.51mmol)添加至(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.28g，1.30mmol)及4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲醛(製備18a，0.25g，1.29mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌4天。反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液洗滌且分離有機層，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。鹽酸於1,4-二噁烷中之4M溶液添加至殘餘物中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑蒸發至乾，生成呈固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(299mg，45%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
製備25 {2-[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺 a)4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲醛
4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛(1.00g，6.66mmol)及碳酸鉀(2.76g，20mmol)於丙酮(40mL)中之混合物在 50℃下攪拌1小時。反應物冷卻至室溫且添加碘化鉀(0.06g，0.33mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.08g，7.46mmol)且混合物在50℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，過濾且濾液蒸發至乾。殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成呈白色固體狀之標題化合物(980mg，67%)。
LRMS(m/z)：222(M+1)+。
b)4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲醛(製備25a，0.98g，4.43mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.99g，5.31mmol)於甲醇(40mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加乙酸(0.51mL，8.86mmol)及氰基硼氫化鈉(0.33mg，5.31mmol)且所得混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑蒸發至乾且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，生成標題化合物(628mg，36%)。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
c){2-[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺
4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備25b，0.63g，1.60mmol) 及氯化氫於1,4-二噁烷(8mL，32mmol)中之4.0M溶液的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物且固體用二乙醚洗滌且在真空中乾燥，生成呈固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(611mg，96%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,D2O)：2.35(s,6H),3.09(s,6H),3.53-3.65(m,8H),3.66-3.71(m,2H),4.17-4.28(m,2H),4.38(s,2H),7.26(s,2H)。
製備26 {2-[3,5-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺 a)4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲醛
根據如製備25a中所述之實驗程序由4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛及2-氯-N,N-二甲基乙胺獲得固體(50%)。
LRMS(m/z)：222(M+1)+。
b)4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備製備25b中所述之實驗程序由4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲醛(製備26a)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯獲得固體(48%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：392(M+1)+。
c){2-[3,5-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二 甲基胺
根據如製備25c中所述之實驗程序由4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備26b)獲得固體鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,D2O)：2.32(s,6H),2.84(s,6H),3.43-3.52(m,8H),3.53-3.62(m,2H),4.23-4.28(m,2H),4.41(s,2H),6.74(s,2H)。
製備27 c)N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯氧基]乙胺 a)4-[2-(4-羥基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-(2-溴乙基)苯酚(0.9g，4.48mmol)、1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.0g，5.37mmol)及N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(1.56mL，8.95mmol)於乙腈(18mL)中之混合物在90℃下攪拌48小時。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用2N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成呈棕色油狀物之標題化合物(1.13g，82%)。
LRMS(m/z)：307(M+1)+。
b)4-(2-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-[2-(4-羥基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備27a，1.13g，3.70mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.64g，4.40mmol)、碘化鉀(0.06g，0.37mmol)及 碳酸鉀(1.53g，11.0mmol)於丙酮(20mL)中之混合物在60℃下加熱20小時。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由急驟層析純化殘餘物，生成標題化合物(0.60g，43%)。
LRMS(m/z)：378(M+1)+。
c)N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯氧基]乙胺
根據如製備25c中所述之實驗程序由4-(2-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備27b)獲得固體鹽酸鹽(99%)。
LRMS(m/z)：278(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：2.8(s,6H),3.0(dd,2H),3.2-3.6(m,12H),4.3(t,2H),7.0(d,2H),7.2(d,2H)。
製備28 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈 a)4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.20g，0.48mmol)、1-哌嗪甲酸第三丁酯(0.108g，0.58mmol)及碳酸氫鈉(0.131g，1.56mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(0.8mL)中之懸浮液在100℃下攪拌56小時。在冷卻 至室溫之後，添加過量水且過濾沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥，生成呈固體狀之標題化合物(0.246g，80%)。
LRMS(m/z)：565(M+2)+。
b)3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(2.13mL)中之4M溶液添加至4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備28a，0.24g，0.43mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物用乙腈處理且過濾。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4：0.2)純化固體，生成標題化合物(0.078g，38%)。
LRMS(m/z)：464(M+1)+。
製備29 4-甲醯基苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯 a)4-(羥基甲基)苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
4-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，6mmol)及2-(二甲基胺基)乙醇(10g，112mmol)之混合物在100℃下攪拌隔夜。反應混合物分配於二乙醚與水之間。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成呈油狀物之標題化合物(0.29g，17%)。
LRMS(m/z)：224(M+l)+。
b)4-甲醯基苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
二氧化錳(0.674g，7.75mmol)添加至4-(羥基甲基)苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(製備29a，0.172g，0.77mmol)於氯仿(1.7mL)中之溶液中且所得懸浮液在45℃下攪拌48小時。懸浮液用二氯甲烷稀釋且經矽藻土(Celite®)過濾。濾液蒸發至乾且藉由急驟層析(乙酸乙酯)純化所得殘餘物，生成呈黃色油狀物之標題化合物(0.106g，60%)。
LRMS(m/z)：222(M+1)+。
製備30 4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 a)4-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯
4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.98g，4.60mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.02g，4.61mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.01g，4.76mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。粗物質用2N氫氧化鈉水溶液及2N氯化氫水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成呈白色固體狀之標題化合物(1.68g，87%)。
LRMS(m/z)：418(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.20-1.35(m,3H),1.45(s,9H),1.80-2.20(m,3H),2.60-2.90(m,6H),3.50(s,2H),3.77-4.58(m,6H),5.15(s,2H),7.32-7.40(m,5H)。
b)4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
10%鈀/碳(0.10g，0.97mmol)添加至4-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備30a，0.80g，2.31mmol)於乙醇(15mL)中之懸浮液中且所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾，且蒸發濾液。殘餘物經SCX管柱過濾，用甲醇洗滌且用氨於甲醇中之2N溶液溶離。溶劑蒸發至乾，生成呈白色固體狀之標題化合物(539mg，99%)。
LRMS(m/z)：284(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.94-1.13(m,2H),1.45(s,9H),1.51-1.76(m 3H),2.25(d,2H),2.56-2.79(m,8H),3.20(m,4H),4.14(bs,1H)。
製備31 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪 a)4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.12g，0.62mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(0.15g，0.81mmol)、第三丁醇鈉(0.09g，0.94mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.01g，0.02mmol)及甲苯(4mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.01g，0.01mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾且用水洗滌。水層用乙酸乙 酯(x3)萃取且組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈油狀物之標題化合物(198mg，100%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48(s,9H),2.43(s,6H),3.25-3.32(m,4H),3.51-3.58(m,4H),6.38(s,2H)。
b)1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪
氯化氫於1,4-二噁烷(1.70mL，6.80mmol)中之4.0M溶液添加至4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備31a，0.20g，0.68mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。分離水層且藉由添加4%碳酸氫鈉水溶液鹼化。水蒸發至乾且添加二氯甲烷。在劇烈攪拌30分鐘之後，過濾固體且濾液蒸發至乾，生成標題化合物(190mg，100%)。
LRMS(m/z)：192(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.43(s,6H),2.92-3.03(m,4H),3.24-3.30(m,4H),6.39(s,2H)。
製備32 1-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪 a)4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.74g，9.34mmol)、4-溴-2-氯吡啶(1.35g，7.02mmol)、第三丁醇鈉(1.35g，14.05mmol)、4,5-雙(二苯基 膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.32g，0.55mmol)及甲苯(45mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.17g，0.19mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在90℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾且用乙酸乙酯洗滌。組合濾液及洗滌液且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(己烷至3：7己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，生成呈黃色固體狀之標題化合物(1.34g，64%)。
LRMS(m/z)：298(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.49(s,9H),3.30-3.37(m,4H),3.53-3.60(m,4H),6.57(dd,1H),6.65(d,1H),8.04(d,1H)。
b)4-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入含4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備32a，0.30g，1.01mmol)、吡咯啶(0.21mL，2.52mmol)、第三丁醇鈉(0.29g，3.02mmol)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.03g，0.05mmol)之甲苯(3mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加乙酸鈀(0.01g，0.05mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾且用乙酸乙酯洗滌。組合濾液及洗滌液且溶 劑蒸發至乾。藉由逆相層析(水/乙腈/甲醇作為溶離劑)純化殘餘物，生成呈油狀物之標題化合物(320mg，96%)。
LRMS(m/z)：192(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.00-2.11(m,4H),3.40-3.48(m,4H),3.53(m,4H),3.57-3.63(m,4H),6.22(dd,1H),7.95(d,1H),8.52(s,1H)。
c)1-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪
氯化氫於1,4-二噁烷(1.12mL，4.48mmol)中之4.0M溶液添加至4-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備32b，0.15g，0.45mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌72小時。過濾反應混合物且固體用1,4-二噁烷洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(92mg，84%)。
LRMS(m/z)：233(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：2.07-2.17(m,4H),3.33-3.43(m,4H),3.47-3.57(m,4H),3.80-3.92(m,4H),5.99(s,1H),6.65(d,1H),7.62(d,1H)。
製備33 N,N-二甲基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺 a)4-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備32b中所述之實驗程序由4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備32a)及二甲基胺鹽 酸鹽獲得無色油狀物(39%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/二乙醚1：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：307(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48(s,9H),3.06(s,6H),3.24-3.31(m,4H),3.51-3.60(m,4H),5.79(d,1H),6.12(dd,1H),7.94(d,1H)。
b)N,N-二甲基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺
根據如製備32c中所述之實驗程序由4-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備33a)獲得固體鹽酸鹽(66%)。
LRMS(m/z)：207(M+1)+。
製備34 N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基吡啶-4-胺 a)2-氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺
根據如製備32a中所述之實驗程序由4-溴-2-氯吡啶及二甲基胺鹽酸鹽獲得無色油狀物(70%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：157/159(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：3.01(s,6H),6.42(dd,1H),6.49(d,1H),7.98(d,1H)。
b)4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備32b中所述之實驗程序由2-氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺(製備34a)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯獲 得無色油狀物(54%)，繼而藉由急驟層析(己烷至二乙醚)純化粗產物。
LRMS(m/z)：307(M+1)+。
c)N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基吡啶-4-胺
根據如製備32c中所述之實驗程序由4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備34b)獲得固體鹽酸鹽(91%)。
LRMS(m/z)：207(M+1)+。
製備35 4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備12a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-哌嗪-1-基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得固體(51%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：647(M+1)+。
製備36 2-(哌啶-4-基甲基)異吲哚啉 a)4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.47g，2.22mmol)添加至異吲哚啉(0.22g，1.85mmol)、4-甲醯基-1-哌啶甲酸 第三丁酯(0.40g，1.88mmol)及乙酸(0.033mL，0.58mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於過量二乙醚與水之間。分離有機相，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(0.61g，83%)。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
b)2-(哌啶-4-基甲基)異吲哚啉
氯化氫於1,4-二噁烷(13mL)中之4.0M溶液添加至4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備36a，0.610g，1.93mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌4小時。添加二乙醚直至藍色固體完全沈澱。過濾固體且用二乙醚洗滌，生成呈藍色固體狀之標題化合物的二鹽酸鹽(0.37g，63%)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+。
製備37 N,N-二甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)苯氧基)乙胺 a)4-(4-羥基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(4-羥基苯甲基)哌啶鹽酸鹽(0.38g，1.67mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.37g，1.69mmol)及碳酸氫鈉(1.4g，16.70mmol)於1,4-二噁烷與水之1：1混合物(20mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，再用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(正己烷至正 己烷/乙酸乙酯6：4)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(205mg，42%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+。
b)4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(4-羥基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備37a，0.20g，0.70mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.12g，0.8mmol)及碳酸銫(0.91g，2.79mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在微波照射下在130℃下加熱20小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，再用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，生成呈黃色油狀物之標題化合物(198mg，77%)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
c)N,N-二甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)苯氧基)乙胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1.50mL，5.46mmol)中之4.0M溶液添加至4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備37b，0.20g，0.55mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且殘餘物與1,4-二噁烷及甲苯共蒸發，生成呈固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(182mg，97%)。
LRMS(m/z)：263(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d6)：1.3-1.4(m,4H),1.7 (d,2H),2.8(s,6H),3.2(d,3H),3.6-3.8(m,3H),4.2-4.3(m,2H),4.3-4.4(m,2H),6.9(d,2H),7.1(d,2H)。
製備38 2,6-二甲基-N-哌啶-4-基吡啶-4-胺 a)4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.249g，1.24mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(0.193g，1.04mmol)、第三丁醇鉀(0.290g，2.58mmol)及甲苯(5mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(76mg，0.08mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(10mg，0.02mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物經矽藻土Celite®過濾且濾液濃縮至乾。藉由逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗殘餘物，生成標題化合物(188mg，60%)。
LRMS(m/z)：306(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.34(td,2H),1.47(s,9H),2.01(dd,2H),2.39(s,6H),2.93(t,2H),3.39-3.54(m,1H),3.92(d,1H),4.06(d,2H),6.15(s,2H)。
b)2,6-二甲基-N-哌啶-4-基吡啶-4-胺
根據如製備37c中所述之實驗程序由4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備38a)獲得固體鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：206(M+1)+。
製備39 4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
在0℃下氯化氫於1,4-二噁烷(15mL，60mmol)中之4.0M溶液添加至4-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備30a，0.86g，2.06mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且殘餘物經SCX管柱過濾(使用甲醇洗滌且使用氨於甲醇中之2N溶液溶離產物)。溶劑蒸發至乾，生成呈白色固體狀之標題化合物(649mg，99%)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.50-1.62(m,5H),1.95-2.05(m,2H),2.20-2.27(m,2H),2.28-2.42(m,4H),2.77-2.87(m,2H),3.44-3.48(m,6H),5.12(s,2H),7.27-7.37(m,5H)。
製備40 N,N,2-三甲基-6-[1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-4-胺 a)4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.24g，1.13mmol)添加至N,N,2-三甲基-6-哌啶-4-基吡啶-4-胺二鹽酸鹽(0.28g，0.96mmol)、4-甲醯基-1-哌啶甲酸第三丁酯(0.20g，0.94mmol)及三乙胺(0.25mL，1.79mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。粗物質分配於過量二乙醚與水之間。分離有機相，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(0.31g，72%)。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
b)N,N,2-三甲基-6-[1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(4mL)中之4.0M溶液添加至4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備40a，0.308g，0.74mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理且過濾，生成呈固體狀之標題化合物的三鹽酸鹽(0.37gr，98%)。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
製備41 (R)-4-(4-(((6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向微波反應器中饋入含3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1- 基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.15g，0.36mmol)及4-[4-(胺基甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.42g，1.45mmol)之N-甲基吡咯啶酮(1.5mL)。反應混合物在140℃下經受微波照射持續2小時，接著傾至水中。過濾沈澱物，用水洗滌，乾燥且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化，生成標題化合物(77mg，32%)。
LRMS(m/z)：669(M+1)+。
製備42 (R)-5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺 a)(R)-3-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.30g，0.67mmol)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪(0.253g，0.84mmol)、2M碳酸銫水溶液(1.0mL，2.0mmol)及1,4-二噁烷(1mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.075g，0.09mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在90℃下攪拌且加熱隔夜。殘餘物用水稀釋且用二乙醚/戊烷1：1之混合物萃取。有機層用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，生成呈膠狀物之標題化合物(0.4g，87%)。
LRMS(m/z)：588(M+2)+。
b)5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1.9mL)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備42a，0.222g，0.38mmol)於甲醇(2.5mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理。過濾所形成之黃色固體且用乙腈洗滌，生成標題化合物之三鹽酸鹽(0.15g，62%)。
LRMS(m/z)：597(M+2)+。
製備43 溴化1-苯甲基-1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪-1-鎓
(溴甲基)苯(0.786mL，0.66mmol)添加至1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪(0.2g，0.66mmol)於四氫呋喃(1mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。添加二乙醚(2mL)且過濾沈澱物且用二乙醚洗滌，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.185g，57%)。
LRMS(m/z)：393(M)+。
製備44 溴化1-(4-第三丁基苯甲基)-1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪-1-鎓
1-(溴甲基)-4-第三丁基苯(0.150g，0.66mmol)添加至1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪(0.2g，0.66mmol)於四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加1-(溴甲基)-4-第三丁基苯(0.02g)且反應混合物再在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑且殘餘物用己烷處理且過濾。白色固體用二乙醚洗滌，生成標題化合物(0.32g，86%)。
LRMS(m/z)：449(M)+。
製備45 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.20g，0.48mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.24g，0.61mmol)、2M碳酸銫水溶液(0.73mL，1.45mmol)及1,4-二噁烷(5mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.04g，0.05mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在90℃下攪拌隔夜。移除溶劑且藉由急驟層析(二氯甲烷至二 氯甲烷/甲醇93：7)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(145mg，46%)。
LRMS(m/z)：640(M+1)+。
b)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(0.57mL，2.27mmol)中之4.0M溶液添加至4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備45a，0.15g，0.23mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌16小時。接著再添加氯化氫於1,4-二噁烷(0.50mL，1.98mmol)中之4.0M溶液且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾沈澱物且用1,4-二噁烷洗滌，生成呈固體狀之標題化合物的二鹽酸鹽(120mg，86%)。
LRMS(m/z)：540(M+1)+。
製備46 (R)-N 1 -(5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-N 2 ,N 2 -二甲基-N 1 -(哌啶-3-基)乙烷-1,2-二胺 a)(R)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.081g，2.03mmol)逐份添加至(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備42a,0.4g，0.68mmol)及(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.15g，1.04mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(2mL)中之懸浮液中且所得混合物在55℃下攪拌隔夜。每隔24小時再添加(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.15g，1.04mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.081g，2.03mmol)且反應混合物在55℃下攪拌3天。在冷卻至室溫之後，添加水且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥。棕色固體用己烷洗滌，獲得標題化合物(0.272g，45%)。
LRMS(m/z)：659(M+2)+。
b)(R)-N 1 -(5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-N 2 ,N 2 -二甲基-N 1 -(哌啶-3-基)乙烷-1,2-二胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1.5mL)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備46a，0.272g，0.30mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且固體用乙腈處理且過濾，生成標題化合物之五鹽酸鹽(0.3g，82%)。在鹼性條件下藉由急驟層析純化此固體，生成呈棕色膠狀物之標題化合物(0.07g，31%)。
LRMS(m/z)：559(M+2)+。
製備47 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2- 基)苯基)哌啶
向施蘭克管中饋入4-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶(0.50g，1.97mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.75g，2.95mmol)、乙酸鉀(0.58g，5.91mmol)及1,4-二噁烷(4mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.08g，0.1mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離有機相，用戊烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。殘餘物用戊烷處理且過濾。濾液在真空下蒸發，生成呈棕色固體狀之標題化合物(0.45g，67%)。
LRMS(m/z)：302(M+1)+。
製備48 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
向施蘭克管中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，1.00g，2.42mmol)、4-羥基甲基苯基酸(0.55g，3.62mmol)、2.0M碳酸鈉水溶液(1.21mL，2.42mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(15mL)。施蘭克管經受三個抽 真空-用氬氣回填之循環且接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(279mg，0.24mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱隔夜。移除溶劑且藉由急驟層析(己烷至己烷/乙酸乙酯1：9)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(915mg，77%)。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.7-1.9(m,2H),2.1-2.3(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.6-3.7(m,1H),3.9(dd,1H),4.3(bs,2H),4,6(dd,1H),4.8(t,2H),5.1(bs,1H),6.9(dt,1H),7.3-7.4(m,1H),7.5-7.6(m,2H),8.1(d,2H),8.5-8.6(m,2H),8.7(s,1H)。
b)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備29b所述之實驗程序由3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(製備48a)獲得白色固體(33%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：484(M+1)+。
製備49 [4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基] 酸
三乙醯氧基硼氫化鈉(8.49g，40.05mmol)添加至吡咯啶(1.1g，15.5mmol)、4-甲醯基苯基 酸(2.0g， 13.34mmol)及乙酸(0.23mL，4mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由逆相層析純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(2.0g，73%)。
LRMS(m/z)：206(M+1)+。
製備50 3-((3R)-3-{[6-(4-甲醯基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)3-[(3R)-3-({6-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
向施蘭克管中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備8c，0.35g，0.85mmol)、4-羥基甲基苯基 酸(0.19g，1.28mmol)、2.0M碳酸鈉水溶液(0.64mL，1.28mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(4mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(99mg，0.09mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱隔夜。移除溶劑且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯50%至100%)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.27g，64%)。
LRMS(m/z)：482(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：1.57-1.92(m,4H),1.97(s,3H),2.75(m,1H),2.88(m,1H),3.15(d,1H),3.69 (d,1H),3.84(d,1H),4.12-4.41(m,2H),4.50(s,2H),4.61(s,2H),6.79-6.98(m,1H),7.23-7.51(m,5H),8.39-8.62(m,3H)。
b)3-((3R)-3-{[6-(4-甲醯基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備29b中所述之實驗程序由3-[(3R)-3-({6-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(製備50a)及氧化錳(IV)獲得固體(85%)。
LRMS(m/z)：480(M+1)+。
製備51 [4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基] 酸
三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g，4.72mmol)添加至N,N,2-三甲基-6-哌啶-4-基吡啶-4-胺二鹽酸鹽(0.49g，1.69mmol)、(4-甲醯基苯基) 酸(0.25g，1.67mmol)及三乙胺(0.47mL，3.34mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌88小時。反應混合物分配於二乙醚與稀碳酸鉀水溶液之間。分離中間相中剩餘之膠狀物，溶解於乙醇中，過濾且蒸發溶劑，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.32g，48%)。
LRMS(m/z)：354(M+1)+。
製備52 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲醯基苯基)-2-吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(2-氟-4-(羥基甲基)苯基) 酸獲得白色固體(54%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：504(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.73-2.08(m,4H),2.12-2.36(m,1H),3.31-3.44(m,2H),3.49(dd,2H),3.58-3.79(m,1H),3.88-4.09(m,1H),4.24-4.42(m,1H),4.77-4.93(m,2H),5.10(d,1H),6.82-6.96(m,1H),7.20-7.30(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.79(t,1H),8.44-8.56(m,2H),8.65(d,1H)。
b)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備29b中所述之實驗程序由3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(製備52a)及氧化錳(IV)獲得白色固體(68%)。
LRMS(m/z)：502(M+1)+。
製備53 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-羥基甲基苯基 酸獲得白色固體(76%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
b)3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備29b所述之實驗程序由3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-(羥基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(製備53a)及氧化錳(IV)獲得白色固體(44%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：484(M+1)+。
製備54 3-{(3R)-3-[(2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈 a)(3R)-3-[(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-20℃下2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(0.05g，2.48mmol)於乙醇(10mL)中之溶液逐滴添加至(3R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，2.73mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中。所得混合物在-20℃下攪拌1小時，接著分配於水與氯仿之間。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(己烷至己烷/乙酸乙酯8：2)純化殘餘物，生成呈無色油狀物之標題化合物(0.78g，86%)。
LRMS(m/z)：365/367(M+1)+。
b)(3R)-3-({2-氯-5-氟-6-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備50a中所述之實驗程序由(3R)-3-[(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備54a)及4-(羥基甲基)苯基 酸獲得白色固體(23%)，繼而藉由急驟層析(己烷至己烷/乙酸乙酯6：4)純化粗產物。
LRMS(m/z)：437(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.43(s,9H),1.50-1.80(m,5H),3.30-3.60(m,4H),4.18(bs,1H),4.75(s,2H),5.40(s,1H),7.45(d,2H),7.96(dd,2H)。
c)(3R)-3-{[2-氯-5-氟-6-(4-甲醯基苯基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備29b中所述之實驗程序由(3R)-3-({2-氯-5-氟-6-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備54b)及氧化錳(IV)獲得無色油 狀物(61%)，繼而藉由急驟層析(己烷至己烷/乙酸乙酯6：4之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：435(M+1)+。
d)(3R)-3-[(2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg，1.24mmol)添加至(3R)-3-{[2-氯-5-氟-6-(4-甲醯基苯基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備54c，336mg，0.77mmol)、1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(132mg，1.15mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水洗滌，有機相經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈棕色固體狀之標題化合物(292mg，69%)。
LRMS(m/z)：534(M+1)+。
e)2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(0.42mL，1.7mmol)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-[(2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備54d，90mg，0.17mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且殘餘物與1,4-二噁烷及甲苯共蒸發，生成呈鹽酸鹽之標題化合物(97mg，99%)。
LRMS(m/z)：434(M+1)+。
f)3-{(3R)-3-[(2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環 庚烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(42mg，0.25mmol)添加至2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺(製備54e，90mg，0.21mmol)及三乙胺(0.11mL，0.77mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化殘餘物，生成呈黃色固體狀之標題化合物(42mg，40%)。
LRMS(m/z)：501(M+1)+。
製備55 N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙胺
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(0.22g，1.00mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.17g，1.15mmol)及碳酸銫(1.3g，4.00mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在微波照射下在130℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，再用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈棕色油狀物之標題化合物(254mg，86%)。
LRMS(m/z)：291(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.3(s,12H),2.3(s,6H),2.7(t,2H),4.1(t,2H),6.8-7.0(d,2H),7.6-7.9(d,2H)。
製備56 N-(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-N',N'-二甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]乙烷-1,2-二胺 a)(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.40g，0.9mmol)、N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙胺(製備55，0.39g，1.3mmol)、2.0M碳酸銫水溶液(0.89g，2.7mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(73mg，0.09mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在90℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.34g，64%)。
LRMS(m/z)：577(M+1)+。
b)(3R)-3-{(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基] 胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中，50mg，1.96mmol)逐份添加至(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備56a，0.34g，0.6mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.13g，1.17mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之懸浮液中且所得混合物在55℃下加熱18小時。添加水且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且乾燥，生成呈棕色固體狀之標題化合物(0.4g，83%)。
LRMS(m/z)：648(M+1)+。
c)N-(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-N',N'-二甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]乙烷-1,2-二胺
氯化氫於1,4-二噁烷(1.5mL，5.86mmol)中之4.0M溶液添加至(3R)-3-{(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備56b，0.35g，0.54mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑且殘餘物與1,4-二噁烷及甲苯共蒸發，生成呈鹽酸鹽之標題化合物(0.4g，99%)。
LRMS(m/z)：548(M+1)+。
製備57 1-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基) 苯氧基]乙基}吡咯啶
根據如製備55中所述之實驗程序由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚及1-(2-氯乙基)吡咯啶獲得棕色油狀物(84%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98：2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.3(s,12H),1.8-1.9(m,4H),2.6(t,4H),2.9(t,2H),4.1(t,2H),6.7(d,2H),6.9(d,2H)。
製備58 N,N-二甲基-1-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-胺
根據如製備55中所述之實驗程序由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚及1-(2-氯乙基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得棕色油狀物(50%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨96：4：0.4)純化粗產物。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
製備59 (R)-4-(4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得固體(87%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：656(M+2)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.60-1.66m,1H),1.75-1.85(m,3H),1.92-2.05(m,3H),2.18-2.60(m,1H),3.32-3.48(m,6H),3.59(s,1H),3.69-3.77(m,2H),3.84-3.98(m,1H),4.26-4.35(m,1H),4.58-4.61(m,1H),5.05(bs,1H),6.82-6.92(m,1H),7.10-7.40(m,2H),7.33-7.38(m,1H),8.11(d,2H),8.49-8.60(m,2H),8.61-8.73(d,1H)。
製備60 4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯獲得固體(46%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇93：7)純化粗產物。
LRMS(m/z)：642(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.39-1.65(m,7H),1.77-1.90(m,2H),2.22(m,2H),3.35-3.47(m,4H),3.52-3.70(m,6H),3.92(m,2H),4.25-4.40(m,2H),5.08(m,1H), 6.74-6.84(m,1H),6.92(m,1H),7.35(m,2H),8.14-8.78(m,4H)。
製備61 (2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基) 酸 a)1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
4-溴-2-氟吡啶(4.25g，24.15mmol)、1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(3.6mL，29mmol)及碳酸鉀(10.0g，72.3mmol)於二甲亞碸(30mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。反應混合物傾入水中且用二乙醚(x3)萃取。組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑濃縮至乾，生成標題化合物(6.1g，89%)。
LRMS(m/z)：270,272(M,M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.92-2.09(m,2H),2.38(s,3H),2.50-2.62(m,2H),2.63-2.73(m,2H),3.60(t,2H),3.77-3.85(m,2H),6.64(d,1H),6.66-6.70(m,1H),7.95(d,1H)。
b)(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基) 酸
向施蘭克管中饋入1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(製備61a，0.67g，2.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.76g，2.98mmol)、乙酸鉀(0.73g，7.44mmol)及1,4-二噁烷(8mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.10g，0.12mmol)。在另外三個抽真空-用氬 氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱4小時。冷卻混合物，經矽藻土(Celite®)過濾，且溶劑濃縮至乾。殘餘物用石油醚處理，過濾且溶劑蒸發至乾，生成呈黃色油狀物之標題化合物(0.5g，86%)。
LRMS(m/z)：236(M+1)+。
製備62 2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇 a)2-(4-(4-溴吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇
根據如製備61a中所述之實驗程序由4-溴-2-氟吡啶及2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇獲得油狀物(55%)。
LRMS(m/z)：300,302(M,M+2)+。
b)2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇
根據如製備61b中所述之實驗程序由2-[4-(4-溴吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙醇(製備62a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得黃色固體(97%)。
LRMS(m/z)：266(M+1)+。
製備63 (2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基) 酸 a)1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
根據如製備61a中所述之實驗程序由4-溴-2- 氟吡啶及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得黃色固體(90%)。
LRMS(m/z)：284,286(M,M+2)+。
b)(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基) 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(製備63a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得橙色油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：250(M+1)+。
製備64 (R)-1-(3-((6-氯-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-2-羥基乙酮
6-氯-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備6b，0.46g，1.10mmol)、2-羥基乙酸(0.10g，1.10mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(0.54g，1.42mmol)及三乙胺(0.53mL，3.82mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。添加水且反應混合物攪拌30分鐘。過濾沈澱物，用水及二異丙醚洗滌且乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.37g，80%)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
製備65 (6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基) 酸 a)1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
5-溴吡啶-2-甲醛(0.30g，1.61mmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.121mg，1.61mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.41g，1.93mmol)及催化乙酸且混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化殘餘物，生成標題化合物(0.22g，45%)。
LRMS(m/z)：298,300(M,M+2)+。
b)(6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基) 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-N,N-二甲基哌啶-4-胺(製備65a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得橙色油狀物(82%)。
LRMS(m/z)：264(M+1)+。
製備66 [6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基] 酸 a)1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
根據如製備61a中所述之實驗程序由5-溴-2-氟吡啶及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得油狀物(90%)。
LRMS(m/z)：270,272(M,M+2)+。
b)[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基] 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(製備66a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得棕色油狀物(93%)。
LRMS(m/z)：236(M+1)+。
製備67 (6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基) 酸 a)1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
根據如製備61a中所述之實驗程序由5-溴-2-氟吡啶及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得油狀物(88%)。
LRMS(m/z)：284,286(M,M+2)+。
b)(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基) 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(製備67a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得橙色油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：250(M+1)+。
製備68 (2-(4-(哌嗪-1基甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯 a)甲烷磺酸2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酯
在0℃下甲烷磺醯氯(1.44mL，18.60mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液逐滴添加至(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，12.41mmol)及三乙胺(3.46mL，24.82mmol)於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌 1.5小時之後，反應混合物分配於水與戊烷之間。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，生成呈油狀物之標題化合物(3.0g，94%)。
LRMS(m/z)：240(M+1)+。
b)(2-(4-甲醯基苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在60℃下甲烷磺酸2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酯(製備68a，3.0g，12.54mmol)、4-羥基苯甲醛(1.53g，12.54mmol)及碳酸鉀(5.21g，37.70mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物攪拌隔夜。粗物質分配於二乙醚與水之間。分離有機相，用水及稀氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈油狀物之標題化合物(2.63g，87%)。
LRMS(m/z)：266(M+1)+。
c)4-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
根據如製備54d中所述之實驗程序由(2-(4-甲醯基苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(製備68b)及哌嗪-1-甲酸苯甲酯獲得油狀物(71%)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
d)(2-(4-(哌嗪-1基甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
根據如製備30b中所述之實驗程序由4-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備68c)獲得油狀物(75%)。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
製備69 (R)-(2-(4-((4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
根據如製備17a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(2-(4-(哌嗪-1基甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(製備68d)獲得白色固體(51%)。
LRMS(m/z)：713(M+1)+。
製備70 3-{[4-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚 a)(3R)-3-{(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.125g，3.13mmol)逐份添加至(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a，0.40g，0.90mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.150g，1.04mmol)且所得混合物在55℃下攪拌4小時且在室溫下攪拌隔夜。添加水且過濾所得沈澱物，用水洗 滌且乾燥。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化沈澱物，生成呈固體狀之標題化合物(0.18g，37%)。
LRMS(m/z)：519(M+2)+。
b)(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備17a中所述之實驗程序由(3R)-3-{(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備70a)及3-(哌嗪-1-基甲基)苯酚獲得白色固體(14%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：675(M+2)+。
c)3-{[4-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備70b)獲得固體鹽酸鹽(99%)。
LRMS(m/z)：575(M+2)+。
製備71 甲基{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 a)4-(4-{2-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]乙氧基}苯甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
在0℃下氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.115g，4.79mmol)逐份添加至4-(4-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}苯甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備68c，0.749g，1.60mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(4.5mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著在0℃下添加碘甲烷且反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：0.2)純化殘餘物，生成標題化合物(0.022g，54%)。
LRMS(m/z)：485(M+2)+。
b)甲基{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
10%鈀/碳(0.050g，0.47mmol)添加至4-(4-{2-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]乙氧基}苯甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備71a，0.55g，1.14mmol)於甲醇(25mL)中之溶液中且所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾，且濾液蒸發至乾。藉由陽離子交換層析(用甲醇中之2N氨溶液溶離)純化殘餘物，生成標題化合物(0.378g，90%)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+。
製備72 [2-(4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺 基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備28a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及甲基{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(製備71b)獲得固體(63%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：0.2)純化。
LRMS(m/z)：728(M+1)+。
製備73 (R)-(3-(3-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯
(R)-5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(製備42b，68mg，0.14mmol)添加至3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(32mg，0.17mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(64mg，0.17mmol)及二異丙基乙胺(0.039mL，0.22mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於過量二乙醚與水之間。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，生成標題化合物(53mg，48%)。
LRMS(m/z)：658(M+1)+。
製備74 3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚 a)3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚
雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(四氫呋喃中之1M溶液，20mL，20mmol)添加至3-溴-5-氯苯酚(1.75g，8.44mmol)、1-甲基哌嗪(0.84g，8.44mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雙環{3.3.3}十一烷(0.04g，0.17mmol)於甲苯(32mL)中之懸浮液中且反應混合物經受三個抽真空-用氬氣回填之循環。添加乙酸鈀(II)(0.050g，0.22mmol)且混合物再次經受三個抽真空-用氬氣回填之循環。反應混合物在80℃下加熱隔夜，接著冷卻至室溫，經矽藻土(Celite®)過濾，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1之梯度)純化殘餘物，生成標題化合物(0.99g，45%)。
LRMS(m/z)：227,229(M+1,M+3)+。
b)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
向微波反應器中饋入3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(製備74a,1.00g，4.41mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(1.25g，4.92mmol)、乙酸鉀(0.65g，6.62mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(12mL)。反應器經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添 加三環己基膦(0.15g，0.53mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.08g，0.14mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，反應混合物在150℃下經受微波照射持續2小時，經矽藻土(Celite®)過濾且溶劑蒸發至乾。殘餘物用二乙醚處理且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90：10之梯度)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.83,58%)。
LRMS(m/z)：319(M+1)+。
c)(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[3-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備50a中所述之實驗程序由(3R)-3-{(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備70a)及3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備74b)獲得固體(77%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：675(M+2)+。
d)3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[3-羥基-5-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備74c)獲得固體鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：575(M+2)+。
製備75 2-(羥基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)5-溴-2-(羥基甲基)苯酚
在0℃下硼烷-二甲硫複合物(1.1mL，11.58mmol)逐滴添加至4-溴-2-羥基苯甲酸(1.0g，4.64mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在冷卻至0℃之後，逐滴添加0.5N鹽酸(5mL)，繼而添加水(2mL)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著溶劑蒸發至乾。殘餘物分配於稀氫氧化鈉水溶液與二乙醚/己烷1：1混合物之間。分離水相，藉由添加濃鹽酸溶液酸化且用二乙醚/己烷1：1混合物萃取。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且部分地蒸發溶劑。過濾所形成之沈澱物且乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.75g，77%)。
LRMS(m/z)：204(M+1)+。
b)2-(羥基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
向施蘭克管中饋入5-溴-2-(羥基甲基)苯酚(製備75a，0.75g，3.69mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(1.41g，5.55mmol)、乙酸鉀(1.09g，11.11mmol)及1,4-二噁烷(7.5mL)。施蘭克 管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.15g，0.18mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離有機相，用戊烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。殘餘物用己烷處理且過濾，生成標題化合物(0.35g，36%)。
LRMS(m/z)：251(M+1)+。
製備76 (R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羥基-4-(羥基甲基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-(羥基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備75b)獲得白色固體(46%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：502(M+1)+。
b)(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑 并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
二氧化錳(0.126g，1.45mmol)添加至(R)-3-(3-((5-氟-6-(3-羥基-4-(羥基甲基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備76a，0.146g，0.29mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中且所得懸浮液在45℃下攪拌5小時。再添加二氧化錳(0.126g，1.45mmol)且懸浮液在45℃下攪拌隔夜且在室溫下攪拌度過週末。第三次添加二氧化錳(0.126g，1.45mmol)且懸浮液在45℃下攪拌隔夜，接著用四氫呋喃稀釋且經矽藻土(Celite®)過濾。濾液蒸發至乾，用二乙醚處理且過濾，生成呈黃色固體狀之標題化合物(0.148g，75%)。
LRMS(m/z)：500(M+1)+。
製備77 3-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)3-氯-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
3-氯-5-羥基苯甲醛(0.540g，3.46mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(0.434mL，3.46mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.46g，6.91mmol)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨 40：8：1)純化殘餘物，生成標題化合物(0.85g，97%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
b)3-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
向微波反應器中饋入3-氯-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚(製備77a,0.85g，3.34mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.934g，3.68mmol)、乙酸鉀(0.492g，5.01mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(5mL)。反應器經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加三環己基膦(0.113g，0.12mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.058g，0.30mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，反應混合物在150℃下經受微波照射持續2小時，經矽藻土(Celite®)過濾且溶劑蒸發至乾。殘餘物用二乙醚處理且過濾所得固體，用二乙醚洗滌且乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.592g，43%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
製備78 3-{[[(1-甲基哌啶-4-基)甲基](哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚 a)4-[(3-羥基苯甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
硼氫化鈉(0.50g，13.22mmol)逐份添加至3-羥基苯甲醛(1.50g，12.28mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.50g，12.48mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中且混合 物在室溫下攪拌2小時。在冷卻至0℃之後，添加飽和氯化銨水溶液(50mL)且反應混合物用乙酸乙酯(X2)萃取。組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1之梯度)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(1.80g，43%)。
LRMS(m/z)：307(M+1)+。
b)4-{(3-羥基苯甲基)[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備54d中所述之實驗程序由4-[(3-羥基苯甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備78a)及1-甲基哌啶-4-甲醛獲得固體(61%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化。
LRMS(m/z)：419(M+2)+。
c)3-{[[(1-甲基哌啶-4-基)甲基](哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由4-{(3-羥基苯甲基)[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備78b)獲得固體三鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：319(M+2)+。
製備79 3-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯
哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.19g，5.94 mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶(1.295g，6.54mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.28mL，13.09mmol)於氯仿(50mL)中之溶液在62℃下攪拌18小時。再添加1-(3-氯丙基)哌啶(0.350g，1.60mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.57mL，3.267mmol)且反應混合物再在62℃下攪拌3小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚洗滌且乾燥，生成標題化合物(1.38g，71%)，其無需任何進一步純化即用於下一合成步驟。
b)1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-胺
根據如製備6b中所述之實驗程序由[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(製備79a)獲得(99%)，繼而進行陽離子交換層析(用甲醇中之2N氨溶液溶離)。
c)3-氯-5-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)苯酚
根據如製備77a中所述之實驗程序由1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-胺(製備79b)及3-氯-5-羥基苯甲醛獲得(80%)。
LRMS(m/z)：366(M+1)+。
d)3-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由3-氯-5-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)苯酚(製備79c)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(69%)。
LRMS(m/z)：376(M+1)+。
製備80 (6-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基) 酸 a)[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備61a中所述之實驗程序由5-溴-2-氟吡啶及甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯獲得油狀物(92%)。
LRMS(m/z)：370,372(M,M+2)+。
b)(6-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基) 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(製備80a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(40%)。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
製備81 {1-[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(6-{4-[(第三丁 氧基羰基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基) 酸(製備80b)獲得固體(31%)。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
製備82 3-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)3-氯-5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]苯酚
3-氯-5-羥基苯甲醛(1.50g，9.58mmol)及4-吡咯啶-1-基哌啶(1.63g，10.54mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.05g，14.37mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化殘餘物，生成標題化合物(2.25g，80%)。
LRMS(m/z)：296(M+1)+。
b)3-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
向微波反應器中饋入3-氯-5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]苯酚(製備82a，2.25g，7.63mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(2.13g，8.39mmol)、乙酸鉀(1.12g，11.45mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(10mL)。反應器經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加三環己基膦(0.26g，0.92mmol)及雙 (二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.13g，0.23mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，反應混合物在150℃下經受微波照射持續2小時，經矽藻土(Celite®)過濾且溶劑蒸發至乾。殘餘物用二乙醚處理且過濾所形成之白色固體，用二乙醚洗滌且乾燥，生成標題化合物(2.92g，89%)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
製備83 3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯酚 a)4-(3-溴-5-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備82a中所述之實驗程序由3-溴-5-羥基苯甲醛及哌嗪-1-甲酸第三丁酯獲得白色固體(90%)。
LRMS(m/z)：371,373(M,M+2)+。
b)4-[3-羥基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由4-(3-溴-5-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備83a)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶獲得固體(74%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
c)4-[3-羥基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-[3-羥基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備83b，0.50g，1.29mmol) 於乙醇(24mL)中之溶液在H-Cube®連續流氫化反應器中在50℃及大氣壓下使用10% Pd/C MicroCatCart®氫化。濃縮所得溶液，生成呈油狀物之標題化合物(0.39g，78%)。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
d)3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由4-[3-羥基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備83c)獲得固體三鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：290(M+1)+。
製備84 3-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)1-(苯甲基氧基)-3,5-二氯苯
(溴甲基)苯(3.03g，17.73mmol)添加至3,5-二氯苯酚(2.89g，17.73mmol)及碳酸銫(8.66g，26.60mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之懸浮液中且所得混合物在室溫下攪拌4小時。添加水，且反應混合物用二乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且溶劑在真空中濃縮。藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯之梯度)純化所得粗物質，生成呈無色油狀物之標題化合物(4.12g，90%)。
LRMS(m/z)：253,255(M,M+2)+。
b)4-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
1-(苯甲基氧基)-3,5-二氯苯(製備84a，2.00g，7.90mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.21g，11.85mmol) 及第三丁醇鈉(1.14g，11.85mmol)於甲苯(20mL)中之混合物經受三個抽真空-用氬氣回填之循環。添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.72g，0.79mmol)及2-(二-第三丁基膦基)聯苯(0.47g，1.58mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封反應器且反應混合物在90℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土(Celite®)過濾，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯之梯度)純化所得粗物質，生成呈白色固體狀之標題化合物(1.49g，46%)。
LRMS(m/z)：403,405(M,M+2)+。
c)1-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]哌嗪
根據如製備6b中所述之實驗程序由4-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備84b)獲得白色固體鹽酸鹽(99%)。
LRMS(m/z)：303,305(M,M+2)+。
d)1-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]-4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪
根據如製備79a中所述之實驗程序由1-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]哌嗪(製備84c)及1-(3-氯丙基)哌啶獲得黃色油狀物(85%)。
LRMS(m/z)：428,430(M,M+2)+。
e)3-氯-5-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]苯酚
根據如製備30b中所述之實驗程序由1-[3-(苯甲基氧基)-5-氯苯基]-4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪(製 備84d)獲得(84%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化。
LRMS(m/z)：339,341(M,M+2)+。
f)3-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由3-氯-5-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]苯酚(製備84e)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得棕色固體(44%)。
LRMS(m/z)：430(M+1)+。
製備85 3-{[哌啶-4-基(3-哌啶-1-基丙基)胺基]甲基}苯酚 a)4-[(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27g，5.99mmol)添加至4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，5.02mmol)、(3-哌啶-1-基丙基)胺(1.27g，8.93mmol)及乙酸(0.1mL)於二氯乙烷(5mL)中之溶液中且所得混合物在50℃下攪拌5小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物分配於二氯甲烷與1N氫氧化鈉水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化所得粗物質，生成呈油狀物之標題化合物(1.04g，58%)。
LRMS(m/z)：326(M+1)+。
b)4-[(3-羥基苯甲基)(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1- 甲酸第三丁酯
根據如製備82a中所述之實驗程序由4-[(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備85a)及3-羥基苯甲醛獲得固體(34%)。
LRMS(m/z)：432(M+1)+。
c)3-{[哌啶-4-基(3-哌啶-1-基丙基)胺基]甲基}苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由4-[(3-羥基苯甲基)(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備85b)獲得固體三鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：332(M+1)+。
製備86 3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)[1-(3-氯-5-羥基苯甲基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯
根據如製備82a中所述之實驗程序由3-氯-5- 羥基苯甲醛及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯獲得固體(63%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
b)3-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-5-氯苯酚
根據如製備6b中所述之實驗程序由[1-(3-氯-5-羥基苯甲基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(製備86a)獲得固體二鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：241(M+1)+。
c)3-氯-5-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯酚
根據如製備82a中所述之實驗程序由3-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-5-氯苯酚(製備86b)及環戊酮獲得油狀物(47%)。
LRMS(m/z)：309(M+1)+。
d)3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由3-氯-5-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯酚(製備86c)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(57%)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
製備87 2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)5-氯-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯酚
根據如製備77a中所述之實驗程序由4-氯-2-羥基苯甲醛及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得(89%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
b)2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由5-氯-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯酚(製備87a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) 獲得油狀物(60%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
製備88 {2-[4-(第三丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基} 酸 a)4-(4-溴吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據如製備61a中所述之實驗程序由4-溴-2-氟吡啶及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯獲得白色固體(70%)。
LRMS(m/z)：356,358(M,M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.73-2.07(m,6H),2.11-2.32(m,1H),2.79-3.01(m,2H),3.05-3.18(m,2H),3.20-3.34(m,1H),3.36-3.54(m,3H),3.56-3.73(m,1H),3.79-3.90(m,4H),3.91-4.61(m,1H),4.26-4.44(m,1H),4.97-5.20(m,1H),6.84-7.00(m,1H),7.09-7.22(m,1H),7.30-7.43(m,2H),8.24-8.39(m,1H),8.46-8.76(m,3H)。
b){2-[4-(第三丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基} 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由4-(4-溴吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(製備88a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得棕色油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：322(M+1)+。
製備89 4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及{2-[4-(第三丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基} 酸(製備88b)獲得固體(60%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：655(M+1)+。
製備90 3-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)3-氯-5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
根據如製備77a中所述之實驗程序由3-氯-5-羥基苯甲醛及N,1-二甲基哌啶-4-胺獲得(62%)。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
b)3-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由3-氯-5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚(製備90a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(70%)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
製備91 3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈 a)(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備71a中所述之實驗程序由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備6a)及碘甲烷獲得固體(59%)。
LRMS(m/z)：461(M+1)+。
b)6-氯-5-氟-N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
根據如製備6b中所述之實驗程序由(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備91a)獲得固體鹽酸鹽(100%)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
c)3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備6c中所述之實驗程序由6-氯-5-氟-N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備91b)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得固體(83%)。
LRMS(m/z)：428(M+1)+。
製備92 3-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)3-氯-5-[(環戊基胺基)甲基]苯酚
根據如製備82a中所述之實驗程序由3-氯-5-羥基苯甲醛及環戊基胺獲得固體(50%)。
LRMS(m/z)：226(M+1)+。
b)3-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由3-氯-5-[(環戊基胺基)甲基]苯酚(製備92a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(70%)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
製備93 4-[3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 a)4-(3-氯-5-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據如製備77a中所述之實驗程序由3-氯-5-羥基苯甲醛及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯獲得(84%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
b)4-[3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據如製備77b中所述之實驗程序由4-(3-氯-5-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(製備93a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(67%)。
LRMS(m/z)：433(M+1)+。
製備94 4-[3-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-羥基苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-[3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(製備93b)獲得固體(73%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：684(M+1)+。
製備95 3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)3-氯-5-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}苯酚
根據如製備45a中所述之實驗程序由(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基) 酸(製備67b)及3-溴-5-氯苯酚獲得固體(50%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：332(M+1)+。
b)3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由3-氯-5-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}苯酚(製備95a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(96%)。
LRMS(m/z)：424(M+1)+。
製備96 2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)4-氯-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯酚
根據如製備77a中所述之實驗程序由5-氯-2-羥基苯甲醛及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得(89%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
b)2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由4-氯-2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯酚(製備96a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) 獲得油狀物(61%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
製備97 哌啶-4-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯 a)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)酯
N,N'-羰基二咪唑(0.18g，1.11mmol)添加至1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.17g，0.74mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌4小時。再添加N,N'-羰基二咪唑(0.12g，0.7mmol)且溶液再在室溫下攪拌2小時。接著添加1-甲基哌啶-4-醇(0.15g，1.30mmol)且溶液在室溫下攪拌隔夜。溶劑在真空下蒸發且粗物質分配於二乙醚與水之間。分離有機相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。所得粗物質溶解於二乙醚中且添加己烷，直至形成沈澱物。過濾固體。再添加己烷至濾液中，直至油狀物沈澱，棄去該油狀物。濃縮組合之有機層，生成呈無色油狀物之標題化合物(211mg，44%)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
b)哌啶-4-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
氯化氫於二噁烷(1.7mL)中之4M溶液添加至哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)酯(製備97a，0.2g，0.65mmol)於丙-2-醇(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且用二乙醚洗滌，生成呈白色固體狀之標題化 合物的鹽酸鹽(0.15g，69%)。
LRMS(m/z)：227(M+1)+。
製備98 (6-{4-[(第三丁氧基羰基)(環戊基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基) 酸 a)1-苯甲基-N-環戊基哌啶-4-胺
根據如製備49中所述之實驗程序由1-苯甲基哌啶-4-酮及環戊基胺獲得油狀物(68%)。
LRMS(m/z)：259(M+1)+。
b)(1-苯甲基哌啶-4-基)環戊基胺基甲酸第三丁酯
含碳酸鉀(1.20g，8.68mmol)之水(15mL)及含二碳酸二第三丁酯(1.74g，7.97mmol)之1,4-二噁烷(15mL)添加至1-苯甲基-N-環戊基哌啶-4-胺(製備98a，1.87g，7.24mmol)於1,4-二噁烷(32mL)中之溶液中且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。溶劑在真空中濃縮且殘餘物分配於水與戊烷之間。分離有機層，且用戊烷萃取水層。組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，生成標題化合物(1.53g，59%)。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
c)環戊基(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
10%鈀/碳(0.45g，4.28mmol)及甲酸銨(1.35g，21.4mmol)添加至(1-苯甲基哌啶-4-基)環戊基胺基甲酸第三丁酯(製備98b，1.53g，4.27mmol)於甲醇(22mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下攪拌3小時且接著冷卻至 室溫。過濾催化劑，用甲醇洗滌，且在真空中濃縮組合之濾液。殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間且分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取兩次且組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，生成呈無水油狀物之標題化合物(0.83g，72%)。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
d)[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]環戊基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備61a中所述之實驗程序由環戊基(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(製備98c)及5-溴-2-氟吡啶獲得橙色油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：424,426(M,M+2)+。
e)(6-{4-[(第三丁氧基羰基)(環戊基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-3-基) 酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]環戊基胺基甲酸第三丁酯(製備98d)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(92%)。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
製備99 {1-[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}環戊基胺基甲酸第三丁酯
向微波反應器中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟 -2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.20g，0.48mmol)、{1-[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌啶-4基}環戊基胺基甲酸第三丁酯(製備98e，0.66g，1.70mmol)、2M碳酸銫水溶液(0.73mL，1.75mmol)及1,4-二噁烷(4mL)。反應器經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.024g，0.03mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封反應器且反應混合物在140℃下經受微波照射持續2小時，經矽藻土(Celite®)過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/二乙胺95：5：0.001之梯度)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.072g，21%)。
LRMS(m/z)：724(M+2)+。
製備100 2-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)4-氯-2-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯酚
根據如製備82a中所述之實驗程序由5-氯-2-羥基苯甲醛及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得固體(86%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：269(M+1)+。
b)2-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由4-氯-2-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯酚(製備100a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(99%)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
製備101 4-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 a)4-(4-氯-2-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備82a中所述之實驗程序由4-氯-2-羥基苯甲醛及哌嗪-1-甲酸第三丁酯獲得黃色油狀物(86%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
b)4-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備82b中所述之實驗程序由4-(4-氯-2-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備101a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得白色固體(35%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：419(M+1)+。
製備102 4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-2-羥基苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據如製備99中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備101b)獲得固體(74%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：670(M+1)+。
製備103 (3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)酸 a)5-氯-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
根據如製備77a中所述之實驗程序由4-氯-2-羥基苯甲醛及1-甲基哌啶-4-胺獲得(91%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
b)(3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)酸
根據如製備77b中所述之實驗程序由5-氯-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚(製備103a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得(47%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇)純化粗產物。
LRMS(m/z)：265(M+1)+。
製備104 4-甲基-[1,4’-聯哌啶]-4-甲酸乙酯 a)4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
氯化氫於1,4-二噁烷(3mL)中之4M溶液添加至4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁基4-乙酯(0.34g,1.25mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且用二乙醚洗滌，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(0.3g，99%)。
LRMS(m/z)：172(M+1)+。
b)4-甲基-[1,4'-聯哌啶]-1',4-二甲酸1'-第三丁基4-乙酯
4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(製備104a，0.30g，1.44mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.32g，1.59mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.37g，1.73mmol)及三乙胺(0.20mL，1.45mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸(4滴)且反應混合物再在室溫下攪拌24小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化殘餘物，生成呈黃色油狀物之標題化合物(0.23g，42%)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
c)4-甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-甲酸乙酯
氯化氫於1,4-二噁烷(3.2mL)中之4M溶液添加至4-甲基-[1,4'-聯哌啶]-1',4-二甲酸1'-第三丁基4-乙酯(製備104b，0.23g，0.65mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理且過濾，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(0.082g，92%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
製備105 1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷 a)1-[4-溴-2-(甲基硫基)苯甲基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
根據如製備82a中所述之實驗程序由4-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得無色油狀物(62%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：329,331(M,M+2)+。
b)1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-[4-溴-2-(甲基硫基)苯甲基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(製備105a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得黃色油狀物(79%)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
製備106 1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷 a)1-[5-溴-2-(甲基硫基)苯甲基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
根據如製備82a中所述之實驗程序由5-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得固體(96%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：329,331(M,M+2)+。
b)1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷
根據如製備61b中所述之實驗程序由1-[5-溴-2-(甲基硫基)苯甲基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(製備106a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(92%)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
製備107 [4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]酸 a)1-(2-氯乙基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
1-溴-2-氯乙烷(1.95mL，23.43mmol)添加至N,N-二甲基哌啶-4-胺(2.0g，15.60mmol)及碳酸鉀(4.31g，31.20mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中且反應混合物在 室溫下攪拌18小時。過濾固體且蒸發濾液，生成標題化合物(2.65g，89%)，其無需任何進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：191(M+1)+。
b)[4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]酸
1-(2-氯乙基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(製備107a，0.399g，2.09mmol)、(4-巰基苯基)酸(0.129g，0.84mmol)及碳酸銫(1.09g，3.35mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物置於微波容器中且在130℃下經受微波照射持續6小時。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。分離有機相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。藉由逆相層析(水至甲醇)純化所得粗物質，生成呈固體狀之標題化合物(0.136g，53%)。
LRMS(m/z)：309(M+1)+。
製備108 {6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡啶-3-基}酸 a)5-溴-2-氟-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶
在0℃下二異丙基乙胺(0.41mL，2.34mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(0.32mL，1.80mmol)添加至5-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.30g，1.56mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分 離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(己烷至二乙醚之梯度)純化所得粗物質，生成標題化合物(0.31g，62%)。
b)1-(5-溴-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
根據如製備61a中所述之實驗程序由5-溴-2-氟-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶(製備108a)及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得油狀物(39%)。
LRMS(m/z)：430,432(M,M+2)+。
c)5-溴-2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-醇
1-(5-溴-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(製備108b，0.23g，0.53mmol)於三氟乙酸(2.20mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶劑蒸發至乾且殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。分離水層，用2N氫氧化鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮，生成標題化合物(0.13g，79%)。
LRMS(m/z)：300,302(M,M+2)+。
d){6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡啶-3-基}酸
根據如製備61b中所述之實驗程序由5-溴-2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-醇(製備108c)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(92%)。
LRMS(m/z)：266(M+1)+。
製備109 2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)4-氯-2-[(環戊基胺基)甲基]苯酚
根據如製備82a中所述之實驗程序由5-氯-2-羥基苯甲醛及環戊基胺獲得白色固體(100%)。
LRMS(m/z)：226(M+1)+。
b)2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由4-氯-2-[(環戊基胺基)甲基]苯酚(製備109a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(33%)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
製備110 2-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)5-氯-2-[(環戊基胺基)甲基]苯酚
根據如製備82a中所述之實驗程序由4-氯-2-羥基苯甲醛及環戊基胺獲得白色固體(100%)。
LRMS(m/z)：226(M+1)+。
b)2-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備82b中所述之實驗程序由5-氯 -2-[(環戊基胺基)甲基]苯酚(製備110a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(29%)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
製備111 4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯基)氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯 a)4-((4-溴苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
三乙胺(0.76mL，5.48mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.54g，2.68mmol)添加至4-溴苯甲醯氯(0.6g，2.73mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於二乙醚與水之間。分離有機相，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。粗物質用己烷處理，過濾且濾液蒸發至乾，生成呈無色油狀物之標題化合物(0.93g，71%)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
b)4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯基)氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向施蘭克管中饋入4-((4-溴苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備111a，0.93g，2.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.92g，3.62mmol)、乙酸鉀(0.71g，7.23mmol)及1,4-二噁烷(5mL)。施蘭克管經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.10g，0.12mmol)。在另外三個抽真空-用 氬氣回填之循環之後，密封施蘭克管且混合物在80℃下攪拌且加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，用過量二乙醚稀釋且過濾。溶劑蒸發至乾，用己烷處理且過濾。濾液用甲醇/水1：1溶液稀釋且分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾，生成呈油狀物之標題化合物(0.98g，84%)。
LRMS(m/z)：432(M+1)+。
製備112 (R)-4-((4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如製備56a中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((6-氯-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯基)氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備111b)獲得棕色膠狀物。粗反應物分配於乙酸乙酯/己烷2：1混合物與水之間。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾，生成標題化合物，其無需任何進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：683(M+1)+。
製備113 2-[(甲基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)5-氯-2-[(甲基胺基)甲基]苯酚
4-氯-2-羥基苯甲醛(0.412g，2.63mmol)及甲胺(40%於水中，4.6mL，52.72mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下逐份添加硼氫化鈉(0.199g，5.26mmol)且反應混合物在室溫下攪拌18小時。移除溶劑且所得粗物質分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨80：20：2)純化殘餘物，生成標題化合物(0.322g，71%)。
LRMS(m/z)：172(M+1)+。
b)2-[(甲基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由5-氯-2-[(甲基胺基)甲基]苯酚(製備113a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(38%)。
LRMS(m/z)：264(M+1)+。
製備114 2-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 a)5-氯-2-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
5-氯-2-[(甲基胺基)甲基]苯酚(製備113a，0.579g，3.37mmol)、4-氯吡啶(0.506g，3.37mmol)及4-甲基嗎啉(0.473mL，3.71mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(4.5mL)中之溶液在密封管中在120℃下攪拌18小時。溶劑蒸發至乾且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨 85：15：1)純化殘餘物，生成標題化合物(0.447g，53%)。
LRMS(m/z)：249(M+1)+。
b)2-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚
根據如製備77b中所述之實驗程序由5-氯-2-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯酚(製備114a)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得固體(37%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
製備115 4-氟-2-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯酚 a)4-((5-氟-2-羥基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2g，1mmol)及5-氟-2-羥基苯甲醛(0.14g，1mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。逐份添加氰基硼氫化鈉(0.13g，2.07mmol)且反應混合物再在室溫下攪拌24小時，接著分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。殘餘物用己烷處理且過濾，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.22g，59%)。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
b)4-氟-2-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯酚
4-((5-氟-2-羥基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備115a，0.22g，0.68mmol)及含1.25M氯化氫溶液之乙醇(4mL)的混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑 且殘餘物用二乙醚處理，過濾，用乙腈洗滌且乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(0.14g，67%)。
LRMS(m/z)：225(M+1)+。
製備116 [2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯 a)4-氯-2-[(甲基胺基)甲基]苯酚
根據如製備113a中所述之實驗程序由5-氯-2-羥基苯甲醛及含40%甲胺溶液之水獲得(79%)。
LRMS(m/z)：172(M+1)+。
b)(5-氯-2-羥基苯甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
4-氯-2-[(甲基胺基)甲基]苯酚(製備116a，0.30g，1.75mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.458g，2.10mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，再用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈白色固體狀之標題化合物(0.569g，99%)。
LRMS(m/z)：272(M+1)+。
c)[2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備77b中所述之實驗程序由(5-氯-2-羥基苯甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(製備116b)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)獲得油狀物(61%)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
製備117 [5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-2-羥基苯甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及[2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(製備116c)獲得固體(45%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：615(M+1)+。
實例 實例1 3-{(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
N-(5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-N',N'-二甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]乙烷-1,2-二胺四鹽酸鹽(製備10c，0.18g，0.29mmol)、3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.080g，0.44mmol))及三乙胺(0.224mL，1.76mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水(6mL)稀釋且過濾所形成之沈澱物。藉由急驟層析純化沈澱物， 生成呈黃色固體狀之標題化合物(0.057g，35%)。
LRMS(m/z)：537(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.87-2.18(m,4H),2.18-2.42(s,6H),2.45-2.70(m,3H),2.84-3.01(dd,1H),3.03-3.23(dd,1H),3.27-3.48(m,2H),3.48-3.81(m,8H),3.81-3.98(m,4H),4.07-4.42(m,2H),4.57-4.88(dd,2H),6.78-6.94(m,1H),7.27-7.38(m,2H),8.21-8.44(m,1H),8.44-8.61(m,1H)。
實例2 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備12b，0.082g，0.12mmol)、3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.033g，0.18mmol)及三乙胺(0.12mL，0.85mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用過量水稀釋且用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.025g，36%)。
LRMS(m/z)：559(M+2)+。
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：1.17-1.45(m,6H),1.71-1.82(m,2H),2.08-2.23(m,1H),2.53-2.69(m,2H),3.06 -3.16(m,1H),3.30-3.43(m,1H),3.43-3.62(m,2H),3.62-3.69(m,1H),3.69-3.85(m,4H),4.12-4.29(m,1H),4.48-4.70(m,1H),6.75-7.04(m,3H),7.04-7.16(m,1H),7.27-7.39(m,1H),8.28-8.61(m,3H)。
實例3 3-[(3R)-3-({6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例1中所述之實驗程序由6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺五鹽酸鹽(製備14b)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得黃色固體(45%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：595(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.04-1.39(m,1H),1.72-1.99(m,2H),2.07-2.28(m,1H),2.56-2.88(m,4H),3.05-3.21(m,1H),3.24-3.68(m,3H),3.68-4.04(m,4H),4.07-4.34(m,1H),4.45-4.77(m,1H),6.73-6.99(m,1H),7.38-7.90(m,2H),8.21-8.68(m,3H),9.50-9.89(m,1H)。
實例4 3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶 -3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.05g，0.12mmol)、1-(吡啶-2-基甲基)哌嗪(0.03g，0.18mmol)及碳酸氫鈉(0.09g，1.10mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加水且過濾所形成之沈澱物。藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化沈澱物，生成呈淺黃色固體狀之標題化合物(40mg，58%)。
LRMS(m/z)：555(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.68-1.78(m,4H),2.63(m,4H),3.40(d,2H),3.45-3.48(m,2H),3.56(bs,1H),3.72(s,2H),3.75-3.85(m,6H),4.20(m,1H),4.50-4.65(m,1H),6.83(m,1H),7.14-7.23(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.44(d,1H),7.68(m,1H),8.33(d,1H),8.40-8.52(m,2H),8.54-8.62(m,1H)。
實例5 3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-胺(製備15b)獲得棕色固體(30%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：599(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.65-2.23(m,4H),2.66(m,4H),3.02(s,6H),3.36-3.57(m,4H),3.61(s,2H),3.74-3.86(m,6H),4.19(m,1H),4.61(m,1H),6.41(dd,1H),6.67(d,1H),6.84(m,1H),7.27-7.33(dd,1H),8.20(d,1H),8.30-8.58(m,3H)。
實例6 3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪(製備16b)獲得固體(40%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：624(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.70-1.84(m,4H),2.00-2.07(m,4H),2.65-2.70(m,4H),3.30-3.43(m,6H),3.44-3.64(m,4H),3.73-3.85(m,6H),4.20(m,1H),4.60(m,1H),6.30(d,1H),6.54(s,1H),6.86(m,1H),7.30(d,1H),8.19(d,1H),8.30-8.58(m,3H)。
實例7 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(108mg，0.59mmol)添加至4-[(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)甲基]苯酚(製備17c，0.20g，0.30mmol)及三乙胺(0.22mL，1.18mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(己烷至二乙醚)純化殘餘物，生成呈橙色固體狀之標題化合物(91mg，40%)。
LRMS(m/z)：570(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-1.95(m,4H),2.51-2.66(m,4H),3.39(d,1H),3.44-3.60(m,4H),3.67-3.87(m,6H),4.17(m,1H),4.47-4.67(m,1H),6.73-6.90(m,3H),7.15-7.22(m,2H),7.25-7.34(m,1H),8.34(dd,1H),8.40-8.60(m,2H)。
實例8 4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚
4-[(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)甲基]苯酚(製備17c，0.10g，0.20mmol)、3-羥基-3-甲基丁酸(0.04mL，0.30mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(0.11g，0.30mmol)及二異 丙基乙胺(0.28mL，1.62mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物分配於水與二氯甲烷之間，分離有機層，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析及逆相層析(使用水/甲醇作為溶離劑)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(25mg，19%)。
LRMS(m/z)：604(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.13(d,6H),1.75-1.90(m,4H),2.32-2.47(m,2H),2.56-2.71(m,4H),3.19-3.37(m,2H),3.55(s,2H),3.71-3.85(m,4H),3.90-4.01(m,1H),4.60-4.75(m,1H),5.40(bs,1H),6.81(m,3H),7.26(m,3H),8.33-8.56(m,3H)。
實例9 4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚
六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(0.079g，0.21mmol)添加至4-[(4-{5-氟-6-[(3R)-哌啶-3-基胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)甲基]苯酚(製備17c，0.080g，0.16mmol)、羥基乙酸(0.015g，0.20mmol)及三乙胺(0.031mL，0.22mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌16小時。添加過量水且過濾沈澱物，用水及二異丙醚洗滌且乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物(23mg，27%)。
LRMS(m/z)：562(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.22-1.38(m,1H),1.52 -2.08(m,5H),2.09-2.24(m,1H),2.51-2.69(bs,3H),3.04-3.17(m,1H),3.17-3.28(m,1H),3.35-3.61(m,2H),3.61-3.71(m,1H),3.71-3.84(bs,1H),3.84-3.94(m,1H),3.95-4.06(d,1H),4.11-4.30(m,2H),4.55-4.70(m,1H),6.72-6.92(m,3H),7.12-7.23(d,2H),8.28-8.67(m,3H)。
實例10 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.03g，0.14mmol)添加至5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備17b，0.05g，0.09mmol)及三乙胺(0.05mL，0.38mmol)於二氯甲烷(3mL)中之攪拌溶液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，生成呈橙色固體狀之標題化合物(40mg，73%)。
LRMS(m/z)：585(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.69-1.81(m,4H),2.52-2.62(m,4H),3.39(d,2H),3.42-3.58(m,4H),3.72-3.85(m,6H),4.18(m,1H),4.49-4.65(m,1H),6.77-6.93(m,3H),7.19-7.31(m,1H),8.34(m,1H),8.40-8.59(m,2H)。
實例11 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-(哌嗪-1-基甲基)苯酚獲得淺黃色固體(51%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：571(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.59-1.94(m,4H),2.58(m,4H),3.44(d,2H),3.45-3.53(m,4H),3.57(s,1H),3.65-3.84(m,6H),4.12-4.24(m,1H),4.65-4.75(m,1H),6.75(dd,1H),6.80-6.89(m,3H),7.17(td,1H),7.23-7.34(m,1H),8.27-8.61(m,3H)。
實例12 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙胺(製備18b)獲得白色固體(64%)，繼而藉由逆相層析(使用水/甲醇作為溶離劑)純化粗產物。
LRMS(m/z)：641(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.7-1.9(m,4H),2.1-2.2(m,1H),2.3(s,6H),2.5-2.6(m,4H),2.7(t,2H),3.4(d,1H),3.4-3.6(m,4H),3.7-3.9(m,5H),4.1(t,2H),4.2(s,1H),4.4-4.7(m,2H),6.8-6.9(m,1H),6.9(d,2H),7.2(d,2H),7.2-7.3(m,1H),8.3-8.6(m,3H)。
實例13 2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇
6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.11g，0.19mmol)、2-羥基乙酸(0.02g，0.24mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(0.11g，0.30mmol)及三乙胺(0.04mL，0.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇3：7)純化粗物質，生成標題化合物(12mg，10%)。
LRMS(m/z)：632(M+1)+。
實例14 6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
三乙胺(0.034mL，0.24mmol)添加至六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(0.069g，0.18mmol)及甲氧基乙酸(0.016g，0.18mmol)於氯仿(0.5mL)中之混合物中且所得混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著添加6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.087g，0.15mmol)於氯仿(1.5mL)中之溶液且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於二氯甲烷與稀氫氧化鈉水溶液之間。分離所形成之沈澱膠狀物且用甲醇及過量二乙醚溶解。有機相經硫酸鈉乾燥且溶劑在真空下蒸發。藉由急驟層析(氯仿/甲醇/氨40：2.5：0.1)純化殘餘物，生成呈膠狀物之標題化合物(0.033g，32%)。
LRMS(m/z)：647(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.75-1.94(m,3H),1.99-2.14(m,2H),2.30-2.38(s,6H),2.50-2.61(m,4H),2.69-2.78(t,2H),3.24-3.34(s,2H),3.34-3.44(m,1H),3.45-3.52(ds,3H),3.52-3.61(m,1H),3.63-3.81(m,5H),3.81-3.85(d,2H),3.97-4.02(m,1H),4.03-4.10(t,2H),4.10-4.34(m,3H),4.66-4.77(m,1H),4.84-4.94(d,1H),6.74-6.86(m,1H),6.86-6.94(d,2H),7.20-7.30(m,3H),8.33-8.59(m,3H)。
實例15 6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙醯基) 哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.10g，0.18mmol)、3,3,3-三氟丙酸(0.03mL，0.27mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(0.14g，0.36mmol)及二異丙基乙胺(0.06mL，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加水，且反應混合物用二氯甲烷(x3)萃取。組合之有機層用水(x3)洗滌，藉由相分離器乾燥，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析純化殘餘物，生成標題化合物(12mg，10%)。
LRMS(m/z)：684(M+1)+。
實例16 [3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)氧雜環丁烷-3-基]乙腈
6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.10g，0.17mmol)及氧雜環丁烷-3-亞基乙腈(0.15g，1.58mmol)於乙腈(2mL)中之混合物在85℃下攪拌。在24小時(0.15g，1.58mmol)及48小時(0.30g，3.16mmol)再添加氧雜環丁烷-3-亞基乙腈且反應混合物再攪拌72小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析純化殘餘物，生成標題化合物(25mg，21%)。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
實例17 (2S)-1-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-醇
6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.11g，0.18mmol)、(S)-2-乙醯氧基丙酸(0.03mL，0.21mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(0.10g，0.21mmol)及三乙胺(0.05mL，0.34mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。再添加二氯甲烷且反應混合物用水洗滌，藉由相分離器乾燥且蒸發溶劑，生成殘餘物，藉由急驟層析純化該殘餘物，生成乙酸(1S)-2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基乙酯(108mg，67%)。
LRMS(m/z)：689(M+2)+。
乙酸(1S)-2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基乙酯(108mg，0.16mmol)及甲醇鈉於甲醇(0.94mL，0.47mmol)中之0.5N溶液於甲醇(2mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且粗物質用二氯甲烷濕磨。所形成之固體經 矽藻土(Celite®)過濾且蒸發濾液，生成殘餘物，藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇8：2)純化該殘餘物，生成標題化合物(45mg，36%)。
LRMS(m/z)：647(M+2)+。
實例18 (R)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇及(S)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇
6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備19b，0.07g，0.12mmol)、2-羥基丁酸鈉(0.02g，0.14mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(0.06g，0.14mmol)及三乙胺(0.05mL，0.36mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時且在40℃下攪拌隔夜。再添加二氯甲烷且反應混合物用水洗滌，藉由相分離器分離且蒸發溶劑，生成殘餘物，藉由逆相層析純化該殘餘物，生成呈非對映異構物之1：1混合物形式之標題化合物(26mg，32%)。
LRMS(m/z)：661(M+2)+。
實例19 3-((3R)-3-{[6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基} 哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙胺(製備20b)獲得固體(38%)，繼而藉由逆相層析(使用水/甲醇作為溶離劑)純化粗產物。
LRMS(m/z)：641(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.10-2.25(m,4H),2.43(s,6H),2.58(m,4H),3.39(d,2H),3.45-3.55(m,4H),3.70-3.85(m,6H),4.12-4.25(m,3H),4.50-4.65(m,1H),6.79-6.89(m,2H),6.92-6.99(m,2H),7.19(m,2H),7.19-7.33(m,2H),8.30-8.59(m,3H)。
實例20 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((6-氯-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備9c)及N,N-二甲基-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙胺(製備18b)獲得固體(33%)，繼而藉由急驟層析(使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑)純化粗產物。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：0.81(m,1H),1.02-1.49(m,1H),1.62-1.69(m,2H),1.71-1.84(m,2H),1.93-2.09(m,2H),2.31(s,6H),2.36(s,3H),2.62-2.80(m,3H),2.91-3.05(m,2H),3.43(s,3H),3.53-3.75(bs,4H),3.77-4.25(m,6H),4.53-4.65(m,6H),6.71-6.94(m,4H),7.18-7.29(d,2H),8.06-8.15(d,1H),8.44-8.51(d,1H),8.57-8.66(m,1H)。
實例21 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)丙-1-胺(製備21c)獲得固體(34%)。
LRMS(m/z)：656(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.60-1.83(m,4H),1.92-2.02(m,2H),2.08-2.21(m,2H),2.28(s,6H),2.45-2.60(m,6H),3.39(d,1H),3.45-3.60(m,4H),3.70-3.84(m,6H),4.07(t,2H),4.20(bs,1H),4.50-4.64(m,1H),6.80-6.90(m,3H),7.21-7.32(m,3H),8.31-8.58(m,3H)。
實例22 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基] 哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪三鹽酸鹽(製備22c)獲得固體(33%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至2%甲醇/氯仿)純化粗產物。
LRMS(m/z)：682(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.38-1.51(m,1H),1.54-1.67(m,2H),1.67-2.01(m,3H),2.05-2.24(m,1H),2.44-2.64(m,4H),2.72-2.83(t,2H),3.03-3.17(dd,1H),3.24-3.66(m,4H),3.67-3.87(m,3H),4.06-4.15(t,2H),4.15-4.29(bs,1H),4.47-4.67(m,1H),6.76-6.94(m,3H),7.22-7.33(m,3H),8.28-8.60(m,3H)。
實例23 3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪三鹽酸鹽(製備23c)獲得固體(17%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4：0.2)純化 粗產物。
LRMS(m/z)：668(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.71-0.95(m,1H),1.49-1.65(m,2H),1.78-1.91(s,3H),2.09-2.22(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.47-2.74(m,4H),2.84-2.98(m,2H),3.29-3.42(m,1H),3.42-3.61(m,2H),3.69-3.87(m,2H),4.02-4.16(m,1H),4.16-4.38(m,1H),4.48-4.70(m,1H),6.74-6.95(m,3H),7.05-7.17(dd,1H),7.30-7.41(m,1H),7.46-7.59(m,2H),8.28-8.62(m,3H)。
實例24 3-((3R)-3-{[6-((3R,5S)-4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)乙基]二甲基胺(製備24)獲得淺黃色固體(8%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.16(dd,6H),1.55-1.80(4H),2.35(s,6H),2.68-2.75(m,4H),2.85-3.10(m,2H),3.30-3.60(m,4H),3.75-3.85(m,4H),4.06(t,2H),4.15-4.31(m,3H),4.50-4.68(m,1H),6.80-6.88(m,3H), 7.25-7.32(m,3H),8.30-8.55(m,3H)。
實例25 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及{2-[2,6-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺(製備25c)獲得固體(45%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.68-1.95(m,4H),2.10-2.20(m,2H),2.33(d,12H),2.52-2.61(m,4H),2.75(t,2H),3.37-3.52(m,3H),3.71(s,2H),3.74-3.85(m,5H),3.88(t,2H),4.15-4.25(m,1H),4.50-4.65(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.98(s,2H),7.27-7.35(m,1H),8.33-8.58(m,3H)。
實例26 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基) 胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-[3,5-二甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺(製備26c)獲得固體(48%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.68-1.95(m,4H),2.10-2.20(m,2H),2.33(d,12H),2.52-2.61(m,4H),2.75(t,2H),3.42-3.56(m,4H),3.65-3.74(m,4H),3.75-3.82(m,2H),4.02-4.08(m,2H),4.16-4.24(m,1H),4.50-4.65(m,1H),6.61(s,2H),6.78-6.86(m,1H),7.25-7.32(m,1H),8.33-8.58(m,3H)。
實例27 3-[(3R)-3-({6-[4-(2-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯氧基]乙胺(製備27c)獲得棕色固體(51%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：656(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.1-1.5(m,4H),1.5-1.9(m,5H),2.1-2.2(m,2H),2.35(s,6H),2.5-2.9(m,8H), 3.3-3.6(m,3H),3.7-3.9(m,3H),4.1(t,2H),4.2(bs,1H),6.8-6.9(m,3H),7.1(d,2H),7.3-7.4(m,1H),8.2-8.7(m,3H)。
實例28 4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
三乙醯氧基硼氫化鈉(0.043g，0.20mmol)添加至3-{(3R)-3-[(5-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備28b,0.078g，0.17mmol)及4-甲醯基苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(製備29b,0.037g，0.17mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加4-甲醯基苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(0.055g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.020g)且溶液再攪拌24小時。反應混合物分配於四氫呋喃與鹽水之間。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(氯仿/甲醇)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.020g，14%)。
LRMS(m/z)：670(M+2)+。
實例29 4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據如實例4中所述之實驗程序由 3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備30b)獲得棕色固體(88%)。
LRMS(m/z)：662(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.11(m,2H),1.65-1.90(m,7H),2.54(m,4H),2.71(m,2H),2.98(d,2H),3.37(m,2H),3.47-3.61(m,2H),3.77(s,6H),4.05-4.24(m,3H),4.49-4.65(m,1H),6.80-6.90(m,1H),7.27-7.34(m,1H),8.36(d,1H),8.41-8.60(m,2H)。
實例30 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(1.30mL，5.20mmol)中之4.0M溶液添加至4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例29,0.17g，0.26mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加二乙醚且過濾所形成之沈澱物且用乙酸乙酯及乙腈洗滌，生成呈固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(150mg，92%)。
LRMS(m/z)：562(M+2)+。
實例31 3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基 -6-[4-({1-[4-(三氟甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例30，0.07g，0.12mmol)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.03g，0.10mmol)及碳酸氫鈉(0.08g，0.94mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加水且過濾懸浮液。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化沈澱物，生成呈白色固體狀之標題化合物(53mg，70%)。
LRMS(m/z)：720(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.27(m,3H,1.54(m,1H),1.70-1.80(m,5H),2.00(td,2H),2.20-2.29(m,2H),2.45-2.60(m,4H),2.87(d,2H),3.39(d,2H),3.45-3.55(m,4H),3.70-3.82(m,6H),4.18(m,1H),4.46-4.66(m,2H),6.85(m,1H),7.28(m,1H),7.44(d,2H),7.57(d,2H),8.36(d,1H),8.40-8.59(m,2H)。
實例32 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例30，0.06g，0.11mmol)、2-(氯甲 基)-1-甲基-1H-咪唑(0.02g，0.09mmol)及碳酸氫鈉(0.07g，0.84mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL)中之混合物在90℃下攪拌8小時。藉由逆相層析(水至1：1乙腈/甲醇)純化粗物質，生成呈白色固體狀之標題化合物(17mg，27%)。
LRMS(m/z)：655(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.08-1.28(m,5H),1.70-1.90(m,4H),2.05(t,2H),2.20(m,2H),2.52(m,4H),2.81(d,2H),3.39(d,2H),3.58(m,2H),3.67-3.85(m,9H,4.20(m,1H),4.55-4.65(m,1H),6.76-6.89(m,2H),6.92(d,1H),7.30(m,1H),8.35(d,1H),8.42-8.60(m,2H)。
實例33 3-((3R)-3-{[6-(4-{[1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例30，0.04g，0.08mmol)、新戊醛(0.01mL，0.08mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.02g，0.09mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用2N氫氧化鈉水溶液且用2N氯化氫水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(15mg，31%)。
LRMS(m/z)：632(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.92(s,9H),1.17-1.43(m,4H),1.61-1.99(m,4H),2.20(m,6H),2.46-2.60(m,4H),3.40(d,2H),3.44-3.60(m,2H),3.69-3.87(m,6H),4.21(m,1H),4.48-4.69(m,1H),6.85(m,1H),7.31(m,1H),8.36(d,1H),8.42-8.58(m,2H)。
實例34 3-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例30，0.05g，0.09mmol)、2-(溴甲基)吡啶(0.02g，0.08mmol)及碳酸氫鈉(0.06g，0.80mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加水且過濾所形成之懸浮液。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化沈澱物，生成呈白色固體狀之標題化合物(17mg，33%)。
LRMS(m/z)：653(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.85(m,1H),1.16-1.45(m,3H),1.70-1.90(m,4H),2.11(m,2H),2.24(d,2H),2.54(m,4H),2.94(d,2H),3.39(d,2H),3.43-3.59(m,2H),3.73(m,8H),4.20(m,1H),4.47-4.68(m,1H),6.72-6.92(m,1H),7.17(m,1H),7.23-7.34(m,1H),7.43(d,1H),7.65(m,1H),8.35(d,1H),8.39-8.61(m,3H)。
實例35 3-[(3R)-3-({6-[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪(製備31b)獲得棕色固體(26%)，繼而藉由急驟層析(乙醇/己烷之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：570(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.70-1.85(m,2H),2.05-2.22(m,2H),2.44(s,6H),3.35-3.55(m,8H),3.72-3.82(m,2H),3.83-3.95(m,4H),4.22(m,1H),4.69(td,1H),6.42(s,2H),6.80-6.92(m,1H),7.32(m,1H),8.35(d,1H),8.42-8.55(m,2H)。
實例36 3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪(製備32c)獲得固體(23%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：610(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.18-1.31(m,2H),1.70-1.83(m,4H),2.17(m,2H),3.40-3.50(m,9H),3.68-3.83(m,4H),3.85-3.95(m,5H),4.22(m,1H),4.62-4.73(m,1H),5.69(d,1H),6.15(dd,1H),6.80-6.93(m,1H),7.33(m,1H),7.94(d,1H),8.30-8.60(m,3H)。
實例37 3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺(製備32b)獲得固體(38%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：585(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.65-1.95(m,4H),3.08(s,6H),3.28-3.62(m,8H),3.72-3.95(m,4H),4.23(m,1H),4.67(m,1H),5.85(d,1H),6.18(dd,1H),6.79-6.93(m,1H),7.33(m,1H),7.96(d,1H),8.30-8.63(m,3H)。
實例38 3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基吡啶-4-胺(製備34c)獲得固體(36%)，繼而藉由逆相層析(使用水及乙醇作為溶離劑)純化粗產物。
LRMS(m/z)：584(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.76-1.83(m,2H),2.15-2.22(m,2H),3.01(s,6H),3.40(d,2H),3.48(m,2H),3.62-3.71(m,4H),3.85-3.96(m,4H),4.21(m,1H),4.63-4.70(m,1H),5.80(d,1H),6.11(dd,1H),6.86(m,1H),7.32(m,1H),7.94(d,1H),8.33-8.63(m,3H)。
實例39 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中之4.0M溶液添加至4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備35，0.206g，0.32mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑蒸發至乾且藉由陽離子交換層析(用甲醇中之2N氨溶液溶離)純化所得殘餘物，生成呈游離鹼形式之標題化合物(165mg,93%)。
LRMS(m/z)：547(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.45(d,2H),1.69-1.96 (m,5H),2.16(m,1H),2.41(m,1H),2.62(m,5H),3.17(d,2H),3.30-3.62(m,4H),3.78(bs,4H),4.21(bs,1 H),4.46-4.71(m,2H),6.87(m,1H),7.28-7.35(m,1H),8.31-8.63(m,3H)。
實例40 3-[(3R)-3-({6-[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(實例39)及苯甲醛獲得固體(56%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：637(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.65(m.,4H),1.82(m,3H),1.99(t,2H),2.16(d,1H),2.32(t,1H),2.70(br.s.,4H),2.97(d,2H),3.29-3.61(m,5H),3.77(bs,5H),4.20(bs,1H),4.47-4.68(m,2H),6.77-6.92(m,1H),7.29-7.38(m,6H),8.31-8.62(m,3H)。
實例41 5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
6-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備7，0.16g，0.41 mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(0.11g，0.60mmol)及碳酸氫鈉(0.14g，1.67mmol)於N,’N-二甲基乙醯胺(3mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且分配於水與二乙醚之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑濃縮至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)純化殘餘物，生成呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.10g，44%)。
LRMS(m/z)：534(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.49-1.76(m,6H),1.84(d,2H),1.96(t,2H),2.28(s,3H),2.60-2.79(m,4H),2.93(d,2H),3.69-3.84(m,4H),5.32-5.51(m,1H),5.59(dd,1H),6.63-6.88(m,1H),7.11-7.28(m,1H),7.31-7.50(m,2H),8.28(d,1H),8.40-8.58(m,3H)。
實例42 3-{(3R)-3-[(6-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-3-哌嗪-1-基丙-1-胺獲得淺橙色固體(70mg，26%)。
LRMS(m/z)：549(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.68-1.84(m,4H),2.09-2.21(m,1H),2.25(s,6H),2.30-2.38(m,2H),2.40-2.48 (m,2H),2.52-2.70(m,4H),3.26-3.62(m,3H),3.79(s,4H),4.12-4.33(m,5H),4.46-4.73(m,1H),6.79-6.95(m,1H),7.30-7.39(m,1H),8.27-8.60(m,3H)。
實例43 3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-(1-吡咯啶基甲基)哌啶二鹽酸鹽獲得固體(46%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：547(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.21-1.45(m,3H),1.71-2.00(m,5H),2.07-2.25(m,1H),2.31-2.47(m,1H),2.47-2.71(bs,2H),2.89-3.18(m,2H),3.26-3.68(m,3H),3.72-3.87(m,1H),4.10-4.29(bs,1H),4.37-4.71(m,2H),6.75-6.93(m,1H),7.28-7.39(m,1H),8.30-8.65(m,3H)。
實例44 3-[(3R)-3-({6-[4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶 -3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.07g，0.17mmol)、2-(哌啶-4-基甲基)異吲哚啉二鹽酸鹽(製備36b，0.073g，0.25mmol)及碳酸氫鈉(0.142g，1.69mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之懸浮液在90℃下攪拌隔夜。添加過量水且過濾沈澱物且用水洗滌。藉由逆相層析純化沈澱物，生成固體，該固體溶解於乙酸乙酯中，用氯化氫於1,4-二噁烷中之4.0M溶液處理且過濾，生成標題化合物之鹽酸鹽(0.024g，21%)。
LRMS(m/z)：595(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.08-1.25(m,1H),1.25-1.48(m,1H),1.48-1.87(m,2H),1.87-2.10(m,2H),2.10-2.28(m,1H),2.91-3.14(m,2H),3.81-4.24(m,2H),4.24-4.46(m,1H),4.46-4.72(m,1H),4.77-4.98(m,1H),6.64-6.90(m,1H),6.92-7.10(m,1H),7.20-7.54(m,3H),8.26-8.48(m,1H),8.48-8.66(m,1H),8.66-8.86(m,1H),10.71-11.06(m,2H)。
實例45 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-(4-(哌啶-4-基甲基)苯氧基)乙胺(製備37c)獲得棕色固體 (20%)，繼而藉由逆相層析(水至水/甲醇2：8)純化粗產物。
LRMS(m/z)：641(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.2-1.5(m,4H),1.7-1.8(m,4H),2.3(s,6H),2.5(d,2H),2.7(t,2H),2.8-3.0(m,2H),3.4(ddd,4H),3.8(d,2H),4.0(t,2H),4.2(s,1H),4.4-4.7(m,4H),6.9(d,3H),7.1(d,2H),7.2-7.3(m,1H),8.3-8.6(m,3H)。
實例46 3-{(3R)-3-[(6-{4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N,N'-三甲基-N'-哌啶-4-基乙烷-1,2-二胺獲得固體(14%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：563(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.57-1.77(m,4H),1.72-1.90(m,4H),2.25(s,6H),2.31(s,3H),2.38-2.43(m,2H),2.53-2.73(m,3H),2.33-2.88(m,2H),3.40(d,1H),3.43-3.53(m,1H),3.77-3.83(m,2 H)4.14-4.25(m,2H),4.50-4.64(m,3H),6.86(td,1H),7.30(m,1H),8.32-8.62(m,3H)。
實例47 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.07g，0.17mmol)、7-甲基-3-哌啶-4-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二鹽酸鹽(0.077g，0.26mmol)及碳酸氫鈉(0.085g，1.02mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之懸浮液在90℃下攪拌48小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。所得油狀物用己烷及二異丙醚處理且過濾，生成呈固體狀之標題化合物(0.030g，26%)。
LRMS(m/z)：599(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.72-1.93(m,1H),1.97-2.27(m,4H),2.45-2.60(s,2H),2.76-2.91(s,2H),2.91-3.07(m,2H),3.07-3.31(m,2H),3.31-3.70(m,4H),3.70-3.89(m,3H),3.91-4.06(m,2H),4.12-4.33(bs,1H),4.43-4.61(m,2H),4.61-4.75(m,1H),6.74-6.94(m,1H),7.26-7.37(m,1H),8.27-8.68(m,3H)。
實例48 3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由 3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N,2-三甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺二鹽酸鹽獲得固體(24%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇100：5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：597(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.70-0.88(m,2H),1.09-1.33(m,3H),1.41-1.93(m,8H),1.95-2.21(m,2H),2.36-2.54(s,3H),2.89-2.99(s,6H),2.99-3.19(m,2H),3.28-3.37(d,1H),3.41-3.60(m,2H),3.60-3.77(m,2H),4.07-4.27(bs,1H),4.40-4.68(m,2H),6.13-6.23(m,2H),6.70-6.87(m,1H),7.20-7.30(m,1H),8.26-8.55(m,3H)。
實例49 3-{(3R)-3-[(6-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2,6-二甲基-N-哌啶-4-基吡啶-4-胺(製備38b)獲得固體(59%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：535(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48-1.92(m,3H),2.09-2.25(m,3H),2.40(s,6H),3.09-3.29(m,2H),3.38(s,1H),3.46-3.84(m,5H),4.06(bs,1H),4.22(bs,1H),4.34- 4.57(m,3H),4.64(m,1H),6.19(s,2H),6.87(dd,1H),7.30(t,1H),8.29-8.61(m,3H)。
實例50 4-{[1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(製備39)獲得白色固體(83%)，繼而藉由急驟層析(己烷至乙酸乙酯)純化粗產物。
LRMS(m/z)：696(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.22-1.35(m,5H),1.70-1.90(m,4H),2.18(s,1H),2.22(bs,2H),2.39(m,3H),2.92-3.03(m,3H),3.39(d,2H),3.47-3.58(m,6H),3.73-3.81(m,1H),4.22(m,1H),4.45-4.52(m,2H),4.59(m,1H),5.14(s,2H),6.87(m,1H),7.23-7.42(m,6H),8.37(d,1H),8.45-8.60(m,2H)。
實例51 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
10%鈀/碳(0.02g，0.17mmol)添加至4-{[1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡 唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯(實例50，0.24g，0.35mmol)於乙醇(15mL)中之懸浮液中且所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土(Celite®)過濾，且濾液蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題化合物(145mg，75%)。
LRMS(m/z)：562(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.22-1.35(m,5H),1.70-1.90(m,4H),2.15-2.22(m,3H),2.41(m,3H),2.90-3.03(m,7H),3.39(d,2H),3.47-3.58(m,2H),3.77-3.81(m,1H),4.19(m,1H),4.45-4.52(m,2H),4.59(bs,1H),6.80-6.88(m,1H),7.27-7.33(m,1H),8.37(d,1H),8.45-8.60(m,2H)。
實例52 (R)-3-{3-[(6-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例51)及苯甲醛獲得白色固體(39%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：652(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.22-1.35(m,5H),1.70 -1.90(m,4H),2.12-2.24(m,3H),2.39(bs,3H),2.90-3.05(m,3H),3.40(d,2H),3.47-3.58(m,6H),3.73-3.81(m,1H),4.22(m,1H),4.40-4.52(m,2H),4.55-4.62(m,1H),6.80-6.90(m,1H),7.22-7.35(m,5H),8.37(d,1H),8.44-8.58(m,2H)。
實例53 3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N,2-三甲基-6-[1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-4-胺三鹽酸鹽(製備40b)獲得黃色固體(37%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：687(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.20-1.45(m,2H),1.63-2.32(m,12H),2.39-2.51(s,2H),2.57-2.74(m,1H),2.90-3.08(s,6H),3.25-3.68(m,3H),3.73-3.86(d,1H),4.11-4.29(bs,1H),4.39-4.67(m,3H),6.21-6.31(d,2H),6.77-6.92(m,1H),7.27-7.37(m,1H),8.34-8.63(m,3H)。
實例54 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(4-哌嗪-1-基苯甲基)胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙 腈
氯化氫於1,4-二噁烷(0.42mL，1.68mmol)中之4.0M溶液添加至(R)-4-(4-(((6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備41，77mg，0.11mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。溶劑蒸發至乾且經由SCX管柱(甲醇至7.0M氨/甲醇)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(4mg，11%)。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
實例55 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪獲得固體(37%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇93：7)純化粗產物。
LRMS(m/z)：554(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.75-1.90(m,3H),2.20(s,1H),2.29(s,2H),2.95(s,3H),3.45-3.60(m,10H),3.85-3.98(t,2H),4.30(m,1H),5.00(s,1H),6.82-6.95(m,1H), 7.04(m,2H),7.35(t,1H),8.11(d,2H),8.42-8.76(m,3H)。
實例56 2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醇
六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(0.075g，0.21mmol)添加至5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺(製備42b，0.09g，0.15mmol)、羥基乙酸(0.016g，0.22mmol)及三乙胺(0.105mL，0.76mmol)於N,N’-二甲基甲醯胺(0.7mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇10：1)純化所得殘餘物，生成標題化合物(0.046g，55%)。
LRMS(m/z)：546(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.71-1.97(m,H),2.34-2.41(s,1H),2.55-2.65(dd,1H),3.09-3.29(m,2H),3.30-3.50(m,4H),3.50-3.58(m,1H),3.72-3.85(dd,1H),3.94-4.10(m,2H),4.18-4.39(m,3H),4.61-4.74(dd,1H),4.95-5.08(m,1H),6.78-6.94(m,1H),6.98-7.09(d,2H),7.13-7.25(m,1H),7.28-7.37(m,1H),8.06-8.15(d,2H),8.46-8.79(m,3H)。
實例57 1-苯甲基-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲 基哌嗪-1-鎓溴化物
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-苯甲基-1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪-1-鎓溴化物(製備43)獲得黃色固體(27%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：645(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：0.78-1.01(m,1H),1.21-1.46(m,5H),1.51-2.04(m,2H),2.12-2.27(m,1H),2.69-2.88(m,1H),2.88-3.04(m,1H),3.04-3.28(m,2H),3.42-3.68(m,2H),3.68-4.39(m,4H),4.70-4.79(m,1H),6.89-7.04(m,1H),7.04-7.30(m,2H),7.33-7.51(m,2H),7.52-7.76(m,4H),7.95-8.15(m,2H),8.44-8.73(m,3H)。
實例58 1-(4-第三丁基苯甲基)-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-(4-第三丁基苯甲基)-1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪-1-鎓溴化物(製備44)獲得白色固體 (28%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：701(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：1.24-1.37(s,9H),1.47-1.88(m,4H),2.01-2.15(bs,1H),2.17-2.31(m,1H),2.61-2.87(m,2H),3.00-3.15(m,3H),3.28-3.31(m,2H),3.43-3.72(m,5H),3.73-3.84(m,1H),3.84-4.38(m,5H),4.64-4.76(s,2H),7.01-7.09(m,1H),7.15-7.25(d,2H),7.42-7.62(m,5H),8.00-8.11(d,2H),8.47-8.56(d,1H),8.66-8.84(m,2H)。
實例59 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備45b，0.12g，0.22mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(0.04g，0.22mmol)及碳酸氫鈉(0.06g，0.67mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之混合物在100℃下攪拌48小時。藉由逆相層析(水/甲醇作為溶離劑)純化反應混合物，生成標題化合物(37mg，24%)。
LRMS(m/z)：626(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.67-2.00(m,6H),2.40-2.66(m,14H),3.13(m,2H),3.33(m,2H),3.57-3.67(m,2H),3.82-3.94(m,2H),4.26(m,2H),4.55(d,1H),6.87(m, 1H),7.01(dd,1H),7.34(m,1H),8.07(d,2H),8.43-8.61(m,3H)。
實例60 3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
N-{5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}-N',N'-二甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]乙烷-1,2-二胺(製備46b，0.07g，0.13mmol)、3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(0.027g，0.15mmol))及三乙胺(0.21mL，0.15mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。添加過量乙酸乙酯且反應混合物用水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.036g，42%)。
LRMS(m/z)：626(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.91-2.22(m,5H),2.24-2.31(m,1H),2.31-2.36(s,6H),2.36-2.40(s,3H),2.50-2.71(m,8H),2.92-3.05(m,1H),3.09-3.25(m,1H),3.26-3.51(m,7H),3.51-3.59(d,1H),3.59-3.86(m,4H),4.32-4.50(m,2H),4.63-4.74(m,1H),4.77-4.87(m,1H),6.80-6.93(m,1H),6.98-7.08(d,2H),7.27-7.37(m,1H),7.99-8.08(d,2H),8.46-8.66(m,3H)。
實例61 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌啶(製備47)獲得固體(30%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：554(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-1.99(m,9H),2.03-2.17(m,3H),2.18-2.29(m,2H),2.30-2.40(s,3H),2.49-2.67(m,2H),2.94-3.08(d,2H),3.15-3.27(dd,1H),3.32-3.54(m,4H),3.56-3.72(m,2H),3.87-4.04(m,2H),4.24-4.41(m,2H),4.54-4.66(dd,1H),4.99-5.11(m,1H),6.82-6.96(m,1H),7.30-7.46(m,3H),8.03-8.11(d,2H),8.47-8.76(m,3H)。
實例62 3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及4-(1-吡咯啶基 甲基)苯基酸(製備49)獲得固體(13%)，繼而藉由急驟層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：540(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-2.03(m,5H),2.15-2.30(m,1H),2.47-2.67(bs,3H),3.15-3.28(m,1H),3.34-3.54(m,2H),3.55-3.71(m,2H),3.71-3.77(m,1H),3.86-4.05(m,1H),4.24-4.40(bs,1H),4.52-4.64(dd,1H),5.01-5.14(bs,1H),6.82-6.96(m,1H),7.30-7.41(m,1H),7.46-7.57(m,2H),8.05-8.13(d,2H),8.48-8.76(m,3H)。
實例63 3-[(3R)-3-({5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[6-(4-甲醯基苯基)-5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備50b)及吡咯啶獲得固體(19%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：535(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.84(bs,5H),2.14(s,3H),2.60(bs,3H),3.39(d,1H),3.50(dd,2H),3.58(d,1H),3.72(s,2H),3.91(dd,1H),4.25-4.49(m,2H),4.58(d,1H),4.74(d,1H),6.85(dt,2H),7.30(m,1H),7.41-7.53(m,2H),7.55-7.63(m,2H),8.43-8.77(m,3H)。
實例64 3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]酸(製備51)獲得黃色固體(14%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：695(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.20-1.39(m,2H),1.67-2.05(m,7H),2.05-2.30(m,3H),2.40-2.52(s,2H),2.62-2.79(m,1H),2.95-3.02(s,6H),3.02-3.11(m,1H),3.16-3.27(dd,1H),3.33-3.55(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.86-4.03(m,1H),4.25-4.40(bs,1H),4.54-4.64(dd,1H),5.04-5.15(m,1H),6.21-6.31(m,2H),6.82-6.95(m,1H),7.28-7.42(m,2H),7.47-7.58(m,2H),8.04-8.13(d,2H),8.48-8.76(m,3H)。
實例65 3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備48b)及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得固體(26%)。藉由逆相層析(具有0.1%鹽酸溶液40%之水至甲醇之梯度)純化粗產物，繼而經由交換筒(使用2N氨溶液/甲醇作為溶離劑)溶離，生成呈游離鹼形式之標題化合物。
LRMS(m/z)：597(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：1.7-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,3H),2.2-2.4(m,3H),2.9(s,6H),3.4-3.7(m,5H),3.8(d,2H),3.9-4.1(m,3H),4.3(bs,5H),7.0-7.1(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.2(d,2H),8.6-8.7(m,3H)。
實例66 3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-2-氟苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-氟-4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備52b)及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得固體(20%)。藉由逆相層析(具有0.1%鹽酸40%之水至甲醇之梯度)，繼而藉由SCX管柱(用甲醇/氨溶離)純化粗產物，生成呈游離鹼形式之標題化合物。
LRMS(m/z)：614(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-1.87(m,3H),1.87-2.01(m,3H),2.00-2.13(m,3H),2.18-2.31(m,1H),2.44(s,6H),3.02(d,2H),3.29-3.53(m,4H),3.58(d,3H),3.66-3.78(m,1H),3.89-4.13(m,1H),4.27-4.45(m,1H),5.10(d,1H),6.71-7.05(m,1H),7.15-7.45(m,3H),7.74(t,1H),8.35-8.79(m,3H)。
實例67 3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備53b)及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得固體(14%)，繼而藉由逆相層析(具有0.1%鹽酸37%之水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：596(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.46-1.66(m,4H),1.97-2.13(m,4H),2.15-2.25(m,2H),2.31(s,6H),3.01(d,2H),3.33-3.54(m,3H),3.56-3.75(m,5H),3.95(t,1H),4.25-4.44(m,1H),4.99-5.19(m,1H),6.85-6.97(m,1H),7.37(t,1H),7.42-7.59(m,2H),7.91-8.15(m,2H),8.46-8.61(m,2H),8.62-8.79(m,1H)。
實例68 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1- 基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備48b)及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷獲得固體(24%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：582(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-2.05(m,6H),2.15-2.30(m,1H),2.39(s,3H),2.57-2.93(m,8H),3.28-3.54(m,3H),3.59(s,1H),3.74(s,2H),3.84-4.04(m,1H),4.20-4.44(m,1H),4.93-5.17(m,1H),6.81-7.04(m,1H),7.37(t,1 H),7.47-7.58(m,2H),8.09(d,2H),8.48-8.79(m,3H)。
實例69 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
3-{(3R)-3-[(2-氯-5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備54f，42mg，0.08mmol)、3-(三丁基錫烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(如WO2011157397中所述而製備，52mg，0.13mmol)及肆(三苯基磷烷)鈀(0)(10mg， 0.01mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之混合物在100℃下加熱18小時。藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化反應粗物質，生成呈白色固體狀之標題化合物(21mg，41%)。
LRMS(m/z)：584(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.9(t,2H),1.3(dd,2H),1.6-1.8(m,4H),1.8-1.9(m,3H),2.40(s,3H),2.7-2.8(m,5H),2.9(d,1H),3.3-3.5(m,4H),4.47(d,1H),5.19(s,2H),7.4-7.5(m,2H),7.9(dd,1H),8.08(d,2H),8.4-8.5(m,1H),8.7-8.8(m,1H),10.0(d,1H)。
實例70 3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-甲醯基苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備48b)及N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙胺(如PCT2009093032中所述而製備)獲得棕色固體(16%)，繼而藉由逆相層析(水至水/甲醇(4：6)之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：640(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.6-2.2(m,15H),2.26(s,5H),2.8(d,2H),3.2-3.5(m,5H),3.9(d,1H),4.3(s,2H),5.0-5.2(m,2H),6.9(dd,1H),7.3-7.4(m,1H),7.4 -7.5(m,2H),8.1(d,2H),8.5-8.6(m,2H),8.6-8.8(m,2H)。
實例71 3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙胺(製備55)獲得黃色固體(66%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：543(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.6-2.0(m,4H),2.2(d,1H),2.4(s,6H),2.8(dd,2H),3.3-3.5(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.8-4.0(m,1H),4.2(dd,2H),4.3(bs,1H),4.6(dd,1H),5.0(bs,1H),6.8-7.0(m,1H),7.1(dd,2H),7.3-7.5(m,2H),8.1(dd,2H),8.5-8.7(m,2H)。
實例72 3-((3R)-3-{(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例10中所述之實驗程序由N-(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-N',N'-二甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]乙烷-1,2-二胺(製備56c)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得黃色固體(54%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：615(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.0-2.2(m,4H),2.3-2.5(m,12H),2.6-2.7(m,2H),2.82(t,2H),3.4-3.6(m,2H),3.7-3.9(m,3H),4.2(t,2H),4.4(bs,2H),4.7(d,1H),4.79(d,1H),6.8-6.9(m,1H),7.0-7.1(m,2H),7.3-7.4(m,1H),8.0(dd,2H),8.5-8.6(m,3H)。
實例73 [(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]乙基}吡咯啶(製備57)獲得黃色固體(42%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.6-1.9(m,9H),2.7(s,4H),3.0(t,2H),3.4-3.5(m,2H),3.6(s,1H),3.9-4.0(m,1H),4.2(t,2H),4.3(bs,1H),4.6(dd,1H),5.0(bs,1H), 6.8-7.0(m,1H),7.1(dd,2H),7.3-7.4(m,1H),8.1(d,2H),8.5-8.7(m,2H),8.7(s,1H)。
實例74 3-((3R)-3-{[6-(4-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及N,N-二甲基-1-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-胺(製備58)獲得黃色固體(60%)，繼而藉由急驟層析(氯仿至氯仿/甲醇/氨40：2：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：627(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.59(dt,2H),1.80-1.90(m,7H),2.10-2.20(m,4H),2.30(s,6H),2.84(t,2H),3.08(d,2H),3.40-3.50(m,2H),3.58(s,1H),3.90(d,1H),4.19(t,2H),4.30(bs,1H),5.05(bs,1H),6.80-6.90(m,1H),7.04(dd,2H),7.3-7.4(m,1H),8.11(d,2H),8.50-8.70(m,3H)。
實例75 (R)-3-(3-((5-氟-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(3.30mL，1.4mmol)中 之4.0N溶液逐滴添加至(R)-4-(4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備59,0.44g，0.67mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌5小時。添加二乙醚且過濾沈澱物，再用二乙醚洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽(404mg，96%)。
LRMS(m/z)：555(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.58-1.85(m,4H),2.02-2.12(m,2H),2.19-2.22(m,2H),2.77-2.80(m,2H),3.13-3.20(m,2H),3.36-3.45(m,4H),3.56-3.64(m,1H),3.87-3.98(m,1H),4.31(bs,1H),4.47-4.53(m,1H),5.02(bs,1H),6.84-6.92(m,1H),7.02-7.08(m,2H),7.32-7.38(m,1H),8.11(d,2H),8.49-8.59(m,2H),8.62-8.72(d,1H)。
實例76 (R)-3-(3-((6-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備21b中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(實例75)及乙醛獲得固體(76%)，繼而藉由逆相層析(使用水及乙腈作為溶劑)純化粗產物。
LRMS(m/z)：583(M+1)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.01(t,3H),1.62-1.84(m,4H),1.98-2.10(m,2H),2.16-2.22(m,2H),2.67-2.75(m,4H),3.64-3.84(m,2H),4.05-4.60(m,2H),4.17-4.23(m,2H),4.26-4.34(bs,1H),4.45-4.54(m,2H),4.70-4.76(m,1H),7.04(t,1H),7.16-7.19(m,1H),7.43-7.51(m,2H),8.04(d,2H),8.51(d,1H),8.69-8.74(d,1H),8.78-8.82(m,1H)。
實例77 (R)-3-(3-((5-氟-6-(4-((1-(3-(哌啶-1-基)丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(實例75，0.07g，0.11mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶(0.03g，0.13mmol)及碳酸氫鈉(0.08g，0.99mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加水且過濾所形成之沈澱物，再用水洗滌且乾燥。藉由逆相層析(使用水及乙腈作為溶劑)純化固體，生成標題化合物(24mg，32%)。
LRMS(m/z)：681(M+2)+。
1H-NMR δ(400MHz,DMSO-d 6)：1.31-1.40(m,1H),1.45-1.51(m,2H),1.52-1.58(m,1H),1.64-1.71(m,2H),1.78-1.84(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.18-2.42(m,5H),2.65-2.77(m,2H),3.05-3.16(m,3H),3.66(d,2H),3.76- 3.82(m,1H),3.96-4.06(m,6H),4.09-4.16(m,2H),4.18-4.23(m,2H),4.30(bs,1H),4.45-4.53(m,2H),4.69-4.76(m,1H),7.04(t,1H),7.16-7.18(m,1H),7.48-7.56(m,2H),8.03(d,2H),8.51(d,1H),8.69-8.74(d,1H),8.78-8.82(m,1H)。
實例78 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基]哌嗪獲得固體(81%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：555(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.72-2.02(m,4H),2.38(s,3H),2.60(dd,4H),3.34-3.51(m,3H),3.60-3.72(m,6H),3.84-4.01(m,1H),4.32(m,1H),4.54(dd,1H),6.83-6.95(m,1H),7.27(m,1H),7.35(dd,1H),7.41(s,1H),8.35(t,1H),8.53(dd,2H),8.66(d,1H)。
實例79 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(0.57mL，2.26mmol)中之4.0M溶液添加至4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備60，0.17g，0.23mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中且所得混合物在室溫下攪拌1小時。再添加氯化氫於1,4-二噁烷(0.57mL，2.26mmol)中之4.0M溶液且反應混合物再在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。添加4%碳酸氫鈉水溶液直至pH為鹼性且接著藉由相分離器分離有機層，且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析純化殘餘物，生成呈無色固體狀之標題化合物(56mg，43%)。
LRMS(m/z)：541(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：1.65-1.87(m,4H),2.55-2.90(m,4H),3.75-3.90(m,4H),3.95-4.25(m,6H),4.27-4.37(m,1H),4.69(d,1H),7.07(td,1H),7.31(d,1H),7.49(m,1H),7.77(t,1H),8.36(dd,1H),8.49(d,1H),8.78-8.95(m,2H)。
實例80 3-((3R)-3-{[6-(2-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(實例79,0.13g，0.23mmol)、3-氯-N,N- 二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(0.04g，0.33mmol)及碳酸氫鈉(0.06g，0.71mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之混合物在90℃下攪拌25小時。藉由逆相層析(水/甲醇作為溶離劑)純化粗物質，生成殘餘物，藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/乙烷6：4)再純化該殘餘物，生成標題化合物(24mg，16%)。
LRMS(m/z)：626(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CD3OD)：1.26-1.35(m,3H),1.75-1.87(m,3H),2.15-2.25(m,2H),2.40(s,6H),2.45-2.60(m,4H),2.66(t,2H),2.81(t,2H),3.21-3.35(m,6H),3.60-3.70(m,4H),4.20-4.27(m,1H),4.60(m,2H),7.02(m,1H),7.32(d,1H),7.48(m,2H),8.27(s,1H),8.55-8.70(m,3H)。
實例81 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備50a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基)酸(製備61b)獲得固體(25%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.72-1.99(m,3H),2.02 -2.19(m,3H),2.19-2.29(m,1H),2.42(s,3H),2.54-2.67(m,2H),2.71-2.86(m,2H),3.40-3.54(m,3H),3.60(s,1H),3.76(t,2H),3.86-4.01(m,3H),4.18-4.43(m,1H),4.94-5.30(m,1H),6.80-7.03(m,1H),7.23-7.26(m,2H),7.36(dd,1H),8.31(t,1H),8.48-8.77(m,3H)。
實例82 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{2-[4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇(製備62b)獲得淺棕色固體(20%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇)純化粗產物。
LRMS(m/z)：599(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.75-1.97(m,3H),1.98-2.13(m,3H),2.18-2.32(m,1H),2.62-2.81(m,4H),2.86-3.00(m,3H),3.36-3.54(m,3H),3.55-3.66(m,3H),3.78(t,2H),3.84-3.99(m,3H),4.23-4.44(m,1H),4.96-5.30(m,1H),6.82-7.00(m,1H),7.19(d,1H),7.24-7.31(m,1H),7.31-7.44(m,1H),8.32(t,1H),8.47-8.78(m,3H)。
實例83 3-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4- 基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)酸(製備63b)獲得橙色固體(35%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5及二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：583(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.47-1.72(m,3H),1.76-2.08(m,6H),2.16-2.29(m,1H),2.34(s,6H),2.39-2.54(m,1H),2.95(t,2 H),3.34-3.54(m,2H),3.56-3.76(m,1H),3.85-4.03(m,1H),4.25-4.41(m,1H),4.40-4.62(m,2H),4.95-5.21(m,1H),6.78-7.02(m,1H),7.16-7.30(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.44(s,1H),8.35(t,1H),8.48-8.78(m,3H)。
實例84 2-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙醇
根據關於製備45a所述之程序由2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙醇(製備64)及{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}酸(製備63b)獲得固體 (30%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5及二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：574(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48-1.68(m,3H),1.85-2.03(m,4H),2.15-2.28(m,2H),2.33(s,6H),2.38-2.53(m,1H),2.94(t,2H),3.14-3.34(m,2H),3.36-3.55(m,1H),3.94-4.12(m,1H),4.19-4.38(m,3H),4.46(d,2H),5.14(t,1H),6.74-6.98(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.29-7.39(m,1H),7.43(s,1H),8.34(dd,1H),8.49-8.85(m,3H)。
實例85 3-((3R)-3-{[6-(6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據關於製備50a所述之程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基)酸(製備65b)獲得固體(8%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：597(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.45-1.72(m,3H),1.77-1.94(m,5H),2.10-2.27(m,5H),2.32(s,6H),2.94-3.13(m,2H),3.37-3.53(m,3H),3.60-3.73(m,2H),3.85-4.01 (m,1H),4.21-4.44(m,1H),5.13(s,1H),6.79-7.04(m,1H),7.35-7.45(m,1H),7.55-7.66(m,1H),8.41(d,1H),8.48-8.79(m,3H),9.34(d,1H)。
實例86 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據關於製備50a所述之程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]酸(製備66b)獲得固體(34%)，繼而藉由逆相層析(水至甲醇)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.50-1.73(m,1H),1.74-1.92(m,2H),1.98-2.15(m,2H),2.17-2.31(m,1H),2.41(s,3H),2.56-2.67(m,2H),2.74-2.86(m,2H),3.40-3.62(m,5H),3.69-3.82(m,2H),3.90-4.04(m,3H),4.21-4.42(m,1H),4.87-5.12(m,1H),6.56-6.71(m,1H),6.79-6.99(m,1H),7.33-7.45(m,1H),8.29(dd,1H),8.45-8.80(m,3H),8.90-9.11(m,1H)。
實例87 3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據關於製備50a所述之程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}酸(製備67b)獲得棕色固體(28%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5，接著二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：583(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.75-1.87(m,2H),1.87-2.07(m,4H),2.24(d,2H),2.33(s,6H),2.38-2.56(m,1H),2.89-3.06(m,2H),3.34-3.52(m,3H),3.59(s,1H),3.74-4.06(m,1H),4.18-4.42(m,2H),4.44-4.57(m,2H),5.03(s,1H),6.76(dd,1H),6.84-6.97(m,1H),7.32-7.41(m,1H),8.29(d,1H),8.47-8.58(m,2H),8.60(s,1H),9.04(s,1H)。
實例88 3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(2-胺基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備39中所述之程序由(R)-(2-(4-((4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(製備69)獲得固體(64%)。
LRMS(m/z)：613(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：1.41-1.69(m,2H), 1.69-1.84(bs,1H),1.87-2.08(bs,1H),2.35-2.63(m,6H),2.64-2.79(m,1H),2.80-2.91(dd,2H),2.91-3.39(m,6H),3.41-3.50(s,2H),3.51-3.77(m,5H),3.77-4.01(m,3H),4.03-4.23(m,2H),4.58-4.73(d,1H),6.74-6.83(m,1H),6.83-6.93(d,2H),6.93-7.02(m,1H),7.15-7.26(d,2H),7.32-7.48(m,1H),8.29-8.42(m,1H),8.52-8.64(m,1H),8.68-8.80(m,1H)。
實例89 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(實例39)及3-羥基苯甲醛獲得固體(40%)，繼而進行急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)。
LRMS(m/z)：654(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,DMSO)：1.28-2.07(m,6H),2.35-2.45(m,3H),3.15(d,2H),3.30-3.50(m,4H),3.54-3.75(m,6H),3.93(d,1H),4.01(br.s,2H),4.05-4.20(m,5H),4.63(d,1H),6.55-6.88(m,3H),6.95-7.12(m,2H),7.33-7.48(m,1H),8.37(d,1H),8.52-8.61(m,1H),8.74(t,1H)。
實例90 3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(3-羥基苯 甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備8c中所述之實驗程序由3-{[4-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚(製備70c)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得淺棕色固體(38%)。
LRMS(m/z)：642(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.90-2.13(m,5H),2.27-2.45(m,5H),2.51-2.74(m,7H),2.89(s,1H),2.96(s,1H),3.27-3.50(m,1H),3.54(s,3H),3.60-3.88(m,8H),4.39-5.06(m,1H),6.71-6.80(m,1H),6.81-6.96(m,3H),7.16-7.36(m,2H),8.32-8.54(m,3H)。
實例91 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備6b中所述之實驗程序由[2-(4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯(製備72)獲得固體(77%)，繼而進行急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨80：20：1)。
LRMS(m/z)：628(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：2.57(bs,6H),3.06(t,1H),3.39(d,1H),3.43-3.54(m,3H),3.56(s,1H),3.69-3.83(m,5H),4.14(t,1H),4.19(br.s.,1H),4.48-4.66(m,2H),6.78-6.93(m,3H),7.27-7.33(m,2H),8.34(d,1H),8.39-8.58(m,3H)。
實例92 N-[(3R)-1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基]-5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
氯化氫於1,4-二噁烷(0.4mL)中之4M溶液添加至(R)-(3-(3-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(製備73,53mg，0.08mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化殘餘物，生成呈黃色固體狀之標題化合物(15mg，32%)。
LRMS(m/z)：558(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：0.70-0.99(m,2H),1.00-1.38(m,4H),1.99-2.28(m,2H),2.28-2.50(m,3H),2.50-2.83(m,4H),2.88-3.20(m,3H),3.23-3.54(m,4H),3.90-4.19(m,2H),4.21-4.49(m,2H),5.12-5.46(m,3H),6.73-6.95(m,2H),6.96-7.13(m,2H),7.94-8.30(m,3H),8.44-8.83(m,3H)。
實例93 3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[3-羥基 -5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備8c中所述之實驗程序由3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(製備74d)及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈獲得固體(33%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：641(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.31-1.55(m,3H),1.86-2.20(m,4H),2.24-2.48(m,7H),2.52-2.79(m,5H),2.83-3.32(m,4H),3.32-3.60(m,3H),3.62-3.88(m,3H),4.21-4.49(m,2H),4.55-4.90(m,2H),5.80-6.27(m,2H),6.56(s,1H),6.78-6.98(m,2H),7.20(s,1H),8.39-8.67(m,2H)。
實例94 3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚
根據如製備64中所述之實驗程序由3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(製備74d)及2-羥基乙酸獲得固體(30%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純 化。
LRMS(m/z)：633(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,DMSO-d 6)：1.01-1.43(m,1H),1.70-2.08(m,2H),2.20-2.40(m,7H),2.47-2.53(m,6H),2.62-3.07(m,3H),3.16(d,4H),3.63-3.85(m,3H),4.00-4.23(m,3H),4.27-4.46(m,2H),4.50-4.69(m,2H),6.48(s,1 H),6.84(d,1H),6.96-7.11(m,2H),7.44(dd,1H),8.48(t,1H),8.55-8.66(m,1H),8.80(d,1H),9.48(s,1H)。
實例95 3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-3-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備76b)及N,N-二甲基哌啶-4-胺獲得黃色固體(14%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：612(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.52-1.71(m,3H),1.71-2.04(m,8H),2.08-2.27(m,5H),2.27-2.34(s,6H),3.03-3.23(m,3H),3.30-3.51(m,3H),3.56-3.61(s,1H),3.61-3.71(m,1H),3.73-3.81(s,2H),3.87-4.05(m,2H),4.24-4.37(m,2H),4.56-4.67(dd,5H),4.89-4.95(d,1H),5.04-5.17(d,1H),6.82-6.95(m,1H),7.07-7.15(m,1H),7.32 -7.41(m,1H),7.51-7.61(m,2H),8.45-8.67(m,3H),8.67-8.77(s,1H)。
實例96 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備77b)獲得固體(87%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：599(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,DMSO)：1.20-1.39(m,3H),1.50-1.95(m,5H),2.05(d,1H),2.11(s,3H),2.22-2.46(m,2H),2.53-2.79(m,3H),3.04(dd,1H),3.69-3.81(m,3H),3.93-4.23(m,3H),4.73(dd,1H),6.67-6.77(m,1H),6.90(s,1H),7.0-7.10(m,1H),7.34(s,1H),7.40-7.63(m,2H),8.52(d,1H),8.65-8.87(m,2H),9.61(d,1H)。
實例97 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{(3-羥基苯甲基)[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例4中所述之實驗程序由 3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-{[[(1-甲基哌啶-4-基)甲基](哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚(製備78c)獲得固體(5%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)及逆相層析(水至甲醇之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：696(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.16-1.53(m,6H),1.62-2.16(m,6H),2.27(s,3H),2.57(t,4H),2.78-3.25(m,8H),3.41-3.68(m,3H),3.69-4.02(m,3H),4.07-4.34(m,2H),4.34-4.53(m,2H),4.59-4.80(m,1H),6.49(d,1H),6.60-6.66(m,1H),6.74(d,1H),6.79-6.94(m,1H),7.06-7.23(m,1H),7.28-7.43(m,1H),8.33-8.69(m,3H)。
實例98 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-5-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備79d)獲得固體(8%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：710(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,DMSO)：1.21-1.36(m,6-7H),1.36-1.50(m,4H),1.65-2.10(m,11H),2.14-2.60(m,7H),2.77-2.83(m,3H),3.69-3.81(m,3H),3.93-4.23(m,3H),4.73(dd,1H),6.72-6.93(m,3H),7.45-7.56(m,2H),7.34(s,1H),7.40-7.63(m,2H),8.52-8.72(m,3H)。
實例99 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{6-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
氯化氫於1,4-二噁烷(0.36mL，1.44mmol)中之4.0M溶液添加至{1-[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯(製備81，80mg，0.12mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌3小時。溶劑蒸發至乾且殘餘物分配於二氯甲烷與4%碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且溶劑蒸發至乾，生成呈固體狀之標題化合物(0.062g，87%)。
LRMS(m/z)：570(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.33-1.51(m,2H),1.73-1.96(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.16-2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.62-2.78(m,1H),2.98-3.26(m,2H),3.33-3.52(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.71(s,4H),3.85-4.04(m,1H),4.26-4.67(m,3H),4.95-5.07(m,1H),6.80(dd,1H), 6.84-6.96(m,1H),7.30-7.44(m,1H),8.29(d,1H),8.49-8.58(m,2H),8.66(d,1H),9.04(br.s.,1H)。
實例100 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備82b)獲得固體(39%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：638(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48-1.75(m,4H),1.82-1.96(m,4H),1.96-2.27(m,8H),2.61(m,5H),2.96(d,2H),3.29-3.42(m,2H),3.46(d,1H),3.50(s,1H),3.54(m,1H),3.60(m,1H),3.71-4.05(m,1H),4.13-4.37(m,1H),4.99-5.23(m,1H),6.74-7.01(m,2H),7.29-7.38(m,1H),7.41-7.58(m,2H),8.38-8.56(m,2H),8.64(d,1H)。
實例101 3-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚
根據如製備45a中所述之實驗程序由 2-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙醇(製備64)及3-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備77b)獲得固體(89%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：589(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.47-1.64(m,2H),1.67-2.21(m,9H),2.30(s,3H),2.55-2.63(m,1H),2.89(d,2H),3.07-3.26(m,2H),3.34-3.46(m,2H),3.49(s,2H),3.84(s,2H),4.15-4.30(m,2H),5.07-5.20(m,1H),6.79-6.89(m,1H),6.93(d,1H),7.41-7.56(m,2H),8.45-8.56(m,2H),8.59-8.74(m,1H)。
實例102 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[3-羥基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
向微波反應器中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.075g，0.18mmol)、3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯酚(製備83d，0.216g，0.54mmol)及N-甲基吡咯啶酮(1.5mL)。添加二異丙基乙胺(0.315mL，1.81mmol)且反應混合物在130℃下經受微波照射持續7小時，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。組合之有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。藉由急 驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化所得粗物質，生成呈固體狀之標題化合物(0.019g，15%)。
LRMS(m/z)：667(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.54-1.96(m,10H),2.02-2.22(m,4H),2.35(s,2H),2.40-2.53(m,2H),2.54-2.77(m,4H),2.94-3.21(m,2H),3.30-3.66(m,5H),3.72-3.95(m,4H),4.11-4.33(m,1H),4.46-4.73(m,1H),6.62(s,1H),6.74(d,2H),6.80-6.98(m,1H),7.21-7.40(m,1H),8.25-8.62(m,3H)。
實例103 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備84f)獲得固體(10%)。
LRMS(m/z)：682(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.26(br.s.,2H),1.40-1.57(m,4H),1.61-2.00(m,4H),2.14-2.30(m,2H),2.35-2.68(m,13H),3.09-3.29(m,4H),3.33-3.54(m,3H),3.57-3.73(m,1H),3.86-4.11(m,1H),4.18-4.40(m,1H),4.44-4.66(m,1H),4.99-5.21(m,1H),6.52(br.s.,1H),6.80- 6.96(m,1H),7.07(br.s.,1H),7.20-7.36(m,2H),8.39-8.74(m,3H)。
實例104 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(3-羥基苯甲基)(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例102中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-{[哌啶-4-基(3-哌啶-1-基丙基)胺基]甲基}苯酚(製備85c)獲得固體(10%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：710(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.51-1.68(m,3H),1.69-2.00(m,5H),2.00-2.27(m,4H),2.62-2.67(m,5H),2.69-2.96(m,5H),3.00-3.22(m,3H),3.32-3.45(m,2H),3.54-3.82(m,6H),3.54-3.65(m,3H),4.10-4.31(m,1H),4.41-4.75(m,3H),6.64(d,1H),6.78(dd,1H),6.83-6.93(m,1H),7.12(t,1H),7.19-7.25(m,1H),7.29-7.37(m,1H),8.25-8.64(m,3H)。
實例105 3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備86d)獲得固體(15%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)及逆相層析純化粗產物。
LRMS(m/z)：652(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.16-1.74(m,10H),1.97-2.16(m,10H),2.58(t,1H),2.76-3.02(m,2H),3.17-3.31(m,2H),3.34-3.50(m,3H),3.50-3.63(m,3H),3.81-3.99(m,1H),4.18-4.42(m,1H),5.09(d,1H),6.81-7.05(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.44(d,2H),8.36-8.91(m,3H)。
實例106 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例33中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備76b)及N,1-二甲基哌啶-4-胺獲得黃色固體(14%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：612(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.69-1.91(m,7H),1.96-2.11(m,4H),2.14-2.28(m,2H),2.29-2.33(s,3H),2.33-2.37(s,3H),2.46-2.69(m,4H),2.70-2.95(m,4H),2.96-3.08(d,3H),3.11-3.25(d,1H),3.28-3.49(m,3H),3.51-3.61(m,1H),3.61-3.76(m,2H),3.84-3.93(s,2H),3.93-4.05(m,1H),4.24-4.39(bs,1H),4.54-4.67(dd,1H),5.01-5.11(m,1H),6.81-6.95(m,1H),7.05-7.16(m,1H),7.29-7.41(t,1H),7.49-7.59(m,2H),8.43-8.77(m,3H)。
實例107 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備87b)獲得固體(48%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：598(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.71-2.02(m,4H),2.09(s,3H),2.37(s,2H),2.49-2.76(m,4H),2.85(br.s.,2H),3.18(d,1H),3.29-3.72(m,5H),3.82-4.06(m,3H),4.31(t,1H),5.05(br.s.,1H),6.79-6.93(m,1H),7.11(d,1H), 7.34(d,1H),7.52-7.59(m,2H),8.44-8.74(m,3H)。
實例108 3-[(3R)-3-({6-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例99中所述之實驗程序由4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(製備89)獲得固體(67%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：555(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.74-2.07(m,6H),2.14-2.33(m,1H),2.83-3.00(m,2H),3.05-3.19(m,2H),3.19-3.34(m,1H),3.36-3.54(m,3H),3.56-3.73(m,1H),3.78-4.01(m,4H),4.28-4.66(m,2H),5.13(br.s.,1H),6.82-6.99(m,1H),7.13-7.23(m,1H),7.27(br.s.,1H),7.31-7.44(m,1H),8.31(br.s.,1H),8.46-8.79(m,3H)。
實例109 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基) 胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備90b)獲得固體(52%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：612(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.64-1.91(m,6H),1.97-2.04(m,3H),2.27(s,3H),2.30(s,3H),2.49(t,1H),2.97(d,2H),3.19(dd,1H),3.32-3.53(m,4H),3.55-3.67(m,3H),3.83-4.00(m,2H),4.26(d,1H),4.52(dd,1H)5.08(t,1H),6.79-6.98(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.46(d,1H),7.58(d,1H),8.44-8.72(m,4H)。
實例110 3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備91c)及3-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備77b)獲得固體(59%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨80：20：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：612(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.45-1.65(m,3H),1.84-2.17(m,8H),2.26-2.35(m,4H),2.59(d,1H),2.89(dd,2H),3.17(dd,3H),3.28(d,1H),3.47-3.53(m,2H),3.57(d,1H),3.75(s,1H),3.85(s,2H),4.34-4.51(m,1H),6.78-6.92(m,2H),6.95(d,1H),7.40(d,1H),7.47(br.s.,1H),8.50(dd,2H),8.63(d,1H)。
實例111 3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-5-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及3-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備92b)獲得固體(21%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.43-1.64(m,3H),1.67-1.82(m,3H),1.85-2.00(m,4H),2.04-2.29(m,4H),3.06-3.29(m,2H),3.33-3.42(m,1H),3.50(s,2H),3.55-3.67(m,1H),3.82(d,2H),3.88-4.56(m,1H),4.22(s,1H),5.13(br.s.,1H),6.76-7.02(m,2H),7.09-7.35(m,1H),7.42(d,1H),7.55(d,1H),8.40-8.70(m,3H)。
實例112 3-[(3R)-3-({6-[3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-5-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備6b中所述之實驗程序由4-[3-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-羥基苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(製備94)獲得固體(77%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨80：20：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：584(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.77-1.86(m,6H),2.12-2.26(m,1H),2.73-2.77(m,3H),2.95-3.04(m,3H),3.14-3.27(m,1H),3.31-3.44(m,2H),3.46(s,2H),3.63(d,1H),3.70(d,2H),3.87(dd,1H),4.24-4.33(m,1H),4.52(dd,1H),6.88(dd,1H),7.05(d,1H),7.32(d,1H),7.50(d,2H),8.42-8.58(m,2H),8.59-8.73(m,1H)。
實例113 3-((3R)-3-{[6-(3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
向微波反應器中饋入3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c，0.070g，0.17mmol)、3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備95b，0.23g，0.43mmol)、2M碳酸銫水溶液(0.25mL，0.50mmol)及1,4-二噁烷(3mL)。反應器經受三個抽真空-用氬氣回填之循環且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.01g，0.01mmol)。在另外三個抽真空-用氬氣回填之循環之後，密封反應器且反應混合物在140℃下經受微波照射持續2小時，經矽藻土(Celite®)過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨400：25：1之梯度)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.025g，22%)。
LRMS(m/z)：675(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.48-1.66(m,3H),1.70-1.87(m,3H),1.96(d,4H),2.15-2.27(m,1H),2.35(s,6H),2.39-2.52(m,1H),3.11-3.43(m,2H),3.47(d,1H),3.60(s,1H),3.82-4.09(m,1H),4.18-4.63(m,4H),5.09-5.25(m,1H),6.72(d,1H),6.78-6.94(m,1H),7.10(d,1H),7.30-7.38(m,1H),7.52(br.s.,1H),7.66-7.85(m,2H),8.42-8.57(m,3H),8.66(d,1H)。
實例114 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({6-[3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-5-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例112，0.03g，0.05 mmol)、甲醛(0.008mL，0.11mmol)及乙酸(0.05mL)於四氫呋喃(0.20mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.033g，0.16mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且溶劑蒸發至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化殘餘物，生成標題化合物(0.027g，85%)。
LRMS(m/z)：598(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.73-2.06(m,6H),2.08(s,3H),2.55(s,2H),2.73-2.85(m,3H),2.92(d,1H),2.98(d,1H),3.20-3.30(m,1H),3.32-3.47(m,2H),3.49(s,2H),3.59(s,1H),3.70(d,1H),3.92(t,1H),4.22-4.36(m,1H),4.44-4.56(m,1H),5.12(d,1H),6.86(dd,1H),7.08-7.18(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.51(s,1H),8.48-8.57(m,2H),8.59-8.72(m,1H)。
實例115 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼雜環戊-2-基)苯酚(製備96b)獲得固體(40%)，繼而進行急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)。
LRMS(m/z)：598(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.73-2.00(m,6H),2.10(d,2H),2.35-2.38(m,5H),2.49-2.73(m,7H),2.86-2.90(m,3H),3.36-3.75(m,7H),3.84-4.00(m,3H),4.26-4.35(m,1H),4.56(dd,1H),5.00-5.05(m,1H),6.69-7.00(m,3H),7.37(d,1H),7.82(s,1H),8.01(d,1H),8.49-8.58(m,2H),8.61-8.73(m,1H)。
實例116 1-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]哌啶-4-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
根據如製備40a中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備48b)及哌啶-4-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯(製備97b)獲得綠色固體(32%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：694(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.65-1.77(m,2H),1.77-1.98(m,6H),2.00-2.14(t,2H),2.16-2.38(m,5H),2.49-2.69(bs,2H),2.81-2.98(d,2H),3.15-3.29(dd,1H),3.32-3.52(m,2H),3.54-3.61(s,2H),3.61-3.77(m,2H), 3.85-4.04(m,1H),4.24-4.40(bs,1H),4.51-4.63(dd,2H),4.72-4.87(m,2H),5.00-5.12(bs,2H),6.80-6.97(m,1H),7.30-7.42(t,1H),7.42-7.55(t,2H),8.02-8.13(d,2H),8.46-8.78(m,3H)。
實例117 3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例99中所述之實驗程序由{1-[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}環戊基胺基甲酸第三丁酯(製備99)獲得固體(16%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：623(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.25-1.49(m,3H),1.68-1.81(m,5H),1.83-1.98(m,4H),1.99-2.12(m,3H),2.17-2.31(m,1H),2.72-2.94(m,1H),2.95-3.12(m,2H),3.13-3.35(m,2H),3.38-3.74(m,5H),3.84-4.05(m,1H),4.19-4.52(m,3H),4.90-5.10(m,1H),6.75-6.83(m,1H),6.83-6.96(m,1H),7.30-7.43(m,1H),8.28(d,1H),8.46-8.58(m,2H),8.66(d,1H),8.92-9.09(m,1H)。
實例118 3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4- 羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備100b)獲得固體(26%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：612(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.52-1.72(m,5H),1.75-1.99(m,5H),2.09-2.38(m,4H),2.99-3.29(m,3H),3.35-3.59(m,4H),3.66-3.77(m,2H),3.80-4.02(m,3H),4.23-4.40(m,1H),4.58(dd,1H),5.03(t,1H),6.76-7.02(m,3H),7.32-7.42(m,1H),7.85(s,1H),7.96-8.06(m,1H),8.47-8.62(m,2H),8.68(d,1H)。
實例119 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例99中所述之實驗程序由4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-2-羥基苯甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備102)獲得固體(43%)，繼而藉由急驟層析 (二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：570(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.46-2.09(m,7H),2.15-2.37(m,1H),2.51-2.77(m,3H),2.99(s,3H),3.32-3.50(m,4H),3.57-3.74(m,1H),3.80(d,2H),3.88-4.10(m,1H),4.21-4.44(m,1H),5.08(d,1H),6.82-6.96(m,1H),7.11-7.21(m,1H),7.32-7.44(m,1H),7.49-7.64(m,2H),8.46-8.61(m,2H),8.61-8.77(m,1H)。
實例120 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及(3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)酸(製備103b)獲得固體(75%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：0.5)純化粗產物。
LRMS(m/z)：598(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.43-1.61(m,3H),1.74-1.88(m,3H),2.01-2.09(m,4H),2.30(s,3H)2.61(d,1H),2.86(d,2H),3.17(dd,1H),3.31-3.51(m,3H),3.59(s,1H)3.62-3.71(m,1H),3.87-4.05(m,1H),4.12(d,2H),4.29 (b.s.,1H),4.61(dd,1H),5.06(d,1H),6.89(dd,1H),7.14(dd,1H),7.31-7.40(m,1H),7.54-7.60(m,2H)8.49-8.58(m,2H),8.59-8.75(m,1H)。
實例121 1’-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]-4-甲基-1,4’-聯哌啶-4-甲酸乙酯
根據如製備40a中所述之實驗程序由(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-甲醯基-3-羥基苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備48b)及4-甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-甲酸乙酯二鹽酸鹽(製備104c)獲得綠色固體(31%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：722(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.10-1.21(s,3H),1.21-1.31(t,3H),1.40-1.92(m,12H),1.92-2.08(m,2H),2.08-2.44(m,6H),2.63-2.87(bs,2H),2.90-3.06(d,2H),3.14-3.29(dd,1H),3.32-3.51(m,3H),3.51-3.73(m,3H),3.85-4.03(m,1H),4.07-4.23(q,2H),4.23-4.41(bs,1H),4.51-4.64(d,1H),4.99-5.15(m,2H),6.80-6.98(m,1H),7.31-7.42(t,1H),7.42-7.53(t,2H),8.00-8.13(d,2H),8.47-8.80(m,3H)。
實例122 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1- 基)甲基]-3-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷(製備105b)獲得淺棕色固體(37%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：628(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.75-2.05(m,5H),2.17-2.31(m,1H),2.41(s,3H),2.58(s,3H),2.64-2.91(m,8H),3.35-3.69(m,5H),3.74(s,2H),3.87-4.01(m,1H),4.21-4.44(m,1H),4.98-5.17(m,1H),6.83-6.97(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.51(t,1H),7.86(d,1H),8.06(s,1H),8.45-8.80(m,3H)。
實例123 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及1-甲基-4-[2-(甲基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯 甲基]-1,4-二氮雜環庚烷(製備106b)獲得固體(26%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：628(M+1)+。
實例124 3-[(3R)-3-({6-[4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及[4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]酸(製備107b)獲得固體(17%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1)及逆相層析(水至甲醇)純化粗產物。
LRMS(m/z)：642(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.58(td,3H),1.82(d,4H),2.05(t,2H),2.12-2.26(m,2H),2.30(s,6H),2.64-2.72(m,1H),3.02(d,2H),3.12-3.17(m,2H),3.24(dd,1H),3.34-3.52(m,3H),3.59(s,1H),3.61-3.70(m,1H),3.91(d,1H),4.32(br.s.,1H),4.56(dd,1H),5.07(td,1H),6.82-6.95(m,1H),7.32-7.40(m,1H)7.45(dd,2H),8.07(d,2H),8.50-8.59(m,2H),8.60-8.74(m,1H)。
實例125 3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡 啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡啶-3-基}酸(製備108d)獲得固體(11%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：599(M+2)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.67-1.90(m,4H),1.95-2.12(m,3H),2.13-2.28(m,3H),2.39(s,6H),2.90(t,2H),3.11-3.52(m,3H),3.57-3.71(m,1H),3.71-4.04(m,3H),4.23-4.43(m,1H),5.12(d,1H),6.82-6.96(m,1H),7.29-7.42(m,1H),7.88(s,1H),8.44-8.76(m,4H)。
實例126 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-異丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
3-[(3R)-3-({6-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈(實例108，0.075g，0.14mmol)及丙-2-酮(0.012mL，0.16mmol)於二氯甲烷(0.70mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.045g，0.21mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加 丙-2-酮(0.012mL，0.16mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.045g，0.21mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑在真空中濃縮且藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨40：8：1之梯度)純化殘餘物，生成呈固體狀之標題化合物(0.034g，42%)。
LRMS(m/z)：597(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.04(d,6H),1.76-2.11(m,5H),2.16-2.31(m,1H),2.57-2.71(m,2H),2.76-2.90(m,2H),2.91-3.08(m,1H),3.19-3.54(m,3H),3.56-3.71(m,2H),3.73-4.02(m,5H),4.27-4.62(m,1H),5.03-5.20(m,1H),6.84-6.98(m,1H),7.11-7.20(m,1H),7.27(s,1H),7.35(t,1H),8.31(t,1H),8.49-8.77(m,3H)。
實例127 3-{(3R)-3-[(6-{4-[(環戊基胺基)甲基]-3-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-[(環戊基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備110b)獲得固體(11%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.37-2.05(m,13H), 2.12-2.32(m,1H),3.08-3.27(m,1H),3.32-3.64(m,5H),3.87-4.04(m,1H),4.07(d,2H),4.25-4.42(m,1H),5.05(dd,1H),6.81-6.97(m,1H),7.09-7.22(m,1H),7.32-7.42(m,1H),7.52-7.64(m,2H),8.45-8.76(m,3H)。
實例128 3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-4-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如實例113中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備109b)獲得固體(11%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨100：8：1之梯度)純化粗產物。
LRMS(m/z)：569(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.41-1.66(m,4H),1.70-1.87(m,5H),1.86-2.03(m,5H),2.13-2.33(m,1H),3.13-3.28(m,1H),3.32-3.52(m,3H),3.54-3.74(m,1H),3.85-4.00(m,1H),4.12(s,2H),4.25-4.43(m,1H),4.93-5.11(m,1H),6.82-7.03(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.86(s,1H),7.92-8.06(m,1H),8.49-8.61(m,2H),8.68(d,1H)。
實例129 4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸哌啶-4-基酯
氯化氫於1,4-二噁烷(3.37mL)中之4M溶液添加至(R)-4-((4-(6-((1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備112,0.46g，0.67mmol)於丙-2-醇(10mL)中之溶液中且所得混合物在40℃下攪拌3小時。蒸發溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且用乙酸乙酯及乙腈洗滌。固體溶解於水中且水溶液藉由添加固體碳酸氫鈉鹼化。過濾所形成之沈澱物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化，生成標題化合物(40mg，22%)。
LRMS(m/z)：583(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.56-1.99(m,3H),1.99-2.15(m,2H),2.15-2.31(m,1H),2.37-2.53(bs,1H),2.79-2.97(m,2H),3.12-3.33(m,2H),3.33-3.55(m,2H),3.55-3.74(m,2H),3.86-4.06(m,1H),4.25-4.43(bs,2H),4.50-4.65(d,1H),5.04-5.26(m,2H),6.80-6.99(m,1H),7.32-7.45(t,1H),8.08-8.31(s,4H),8.45-8.80(m,3H)。
實例130 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及[2-[(甲基胺基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚 (製備113b)獲得固體(9%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：515(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.69-2.04(m,6H),2.14-2.31(m,2H),2.43-2.59(m,3H),3.16(d,1H),3.30-3.74(m,5H),4.06(d,2H),4.30(br.s.,1H),4.62(d,1H),4.98-5.10(m,1H),6.82-6.94(m,1H),7.08-7.21(m,1H),7.35(d,1H),7.52-7.61(m,2H),8.47-8.74(m,3H)。
實例131 4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸1’-甲基-1,4’-聯哌啶-4-基酯
根據如實例33中所述之實驗程序由4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸哌啶-4-基酯(實例129)及1-甲基哌啶-4-酮獲得白色固體(46%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4.0：0.2)純化粗產物。
LRMS(m/z)：480(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.55-2.15(m,12H),2.16-2.41(m,4H),2.43-2.61(m,2H),2.80-3.01(m,3H),3.19-3.31(dd,2H),3.32-3.55(m,2H),3.55-3.75(m,2H),3.85-4.06(m,1H),4.24-4.43(bs,1H),4.51-4.64(d,1H),4.68-4.78(s,1H),4.98-5.23(m,2H),6.82-7.00(m,1H),7.32-7.45(t,1H),8.03-8.34(s,4H),8.40-8.78(m,3H)
實例132 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
根據如製備45a中所述之實驗程序由3-{(3R)-3-[(6-氯-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈(製備6c)及2-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(製備114b)獲得固體(7%)，繼而藉由急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨85：15：1)純化粗產物。
LRMS(m/z)：592(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)1.66-2.03(m,4H),2.08-2.26(m,1H),3.09(s,3H),3.30-3.53(m,2H),3.54-3.73(m,2H),3.85(dd,1H),4.30(br.s.,1H),4.50(d,1H),4.65(br.s.,2H),6.59-6.64(m,2H),6.86(dd,1H),7.06(dd,1H),7.28-7.37(m,1H),7.44-7.68(m,2H),8.16(br.s.,2H),8.41-8.69(m,3H)。
實例133 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(5-氟-2-羥基苯甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
(R)-3-(3-((6-氯-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(製備6c，0.1g，0.24mmol)、4-氟-2-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯酚二鹽酸 鹽(製備115b，0.14g，0.47mmol)及碳酸氫鈉(0.1g，1.19mmol)於N,N’-二甲基乙醯胺(1mL)中之懸浮液在80℃下攪拌24小時。再添加碳酸氫鈉(0.1g)且懸浮液再在80℃下攪拌24小時。添加過量水且過濾所得沈澱物，用水洗滌且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇/氨40：4：0.2)純化，生成呈固體狀之標題化合物(87mg，53%)。
LRMS(m/z)：602(M+1)+。
1H-NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.36-1.69(m,3H),1.69-1.99(m,4H),2.02-2.23(m,3H),2.74-2.92(m,1H),2.95-3.20(m,2H),3.28-3.44(m,2H),3.44-3.70(m,3H),3.70-3.86(m,2H),4.00-4.09(s,2H),4.14-4.30(bs,1H),4.34-4.53(m,2H),4.57-4.73(m,1H),6.65-6.80(m,2H),6.80-6.94(m,2H),7.29-7.37(m,1H),8.29-8.62(m,3H)。
實例134 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈
根據如製備6b中所述之實驗程序由[5-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-2-羥基苯甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(製備117)獲得固體(75%)，繼而進行急驟層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨80：20：1)。
LRMS(m/z)：515(M+1)+。
1H NMR δ(300MHz,CDCl3)：1.72-1.98(m,3H),2.21 (t,1H),2.54(s,3H),3.15-3.26(m,1H),3.38-3.50(m,3H),3.59(s,1H),3.65(d,1H),3.87--3.97(m,1H),4.11(s,1H),4.31(br.s.,1H),4.51-4.62(m,1H),5.01(d,1H),6.84-6.89(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.86(s,1H),7.95-8.04(m,1H),8.47-8.61(m,2H),8.61-8.75(m,1H)。
實例135 3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯酚 實例136 3-((3R)-3-{{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}[2-(甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 實例137 3-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基][2-(甲基胺基)乙基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚 實例138 3-[(3R)-3-({6-[4-(1,4'-聯哌啶-1'-基甲基)-3-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈 實例139 2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶 -1-基)-2-側氧基乙醇 藥理學活性 活體外JAK激酶分析
使用如下文所指示之分析針對化合物抑制JAK1、JAK2及JAK3之能力來篩選化合物。
人類JAK1(aa 850-1154)、JAK2(aa 826-1132)、JAK3(aa 795-1124)及Tyk2(aa 871-1187)之催化域使用桿狀病毒表現系統表現為N端GST-融合蛋白且購自Carna Biosciences。
使用生物素化肽聚(GT)-生物素(CisBio)作為受質來分析酶活性。反應物中之肽濃度關於JAK1為60nM，關於JAK2為20nM，關於JAK3為140nM且關於Tyk2為50nM。藉由TR-FRET(時差式螢光能量轉移)偵測磷酸化程度。
化合物之IC50針對含有酶、ATP及肽於8mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.05% β-巰基乙醇、0.45mg/ml BSA中之反應混合物中之各激酶來量測。反應物中之ATP濃度關於JAK1為3μM，關於JAK2為0.2μM，關於JAK3為0.6μM且關於Tyk2為1.8μM。酶反應在室溫下進行30分鐘。接著，反應用含有0.115μg/mL抗磷酸Tyr(PT66)-Cryptate(CisBio)及可變濃度之SA-XL665(CisBio)以保持SA-B比率恆定之20μL淬滅偵測緩衝液(50mM HEPES、0.5M KF、EDTA 0.25M、0.1%(w/v)BSA，pH 7.5)停止。培育3小時且在Victor 2V螢光計 (PerkinElmer)裝置上讀數以讀取螢光共振能量轉移。
一些上文所用之字首語具有以下含義：AA：胺基酸
GST：麩胱甘肽-S-轉移酶
MOPS：3-(N-嗎啉基)丙烷磺酸
BSA：牛血清白蛋白
ATP：腺苷三磷酸
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
SA-XL665：抗生蛋白鏈菌素(自鏈黴親生物素蛋白(Streptomyces avidinii)分離之生物素結合四聚體蛋白)XL665
表1描繪本發明中所述之某些例示性化合物的IC50值。在表1中，「A」表示小於0.1μM(100nM)之IC50值，「B」表示在0.1μM(100nM)至1μM(1000nM)範圍內之IC50值，且C表示高於1μM(1000nM)之IC50值。
自表1可見，式(I)化合物為JAK1、JAK2及JAK3激酶之有效抑制劑。較佳之本發明化合物針對各Janus激酶具有小於1μM(1000nM)、較佳地小於0.5μM(500nM)、更佳地小於0.2μM(200nM)之關於抑制JAK1、JAK2及JAK3激酶之IC50值(如上文所定義經測定)。
本發明亦有關如本文所述之本發明化合物，其藉由療法用於治療人體或動物體。意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產品或其混合物形式投 與。其可例如以固體插塞、散劑或膜形式藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
組合
本發明化合物亦可與其他活性化合物組合用於治療易於藉由抑制Janus激酶而改善之病理性病狀或疾病。
本發明組合可視需要包含一或多種額外活性物質，已知其適用於治療骨髓增生性病症(諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之，其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬，諸如(a)二氫葉酸還原酶抑制劑，例如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；(b)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，諸如來氟米特(Leflunomide)、特立氟胺(terifIunomide)或國際專利申請案第WO2008/077639號及第WO2009/021696號中所述之化合物；(c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美(Glatirameracetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；(d)DNA合成及修復抑制劑，諸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；(e)免疫抑制劑，諸如Imuran(硫唑嘌呤)或 Purinethol(6-巰基嘌呤或6-MP)；(f)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri)；(g)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；(h)腎上腺皮質素(corticoid)及糖皮質激素(glucocorticoid)，諸如潑尼松(prednisone)或甲潑尼龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或貝他美松(beta-metasone)；(i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12；(j)抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；(k)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體，諸如依那西普(Ethanercept)；(l)抗CD20(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；(m)抗CD52(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如阿來組單抗(alemtuzumab)；(n)抗CD25(淋巴細胞蛋白)，諸如達利珠單抗(daclizumab)；(o)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，諸如艾庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；(p)抗介白素6受體(IL-6R)，諸如托西珠單抗(tocilizumab)；(q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，諸如優特克單抗(ustekinumab)；(r)鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)單磷酸肌苷脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；(t)大麻素受體促效劑，諸如Sativex；(u)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291；(v)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；(w)壞死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A促效劑，諸如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神經鞘胺醇-1(S1P)磷酸鹽受體促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神經鞘胺醇-1(S1P)裂解酶抑制劑，諸如LX2931；(aa)脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，諸如R-112；(bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，諸如NVP-AEB071；(cc)抗膽鹼激導性試劑，諸如噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；(dd)β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或阿地特羅(abediterol)(LAS100977)；(ee)具有雙官能蕈毒鹼拮抗劑-β2促效劑活性(MABA)之化合物；(ff)組胺1(H1)受體拮抗劑，諸如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)在TH2細胞上表現之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，諸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；(hh)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(Daivonex)；(ii)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物(NSAID)或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如乙醯氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸 (diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(Iumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、斯諾昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗過敏劑；(kk)抗病毒劑；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，諸如AN2728、E-6005、DRM02、羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)雙重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；(oo)黃嘌呤衍生物，諸如茶鹼(theophylline)或可可豆鹼(theobromine)；(pp)p38有絲分裂原活化之蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，諸如ARRY-797；(qq)有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑；(ss)干擾素，包含干擾素β1a，諸如來自Biogen Idec之Avonex、來自CinnaGen之CinnoVex及來自EMD Serono之Rebif，及干擾素β1b，諸如來自Schering之Betaferon及來自Berlex之Betaseron；(tt)干擾素α，諸如Sumiferon MP；(uu)TrkA(NGF受體)抑制劑，諸如CT-327；(vv)T細胞活性抑制劑，諸如GSK2894512(Benvitimod,WBI-1001)；及(ww)iNOS抑制劑，諸如HL-009。
式(I)化合物及本發明組合可用於治療骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，其中預期使用 JAK抑制劑來具有有益效應，例如類風濕性關節炎、多性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬，較佳地哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
組合產品中之活性化合物可以同一醫藥組合物形式一起或以意欲藉由相同或不同途徑單獨、同時、相伴或依序投與之不同組合物形式投與。
預期所有活性劑將同時或時間極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可能在早晨投與且其他活性劑在當天後來時間投與。或在另一情形中，一或兩種活性劑可能一天兩次投與且其他活性劑一天一次投與，作為所發生之一天兩次給藥之一同時投與或分別投與。較佳地，至少兩種且更佳地所有活性劑將同時一起投與。較佳地，至少兩種且更佳地所有活性劑將以摻合物形式投與。
本發明亦有關本發明化合物連同一或多種其他治療劑之組合產品，其用於治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病；更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
本發明亦涵蓋本發明化合物連同一或多種其他治療劑之組合的用途，其用於製造用於治療此等疾病之調配物或藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病的方法，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬；該方法包含投與治療有效量之本發明化合物連同一或多種其他治療劑之組合。
本發明組合中之活性化合物可藉由任何適合途徑投與，取決於欲治療之病症的性質，例如經口(呈糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式)；經表面(呈乳膏、軟膏、洗劑、鼻噴霧劑或氣溶膠等形式)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由吸入(呈乾粉、溶液、分散液等形式)，較佳地藉由吸入。
組合中之活性化合物(亦即本發明之吡唑并嘧啶-2-基衍生物)及其他視需要選用之活性化合物可以同一醫藥組合物形式一起或以意欲藉由相同或不同途徑單獨、同時、相伴或依序投與之不同組合物形式投與。
本發明之一個實施例由分裝部分之套組組成，該套組包含本發明之吡唑并嘧啶-2-基衍生物連同關於與另一活性化合物組合同時、並行、單獨或依序使用之說明書，該另一活性化合物適用於治療骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之適用於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
本發明之另一實施例由一種封裝組成，該封裝包含本發明之吡唑并嘧啶-2-基衍生物及另一活性化合物，該另一活性化合物適用於治療骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之適用於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。
醫藥組合物
根據本發明之醫藥組合物包含本發明化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
如本文所用，術語醫藥組合物係指一或多種本文所述化合物或其生理學上/醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、立體異構物、氘化衍生物或其前藥與其他化學組分(諸如生理學上/醫藥上可接受之載劑及賦形劑)之 混合物。醫藥組合物之目的係促進化合物投與至生物體。
如本文所用，生理學上/醫藥上可接受之稀釋劑或載劑係指不會對生物體造成顯著刺激且不會消除所投與之化合物的生物活性及特性之載劑或稀釋劑。
本發明進一步提供包含本發明化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑連同一或多種其他治療劑之醫藥組合物，其用於治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述疾病。
本發明亦有關本發明之醫藥組合物，其用於治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病；更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬。本發明亦涵蓋本發明之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療此等疾病之藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制Janus激酶(JAK)而改善之病理學病狀或疾病的方法，特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自骨髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病及實體腫瘤；骨髓及器官移植排斥；免疫介導之疾病及發炎疾病，更特定言之其中該病理學病狀或疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、 乾眼症、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎及牛皮癬；該方法包含投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供包含至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分以及醫藥上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)之醫藥組合物。活性成分可佔該組合物之0.001重量%至99重量%、較佳地0.01重量%至90重量%，取決於調配物之性質及在應用之前是否欲進行進一步稀釋。較佳地，該等組合物以適合於經口、吸入、表面、經鼻、經直腸、經皮或可注射投與之形式製成。
適合於遞送本發明化合物之醫藥組合物及用於其製備之方法將為熟習此項技術者顯而易知的。該等組合物及用於其製備之方法可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中。
與活性化合物或該化合物之鹽摻合以形成本發明組合物之醫藥上可接受之賦形劑為本身熟知的，且實際使用之賦形劑尤其取決於投與該等組合物之預期方法。賦形劑之實例(而無限制)包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
用於本發明化合物之調配物之額外適合載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中。
i)經口投與
本發明化合物可經口(經口投與；per os(拉丁文))投與。經口投與涉及吞咽，使得該化合物自腸吸收且經由門脈循環(肝首過代謝)遞送至肝臟且最終進入胃腸(GI)道。
用於經口投與之組合物可採取錠劑、延遲錠劑、舌下錠劑、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、乾粉吸入或液體製劑形式，諸如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸浮液，均含有本發明化合物；該等製劑可藉由此項技術中熟知之方法製造。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈遞。
在該組合物呈錠劑形式時，可使用任何常規用於製備固體調配物之醫藥載劑。該等載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。
錠劑可視需要與一或多種輔助成分一起藉由壓縮或模製來製成。壓縮錠劑可在視需要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的情況下，藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式(例如散劑或顆粒劑)之活性成分來製備。
模製錠劑可藉由在合適機器中模製以惰性液體稀釋劑沾濕之粉末狀化合物的混合物來製成。錠劑可視需要包覆包衣或刻痕並且可經調配以使得提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。
對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可構成該劑型之1wt%至80wt%，更典型地該劑型之5wt%至60wt%。除藥物以外，錠劑亦通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之1wt%至25wt%，較佳地5wt%至20wt%。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠狀物、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水及其類似形式)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。錠劑亦可視需要包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑之量典型地為錠劑之0.2wt%至5wt%，且助流劑典型地為錠劑之0.2wt%至1wt%。
錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常以錠劑之0.25wt%至10wt%、較佳地0.5wt%至3wt%之量存在。其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味覺遮蔽 劑。
示範性錠劑含有高達約80wt%藥物、約10wt%至約90wt%之黏合劑、約0wt%至約85wt%之稀釋劑、約2wt%至約10wt%之崩解劑及約0.25wt%至約10wt%之潤滑劑。錠劑摻合物可經直接壓製或藉由輥壓製以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前替代地經濕式粒化、乾式粒化或熔融粒化；熔融凝結；或擠出。最終調配物可包括一或多個層且可包覆包衣或未包覆包衣；或經囊封。
錠劑調配物詳細論述於「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1」,H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中。
在該組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封均為適合的，例如在硬明膠膠囊中使用上文提及之載劑。在該組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮任何常規用於製備分散液或懸浮液之醫藥載劑，例如水性膠狀物、纖維素、矽酸鹽或油，且併入軟明膠膠囊中。
用於經口投與之固體調配物可經調配成立即釋放型及/或調節釋放型。調節釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。
適合之調節釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散及滲透性及經塗佈顆粒)的細節可見於Verma等人， Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口嚼錠來達成控制釋放描述於WO 00/35298中。此等參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可作為填充劑用於軟膠囊或硬膠囊中，且典型地包括載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可為活性化合物之可溶性鹽或其他衍生物以及例如蔗糖(以形成糖漿)之水溶液。懸浮液可包含本發明之不溶性活性化合物或其醫藥上可接受之鹽以及水，連同懸浮劑或調味劑。液體調配物亦可藉由固體(例如，藥囊)之復原來製備。
ii)口腔黏膜投與
本發明化合物亦可經由口腔黏膜投與。在口腔黏膜腔內，藥物之遞送分類為三個類別：(a)舌下遞送，其為藥物經作為口底內襯之黏膜全身性遞送，(b)經頰遞送，其為藥物經作為面頰內襯之黏膜(頰黏膜)投與，及(c)局部遞送，其為藥物遞送至口腔中。
欲經由口腔黏膜投與之醫藥產品可使用黏膜黏著劑、快速溶解錠劑及固體口含錠調配物來設計，該等調配物用一或多種黏膜黏著劑(生物黏著劑)聚合物(諸如羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；及口腔黏膜滲透增強劑(諸如丁醇、丁酸、普萘洛爾、月桂基硫酸鈉及其他)調配。
iii)吸入投與
本發明化合物亦可藉由吸入，典型地以來自乾粉吸入器之乾粉(單獨，呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾式摻合物形式，或呈混合組分顆粒形式，例如與磷脂混合，諸如磷脂醯膽鹼)形式或以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或氣霧器之氣溶膠噴霧形式，使用或不適用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)來投與。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
用於藉由吸入經表面遞送至肺之乾粉組合物可例如以例如明膠之膠囊及筒形式或例如層壓鋁箔之泡殼形式呈遞，用於吸入器或吹入器。調配物通常含有用於本發明化合物之吸入之粉末混合物，及適合之粉末基質(載劑物質)，諸如乳糖或澱粉。較佳使用乳糖。各膠囊或筒通常可含有0.001-50mg之間，更佳地0.01-5mg之活性成分或等效量之其醫藥上可接受之鹽。或者，活性成分可無需賦形劑即呈遞。
調配物之封裝可適合於單位劑量或多劑量遞送。在多劑量遞送之情形中，調配物可預計量或在使用中計量。乾粉吸入器因此分類為三組：(a)單一劑量，(b)多個單位劑量及(c)多劑量裝置。
對於第一種類型之吸入器，單一劑量已由製造商稱取至小容器中，該等小容器主要為硬明膠膠囊。膠 囊必須由獨立盒或容器服用且插入吸入器之塞孔區域中。其次，膠囊必須由插針或切割刀片打開或穿孔以便使吸入氣流之一部分通過膠囊以用於粉末夾帶或在吸入期間藉助於離心力通過此等穿孔自膠囊排出粉末。在吸入之後，空膠囊必須再次自吸入器移出。通常，吸入器之分解對於插入及移出膠囊為必需的，其對於一些患者而言為困難且麻煩的操作。
與用於吸入粉末之硬明膠膠囊之使用有關的其他缺點為(a)對抗來自周圍空氣之濕氣吸收的不良防護，(b)在膠囊先前已暴露於極端相對濕度之後由於開口或穿孔引起的問題，其引起斷裂或凹痕，及(c)膠囊片段之可能吸入。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有倉匣，個別膠囊可自其轉移至接收腔室，其中發生穿孔及排空，如WO 92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有旋轉倉匣，該等倉匣具有可與空氣導管對齊的膠囊腔室，以用於劑量排出(例如WO91/02558及GB 2242134)。其包含多個單位劑量吸入器連同泡殼吸入器之類型，該等吸入器具有有限數目之在盤或條帶上的備用單位劑量。
與膠囊吸入器相比，泡殼吸入器為藥劑提供較佳濕氣防護。藉由對封蓋以及泡殼箔穿孔或藉由剝除封蓋箔來接近粉末。當使用泡殼條帶來替代盤時，劑量之數目可增加，但此舉不便於患者更換空條帶。因此，該等裝 置通常可設置有併入之劑量系統，該系統包括用於輸送條帶及打開泡殼袋的技術。
多劑量吸入器不含預量測之量的粉末調配物。其由相對較大的容器及必須由患者操作之劑量量測部件組成。該容器容納有多個個別地藉由體積排量與散裝粉末分離之劑量。存在多種劑量量測部件，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或盤(例如GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402及EP 0674533)，可旋轉缸體(例如EP 0166294、GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉截頭體(例如WO 92/00771)，均具有必須由來自容器的粉末填充之腔室。其他多劑量裝置具有量測滑塊(例如US 5201308及WO 97/00703)或量測柱塞，該等量測滑塊或量測柱塞具有將一定體積的粉末自容器移動至遞送腔室或空氣導管的局部凹槽或周邊凹槽(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或諸如Genuair®(先前稱為Novolizer SD2FL)之量測滑塊，其描述於以下專利申請案中：WO97/000703、WO03/000325及WO2006/008027。
對於多劑量吸入器裝置而言，重複劑量量測為一個主要問題。
粉末調配物必須展現良好且穩定流動特性，因為劑量量測杯或腔室之填充通常在重力的作用下。
對於預裝載之單一劑量及多個單位劑量之吸入器而言，劑量量測精確度及可重複性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有更高數目之劑量，而進行 處置以啟始劑量之數目一般較低。
由於多劑量裝置中之吸入空氣流通常直接穿過劑量量測腔室，且由於多劑量吸入器之笨重且堅固的劑量量測系統無法由此吸入空氣流攪動，因此粉末物質僅簡單地自腔室夾帶走，且在排放期間僅產生少量去聚結。
因此，獨立崩解構件為必需的。然而，實際上，其並非總為吸入器設計之一部分。由於多劑量裝置中之劑量數目較高，因此必須最小化黏著於空氣導管及去聚結構件之內壁上的粉末，及/或必須有可能對此等部件進行定期清潔，才不會影響裝置中之殘餘劑量。一些多劑量吸入器具有拋棄式藥物容器，在已取出規定數目之劑量之後，可更換該等容器(例如WO 97/000703)。對於該等具有拋棄式藥物容器之半永久性多劑量吸入器而言，對防止藥物積聚之要求尤其嚴格。
除了經由乾粉吸入器之應用外，本發明組合物可以氣溶膠形式投與，該等氣溶膠經由推進劑氣體或藉助於所謂的霧化器操作，由此，藥理學活性物質之溶液可在高壓下噴射以獲得可吸入顆粒的薄霧。此等霧化器之優勢在於可完全免除使用推進劑氣體。該霧化器為描述於例如PCT專利申請案第W0 91/14468號及第WO 97/12687號中之Respimat®，其內容在此以引用之方式併入。
藉由吸入經表面遞送至肺之噴射組合物可例如經調配為由使用適合之液化推進劑之加壓包裝(諸如定劑量吸入器)遞送的水溶液或懸浮液或氣溶膠。適合於吸入 之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且通常含有活性成分及適合的推進劑，諸如碳氟化合物或含氫之氯氟碳化合物或其混合物，尤其氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或氣體適合氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組合物可為無賦形劑的或可視需要含有此項技術中熟知之額外調配賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂)及共溶劑(例如乙醇)。加壓調配物通常將保持在用閥(例如計量閥)關閉之罐(例如鋁罐)中且裝配於設置有吹嘴之致動器中。
藉由吸入投與之藥劑需要具有控制的顆粒尺寸。關於吸入至支氣管系統中之最佳顆粒尺寸通常為1-10μm，較佳為2-5μm。當吸入至小氣道時，尺寸大於20μm之顆粒通常過大。為了實現此等顆粒尺寸，所產生之活性成分的顆粒可藉由習知手段，例如藉由微粉化而減小尺寸。所需部分可藉由空氣分類或篩選分離出。較佳地，該等顆粒將為結晶的。
用微粉化粉末實現高劑量重複為困難的，因為微粉化粉末的流動性不良且極具聚結傾向。為了改良乾粉組合物之效率，顆粒在吸入器中時應為大的，但當排放至呼吸道中時應為小的。因此，通常使用賦形劑，諸如乳糖或葡萄糖。在本發明中，賦形劑之顆粒尺寸通常將比吸入之藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其將典型地以經研 磨之乳糖存在，較佳為結晶α乳糖單水合物。
加壓氣溶膠組合物通常將填充至具有閥、尤其計量閥之罐中。罐可視需要用塑膠材料，例如W096/32150中所述之氟碳聚合物包覆。罐將裝配於經調適用於經頰遞送之致動器中。
iv)鼻黏膜投與
本發明化合物亦可經由鼻黏膜投與。
用於鼻黏膜投與之典型組合物典型地藉由計量、霧化噴射泵應用且呈視需要與習知賦形劑(諸如緩衝液、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑)組合的惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液形式。
v)非經腸投與
本發明化合物亦可直接投與至血流中、肌肉中或內臟中。用於非經腸投與之適合手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。用於非經腸投與之適合裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳至3-9之pH)，但對於一些應用，其可更合適地調配為無菌非水溶液或欲結合適合之媒劑(諸如無菌、無熱原水)使用的乾燥形式。
使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術可容易地在無菌條件下，例如藉由凍乾來實現非經腸調配物之製備。用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解度可 藉由使用適當調配技術，諸如併入溶解度增強劑來增加。
用於非經腸投與之調配物可經調配成立即釋放型及/或調節釋放型。調節釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，本發明化合物可經調配成固體、半固體或搖變液體以作為提供活性化合物的調節釋放之植入儲槽投與。該等調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及PGLA微球。
vi)表面投與
本發明化合物亦可經表面投與至皮膚或黏膜，亦即經皮或透皮。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、糯米紙、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑；參見例如J Pharm Sci,88(10),955-958Finnin及Morgan(1999年10月)。表面投與之其他手段包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及顯微針或無針注射來遞送。
用於表面投與之調配物可經調配成立即釋放型及/或調節釋放型。調節釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。
vii)直腸/陰道內投與
本發明化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質， 但適當時可使用各種替代物。用於直腸/陰道投與之調配物可經調配成立即釋放型及/或調節釋放型。調節釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。
viii)眼投與
本發明化合物亦可典型地以等滲的pH經調節之無菌生理食鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與至眼或耳。適用於眼及耳投與之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可降解(例如聚矽氧)植入物、糯米紙、透鏡及微粒或囊系統(諸如泡囊或脂質體)。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素或甲基纖維素))或雜多醣聚合物(例如結冷膠)可與防腐劑(諸如氯苄烷銨)一起併入。該等調配物亦可藉由離子導入療法遞送。
用於眼/耳投與之調配物可經調配成立即釋放型及/或調節釋放型。調節釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程式化釋放。
ix)其他技術
本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合衍生物或含聚乙二醇的聚合物)組合以便改良化合物在任何上述投與模式中使用的溶解度、溶解速率、味覺遮蔽、生物可用性及/或穩定性。
所投與之活性化合物之量將取決於所治療之 個體、病症或病狀之嚴重程度、投藥速率、化合物處置及處方醫師之判斷。然而，有效劑量典型地在每天0.01-3000mg、更佳地0.5-1000mg活性成分或等效量的其醫藥上可接受之鹽範圍內。每日劑量可在每天一或多次治療，較佳地1至4次治療中投與。
較佳地，製造呈適合於經口、吸入或表面投與，尤其較佳為經口或吸入投與之形式的本發明醫藥組合物。
醫藥調配物宜以單位劑型呈遞且可由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。
較佳地，該組合物呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量氣溶膠劑量，使得患者可投與單一劑量。
當然，需要達到治療效果之各活性物質的量視特定活性物質、投與途徑、受治療的個體及所治療的特定病症或疾病而有所不同。
引用以下製備形式作為調配物實例：
調配物實例
調配物實例1(經口懸浮液)
調配物實例2(用於經口投與之硬明膠膠囊)
調配物實例3(用於吸入之明膠筒)
調配物實例4(用於DPI吸入之調配物)
調配物實例5(用於MDI之調配物)
不影響、更改、改變或修改所描述的化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包括在本發明的範圍 內。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物， 其中，X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組，G1係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個選自鹵素原子、羥基、-CHO基團、C1-4烷基、C1-4硫烷基、C1-2羥基烷基、二(C1-2烷基)胺基-C1-4烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代，L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-O-、-NRx-(CH2)(0-1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要 經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-(CH2)-NR-、-NR-(CH2)-、-O-(CH2)(0-2)、-C(O)O-、-S-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經選自-NR’R”基團及苯基之基團取代的C1-4烷基，其中該苯基係視需要經羥基取代，R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之直鏈或分支鏈的C1-4烷基、單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環的5-14員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環的5-14員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈的C1-6烷基、直鏈或分支鏈的C1-6羥基烷基、直鏈或分支鏈的C1-4烷氧基、一(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基係獨立地視需要經一個或多個選自由C1-2烷基、-C(O)-(C1-2烷基)基團及-NR’R’基團組成之群組的取代基取代；R2係選自由氫原子、鹵素原子及C1-4烷基組成之群 組，R3係選自由氫原子、C1-4烷基及--(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，G2係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2羥基烷基、-NR’R”基團及式(a)之基團： 其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN基團、-CF3基團、直鏈或分支鏈的C1-4烷基、直鏈或分支鏈的C1-4烷氧基、直鏈或分支鏈的C1-4羥基烷基及C1-4烷基胺基組成之群組，其中該烷基及該羥基烷基係視需要經一個或多個甲基取代，Ra及Rb獨立地選自由氫原子、羥基、C1-4烷基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基或含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3-5員雜環基團， R5係選自由氫原子及直鏈或分支鏈的C1-4烷基組成之群組，Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組成之群組，其中該雜芳基係視需要經一個或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，Rd表示視需要經一個或多個選自苯基、甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈的C1-4烷基，或Rd表示視需要經C1-2烷基取代之含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基，Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環狀環係視需要經一個或多個選自羥基、直鏈或分支鏈的C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、C1-4烷基或C3-6環烷基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一個或多個選自N、S及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團，n、m及q獨立地具有0或1之值，p具有0、1或2之值。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中， X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組，G1係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個選自鹵素原子、羥基、-CHO基團、C1-4烷基、C1-2羥基烷基、二(C1-2烷基)胺基-C1-4烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代，L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-O-、-NRx-(CH2)(0-1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-(CH2)-NR-、-O-(CH2)(0-2)、-S-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經選自-NR’R”基團及苯基之基團取代的C1-4烷基，其中該苯基係視需要經羥基取代，R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之直鏈或分支鏈的C1-4烷基、單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環的5-14員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環或雙環的5-14員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個選自由以下組成之群組之取代基 取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈的C1-6烷基、直鏈或分支鏈的C1-6羥基烷基、直鏈或分支鏈的C1-4烷氧基、-(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基係獨立地視需要經一個或多個選自由C1-2烷基及-NR’R’基團組成之群組的取代基取代；R2係選自由氫原子、鹵素原子及C1-4烷基組成之群組，R3係選自由氫原子、C1-4烷基及--(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，G2係選自由單環C5-8芳基、單環C3-8環烷基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基、環烷基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2羥基烷基、-NR’R”基團及式(a)之基團： 其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團， R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN基團、-CF3基團、直鏈或分支鏈的C1-4烷基、直鏈或分支鏈的C1-4烷氧基、直鏈或分支鏈的C1-4羥基烷基及C1-4胺基烷基組成之群組，其中該烷基及該羥基烷基係視需要經一個或多個甲基取代，Ra及Rb係獨立地選自由氫原子、羥基、C1-4烷基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基或含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3-5員雜環基團，R5係選自由氫原子及直鏈或分支鏈的C1-4烷基組成之群組，Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組成之群組，其中該雜芳基係視需要經一個或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，Rd表示視需要經一個或多個選自苯基、甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈的C1-4烷基，Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環狀環係視需要經一個或多個選自羥基、直鏈或分支鏈的C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、C1-4烷基或C3-6環烷基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含 有一個或多個選自N、S及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團，n、m及q獨立地具有0或1之值，p具有0、1或2之值。
  3. 如請求項2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中X表示-CRc-基團，其中Rc係選自由氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的5-8員雜芳基及-NR’R”基團組成之群組，其中該雜芳基係視需要經一個或多個選自由鹵素原子及C1-4烷基組成之群組的取代基取代，且R’及R”獨立地表示氫原子或C1-4烷基，較佳地Rc係選自由氫原子、C1-2烷基、C1-2烷氧基、苯基及-NR’R”基團組成之群組，其中R’及R”獨立地表示氫原子或C1-2烷基。
  4. 如請求項3之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中Rc係選自由氫原子及甲基組成之群組，較佳地為氫原子。
  5. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G1係選自由單環C5-8芳基、含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8 員雜環基組成之群組，其中該等芳基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或兩個選自鹵素原子、羥基、C1-4烷基、C1-2羥基烷基及-NR’-SO2-R”基團之取代基取代。
  6. 如請求項5之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G1係選自由苯基、吡啶基及含有至少一個選自O及N之雜原子的單環6員雜環基組成之群組，其中該等苯基、吡啶基及雜環基係未經取代或經一個或兩個選自鹵素原子及C1-2烷基之取代基取代。
  7. 如請求項6之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G1係選自由苯基、吡啶基及哌嗪基組成之群組。
  8. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中L1係選自由-(CH2)(0-1)-、-NRx-(CH2)(1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及視需要經-(CH2)(0-2)NR’R”-基團取代之C1-2烷基組成之群組，其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，較佳地L1係選自由直接鍵及-NRx-(CH2)(1)-基團組成之群組，其中Rx係選自由氫原子及甲基組成之群組。
  9. 如請求項8之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中L1表示直接鍵。
  10. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)(0-2)-及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子或視需要經-NR’R”-基團取代之C1-2烷基，其中p具有0或1之值且其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，較佳地L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)2-組成之群組，其中p具有0或1之值。
  11. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R1係選自由氫原子、視需要經-NR’R”基團取代之C1-2烷基、單環C5-8芳基、含有至少一個選自N之雜原子的單環或雙環的5-14員雜芳基及含有至少一個選自N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個取代基取代，該等取代基選自由鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈的C1-5烷基、直鏈C1-2烷氧基、-(O)(0-1)(CH2)(0-3)-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團組成之群組，其中Rd表示視需要經一個或多個選自甲基及-NR’R”之取代基取代的直鏈或分支鏈的C1-4烷基， Re係選自由單環C5-8芳基及含有至少一個選自N之雜原子的單環5-8員雜芳基組成之群組，該等環狀環係視需要經一個或多個選自直鏈或分支鏈的C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子或甲基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一個或多個選自N、S及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之4-6員含N雜環基團。
  12. 如請求項11之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R1係選自由氫原子、單環C5-8芳基及含有一個或兩個氮原子作為雜原子之單環5-7員雜環基組成之群組，其中該等芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個選自由直鏈或分支鏈的C1-5烷基、直鏈C1-2烷氧基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”獨立地表示氫原子或甲基。
  13. 如請求項12之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R1係選自由苯基及含有一個或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基係經一個選自由甲基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”均表示甲基。
  14. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R2係選自由氫原子及鹵素原子組成之群組，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。
  15. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R3係選自由氫原子、C1-4烷基及-(CH2)(2-4)NR’R”-基團組成之群組，其中R’及R”係如請求項1或2中所定義，較佳地R3係選自氫原子及-甲基，更佳地R3表示氫原子。
  16. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中R5係選自由氫原子及甲基組成之群組，較佳地為氫原子。
  17. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G2係選自由單環含N 6-8員雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環5-8員雜環基組成之群組，其中該等芳基及雜芳基係未經取代或經一個或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子、羥基、甲基、甲氧基、-NR’R”基團及式(a)之基團： 其中，L3表示-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、氰基、-CF3基團及甲基組成之群組，Ra及Rb獨立地選自由氫原子、羥基、甲基組成之群組，或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基或含O 4員雜環基團，m具有0或1之值。
  18. 如請求項17之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G2係選自由吡啶基及單環含N 6員雜環基組成之群組，其中該等吡啶基及雜環基係經一個或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素原子及式(a)之基團： 其中，L3表示-CO-基團，R4係選自由羥基及氰基組成之群組，Ra及Rb均表示氫原子，且m具有值1。
  19. 如請求項18之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中G2表示單環含N 6員雜環基，其係經式(a)之基團取代： 其中，L3、R4、Ra、Rb及m係如請求項17中所定義。
  20. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中，X表示-CRc-基團，其中Rc表示氫原子，G1係選自由苯基、吡啶基及哌嗪基組成之群組，L1表示直接鍵，L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)2-組成之群組，其中p具有0或1之值，R1係選自由苯基及含有一個或兩個氮原子作為雜原子之單環6-7員雜環基組成之群組，其中該等苯基及雜環基係經一個選自由甲基、-(O)(CH2)2-NR’R”基團及-NR’R”-基團組成之群組的取代基取代，其中R’及R”均表示甲基，R2為氟原子，R3表示氫原子，R5表示氫原子，G2表示單環含N 6員雜環基，其係經式(a)之基團取代： 式(a)其中，L3表示-CO-基團，R4係選自由羥基及氰基組成之群組，Ra及Rb均表示氫原子，且m具有值1。
  21. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其中，X係選自由-N-及-CRc-基團組成之群組，其中Rc係選自由氫原子及甲基組成之群組，G1係選自由苯基、單環含N 6員雜芳基及含有至少一個選自O及N之雜原子的單環6員雜環基組成之群組，其中該等苯基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個取代基取代，該等取代基選自氟原子、羥基、-CHO基團、甲基、羥基甲基、二甲基胺基-C1-2烷基及-NR’-SO2-R”基團，L1係選自由直接鍵及-NH-(CH2)-基團組成之群組，L2係選自由-(CH2)p-、-O-(CH2)(0-2)及-NR-基團組成之群組，其中R表示氫原子、甲基或經哌啶基取代之丙基，R1係選自由氫原子、經-NR’R”基團取代之C1-2烷基、苯基、含有至少一個氮原子作為雜原子的單環或雙環的5-9員雜芳基及含有至少一個氮原子作為雜原子的單環或雙環的5-9員雜環基組成之群組，其中該等苯基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個或多個 取代基取代，該等取代基選自由羥基、甲基、乙基、分支鏈C4-5烷基、C1-3羥基烷基、甲氧基、-(O)(0-1)(CH2)(2-3)-NR’R”基團、-NR’R”基團、-CO-O-Rd基團、-CH2-Re基團及含有一個選自N之雜原子的單環6員雜芳基組成之群組，其中該雜芳基係視需要經一個或兩個取代基取代，該等取代基選自由甲基及-NR’R”基團組成之群組；R2係選自由氟原子及甲基組成之群組，R3係選自由氫原子及-(CH2)2NR’R”基團組成之群組，G2係選自由經氟原子取代之吡啶基及經式(a)之基團取代的哌啶基組成之群組： 其中，L3表示直接鍵、-CO-基團或-C(O)O-基團，R4係選自由羥基、-(CH2)(0-1)-CN、-CF3基團、甲基、乙基、甲氧基、羥基丙基、視需要經一個或兩個甲基取代之羥基甲基組成之群組，Ra及Rb均為氫原子或Ra及Rb連同其所連接之碳原子一起形成含有氧原子作為雜原子之4員雜環基團，R5係選自由氫原子及甲基組成之群組， Rd表示第三丁基、視需要經一個選自苯基及-NR’R”之取代基取代的直鏈C1-2烷基，Re係選自由視需要經CF3基團或經第三丁基取代之苯基及含有一個或兩個氮原子作為雜原子的單環5-6員雜芳基組成之群組，其中該雜芳基係視需要經一個或多個選自直鏈或分支鏈的C1-4烷基及-CF3基團之取代基取代，R’及R”獨立地表示氫原子、甲基或環戊基，或R’及R”連同其所連接之氮原子一起形成視需要含有一個或多個選自N及O之額外雜原子且視需要經二甲基胺基取代之5-6員含N雜環基團，n及m獨立地具有0或1之值，p具有0、1或2之值。
  22. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其為下列中之一者：3-{(3R)-3-[[2-(二甲基胺基)乙基](5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈； 3-[(3R)-3-({6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；4-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈； 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；2-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-N-[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；[3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)氧雜環丁烷-3-基]乙腈；(2S)-1-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-醇；(R)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇及 (S)-1-((R)-3-((6-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-醇；3-((3R)-3-{[6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-{4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-((3R,5S)-4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3,5-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2,6-二甲基苯甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(2-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯甲酸2-(二甲基胺基)乙酯；4-{[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-({1-[4-(三氟甲基)苯甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-哌啶-4-基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺； 3-{(3R)-3-[(6-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌啶-1-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈； 4-{[1-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；(R)-3-{3-[(6-{4-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[(4-哌嗪-1-基苯甲基)胺基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；2-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醇；1-苯甲基-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物； 1-(4-第三丁基苯甲基)-4-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓溴化物；3-((3R)-3-{[6-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-2-氟苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；[(3R)-3-({5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[6-(4-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((6-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-((5-氟-6-(4-((1-(3-(哌啶-1-基)丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(2-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]哌嗪-1-基}吡啶-4-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈； 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{2-[4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]吡啶-4-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；2-{(3R)-3-[(6-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙醇；3-((3R)-3-{[6-(6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[4-(2-胺基乙氧基)苯甲基]哌嗪-1-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈； 3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；N-[(3R)-1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基]-5-氟-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；3-[(3R)-3-([2-(二甲基胺基)乙基]{5-氟-6-[3-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基][(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚；3-((3R)-3-{[6-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-3-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{(3-羥基苯甲基)[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-5-({[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{6-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯酚；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[3-羥基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(3-羥基苯甲基)(3-哌啶-1-基丙基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[[5-氟-6-(3-羥基-5-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基](甲基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-5-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-5-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；1-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]哌啶-4-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[6-(3-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-4-羥基苯基)-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-羥基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；1’-[4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲基]-4-甲基-1,4’-聯哌啶-4-甲酸乙酯； 3-[(3R)-3-({5-氟-6-[4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-3-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[3-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]-4-(甲基硫基)苯基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({6-[4-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}硫基)苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-羥基吡啶-3-基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-[(3R)-3-({5-氟-6-[2-(4-異丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-4-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{4-[(環戊基胺基)甲基]-3-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(6-{3-[(環戊基胺基)甲基]-4-羥基苯基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸哌啶-4-基酯； 3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{3-羥基-4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；4-(6-{[(3R)-1-(氰基乙醯基)哌啶-3-基]胺基}-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯甲酸1’-甲基-1,4’-聯哌啶-4-基酯；3-((3R)-3-{[5-氟-6-(3-羥基-4-{[甲基(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-[(5-氟-2-羥基苯甲基)胺基]哌啶-1-基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{(3R)-3-[(5-氟-6-{4-羥基-3-[(甲基胺基)甲基]苯基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙腈；3-{[4-(環戊基胺基)哌啶-1-基]甲基}-5-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)苯酚；3-((3R)-3-{{5-氟-6-[4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}[2-(甲基胺基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-{[4-(5-氟-6-{[(3R)-1-乙二醇醯基哌啶-3-基][2-(甲基胺基)乙基]胺基}-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基}苯酚； 3-[(3R)-3-({6-[4-(1,4'-聯哌啶-1'-基甲基)-3-羥基苯基]-5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈；及2-((3R)-3-{[5-氟-6-(4-{4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯甲基}哌嗪-1-基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙醇。
  23. 如請求項1至22中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其係藉由療法用於治療人體或動物體。
  24. 如請求項1至22中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物，其係用於治療易於藉由抑制Janus激酶而改善之病理學病狀或疾病。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項所定義之化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  26. 一種如請求項1至22中任一項所定義之化合物的用途，其係用於製造用以治療如請求項24中所定義之病理學病狀或疾病之藥劑。
  27. 一種用於治療罹患如請求項24中所定義之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至22中任一項所定義之化合物或如請求項25所定義之醫藥組合物。
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