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CN107428851A - 通过酰胺键将环糊精接枝至醚交联的透明质酸及其用途 - Google Patents

通过酰胺键将环糊精接枝至醚交联的透明质酸及其用途 Download PDF

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CN107428851A
CN107428851A CN201580069029.8A CN201580069029A CN107428851A CN 107428851 A CN107428851 A CN 107428851A CN 201580069029 A CN201580069029 A CN 201580069029A CN 107428851 A CN107428851 A CN 107428851A
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吉恩-盖伊·博伊特奥
埃琳·萨文
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GALDEMA AG
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GALDEMA AG
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Abstract

透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子。透明质酸通过醚键交联，并且一种或更多种环糊精分子通过酰胺键被接枝至交联的透明质酸上，优选地使用基于三嗪的偶联试剂。

Description

通过酰胺键将环糊精接枝至醚交联的透明质酸及其用途
发明的技术领域
本发明涉及包含交联多糖的水凝胶的领域以及此类水凝胶在医学应用和/或化妆品应用中的用途。更具体地，本发明涉及用环糊精官能化的交联的透明质酸水凝胶。
发明背景
最为广泛使用的用于医学用途的生物相容性聚合物之一是透明质酸(HA)。它是天然存在的、属于糖胺聚糖(GAG)的组的多糖。透明质酸和其他GAG是带负电荷的杂多糖链，其具有能够吸收大量水的能力。透明质酸和衍生自透明质酸的产品在生物医学和化妆品领域被广泛使用，例如在弹性手术(viscosurgery)期间和作为真皮填充剂(dermal filler)。
吸水凝胶或水凝胶在生物医学领域被广泛使用。它们通常经过聚合物的化学交联至无限网状结构而制备。虽然天然透明质酸和某些交联的透明质酸产品吸收水直到它们完全溶解，但交联的透明质酸凝胶典型地吸收一定量的水直到它们被饱和，即，它们具有有限的液体保留能力、或溶胀度。
由于透明质酸除了其分子量外以相同的化学结构存在于多数活有机体中，其给出了最少的反应并且允许先进的医学用途。交联和/或其他对透明质酸分子的修饰对改进其在体内的持续时间是必要的。此外，这样的修饰影响透明质酸分子的液体保留能力。其结果是，透明质酸已经成为许多修饰尝试的主题。
环糊精(cyclodextrin)(有时被称为环糊精(cycloamylose))，在本文还被称作CD或CDx，是由一起结合成环的糖分子(环状寡糖)组成的化合物的家族。环糊精从淀粉通过酶转化产生。通常，环糊精由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成，并且具有类似超环面(toroid)的结构构象，所述超环面具有沿着超环面的较小开口布置的吡喃葡萄糖苷单元的伯羟基和沿着超环面的较大开口布置的吡喃葡萄糖苷单元的仲羟基。由于这种布置，超环面的内部与水相环境相比是非常不亲水的并且因此能接受(host)其他疏水性分子。与此相反，外部是足够亲水的以赋予环糊精(或其复合物)水溶性。
当疏水性分子(客体)被全部地或部分地包含在环糊精(主体)的内部中时，这被称作包合复合物或客体/主体复合物。客体/主体复合物的形成可以大大改变客体分子的理化性质，通常是关于水溶性。这是为何环糊精在药学应用中吸引了很大兴趣的原因：因为环糊精与疏水性分子的包合化合物能够穿入体组织，这些可以被用来在特定条件下释放生物活性化合物。在多数情况下这样的复合物的受控降解的机制是基于pH的变化，pH的变化导致主体分子和客体分子之间的氢键或离子键的断裂。用于破坏复合物的其他机制包括能够使葡萄糖单体之间的α-1,4连接断裂的加热或酶的作用。
US 2014/0094433公开了同时发生HA的交联和环糊精的接枝的一步法。接枝可以通过HA和环糊精之间的直接共价键例如酯键，或者通过共价键合至HA和环糊精两者上的连接基团例如通过酯、醚、胺、酰胺或其他共价键来进行。
JP 3847405 B2涉及在内切葡糖苷酶(endoglucosidase)存在下单糖与环糊精的偶联，其酶促降解寡糖。
发明概述
本发明的目标是提供用于药物和/或化妆品物质的施用的改进的制剂。
特别地，本发明的目的是提供稳定的交联的透明质酸凝胶产品，其具有相当大量的接枝的环糊精。
本发明的目标还是提供用于制备用于施用药物和/或化妆品物质的改进的制剂的工艺。
特别地，本发明的目的是用于提供具有相当大量的接枝的环糊精的稳定的交联的透明质酸凝胶产品的工艺。
对于将从本公开内容是明显的这些和其他目的，根据第一方面，本发明提供透明质酸产品，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子，其中透明质酸通过醚键交联，并且其中一种或更多种环糊精分子通过酰胺键被接枝至交联的透明质酸。
有利的是，将环糊精分子接枝在已经交联的透明质酸上，该交联的透明质酸可以已经以具有定义的物理-化学性质的合意的形式来制备。这允许用环糊精明显修饰交联的HA，伴随着交联的HA的有限的解聚。
根据优选的实施方案，交联的透明质酸产品呈凝胶颗粒的形式，该凝胶颗粒具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-0.8mm的范围内的平均大小。
根据一种优选的实施方案，透明质酸链通过衍生自双官能交联剂或多官能交联剂(诸如二缩水甘油醚，例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE))的连接基团彼此交联。
根据优选的实施方案，环糊精分子含有具有氨基基团的连接基团，并且其中环糊精分子的连接基团与交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。某些连接基团含有C1-6烷基或C1-6烷基连接基。
根据另一种优选的实施方案，环糊精分子是氨基环糊精，例如α-、β-、或γ-环糊精，其中2-氨基环糊精、3-氨基环糊精和6-氨基环糊精是优选的。如本文所使用的，术语氨基环糊精是指在环糊精骨架上具有氨基基团的环糊精，即在环糊精骨架和胺基团之间没有任何连接基团。透明质酸和环糊精之间通过其氨基基团得到的直接酰胺键对于实现从接枝的环糊精的缓释概况是有利的。
氨基环糊精也可以用小的烷基(C1-4)基团在羟基位置上官能化。用甲基基团或羟丙基基团官能化的氨基环糊精是优选的。
根据一种优选的实施方案，透明质酸产品还包含能够与充当主体的环糊精分子形成客体-主体复合物的客体分子。客体分子可以选自用于治疗皮肤病学、美学、眼科学、妇科学、肿瘤学、血管学、神经学、矫形术、风湿病学或美学皮肤病学的领域中的紊乱的药物和/或生物活性物质。
根据另一个方面，本发明提供了制备透明质酸产品的工艺，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子，所述工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)一种或更多种环糊精分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使透明质酸交联；和
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精分子接枝至所述交联的透明质酸上。
已经惊异地认识到，通过酰胺键将环糊精分子接枝至已经交联的透明质酸上与交联的透明质酸的低解聚度有关。
根据优选的实施方案，环糊精分子含有具有氨基基团的连接基团，并且其中环糊精分子的连接基团与交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。某些连接基团含有C1-6烷基或C1-6烷基连接基。
根据另一种优选的实施方案，环糊精分子是氨基环糊精，例如α-、β-、或γ-环糊精，其中2-氨基环糊精、3-氨基环糊精和6-氨基环糊精是优选的。透明质酸和环糊精之间通过其氨基基团得到的直接酰胺键对于实现从接枝的环糊精的缓释概况是有利的。
氨基环糊精也可以用小的烷基(C1-4)基团在羟基位置上官能化。用甲基基团或羟丙基基团官能化的氨基环糊精是优选的。
在优选的实施方案中，步骤(c)的接枝包括：
(i)用肽偶联试剂使交联的透明质酸上的羧基活化以形成活化的交联的透明质酸；和
(ii)通过酰胺键将一种或更多种环糊精分子的连接基团偶联至活化的交联的透明质酸的羧基基团。
在一种优选的实施方案中，肽偶联试剂选自由以下组成的组：基于三嗪的偶联试剂、碳二亚胺偶联试剂、咪唑鎓衍生的偶联试剂、Oxyma和COMU。肽偶联试剂优选地为基于三嗪的偶联试剂，例如在叔胺碱或其相应的季铵盐的存在下的2-氯-4,6-二取代-1,3,5-三嗪类，例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)以及N-甲基吗啉(NMM)、或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)，和优选地DMTMM。
根据相关的方面，本发明提供了制备客体分子的制剂的工艺，该客体分子能够与环糊精客体分子形成客体-主体复合物，该工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)能够与所述客体分子形成客体-主体复合物的一种或更多种环糊精主体分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使所述透明质酸交联；
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精主体分子接枝至所述交联的透明质酸上；和
(d)在允许在所述环糊精主体分子和所述客体分子之间形成客体-主体复合物的条件下使所述客体分子的溶液与接枝至所述交联的透明质酸的所述环糊精主体分子接触，以及任选地
(e)回收结合到所述交联的透明质酸的所述客体-主体复合物。
客体分子可以选自用于治疗皮肤病学、美学、眼科学、妇科学、肿瘤学、血管学、神经学、矫形术、风湿病学或美学皮肤病学的领域中的紊乱的药物和/或生物活性物质。
本发明的其他方面和优选的实施方案依据本发明的以下详细公开内容和所附权利要求将是明显的。
附图简述
图1示出了使用肽偶联试剂DMTMM将氨基-环糊精接枝至交联的HA。
发明详述
本发明通常提供了交联的透明质酸凝胶，所述交联的透明质酸凝胶具有接枝于其上的环糊精分子。透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子，其中所述透明质酸通过醚键交联，并且其中所述一种或更多种环糊精分子通过酰胺键被接枝至所述交联的透明质酸上。这通过两步法实现，其有利于避免交联的透明质酸的大量解聚。
除非另外提供，否则术语“透明质酸”包括具有各种链长和电荷状态以及具有各种化学修饰的透明质酸、透明质酸盐/酯或透明质素(hyaluronan)的所有变体和变体的组合。即，术语还包括具有多种抗衡离子的透明质酸的多种透明质酸盐，例如透明质酸钠。透明质酸的各种修饰也被以下术语涵盖：例如氧化，例如-CH2OH基团至-CHO和/或-COOH的氧化；相邻羟基基团的高碘酸盐氧化，任选地然后是还原，例如，-CHO至-CH2OH的还原，或与胺偶联以形成亚胺，然后还原成仲胺；硫酸化、脱酰胺、任选地然后是脱氨基或与新的酸的酰胺形成；酯化；以及脱乙酰。修饰的其他实例是异脲、酰肼、溴化氰(bromocyan)、单环氧化物(monoepoxide)和单砜(monosulfone)偶联。
透明质酸可以从动物起源和非动物起源的各种来源获得。非动物起源的来源包括酵母以及优选地细菌。单个透明质酸分子的分子量典型地在0.1MDa-10MDa的范围内，但其他分子量是可能的。
在某些实施方案中，交联的透明质酸的浓度为在1mg/ml至100mg/ml的范围内。在某些实施方案中，交联的透明质酸的浓度为在2mg/ml至50mg/ml的范围内。在具体的实施方案中，交联的透明质酸的浓度为在5mg/ml至30mg/ml的范围内或在10mg/ml至30mg/ml的范围内。
交联的透明质酸包含在透明质酸链之间的交联键，其产生了透明质酸分子的通过共价交联键、透明质酸链的物理纠缠以及各种相互作用例如静电相互作用、氢键和范德华力保持在一起的连续网络。
交联的透明质酸产品优选地是生物相容的。这意味着在受治疗的个体中没有或仅非常温和的免疫应答发生。即，在被治疗的个体中不发生或仅发生非常温和的不合意的局部或全身效应。
根据本发明的交联的透明质酸产品可以是凝胶，或水凝胶。即，其可以被认为是不溶于水的，但当经受液体通常是含水液体时被认为是透明质酸分子的大体上稀释的交联的系统。
凝胶按重量计主要包含液体并且可以例如包含90％-99.9％的水，但它表现得类似固体，这归因于在液体内的三维交联的透明质酸网络。由于其显著的液体含量，凝胶在结构上是柔性的并且类似于天然组织，这使得它在组织工程中作为支架和用于组织填充(tissue augmentation)是非常有用的。
透明质酸的交联可以通过用交联剂修饰来实现。透明质酸浓度和交联的程度影响了凝胶的机械性质例如弹性模量G'以及稳定性性质。交联的透明质酸凝胶常常依据“修饰度”来表征。透明质酸凝胶的修饰度通常在0.1摩尔％与15摩尔％之间的范围内。修饰度(摩尔％)描述了结合至HA的交联剂的量，即，相对于重复的HA二糖单元的总摩尔量的结合的交联剂的摩尔量。修饰度反映出HA已通过交联剂被化学地修饰的程度。用于交联的反应条件和用于确定修饰度的合适的分析技术对本领域技术人员全部都是熟知的，这些技术人员可以容易地调节这些和其他相关因素并且从而提供合适的条件以获得在0.1％-2％的范围内的修饰度并且证实了相对于修饰度的得到的产品特性。BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)交联的透明质酸凝胶可以例如根据在公布的国际专利申请WO 9704012的实施例1和2中描述的方法来制备。
在优选的实施方案中，交联的透明质酸以通过交联剂交联的凝胶的形式存在，其中所述透明质酸的浓度为在10mg/ml至30mg/ml的范围内，并且利用所述交联剂的修饰度为在0.1摩尔％至2摩尔％的范围内。
透明质酸凝胶也可以包含透明质酸的未交联的即未结合至三维交联的透明质酸网络的部分。然而，优选的是，在凝胶组合物中的透明质酸的按重量计至少50％、优选地按重量计至少60％、更优选地按重量计至少70％、并且最优选地按重量计至少80％形成交联的透明质酸网络的部分。
透明质酸产品以颗粒、弦(string)、盘等的形式存在。在优选的实施方案中，交联的透明质酸呈凝胶颗粒的形式。凝胶颗粒优选地具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-0.8mm例如0.2mm-0.5mm或0.5mm-0.8mm的范围内的平均大小。
透明质酸产品可以存在于水溶液中，但它也可以以干燥形式或沉淀形式存在，例如，在乙醇中。透明质酸产品优选地是可注射的。
透明质酸链经由连接基团彼此交联，所述连接基团衍生自双官能交联剂或多官能交联剂。透明质酸组合物的双官能交联剂或多官能交联剂使透明质酸链彼此连接。双官能交联剂或多官能交联剂还充当透明质酸链之间的间隔基。
双官能交联剂或多官能交联剂包含能够与透明质酸的官能团反应、导致共价键的形成的两种或更多种官能团。双官能交联剂或多官能交联剂可以例如选自由二乙烯砜(divinyl sulfone)、多环氧化物(multiepoxide)和二环氧化物组成的组。
优选类型的双官能交联剂或多官能交联剂是双环氧化物或多环氧化物，例如二缩水甘油醚。根据实施方案，双官能交联剂或多官能交联剂包含两个或更多个缩水甘油醚官能团。缩水甘油醚官能团与透明质酸的伯羟基基团反应，导致在中性条件或碱性条件下形成醚键。由此断定，当二缩水甘油醚交联剂与透明质素的伯羟基基团反应时，形成了两个醚键且余留来自交联剂的中间间隔基。
用于使透明质酸链交联的优选的双官能交联剂或多官能交联剂包括1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)和乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)以及二环氧辛烷。特别优选的双官能交联剂或多官能交联剂是BDDE。
本发明的关键特征是环糊精分子通过酰胺键接枝至交联的透明质酸上。因此，本发明允许进行温和的偶联反应，在环糊精与具有定义的物理-化学性质、例如以颗粒形式的交联的透明质酸之间产生酰胺键。得到的交联的透明质酸产品具有有用的稳定性性质并且因此适合于缓释应用。本发明的另一个优点在于环糊精分子经由酰胺键至醚交联的透明质酸的接枝允许用环糊精显著修饰交联的透明质酸，而不诱导其大量解聚。优选的是，环糊精分子和交联的透明质酸的二糖具有0.1％-50％、优选地1％-30％，例如1％-20％的摩尔比。还优选的是，环糊精分子和交联的透明质酸的二糖具有大于2％，例如大于5％的摩尔比。
环糊精分子被用作用于药物剂(客体)的载体(主体)。当药物剂(客体)被全部地或部分地包含在环糊精(主体)的内部中时，这被称作包合复合物或客体/主体复合物。环糊精可以随后在特定条件下释放药物剂，例如，由于pH的变化，pH的变化导致主体和客体分子之间的氢键或离子键的断裂。
为减少环糊精(或客体/主体复合物)从施用(例如注射)的位点的迁移，环糊精分子被附接至透明质酸。这样，可以控制从环糊精释放药物剂的位点。
此外，为了增加对药物剂释放的时间控制，已经发现环糊精(或客体/主体复合物)和透明质酸之间的键的断裂的影响应当被最小化。换言之，期望的是，药物剂的释放尽可能依赖于来自环糊精的物理释放而不是依赖于化学降解。
在公开的透明质酸产品中，环糊精分子通过酰胺键被附接至透明质酸。与例如酯键相比，环糊精-透明质酸连接(接枝)中的酰胺键的使用已被发现是有利的，因为酰胺键对于在体内的降解是更稳定的。透明质酸与环糊精分子之间较不稳定键的使用可以导致环糊精(或客体/主体复合物)从注射的位点的过早损失(premature loss)。
透明质酸产品中的环糊精实际上可以是能够在客体/主体复合物连同药物剂中作为主体分子起作用的任何环糊精。环糊精可以通常由5-32个吡喃葡萄糖苷单元构成。然而，对于具有药物剂的客体/主体复合物的形成，由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成的环糊精通常是优选的。由6、7和8个吡喃葡萄糖苷单元构成的环糊精常常分别被称作α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。根据实施方案，环糊精分子由6个吡喃葡萄糖苷单元构成(α-环糊精)。根据实施方案，环糊精分子由7个吡喃葡萄糖苷单元构成(β-环糊精)。根据实施方案，环糊精分子由8个吡喃葡萄糖苷单元构成(γ-环糊精)。
为改善它们的水溶性和/或优化它们在特定应用中的性能，环糊精常常被化学修饰。如在本文使用的术语环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精还意图包括其功能上等效的变体或衍生物。此类化学修饰的环糊精的实例包括但不限于羟丙基环糊精和甲基环糊精。
与透明质酸组合物一起使用的修饰的α-环糊精的实例包括但不限于羟丙基-α-环糊精。
与透明质酸组合物一起使用的修饰的β-环糊精的实例包括但不限于羟丙基-β-环糊精；2,6-二-O-甲基-β-环糊精；6-O-麦芽糖基-β-环糊精；2-羟丙基-β-环糊精；甲基-β-环糊精；磺丁基-β-环糊精；单氯三嗪基-β-环糊精；七(2-ω-氨基-O-寡(环氧乙烷)-6-己基硫代)-β-环糊精；亚乙基二氨基或二亚乙基三氨基桥接的双(β-环糊精)；随机甲基化的β-环糊精；磺丁基醚-β-环糊精和单氯三嗪基-β-环糊精。
与透明质酸组合物一起使用的修饰的γ-环糊精的实例包括但不限于γ-环糊精C6和2,3-二-O-己酰基-γ-环糊精。更多另外的修饰的环糊精还被示于本文表1-3中。
根据本发明，优选的是，环糊精分子含有具有氨基基团的连接基团。连接基团被共价地附接至环糊精骨架上，并且可以包括间隔分子，例如C1-6烷基或C1-4烷基。环糊精分子的连接基团与交联的透明质酸的羧基形成酰胺键。
在优选的实施方案中，环糊精分子是氨基环糊精分子，即在环糊精骨架上具有氨基基团，并且氨基环糊精分子的氨基基团与交联的透明质酸的羧基形成酰胺键。如本文所使用的，术语氨基环糊精是指在环糊精骨架上具有氨基基团的环糊精，即在环糊精骨架和胺基团之间没有任何连接基团。因此，在环糊精和醚交联的HA之间实现了直接的酰胺键。透明质酸和环糊精之间通过其氨基基团得到的直接酰胺键对于实现从接枝的环糊精的缓释概况是有利的。
优选的环糊精分子的组是由6-8个吡喃葡萄糖苷单元例如6个吡喃葡萄糖苷单元(α-环糊精)、7个吡喃葡萄糖苷单元(β-环糊精)或8个吡喃葡萄糖苷单元(γ-环糊精)构成的氨基环糊精分子。然后，此外优选的是，环糊精分子选自由2-氨基环糊精、3-氨基环糊精和6-氨基环糊精组成的组，优选地选自由3-氨基环糊精和6-氨基环糊精组成的组。
氨基环糊精也可以用小的烷基(C1-4)基团在羟基位置上官能化。用甲基基团或羟丙基基团官能化的氨基环糊精是优选的。
本文公开的透明质酸产品可以有利地用于多种药物或化妆品物质的运送或施用以及缓慢释放或控制释放。
透明质酸产品还可以包含能够与充当主体的环糊精分子形成客体-主体复合物的客体分子。客体分子通常是疏水的或亲脂的或具有疏水的或亲脂的部分(portion)/部分(moiety)。客体分子的尺寸和性质决定了哪种环糊精适合作为主体。在科学领域中已经投入了许多努力来确定用于多种药物客体分子的适合的环糊精主体分子。一些确定的客体-主体复合物被呈现在本文表1-3中。
客体分子优选地选自用于治疗皮肤病学、美学、眼科学、妇科学、肿瘤学、血管学、神经病学、矫形术、风湿病学或美学皮肤病学的领域中的紊乱的药物和/或生物活性物质，例如抗感染剂、抗微生物剂、抗炎剂、细胞抑制剂、细胞毒素剂、抗病毒剂、麻醉剂、止血剂、血管收缩剂或生长因子。
根据优选的实施方案，客体分子是类视色素。
因此，根据本发明的透明质酸产品可用作药物，例如用于治疗易受所述客体分子治疗的状况。
透明质酸产品也用于制造用于治疗对通过所述客体分子的治疗敏感的状况的药物。
根据一方面，透明质酸产品用于治疗患有对通过客体分子的治疗敏感的状况的患者的方法，所述方法是通过对患者施用治疗有效量的、包含所述客体分子的、根据本发明的透明质酸产品。
根据另一方面，透明质酸产品可用于通过化妆处理皮肤的方法，其包括向皮肤施用根据本发明的透明质酸产品。
由于通过根据本发明的工艺可获得的或获得的产品的性质是复杂的，产品也可以被定义为是这些工艺的结果。
此外，本发明提供了用于制备透明质酸凝胶的有利的工艺，所述透明质酸凝胶包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子，所述工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)一种或更多种环糊精分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使透明质酸交联；和
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精分子接枝至所述交联的透明质酸上。
步骤(a)和(b)的优选的实施方案依据与得到的产品相关的上文的描述是明显的。特别地，步骤(b)还可以包括将交联的透明质酸的尺寸减小为颗粒、弦、盘等。在优选的实施方案中，将交联的透明质酸变成凝胶颗粒的形式。透明质酸凝胶颗粒通过透明质酸和交联试剂(例如BDDE)在标准条件下反应得到。所得的水凝胶的粒度减小、随后的在乙醇中沉淀诱导了此类颗粒的形成。凝胶颗粒优选地具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-0.8mm，例如0.2mm-0.5mm或0.5mm-0.8mm的范围内的平均溶胀大小。
优选的是，步骤(a)的一种或更多种环糊精分子含有具有氨基基团的连接基团，并且其中环糊精分子的连接基团与交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。连接基团可以含有间隔基，例如C1-6烷基或C1-4烷基。
还优选的是，一种或更多种环糊精分子是如上所公开的氨基环糊精分子，即在环糊精骨架上具有氨基基团。如本文所使用的，术语氨基环糊精是指在环糊精骨架上具有氨基基团的环糊精，即在环糊精骨架和胺基团之间没有任何连接基团。在优选的工艺中，环糊精分子是氨基环糊精分子，并且氨基环糊精分子的氨基基团与交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。透明质酸和环糊精之间通过其氨基基团得到的直接酰胺键对于实现从接枝的环糊精的缓释概况是有利的。
在优选的工艺中，步骤(c)的接枝包括：
(i)用肽偶联试剂使交联的透明质酸上的羧基基团活化以形成活化的交联的透明质酸；和
(ii)通过酰胺键将一种或更多种环糊精分子的连接基团偶联至活化的交联的透明质酸的羧基基团。
已经有创造性地认识到，在具有确定的物理-化学性质的交联的透明质酸(例如预形成的HA颗粒)上使用基于三嗪的偶联试剂允许用环糊精使交联的HA通过酰胺键进行显著修饰(接枝)，而不诱导交联的透明质酸的大量解聚。这在实施例12中得到验证，其中观察到溶胀能力，即每克HA的总液体摄取量随着增加MoDCDx/HADi而线性地降低。这种线性行为表明使用三嗪-偶联试剂将环糊精接枝在醚交联的HA凝胶上不会诱导HA凝胶的任何明显的降解。这与当在环糊精接枝的透明质酸链上进行交联的情况相反，这可能诱导多糖的大量解聚。
得到的透明质酸产品的一种或更多种环糊精分子、例如氨基环糊精分子，和交联的透明质酸的二糖可以具有0.1％-50％、优选地1％-30％或1％-20％的摩尔比。还优选的是，环糊精分子和交联的透明质酸的二糖具有大于2％，例如大于5％的摩尔比。
该工艺通常导致交联的透明质酸的低解聚度。
在该工艺中，在步骤(c)中，可以同时发生交联的透明质酸的活化以及环糊精分子至活化的交联的透明质酸的偶联。可选择地，在步骤(c)中，交联的透明质酸的活化在环糊精分子至活化的交联的透明质酸的偶联之前且与环糊精分子至活化的交联的透明质酸的偶联分开地发生。
优选的肽偶联试剂选自由以下组成的组：基于三嗪的偶联试剂、碳二亚胺偶联试剂、咪唑鎓衍生的偶联试剂、Oxyma和COMU。各种其他有用的肽偶联试剂是技术人员公知的。
特别优选的肽偶联试剂的组是基于三嗪的偶联试剂，例如在叔胺碱或其相应的季铵盐的存在下的2-氯-4,6-二取代-1,3,5-三嗪，例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)以及N-甲基吗啉(NMM)、或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)。特别优选的基于三嗪的偶联试剂是DMTMM。
在优选的实施方案中，在具有6-8个吡喃葡萄糖苷单元的氨基-环糊精的氨基基团和醚交联的透明质酸凝胶颗粒的羧酸基团之间形成酰胺键。两种组分之间的这种酰胺键通过肽偶联试剂例如DMTMM来实现。
本文中呈现的理解在制备客体分子的制剂的工艺中也是有用的，该客体分子能够与环糊精主体分子形成客体-主体复合物，该工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)能够与所述客体分子形成客体-主体复合物的一种或更多种环糊精主体分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使所述透明质酸交联；
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精主体分子接枝至所述交联的透明质酸上；和
(d)在允许在所述环糊精主体分子和所述客体分子之间形成客体-主体复合物的条件下使所述客体分子的溶液与接枝至所述交联的透明质酸上的所述环糊精主体分子接触，以及任选地
(e)回收结合到所述交联的透明质酸的所述客体-主体复合物。
在表1-3中提供了能够形成客体-主体复合物的药物剂和环糊精的非限制性实例。
表1-3中的缩写说明：
β-CD，β环糊精；HP-β-CD，羟丙基β环糊精；DM-β-CD，2,6-二-O-甲基β环糊精；OM-β-CD，6-O-麦芽糖基β环糊精；2HP-β-CD，2-羟丙基β环糊精；HP-α-CD，羟丙基α环糊精；α-CD，α环糊精；γ-CD，γ环糊精；M-β-CD，甲基-β-环糊精；SB-β-CD，磺丁基β环糊精；γ-CDC6，γ环糊精C6或两亲性2,3-二-O-己酰基γ环糊精；β-CDMCT，单氯三嗪基β环糊精；七-β-CD，七(2-x-氨基-O-寡(环氧乙烷)-6-己基硫代)β环糊精；双-CD，亚乙基二氨基或二亚乙基三氨基桥接的双(β环糊精)；RMβ-CD，随机甲基化的β环糊精；(SBE)7m-β-CD，磺丁基醚-β-环糊精；MCT-β-CD，单氯三嗪基β环糊精；Me-β-CD，甲基β环糊精；SBE-β-CD，磺丁基醚-β-环糊精；TPPS，阴离子5,10,15,20-四(4-磺酸基苯基)-21H,23H-卟啉；E-β-CD，β-环糊精表氯醇聚合物；Glu-β-CD，葡糖基-β-环糊精；Mal-β-CD，麦芽糖基-β-环糊精。
不希望受限于此，本发明将在下文中通过实施例的方式来阐释。
实施例
实施例1-将3-氨基-γ-CD接枝至干燥的交联的HA粉末
将DMTMM(0.3g)和3-氨基-γ-CD(0.8g)溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(25mL)中，并且将溶液的pH调节至约6.5(1.2M HCl)。将该溶液加入到干燥的交联的HA粉末(0.5g)中，并且然后温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。然后用乙醇70％(15mL/g凝胶)洗涤凝胶三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
实施例2-将3-氨基-β-CD接枝至干燥的交联的HA粉末
将DMTMM(0.2g)和3-氨基-β-CD(0.35g)溶于PBS(12.5mL)中，并且将溶液的pH调节至约6.5(1.2M HCl)。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末(0.3g)中，并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解成寡糖以能够进行定量NMR分析。将40-60μL的具有来自普通变形杆菌(Proteus vulgaris)的软骨素酶ABC的溶液加入至凝胶样品中，将其进一步混合，并且在温和摇动下进行37℃温育持续24小时。在温育后，将降解的凝胶样品冻干，并且再溶解于600μL D2O中。
进行1D1H定量NMR实验，并且分析得到的光谱以用于确定作为环糊精相对于二糖所测量的修饰，MoDCDx/HAdi。通过比较来自环糊精(CDx)的异头质子与来自HA的GlcNAc的N-乙酰基质子的信号的积分，进行MoDCDx/HAdi的确定。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定修饰(环糊精相对于二糖；MoDCDx/HAdi)为11％。
实施例3-将6-氨基-β-CD接枝至干燥的醚交联的HA粉末
将DMTMM(0.24g)和6-氨基-β-CD(0.3g)溶于PBS(15mL)中，并且将溶液的pH调节至约6.5(1.2M HCl)。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末(0.3g)中，并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定修饰(环糊精相对于二糖；MoDCDx/HAdi)为22％。
实施例4-将6-氨基-γ-CD接枝至交联的HA凝胶
将干燥的HA粉末(0.5g)溶于PBS(25ml)中，并且使用NaOH将溶液的pH调节至约9.0。加入交联试剂BDDE并且允许使其与溶液中的HA反应，形成凝胶。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。然后用乙醇70％(15mL/g凝胶)洗涤凝胶三次，并且弃去溶液。
将DMTMM(0.3g)和3-氨基-γ-CD(0.8g)溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(25mL)中，并且将溶液的pH调节至约6.5(1.2M HCl)。将该溶液加入到交联的HA凝胶中，并且然后温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。然后用乙醇70％(15mL/g凝胶)洗涤凝胶三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
实施例5(比较)-通过同时进行透明质素的交联和γ-环糊精的接枝形成水凝胶
将HA(1.1MDa)粉末(0.25g)和γ环糊精(0.25g)置于烧杯中。将BDDE(0.024g)加入到3g NaOH 1％(w/w)中。将BDDE/NaOH加入到烧杯中。HADi:BDDE:CDx的摩尔比为1:0.2:0.3。在3.5分钟内将组分剧烈混合。允许反应进行，并且将糊状物在70℃的磷酸盐缓冲液pH7.4中中和并且溶胀持续24小时。粒度减小通过315um筛子进行。将凝胶填充在注射器中并且杀菌。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为0.5％。
实施例6(比较)-通过同时进行透明质素的交联和γ-环糊精的接枝形成水凝胶
在注射器中在30分钟内将HA(0.17MDa)粉末(0.4g)和γ-环糊精(0.8g)溶于1.8gNaOH 1％(w/w)中。在另一个注射器中，BDDE(0.12g)与0.6g NaOH 1％(w/w)混合。HADi:BDDE:CDx的摩尔比为1:0.6:0.6。将两个注射器连接，并且将组分通过穿过连接器20次来混合。将形成的糊状物转移到温度为50℃的小瓶中。允许反应在50℃下进行持续2.5小时。加入含有HCl的9g PBS缓冲液以中和和溶胀凝胶，然后粒度减小通过两个注射器之间的60um筛子进行。将凝胶沉淀并且使用乙醇洗涤。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为1.3％。
实施例7-将3-单氨基-3-单脱氧-γ-环糊精接枝至干燥的交联的HA凝胶粉末
将DMTMM(0.17g)和3-单氨基-3-单脱氧-γ-环糊精(0.61g)溶于PBS(12.5mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。HADi:DMTMM:CDx的摩尔比为1:1:0.75。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末(0.26g)中，并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为9％。
实施例8-将3-单氨基-3-单脱氧-β-环糊精接枝至干燥的交联的HA凝胶粉末
将DMTMM(0.17g)和3-单氨基-3-单脱氧-β-环糊精(0.35g)溶于PBS(12.5mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。HADi:DMTMM:CDx的摩尔比为1:1:0.5。将该溶液加入到干燥的醚交联的HA粉末(0.28g)中并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为10％。
实施例9-将6-单氨基-6-单脱氧-β-环糊精接枝至干燥的交联的HA凝胶粉末
将DMTMM(0.24g)和6-单氨基-6-单脱氧-β-环糊精(0.31g)溶于PBS(15mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。HADi:DMTMM:CDx的摩尔比为1:1.2:0.35。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末(0.34g)中并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为22％。
实施例10-将6-单氨基-6-单脱氧-2-O-甲基-六-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精接枝 至干燥的交联的HA凝胶粉末
将DMTMM(0.24g)、6-单氨基-6-单脱氧-2-O-甲基-六-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(0.35g)溶于PBS(15mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。HADi:DMTMM:CDx的摩尔比为1:1.2:0.35。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末(0.34g)中并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为23％。
实施例11-将6-单六亚甲基二氨基-6-单脱氧-β-环糊精接枝至干燥的交联的HA凝 胶粉末
将DMTMM(0.24g)、6-单六亚甲基二氨基-6-单脱氧-β-环糊精(0.65g)溶于PBS(15mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。HADi:DMTMM:CDx的摩尔比为1:1.2:0.7。将该溶液加入到干燥的醚交联的HA粉末(0.30g)中并且温和地搅拌。将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤三次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。通过酶降解的凝胶的1H-NMR确定MoDCDx/HADi为18％。
实施例12-将6-单氨基-6-单脱氧-β-环糊精接枝至干燥的交联的HA凝胶粉末
根据表4，对于每个实验，DMTMM和6-单氨基-6-单脱氧-β-环糊精(CDx)是变化的。将试剂溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(15mL)中，并且将溶液的pH调节至6.5±2.5(1.2M HCl)。将该溶液加入干燥的醚交联的HA粉末中并且温和地搅拌。
将反应加热至45℃持续24小时，并且然后允许冷却至室温。将凝胶用PBS(15mL/g凝胶)洗涤两次并且过滤。用乙醇70％(15mL/g凝胶)将凝胶洗涤3次，并且弃去溶液。最后，将纯乙醇加入凝胶中，并且将其过滤并且在真空下干燥，以得到最终的材料。
将HA聚合物降解为寡糖，并且如实施例2中所述地进行1D1H定量NMR实验。分析所得的光谱以用于确定MoDCDx/HAdi。在表4中呈现出所得到的MoDCDx/HADi值。
表4-DMTMM和CDx的摩尔比对MoD CDx/HADi 值的影响
观察到溶胀能力，即每克HA的总液体摄取量，不随着增加MoDCDx/HADi而增加。该行为表明，使用三嗪-偶联试剂将环糊精接枝在醚交联的HA凝胶上不会诱导HA凝胶的任何显著的降解。

Claims (20)

1.一种透明质酸产品，包含交联的透明质酸和一种或更多种氨基环糊精分子，其中所述透明质酸通过醚键交联，并且其中所述一种或更多种氨基环糊精分子通过在所述氨基环糊精分子的氨基基团和所述交联的透明质酸的羧基基团之间的直接酰胺键接枝至所述交联的透明质酸上。
2.根据权利要求1所述的透明质酸产品，其中所述氨基环糊精分子由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成。
3.根据权利要求2所述的透明质酸产品，其中所述氨基环糊精分子选自由2-氨基环糊精、3-氨基环糊精和6-氨基环糊精组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的透明质酸产品，其中得到的透明质酸产品的所述氨基环糊精分子和所述交联的透明质酸的二糖具有大于2％的摩尔比。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的透明质酸产品，其中所述透明质酸产品呈凝胶颗粒的形式，所述凝胶颗粒具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-0.8mm的范围内的平均大小。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的透明质酸产品，还包含能够与充当主体的所述氨基环糊精分子形成客体-主体复合物的客体分子，其中所述客体分子选自用于治疗皮肤病学、美学、眼科学、妇科学、肿瘤学、血管学、神经病学、矫形术、风湿病学或美学皮肤病学的领域中的紊乱的药物和/或生物活性物质，例如抗感染剂、抗微生物剂、抗炎剂、细胞抑制剂、细胞毒素剂、抗病毒剂、麻醉剂、止血剂、血管收缩剂或生长因子。
7.一种制备透明质酸产品的工艺，所述透明质酸产品包含交联的透明质酸和一种或更多种环糊精分子，所述工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)一种或更多种环糊精分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使所述透明质酸交联；和
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精分子接枝至所述交联的透明质酸上。
8.根据权利要求7所述的工艺，其中所述环糊精分子是氨基环糊精分子，并且其中所述氨基环糊精分子的氨基基团与所述交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的工艺，其中步骤(c)的所述接枝包括：
(i)用基于三嗪的偶联试剂使所述交联的透明质酸上的所述羧基基团活化以形成活化的交联的透明质酸；和
(ii)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精分子偶联至所述活化的交联的透明质酸的所述羧基基团。
10.根据权利要求9所述的工艺，其中所述基于三嗪的偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的工艺，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂选自由以下组成的组：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)和乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)以及二环氧辛烷。
12.根据权利要求11所述的工艺，其中所述双官能交联剂或多官能交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的工艺，还包括提供所述透明质酸产品的颗粒，所述透明质酸产品的颗粒具有在0.01mm-5mm、优选地0.1mm-0.8mm的范围内的平均大小。
14.一种制备客体分子的制剂的工艺，所述客体分子能够与环糊精主体分子形成客体-主体复合物，所述工艺包括以下步骤：
(a)提供(i)透明质酸和(ii)能够与所述客体分子形成客体-主体复合物的一种或更多种环糊精主体分子；
(b)使用双官能交联剂或多官能交联剂通过醚键使所述透明质酸交联；
(c)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精主体分子接枝至所述交联的透明质酸上；和
(d)在允许在所述环糊精主体分子和所述客体分子之间形成客体-主体复合物的条件下使所述客体分子的溶液与接枝至所述交联的透明质酸上的所述环糊精主体分子接触，以及任选地
(e)回收结合至所述交联的透明质酸的所述客体-主体复合物。
15.根据权利要求14所述的工艺，其中所述环糊精分子是氨基环糊精分子，并且其中所述氨基环糊精分子的氨基基团与所述交联的透明质酸的羧基基团形成所述酰胺键。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的工艺，其中步骤(c)的所述接枝包括：
(i)用基于三嗪的偶联试剂使所述交联的透明质酸上的所述羧基基团活化以形成活化的交联的透明质酸；和
(ii)通过酰胺键将所述一种或更多种环糊精分子偶联至所述活化的交联的透明质酸的所述羧基基团。
17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述基于三嗪的偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)。
18.通过根据权利要求7-17中任一项所述的工艺可获得的产品。
19.一种治疗患者的方法，所述患者患有对通过客体分子的治疗敏感的状况，所述方法是通过向所述患者施用治疗有效量的、包含所述客体分子的、根据权利要求1-6或18中任一项的透明质酸产品。
20.一种通过化妆处理皮肤的方法，所述方法包括向所述皮肤施用根据权利要求1-6或18中任一项的透明质酸产品。
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