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CN107406427A - 炔基醇及其使用方法 - Google Patents

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CN107406427A
CN107406427A CN201680011885.2A CN201680011885A CN107406427A CN 107406427 A CN107406427 A CN 107406427A CN 201680011885 A CN201680011885 A CN 201680011885A CN 107406427 A CN107406427 A CN 107406427A
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methyl
prodrug
stereoisomer
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CN201680011885.2A
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N·布拉齐尔
G·卡斯塔涅多
J·A·冯
J·J·克劳福德
W·李
X·林
B·胡
G·吴
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Q、A1‑A8、R4和R5如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗其中观察到NF‑kB信号传导的不期望或过度激活的疾病和障碍。

Description

炔基醇及其使用方法
相关申请的交叉参考
该申请根据35U.S.C.§119(a)要求享有于2015年2月25日提交的国际申请PCT/CN2015/077176的权益，该申请整体引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，特别涉及可用于治疗癌症和炎性病症的NF-kB-诱导激酶(NIK)抑制剂。
发明背景
NF-kB诱导激酶(NIK)还称为MAPK激酶激酶14(MAP3K14)，它是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK家族成员。它最初在双杂交筛选中被识别为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合伴侣[参见Malinin,NL,等人,Nature,1997,385:540-4]。NIK过度表达导致NF-kB激活，NIK缺乏激酶活性的显性负性形式能够响应于TNF和IL-1处置而抑制NF-kB激活。因此，NIK已经被识别为NF-kB信号传导途径的重要组成。科学研究已经证明，阻断癌症细胞中的NF-kB信号传导途径可引起这类细胞终止增殖至死亡，或者变得对其它抗癌治疗更敏感。另外，研究已经证明，NF-kB控制参与炎症的很多基因的表达，并且NF-kB信号传导被发现在很多炎性病症、如狼疮(包括系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎、炎性肠病、关节炎、脓毒病、胃炎和哮喘中是长期激活的。因此，能够抑制NIK和由此抑制、减弱或减轻NF-kB信号传导途径的不期望或过度激活的有机化合物可具有用于治疗其中观察到这种NF-kB信号传导的不期望或过度激活的疾病和障碍的治疗益处。
发明简述
公开了作为NIK激酶抑制剂的炔基醇化合物、含有这些化合物的组合物以及用于治疗NIK激酶介导的疾病如癌症和炎性疾病的方法。
在一个方面，提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐：
其中：
环A是单环或稠合双环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、N、S、CR1或CHR1；
A2是NR2、N、O、S、CR2或CHR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1各自独立地选自H、卤素、NRaRb、NHC(O)NRaRb、NHS(O)2CH3、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基，其中R1的烷基任选被F、OH、CN、SH、C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代；R1的环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R1的烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；和R1的杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代，
R2各自独立地选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R2任选被Rc取代；或
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基的环状基团，其中所述环状基团任选被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元杂环基，任选被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R4和R5一起形成任选被Re取代的C3-C11环烷基或任选被Re取代的3-11元杂环基；
A5-A8之一是N且其余为CR6或者全部为CR6；
R6在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元杂环基，其中Rb可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述的Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元杂环基，其中所述杂环基任选被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1- 2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任意烷基部分任选被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中Rg可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
条件是，所述化合物不是选自表1x的化合物1x-199x的化合物。
在一些实施方案中，Q是C且化合物具有式(II):
其中环A、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、R4和R5如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，环B是被取代的苯基，且Q是C；且化合物具有式(III):
其中环A、A1、A2、A3、A4、R4和R5如式(II)中所定义，n是0、1或2，且R6各自独立地选自F、Cl、OCH3、CH3和CF3。
在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方案中，其中如下部分
定义为(例如)，
其中:
A9是O、NR11或CR11R12，其中R11和R12各自独立地选自H、卤素、OH和C1-C3烷基；
R7和R8各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基，或R7和R8一起形成＝O，和
R9和R10各自独立地选自H和Re，或R9和R10连同它们所连接的原子一起形成任选被Re取代的C5-C6环烷基或任选被Re取代的5-6元杂环基。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含式(I)、(II)或(III)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供了在疗法中使用的式(I)、(II)或(III)化合物或其药物组合物。在另一项实施方案中，本发明提供了化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症的药剂中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗疾病和障碍、包括癌症、炎性病症和自身免疫疾病等的式(I)、(II)或(III)化合物及其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)化合物或其药物组合物治疗疾病和障碍、例如癌症、炎性病症或自身免疫疾病等的方法(或用途)。
在另一方面，本发明提供了用于制备治疗癌症、炎性病症或自身免疫疾病等的药剂的式(I)、(II)或(III)化合物。
在另一方面，本发明提供了可用于合成式(I)、(II)或(III)化合物的化合物中间体。
发明详述
本发明提供了尤其是式(I)、(II)或(III)化合物及其变体、包含式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物来治疗与NF-kB信号传导途径的不期望或过度激活相关的疾病和障碍、例如某些癌症和炎性病症的方法。
定义
术语“烷基”指饱和直链或支链单价烃基团，其中烷基基团可以任选地和独立地被一个或多个如本文所述的取代基取代。在一个实例中，烷基基团具有1至18个碳原子(C1-C18)。在另一个实例中，烷基基团是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基指价键。烷基基团的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，用于“任选被取代的烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)或嘧啶基的1至6个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代。
术语“亚烷基”自身或作为其它取代基的一部分表示由烷烃衍生的二价基团，示例有-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至12个碳原子，例如1-8个、1-6个或1-3个碳原子。“亚烯基”和“亚炔基”指“亚烷基”的分别具有双键或三键的不饱和形式，通常具有2至12个碳原子、例如2-8个、2-6个或2-3个碳原子。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”基团可以任选被取代。
术语“杂烷基”指由指定数目的碳原子或如果未指出的话至多18个碳原子和1至5个选自O、N、Si和S的杂原子组成的直链或支链单价烃基团，其中氮和硫原子可以任选被氧化和氮杂原子可以任选被季化。在一些实施方案中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子可以任选被氧化和氮杂原子可以任选被季化。杂原子可以处于杂烷基基团的任意内部位置，包括烷基基团与分子其余部分连接的位置(例如-O-CH2-CH3)。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-OCF3。至多两个杂原子可以相连，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基基团可以任选被取代。在一些实施方案中，“任选被取代的杂烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基中的1至4个实例，其中烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代。
术语“亚杂烷基”指衍生自杂烷基的二价基团，其实例有-CH2CH2SCH2CH2、-CH2SCH2CH2NHCH3和-OCH2CH3。对于亚杂烷基基团，杂原子还可以占据一个或两个链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。亚杂烷基基团可以任选被取代。
“环烷基”指非芳族饱和或部分不饱和烃环基团，其中环烷基基团可以任选被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基基团具有3至12个碳原子(C3-C12)。在其它实例中，环烷基是C3-C6、C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实例中，作为单环的环烷基基团是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，作为双环的环烷基基团是C7-C12。在另一个实例中，作为螺环系统的环烷基基团是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氚化环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12环原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。示例性的桥联双环环烷基包括但不限于双环[4.1.0]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[4.1.0]庚烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，对“任选被取代的环烷基”而言的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基中的1至4个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代。
术语“亚环烷基”指衍生自环烷基基团的二价基团。亚环烷基基团可以任选被取代。
“杂环状基团”、“杂环状的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环”互换使用，指任意单环、双环或螺环饱和或不饱和、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系统，其中环原子是碳且环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环系统的任意环原子是杂原子，则该系统是杂环，与该环系统与分子的其余部分的连接点无关。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”，即3-11元杂环)并且包括单环、双环和螺环系统，其中所述环原子是碳并且环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-元单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6-元单环。在一个实例中，杂环基团包括0至3条双键。任意氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如NO、SO、SO2)和任意氮杂原子可以任选被季化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至9-元螺环。杂环的实例有环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂氮杂卓基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、硫杂氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧杂异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸烷、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧杂六氢噻喃基。含硫或氧原子和一至三个氮原子的5-元杂环的实例有噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的5-元环杂环的实例包括咪唑基如咪唑-2-基；三唑基如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5-元杂环的实例有苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环的实例含有一至三个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基、如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1,3,4-三嗪基-2-基和1,3,5-三嗪基-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基；和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-哒嗪2-基基团是杂环基团的其它实例。杂环可以任选被取代。例如，对“任选被取代的杂环”而言的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基中的1至6个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代。
术语“亚杂环基”指衍生自杂环基团的二价基团。亚杂环基基团可以任选被取代。
“杂芳基”指其中至少一个环是含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族环的任意单-、二-或三环环系统，在一个举例实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版.表7-2[1985]。包括在定义中的有其中上述杂芳基环中的任一个稠合至芳基环的任意双环基团，其中所述芳基环或杂芳基环连接至分子的剩余部分。在一个实施方案中，杂芳基包括其中一个或多个环原子是氮、硫或氧的4-6元单环芳族基团。在另一个实施方案中，杂芳基包括其中一个或多个环原子是氮、硫或氧的5-6元单环芳族基团。杂芳基基团的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基以及苯并-稠合的衍生物如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基基团可以任选被取代。在一些实施方案中，对“任选被取代的杂芳基”而言的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基中的1至6个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代。
在特定实施方案中，杂环基团在杂环基团的碳原子处连接。作为举例，碳键合的杂环基团包括如下的键合安排：吡啶环的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶环的2、4、5或6位，吡嗪环的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫茂、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位，氮丙啶环的2或3位，氮杂环丁烷环的2、3或4位，喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。
在一些实施方案中，杂环基团是N-连接的。作为举例，氮键合的杂环基或杂芳基基团包括如下的键合安排：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位。
术语“烷氧基”指经由氧原子与分子其余部分连接的烷基基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。烷氧基基团可以任选被取代，例如被卤素取代。
术语“烷基硫基”指经由硫原子与分子其余部分连接的烷基基团。非限制性实施例包括–SCH3、-SCH2CH3和–SCH2CH2CH3。烷基硫基基团可以任选被取代，例如被卤素取代。
术语“卤代”或“卤素”自身或作为其它取代基的一部分指氟、氯、溴或碘原子，另有指示除外。术语“卤代烷基”意欲包括“烷基”和“卤代烷基”取代基。另外，术语“卤代烷基”意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。
术语“氧代基”指＝O或(＝O)2。
术语“芳基”指多元不饱和、通常是芳族烃环基团，其可以是单环或稠合在一起的多环(多达三环)，具有所述数目的芳基环原子，另有说明除外。芳基基团可以任选被取代。
“亚苯基”基团指衍生自苯基基团的二价基团。亚苯基基团可以任选被取代。
“任选被取代”指基团可以是未取代的或被一个或多个(例如0、1、2、3、4或5个或更多)针对该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同，另有说明除外。即，任选被取代的取代基在每次出现时是独立的。在实施方案中，任选被取代的基团具有1个取代基。在另外的实施方案中，任选被取代的基团具有2个取代基。在另外的实施方案中，任选被取代的基团具有3个取代基。在另外的实施方案中，任选被取代的基团具有4个取代基。
对烷基和环烷基而言的任选的取代基可以是各种基团，包括但不限于卤素、氧代基、CN、NO2、N3、OR'、全氟-C1-4烷氧基、未取代的环烷基、未取代的芳基(例如苯基)、未取代的杂环基、NR'R″、SR'、SiR'R″R″'、OC(O)R'、C(O)R'、CO2R'、CONR'R″、OC(O)NR'R″、NR″C(O)R'、NR″'C(O)NR'R″、NR″C(O)2R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R″、NR'S(O)2R″、NR″'S(O)2NR'R″、脒基、胍、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R″、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R″R″'、(CH2)1-4OC(O)R'、(CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'和(CH2)1-4CONR'R″或其组合，数量为0至(2m'+1)，其中m'是该基团中的碳原子的总数。R'、R″和R″'各自独立地指包括例如如下的基团：氢；未取代的C1-6烷基；未取代的杂烷基；未取代的芳基；被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6硫代烷氧基基团、未取代的芳基-C1-C4烷基基团和未取代的杂芳基。当R'和R″连接至相同氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选被N、O或S取代。例如，NR'R″指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，对芳基和杂环基团而言的任选的取代基是不同的。在一些实施方案中，对芳基和杂环基团而言的取代基选自包括但不限于如下的基团：卤素、OR'、OC(O)R'、NR'R″、SR'、R'、CN、NO2、CO2R'、CONR'R″、C(O)R'、OC(O)NR'R″、NR″C(O)R'、NR″C(O)2R'、NR'C(O)NR″R″'、S(O)R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R″、NR'S(O)2R″、N3、全氟-C1-C4烷氧基、全氟-C1-C4烷氧基、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R″、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R″R″'、(CH2)1-4OC(O)R'、(CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'、(CH2)1-4CONR'R″或其组合，数量为0至芳族环上的开放价键的总数；和其中R'、R″和R″'独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。其它适宜的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接至环原子的各个上述芳基取代基。
如本文所用的术语“杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。在一些实施方案中，杂原子指O、N或S。在一些实施方案中，杂原子指O或N。
如本文所用的术语“手性”指具有与镜像伴侣不重叠的性质的分子，而术语“非手性”指与非镜像伴侣可重叠的分子。
如本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学组成、但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子相互不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法来进行分离。
“对映异构体”指互为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany,纽约；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物如外消旋混合物意欲构成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其(一个或多个)手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或者l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或者d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，这种异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，它们当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可能出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
如本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指可通过低能垒互相转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互相转化，例如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
在本文所示的结构中，当没有指明任意特定手性原子的立体化学时，则关注和包括所有的立体异构体作为本发明的化合物。当通过表示特定构型的实心楔形或虚线说明立体化学时，则该立体异构体是如此指明的和定义的。除非另有指出，否则当使用实心楔形或虚线时，则相对立体异构体是指明的。如果结构和名称之间存在不一致的话，以结构为准。
如本文所用的术语“溶剂合物”指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用的术语“保护基”指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是与氨基连接的阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是羟基的阻断或保护羟基官能团的取代基。适宜的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”指羧基的阻断或保护羧基官能团的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其使用的通用描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience,纽约,2006。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和羊。
“对象”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在一些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。对象、个体或患者可以需要本发明的化合物。
如本文所用的术语“可药用盐”意欲包括用相对无毒的酸或碱(取决于本文所述的化合物中发现的具体取代基)制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，通过在净条件下或在适宜惰性溶剂中使该化合物的中性形式与足量的预期碱接触可以获得碱加成盐。由可药用无机碱衍生的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。由可药用有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括被取代的胺、环胺、天然存在的胺等的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，通过在净条件下或在适宜惰性溶剂中使该化合物的中性形式与足量的预期酸接触可以获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括由无机酸衍生的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及由相对无毒的有机酸衍生的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acids)等的盐(参见例如Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团两者，这允许化合物转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触和以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式的区别在于某些物理性质、例如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的而言盐和化合物的母体形式是等同的。
除了盐形式，本发明还提供了前药形式的化合物。如本文所用的术语“前药”指在生理条件下容易历经化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药在体外环境中可以通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当置于具有适宜酶或化学试剂的透皮贴剂贮库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键共价连接至本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常通过3字母符号来命名的20种天然存在的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸盐、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、statine、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括了前药的另外类型。例如，本发明的化合物的游离羧基基团可以衍生化为酰胺或烷基酯。作为另外的实例，包含游离羟基基团的本发明的化合物可以如下衍生化为前药：将羟基基团转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基基团的基团，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by use of Prodrugs Advanced Drug DeliveryReviews,19:115中所概括的那样。还包括羟基和氨基基团的氨甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯那样。还包括羟基基团衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基基团可以是任选被基团、包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。该类型的前药记载于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更特定的实例包括醇基团的氢原子被诸如以下的基团替换：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(从碳水化合物的半缩醛形式除去羟基基团所产生的基团)。
前药衍生物的另外实例参见例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard,第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya,等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，各文献特别引入本文作为参考。
另外，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。如本文所用的“代谢物”指在体内通过特定化合物或其盐的代谢产生的产物。这类产物可产生于所施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯、酶促裂解等。
通常，代谢产物如下进行鉴别：制备本发明的化合物的放射标记(例如14C或3H)同位素，将其以可检测剂量(例如高于约0.5mg/kg)施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足以发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物容易被分离，因为它们进行了标记(其它通过使用能够结合在代谢物中存在的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢物分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断分析，只要在体内未发现它们。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。本发明的化合物可以存在多种结晶或无定形形式。通常，所有物理形式均意欲包括在本发明的范围内。
本发明的化合物在构成这类化合物的一个或多个原子处还可含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，它们与本文所述的那些相同，但是一个或多个原子被具有与自然界天然发现的优势原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。在本发明的化合物的范围内关注所述的任意特定原子或元素的所有同位素。可以被掺入本发明的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H(D)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。一些同位素标记的本发明的化合物(例如标记了3H和14C的那些)可用于化合物或底物组织分布分析。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素由于它们易于制备和可检测而是有用的。而且，用较重的同位素如氘(即2H)替换可以提供一些产生于较高的代谢稳定性的治疗益处(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况中是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占据。同位素标记的本发明的化合物通常可以按照与本文流程和实施例中所公开那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂替换未同位素标记的试剂来制备。同位素取代的部分的一个非限制性实例如下：
除非另有指示，否则术语“本发明的化合物”等包括式(I)、(II)或(III)化合物及其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、盐(例如可药用盐)和前药。在一些实施方案中，溶剂合物、代谢物、同位素或前药或其任意组合被排除在外。
“治疗”(及其变体如“处置”)指临床干预以改变所处置个体或细胞的自然过程，可用于预防或在临床病状期间进行。可预期的治疗效果包括阻止疾病的发生或复发、缓解症状、消除疾病的任何直接或间接病理学后果、稳定(即不恶化)疾病状态、减轻疾病进程速率、改善或缓和疾病状态、与如果未接受治疗的预期存活相比延长存活以及豁免或改善预后。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟疾病或障碍的发展或者用于减慢疾病或障碍的进程。需要治疗的那些包括已经患有病症或障碍的那些以及有倾向患有病症或障碍的那些(例如通过遗传突变)或者其中打算阻止病症或障碍的那些。在一些实施方案中，从“治疗”的定义中排除预防。
短语“治疗有效量”或“有效量”指本发明的化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)阻止或延迟如本文所述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。对于癌症疗法，效力可例如通过评估疾病进展时间(TTP)或测定应答率(RR)来测定。在免疫学疾病中，治疗有效量是足以降低或缓解变应性障碍、自身免疫或炎性病症(例如银屑病或炎性肠病)的症状或者急性炎性反应(例如哮喘)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是本文所述的化学实体足以显著降低B-细胞活性或数量的量。
术语“抑制”和“降低”或这些术语的任意变体包括任意可测定的降低或完全抑制以获得预期结果。例如，与正常相比，可以降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或其中可推导的任意范围的活性(例如NIK活性)降低。
术语“生物利用度”指施用给患者的给定量药物的系统利用率(即血液/血浆水平)。生物利用度是指示药物从所施用剂型到达全身循环的时间(速率)和总量(程度)的度量的绝对术语。
如本文所用的“炎性病症”指其中过度或失控的炎性响应导致过度炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任意疾病、障碍或症状。
如本文所用的“炎症”指组织损害或破坏引起的局部保护性响应，其用于破坏、稀释或剥除(分离)有害物质和受损组织。炎症特别地伴有白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性。炎症可产生于病原生物体和病毒的感染以及产生于非炎性手段如外伤或心肌梗塞或中风后再灌注、对外源性抗原的免疫应答和自身免疫应答。
术语“癌症”和“癌”涉及或描述了哺乳动物的通常以细胞生长或增殖失控为特征的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性病。
如本文所用的“自身免疫疾病”指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身组分的响应相关的障碍的任意集合。
特别关注的是，针对本发明的一个实施方案所讨论的任意限制可用于本发明的任意其它实施方案。而且，本发明的任意化合物或组合物可用于本发明的任意方法，并且本发明的任意方法可用于生产或利用本发明的任意化合物或组合物。
虽然公开支持仅指供选物和“和/或”的定义，但是术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指示表示仅仅是供选的或者供选物是相互排除的。
在本申请通篇，术语“约”用于表述数值包括用于测定该数值的装置或方法的标准误差。
如本文所用的“一个”、“一种”或实体指一个/种或多个/种，本文有清楚指示除外。如本文所用的“其它”指至少第二个/种或更多个/种。
本文使用的标题仅为了有组织性。
NIK抑制剂
本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐：
其中:
环A是单环或稠合双环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、N、S、CR1或CHR1；
A2是NR2、N、O、S、CR2或CHR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1各自独立地选自H、卤素、NRaRb、NHC(O)NRaRb、NHS(O)2CH3、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基，其中R1的烷基任选被F、OH、CN、SH、C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代；R1的环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R1的烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；和R1的杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代，
R2各自独立地选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R2任选被Rc取代；或者
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基的环状基团，其中所述环状基团任选被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是任选被Re取代的3-11元杂环或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2；或者
R4和R5一起形成任选被Re取代的C3-C11环烷基或任选被Re取代的3-11元杂环基；
A5-A8之一是N且其余为CR6或者全部为CR6；
R6在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元杂环基，其中Rb可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元杂环基，其中所述杂环基任选被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任意烷基部分任选被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中Rg可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代。
在一些实施方案中，式(I)化合物不是于2014年8月22日提交的PCT/EP2014/067872中的化合物1-199或其中公开的中间体。在一些实施方案中，式(I)化合物不是选自表1x中的化合物1x-199x的化合物。
表1x
在一些实施方案中，化合物具有式(I)，其中Q是C。在一些实施方案中，化合物具有式(I)，其中Q是C，条件是，化合物不是选自化合物1x-146x和148x-199x的化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物进一步定义为式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中:
环A是单环或稠合双环；
A1是NR1、N、S、CR1或CHR1；
A2是NR2、N、O、S、CR2或CHR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1各自独立地选自H、卤素、NRaRb、NHC(O)NRaRb、NHS(O)2CH3、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基，其中R1的烷基任选被F、OH、CN、SH、C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代；R1的环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R1的烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；和R1的杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代，
R2各自独立地选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R2任选被Rc取代；或者
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基的环状基团，其中所述环状基团任选被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元杂环基，任选被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代；或者
R4和R5一起形成任选被Re取代的C3-C11环烷基或任选被Re取代的3-11元杂环基；
A5-A8之一是N且其余为CR6或者全部为CR6；
R6在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元杂环基，其中Rb可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元杂环基，其中所述杂环基任选被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任意烷基部分任选被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中Rg可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代。
在一些实施方案中，化合物具有式(II)，条件是，化合物不是选自化合物1x-146x和148x-199x的化合物。
在一些实施方案中，环A是单环。A1是N或CHR1。在一些实施方案中，A1是N。在一些实施方案中，A1是N，A2是S，且A3是C。在一些实施方案中，A2是N、O或CHR2。在一些实施方案中，A2是N。在一些实施方案中，A1是S、A2是N和A3是C。在一些实施方案中，A2是O、A1是CR1、A2是O和A3是C。
在一些实施方案中，A1是CHR1和A2是CHR2和环A是非芳族杂环。在一些实施方案中，A1是CHR1和A2是CHR2和环A是非芳族单环杂环。在一些实施方案中，A1是CHR1和A2是CHR2和环A是稠合双环非芳族杂环。在一些实施方案中，A1是CHR1；A2是CHR2；和R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选被Rd取代的C3-C7环烷基或任选被Rd取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成以下环状基团，其中星号表示环稠合至环A的点，并且环状基团各自任选被Rd取代:
在一些实施方案中，R1和R2连同它们所连接的原子一起形成具有如下结构的部分：其任选被Rd取代，其中星号表示环稠合至环A的点。
在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1选自NHC(O)NRaRb；
NHS(O)2CH3；被C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代的C1-C3烷基；和被C1-C3烷基取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1是NHC(O)NRaRb。在一些这些实施方案中，Ra和Rb独立地选自H和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1是NHS(O)2CH3。在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1是被C1-C3烷基取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1是被C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代的C1-C3烷基。
在一些实施方案中，A1是CR1，其中R1选自：
其中波浪线表示R1在式(I)或(II)中的连接点。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，A1是NR1、S或CR1；和A2是NR2、S或CR2。在一些实施方案中，A是单环。
在一些实施方案中，A1是NR1。在一些实施方案中，A1是NR1、A2是CR2和A3是C。在一些这些实施方案中，R1是H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，A1是CR1。在一些实施方案中，A1是CR1、A2是CR2和A3是N。在一些实施方案中，A1是CR1和A6是CR6。在一些这些实施方案中，A2是CR2，其中R2是H或–OCH3。
在一些实施方案中，A1是CR1、A2是S和A3是C。在一些这些实施方案中，R1不是-NH2或-CH3。
在一些实施方案中，R1是H、F或Cl。
在一些实施方案中，R1是NRaRb。在一些这些实施方案中，Ra是H或C1-C6烷基。在一些这些实施方案中，Rb是H；任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；或任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的3-11元杂环基。在一些这些实施方案中，Rb是C(O)Rg。在一些实施方案中，Rg是任选被F取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被F、OH、CN、SH、C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代的C1-C3烷基；任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C3-C7环烷基；或C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R1是任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代的3-11元杂环基。
在一些实施方案中，R1是任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自：
H、-CH3、-CH2CH3、
其中波浪线表示R1在式(I)或(II)中的连接点。
在一些实施方案中，A1是S。在一些实施方案中，A1是S、A2是CR2和A3是C。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，
在一些实施方案中，A1是NR1或CR1；和A2是NR2或CR2。
在一些实施方案中，A1是NR1或CR1；A2是NR2或CR2；和R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选被Rd取代的C3-C7环烷基，或任选被Rd取代的3-11元杂环基。在一些这些实施方案中，R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自如下的部分：
其中星号表示环稠合至环A的点。
在一些实施方案中，A7是CR6，其中R6是H。在一些实施方案中，A8是CR6，其中R6是H或F。在一些实施方案中，A5是CR6，其中R6是H。在一些实施方案中，A6是CR6，其中R6选自H、F、OCH3和CH3。在一些实施方案中，A5、A6、A7和A8各自独立地是CR6，其中R6在每次出现时独立地选自H、F、OCH3和CH3，和n是0。
在一些实施方案中，式(I)化合物进一步定义为式(III)化合物:
其中环A、A1、A2、A3、A4、R4和R5如式(II)中所定义或是本文详述的任意变通形式，n是0、1或2，且R6各自独立地选自F、Cl、OCH3、CH3和CF3。在一些实施方案中，化合物具有式(III)，条件是，化合物不是选自表1x中的化合物1x-3x、12x-14x、16x、18x-50x、53x、57x、67x-70x、73x-77x、84x-140x、143x-164x和167x-199x的化合物。
在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳一起形成任选被Re取代的C8-C10环烷基。在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳一起形成任选被Re取代的4-9元杂环基。
在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方案中，其中如下部分:
被定义为
其中:
A9是O、NR11或CR11R12，其中R11和R12各自独立地选自H、卤素、OH和C1-C3烷基；
R7和R8各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基，或R7和R8一起形成＝O，和
R9和R10各自独立地选自H和Re，或R9和R10连同它们所连接的原子一起形成任选被Re取代的C5-C6环烷基或任选被Re取代的5-6元杂环基。
在一些这些实施方案中，R7和R8一起形成＝O；R9和R10各自是H；和A9是NR11，其中R11是C1-C3烷基。
在一些实施方案中，部分选自：
在一些实施方案中，部分是
打算和理解的是，对式(I)、(II)或(III)所述的A1-A4的每个和每一变通形式、当可应用时包括R1和R2的变通形式可以与对式(I)、(II)或(III)所述的A5-A8的每个和每一变通形式和与对式(I)、(II)或(III)所述的R4和R5的每个和每一变通形式合并，如同每个和每种组合被单独记载那样。例如，在一些实施方案中，环A是单环，A1是NR1，A5、A6、A7和A8各自独立地是CR6，且-C(R4)(R5)OH部分是3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，环A是单环，A1是CR1，其中R1不是-NH2或-CH3，A2是S，A3是C，A5、A6、A7和A8各自独立地是CR6，且-C(R4)(R5)OH部分是3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，环A是单环，A1是CR1，A2是CR2，A3是N，A6是CR6，且-C(R4)(R5)OH部分是3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基。
在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)化合物，其中环A是单环；A1是NR1、S或CR1；和A2是NR2、S或CR2。在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)化合物，其中环A是单环；A1是NR1、S或CR1；和A2是NR2、S或CR2；条件是，化合物不是选自化合物55x、78x-83x、89x、195x和197x的化合物。
在一些实施方案中，化合物具有式(I)、(II)或(III)，其中-C(R4)(R5)OH部分是3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，化合物具有式(I)、(II)或(III)，其中-C(R4)(R5)OH部分是3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基；条件是，化合物不是选自化合物1x-25x、30x-59x、61x-66x、68x-71x、73x-81x、83x-114x、119x-124x、129x-133x、136x-162x、164x-169x、173x-180x、182x-184x、186x、188x-199x的化合物。
在一些实施方案中，A1-A4之一是N。在一些实施方案中，A4是N。在一些实施方案中，A1-A4中的两个是N。例如，在一些实施方案中，A1和A4各自是N。在其它实施方案中，A3和A4各自是N。在任意这类实施方案中，环B可以是苯基或独立地被一或两个R6取代的苯基。在一些实施方案中，A1是CR1，A2是CR2，A3是N，且A4是N。
在一些实施方案中，R1选自H、F和Cl。在一些实施方案中，R2选自H、NH2、CH3和环丙基。在其它实施方案中，R2是C3-C11杂环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成如下环状基团，其中星号表示环稠合至环A的点，各环状基团任选被Rd取代:
在一些实施方案中，R1和R2一起形成如下环状基团，其中星号表示环稠合至环A的点，且各环状基团任选被Rd取代:
在一些实施方案中，R1和R2一起形成未取代的环状基团。
在一些实施方案中，Rd选自OH、CN、F、C1-C3烷氧基、-O-C1-C3烷基-苯基、NRaRb、4-6元杂环基、C(O)Rg、C(O)2Rg和任选被OH、CN、或4-6元杂环基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，环B是苯基。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C7环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基(例如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C7环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)H、其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基和苯基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元杂环基(例如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C3-C7环烷基，或3-11元杂环基(例如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)。
在一些实施方案中，杂环基团含有一至三个氮原子、一个氧原子或一个硫原子或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物被定义为如下的一个或多个：
一些实施方案提供了包含本发明的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本文所述的化合物或药物组合物可用于疗法，例如炎性病症(例如狼疮，例如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥)的治疗。还提供了本文所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症(例如狼疮，例如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥)的药剂中的用途。
还提供了在患者中治疗炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的如本文所述的化合物或药物组合物。炎性病症可以选自狼疮如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
还提供了制备式(I)化合物的方法：
其中Q、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、R4和R5如上文所定义，在(a)(i)钯(0)催化剂或(a)(ii)铜催化剂和(b)碱的存在下、在Suzuki反应条件下使式(A)化合物：
其中X是Cl、Br或I，
与式(B)化合物接触，
其中[M]是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，
得到式(I)化合物。
本领域技术人员熟知Suzuki反应和这类反应中所采用的试剂。参见例如Suzuki,J.Organometallic Chem.,576:147-168(1999)。钯催化剂的非限制性实例包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2。铜催化剂的非限制性实例是乙酸铜(II)。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或其混合物。在一些实施方案中，在Chan-Lam偶联条件下采用乙酸铜(II)和作为碱的吡啶，如本领域已知的那样。例如，吲唑或氮杂吲唑中的碳氮键可以采用Chan-Lam偶联条件形成。可以采用多种有机溶剂，包括甲苯、THF、二噁烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈。反应温度根据条件而异，但是通常为室温至150℃。
在一些实施方案中，本发明提供了表1A和表1B的化合物：
表1A
表1B
在一些实施方案中，本发明提供了实施例的化合物。
在一些实施方案中，化合物选自化合物1-69及其盐。在一些实施方案中，化合物选自化合物4、5、12、16、20、26、37、43、49、52、55、65和67及其盐。
NIK抑制剂的合成
制备本发明的中间体和化合物的方法在以下实施例部分中给出。本领域技术人员将理解，其它合成途径可用于合成本发明的化合物。虽然具体的原料和试剂在流程中描绘并在下文进行了讨论，其它原料和试剂可容易地替换以提供多种衍生物或反应条件。另外，通过下文所述方法制备的化合物中的大多数可鉴于本公开内容、采用本领域技术人员熟知的常规化学进一步被修饰。
原料通常可获自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或者可利用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如通过以下文献中概述的方法来制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，第1-23卷，Wiley，N.Y.(1967-2006编辑)，或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie,4,Aufl.编辑,Springer-Verlag，柏林，包括增刊，经由Beilstein在线数据库被包括在内)。
在制备式(I)、(II)或(III)化合物中，中间体的远端官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必须的。这类保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。这类保护的需求由本领域技术人员容易地决定。本文提供了示例性的保护基。对于保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，纽约，1991。
非对映异构混合物可以根据它们的物理化学差异、通过本领域技术人员熟知的方法分离为它们的单独非对映异构体，例如通过色谱法或分步结晶法。对映异构体可以如下进行分离：通过与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher's酰氯)反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，和将单独非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。同样，本发明的化合物中的一些可以是阻转异构体(例如被取代的联芳基)，并且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱或超临界流体色谱法进行分离。
基本上不含其立体异构体的单独立体异构体、例如对映异构体可以通过用诸如采用具有旋光活性的拆分试剂的非对映异构体形成的方法将外消旋混合物进行拆分来获得(Eliel,E.和WileN,S.,Stereochemistry of Organic Compound,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3):283-302(1975))。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任意适宜的方法来分开或分离，包括：(1)用手性化合物形成非离子型非对映异构盐和通过分步结晶或其它方法进行分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构化合物、分离非对映异构体和转化为纯的立体异构体；和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry,Analytical Methodsand Pharmacology,Irving W.Wainer编辑,Marcel Dekker,Inc.,纽约(1993)。
非对映异构盐可以通过对映异构纯的手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸的反应来形成。可以引入非对映异构盐来通过分步结晶或离子色谱法进行分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的添加可导致形成非对映异构盐。
或者，使待溶解的底物与手性化合物的一种对映异构体反应形成一对非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compound,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994,第322页)。非对映异构化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应、然后分离非对映异构体和水解以获得纯的或富含的对映异构体来形成。确定旋光纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯如薄荷基酯如在碱存在下的(-)氯甲酸薄荷基酯或者Mosher酯、乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob,J.Org.Chem.47:4165(1982))和针对两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在分析NMR谱。阻转异构化合物的适宜的非对映异构体可以通过正相和反相色谱法、继之以分离阻转异构的萘基-异喹啉化合物的方法(WO 96/15111)来进行分开和分离。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可以通过采用手性固定相的色谱法来分离(ChiralLiquid Chromatography W.J.Lough,编辑,Chapman和Hall,纽约,(1989)；Okamoto,J.ofChromatogr.513:375-378(1990))。富含或纯化的对映异构体可以通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法来区分，例如旋光度和圆二色性。手性中心和对映异构体的绝对立体化学可以通过X-射线晶体学来确定。
可以通过表征方法如NMR和分析型HPLC观察到式(I)、(II)或(III)化合物和用于合成它们的中间体的位置异构体如E和Z形式。对于其中互换能量屏障足够高的某些化合物而言，可以分离、例如通过制备型HPLC分离E和Z异构体。
药物组合物和施用
本发明所关注的化合物是NIK激酶抑制剂，可用于治疗多种疾病如癌症或炎性病症。
本发明还提供了包含本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药剂。本发明的组合物可用于在哺乳动物(例如人患者)中抑制NF-kB信号传导活性，例如通过抑制NIK活性。
“可药用”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接收者无害。
在一项实施方案中，本发明提供了包含本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(或药剂)。在另一项实施方案中，本发明提供了制备包含本发明的化合物的组合物(或药剂)。在另一项实施方案中，本发明提供了给需要其的哺乳动物(例如人患者)施用本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体和包含本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体的组合物。
可以以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。待施用化合物的有效量将由这类考虑所决定，其为阻止或治疗不期望的疾病或障碍如例如神经变性、淀粉样变、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)形成或不期望的细胞生长(例如癌细胞生长)所要求的NIK活性抑制所需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，对每个剂量而言胃肠道外施用的本发明的化合物的治疗有效量将为每天约0.01-100mg/kg患者体重或者约例如0.1至20mg/kg患者体重，例如0.3至15mg/kg/天。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。化合物可以以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、粉末剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
包含本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体的组合物通常按照标准药物实践配制成药物组合物。典型的制剂通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备。适宜的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并详细记载于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:Science and Practice of Pharmacy.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所应用的剂量和浓度对于接收者而言是无毒的，其包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂、包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间二苯酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物、包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体)还可以包封在所制备的微囊(例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合、例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲基酯)微囊)、胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或粗乳剂中。这类技术公开于Remington:Science and Practice of Pharmacy:Remington Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,费城,PA。
可以制备本发明的化合物的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和-L-谷氨酸乙基酯的共聚物、非降解乙烯-醋酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
制剂包括适于本文详述的施用途径的那些。制剂可以方便地呈现在单位剂量形式中，并且可以通过药学领域熟知的任意方法制备。技术和制剂通常发现于Remington:Science and Practice of Pharmacy:Remington Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,费城,PA。该方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体联合。
通常，制剂如下制得：将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或者细分的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀密切混合，然后如果必要的话使产物成形。典型的制剂通过将本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。制剂可以采用常规的溶出和混合操作来制备。例如，在一种或多种如上所述的赋形剂的存在下将药物物质原料(即本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知络合剂的络合物)溶于适宜的溶剂中。通常将本发明的化合物制备成药物剂量形式以提供易于控制的药物剂量和使患者对所开据的方案依从。
在一个实例中，式(I)、(II)或(III)化合物可以通过在环境温度下、在适当的pH下和以期望的纯度与生理上可接受的载体混合来配制。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是通常为约3至约8。在一个实例中，本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体被配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另外的实施方案中，式(I)、(II)或(III)化合物是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定型组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液储存。
适于口服施用的本发明的化合物的制剂可以制备成离散单元如小丸、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本发明的化合物。
压制片可以通过在适宜的压片机中将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制片可以通过在适宜机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分模制来制备。片剂可以任选地进行包衣或刻痕，并且任选地进行配制以提供缓释或控释的活性成分。
可以制备片剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊如明胶胶囊、糖浆或酏剂用于口服用途。预期用于口服用途的本发明的化合物的制剂可以按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，该组合物可含有一种或多种物质、包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的非毒性可药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙或钠、乳糖、磷酸钙或钠；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者可以通过已知技术、包括微囊化进行包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收以及由此提供历经较长时间的缓释作用。例如，可以使用时间延迟材料如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
适宜的口服施用形式的实例有含有与约5-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的实例可以通过将本发明的化合物、例如5-400mg化合物溶于适宜的缓冲溶液如磷酸盐缓冲液中和如果需要的话加入张度剂(tonicifier)如盐如氯化钠进行制备。可以将溶液过滤，例如利用0.2微米滤器将溶液过滤，以除去杂质和污染物。
对于眼或其它外部组织如口和皮肤的治疗，制剂优选作为含有例如0.075至20％w/w量的活性成分的局部软膏或乳膏进行应用。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡性或水混溶性软膏基质进行应用。或者，活性成分可以配制在具有水包油型乳膏基质的乳膏中。
如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇、即具有两个或更多个羟基的醇如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括促进活性成分经由皮肤或其它受累区域的吸收或渗透的化合物。这类表皮渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。虽然相可仅含有乳化剂，但是也期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括在内。还优选包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，后者形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明的制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。
本发明的化合物的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶和分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、乙烯氧化物与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、乙烯氧化物与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙基酯或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
本发明的化合物的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、采用上文已经提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来进行配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer's溶液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲用于口服施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg的与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液相对于每毫升溶液而言可含有约3至500μg活性成分，以便可以进行约30mL/hr速率的适宜体积的输注。
适于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
适于局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适宜的载体、尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于该制剂中。
适于在口中局部施用的制剂包括锭剂，其包含在矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含在适宜液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可以呈现为含有包含例如可可脂或水杨酸的适宜基质的栓剂。
适于肺内或经鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米范围(包括以微米增量的0.1至500微米范围的粒度，例如0.5、1、30微米、35微米等)的粒度，其通过经由鼻通道的快速吸入或通过经由口的吸入进行施用以达到肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可以按照常规方法来制备，并且可以与其它治疗剂如用于治疗下述障碍的化合物一起递送。
适于阴道施用的制剂可以呈现为阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其除了活性成分外还含有诸如本领域已知适当的载体。
制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件中。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂是含有如上文所示的日剂量或亚日剂量单位或其适当部分的活性成分的那些。
适应证和治疗方法
式(I)、(II)或(III)化合物抑制NIK活性。因此，在本发明的另外方面，本发明的化合物可用于在哺乳动物、例如人患者中治疗疾病和障碍，其中患者中的NIK抑制将是治疗有效的。例如，本发明的化合物可用于在哺乳动物(例如人患者)中治疗经由例如NIK过度激活与活动过度的或不期望的NF-kB信号传导相关的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明的化合物用于抑制NIK活性，例如在体外分析设置中，通过使本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体与NIK接触来进行。例如，式(I)、(II)或(III)化合物可以在体外分析设置中用作对照化合物。
在另外的实施方案中，本发明的化合物用于抑制不期望的NF-kB信号传导，例如在细胞增殖分析中，通过向细胞中引入本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物(例如人患者)中治疗与活动过度的或不期望的NF-kB信号传导相关的疾病或障碍(例如癌症、炎性疾病等)的方法，所述方法包括给需要其的哺乳动物(例如人患者)施用治疗有效量的本发明的化合物。
可用本发明的方法治疗的疾病和障碍包括癌症、炎性病症、自身免疫疾病和医疗操作后引起的增殖(例如关节炎、移植物排斥、炎性肠病、外科血管成形术后引起的细胞增殖等)。在一个实施方案中，哺乳动物(例如人患者)用本发明的化合物和可药用载体、佐剂或赋形剂进行治疗，其中所述的本发明的化合物以经由例如但不限于NIK抑制来抑制NF-kB信号传导的量存在。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗细胞增殖障碍。
在本发明的一个实施方案中，可以用式(I)、(II)和(III)化合物治疗的癌症选自肺癌(支气管原癌(非小细胞肺癌)；胃肠-直肠、结肠直肠和结肠的癌症；生殖泌尿道-肾的癌症(乳头状肾细胞癌)；和皮肤-头和颈鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，式(I)、(II)和(III)化合物可用于治疗选自如下的癌症：头和颈鳞状细胞癌、组织细胞淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和乳癌。
在一个实施方案中，式(I)、(II)和(III)化合物可用于治疗选自如下的癌症：组织细胞淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和乳癌。
在一个实施方案中，式(I)、(II)和(III)化合物可用于治疗选自如下的癌症：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了用于治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的药剂的制备，所述药剂包含本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
在一项实施方案中，本发明提供了淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的治疗，该方法包括施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病和病症，包括但不限于狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮肾炎)、哮喘、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、胃炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症、移植排斥、心肌梗塞、阿尔茨海默病、II型糖尿病、炎性肠病、脓毒病和动脉粥样硬化。
在一项实施方案中，本发明提供了本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体在治疗炎性病症中的用途。
在一项实施方案中，本发明提供了本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体在制备用于治疗炎性病症的药剂中的用途。
在一项实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性病症的本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
在一项实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
在一项实施方案中，本发明提供了炎性病症的治疗，所述炎性病症选自狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮肾炎)、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥，该方法包括施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
组合
式(I)、(II)和(III)化合物可以单独使用或者与用于治疗的其它治疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或者与化学治疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或者与抗炎剂组合使用。本发明的化合物可以与一种或多种通过不同作用机理起效的另外药物、例如抗炎化合物或抗癌化合物组合使用。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与本发明的化合物互补的活性，以便它们不会不利地相互影响。这类分子适宜地以对于预期目的有效的量存在于组合中。化合物可以以单一药物组合物一起施用或分别施用，当分别施用时这可以同时或以任意次序顺序发生。该顺序施用可以在时间上接近或在时间上远离。
在一些实施方案中，本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体在药物组合制剂中或给药方案中作为组合治疗与第二种治疗化合物组合，所述第二种治疗化合物具有抗炎或抗癌性质或者可用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖障碍(例如癌症)。第二种治疗剂可以是NSAID(非甾体抗炎药)或其它抗炎药。第二种治疗剂可以是化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与治疗剂如NSAID组合的本文详述的式(I)、(II)、(III)化合物或其任意变体。
实施例
虽然已经以一定的具体程度描述和解释了本发明，但是可以理解，仅通过举例的方式进行了本公开，并且本领域技术人员可以进行各种变化联合和各部分安排而不背离如权利要求所定义的本发明的宗旨和范围。
可以容易地调整所述实施例中的化学反应以制备各种其它的本发明的化合物，用于制备本发明的化合物的供选方法被视为在本发明的范围内。例如，未举例的本发明的化合物的合成可以通过对本领域技术人员而言清楚的变通来成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用不是所述那些的本领域已知的其它适宜试剂或通过对反应条件进行常规变通。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为适用于制备其它的本发明的化合物。
通用方法A：SNAr
向含氮亲核试剂(1当量)和碳酸铯(3.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL/mmol)中的溶液中加入2-卤代杂环(1.1当量)。反应物加热至100℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应物冷却至室温，如果产物含有甲酸的话用10％HCl水溶液酸化至pH＝1，或者如果中性的话用水稀释。溶液用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质直接用于随后的反应或通过快速色谱法纯化。
通用方法B：由杂环羧酸进行的酰胺合成
将芳族或非芳族杂环酸(1当量)和HATU(1.2当量)称重，转移至小瓶中，依次向小瓶中加入DMF和DIPEA(3-5当量)。稍后向反应混合物中加入作为游离碱或HCl盐的胺(HNRR)，反应物于室温或50℃搅拌2-18小时。通过LCMS监测反应转化。完成后，将反应物冷却，粗产物经由添加水进行研制，过滤收集或用饱和氯化铵和DCM萃取。研制或经色谱法纯化，得到酰胺。
通用方法C：Chan-Lam交叉偶联
向小瓶中加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL/mmol)和吡啶(3.0当量)中的含氮亲核试剂(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、乙酸铜(II)一水合物(0.3当量)。将反应物在氧气气氛下于90℃搅拌6小时。然后将反应物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，将水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质经快速色谱法纯化。
通用方法D：腈向伯酰胺的水解
向芳基腈(1当量)在乙醇(0.8mL/mmol)和水(0.04mL/mmol)中的溶液中加入氢化(二甲基亚膦酸-kp)[氢双(二甲基膦基-kp)]铂(II)(hydrido(dimethylphosphinousacid-kp)[hydrogenbis(dimethyl phosphinito-kp)]platinum(II))(0.05当量)。反应物于90℃在空气下搅拌2小时。然后将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质直接用于随后的反应或通过快速色谱法纯化。
芳基-卤化物(ArX)向末端炔烃交叉偶联的通用操作：
通用方法E：称重芳基卤化物，转移至密封试管中，带入乙腈(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)中。溶液用氮脱气，加入碘化酮(I)(0.05当量)和双(三苯膦)氯化钯(II)(0.1当量)。然后加入DMF(3mL/mmol)，然后滴加炔烃(2-3当量)。反应混合物于80℃加热3-18小时，通过LCMS监测原料的消耗。完成后，将反应物冷却，粗产物经添加水进行研制，过滤收集，或者用饱和氯化铵和DCM萃取，此时干燥有机层，过滤，浓缩至干。粗产物进行反相HPLC纯化。
通用方法F：称重芳基卤化物(其中X＝溴)(1当量)、碘化酮(I)(0.06当量)、三叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(0.2当量)和二氯双(苯基氰化物)钯(0.1当量)，转移至微波管中。加入DMSO(3mL/mmol)后，将反应混合物随后脱气，此时滴加炔烃(3当量)在二异丙基胺(3当量)中的溶液。将反应混合物盖上盖子，于80℃加热，通过LCMS监测原料的消耗。后处理与操作E中相同。
通用方法G：称重芳基卤化物(其中X＝溴)，转移至密闭试管中，带入DMSO或DMF(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)中。溶液用氮脱气，加入双(三苯膦)氯化钯(II)(0.2当量)和炔烃(2-3当量)(“不含铜”条件)。反应混合物于80℃加热2-18小时，通过LCMS监测原料的消耗。后处理与上述操作E中相同。
通用方法H：用甲醇钠/甲酰胺进行的酯至酰胺的转化：
向杂环酯在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入甲酰胺(10当量)，然后滴加甲醇钠(3当量)。将混合物于室温搅拌或加热至40℃，通过LC-MS监测完成。经由添加饱和氯化铵对粗反应混合物进行研制或在其中产物未碎裂的情况下用二氯甲烷萃取。在其中这为中间体的情况下，粗物质直接用于随后的反应。
通用方法I：用氢氧化铵在二噁烷中进行的酯至酰胺的转化：
向杂环酯在二噁烷(10mL/mmol)中的溶液中加入在水中的氢氧化铵(25％物质)(50当量,14mmol)。反应混合物于40℃搅拌，通过LC-MS监测完全。将粗反应混合物浓缩至干，通过反相HPLC纯化，得到产物。
通用方法J：酯皂化：
向杂环酯在1:1四氢呋喃/水中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(3-10当量)。反应物于室温搅拌或加热至50℃，通过LC-MS监测完全。然后蒸发四氢呋喃，将水性粗反应混合物的pH调节至3，此时产物破裂并分离，或者在产物没有破裂的情况下将水层用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。在其中这为中间体的情况下，粗物质直接用于随后的反应。
通用方法K：酮/醛还原：
向杂环酮/醛在甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(1-3当量)。反应物于0℃或室温搅拌直至冒泡减少，通过LC-MS监测完全。反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取，此时干燥有机层，过滤和浓缩，得到粗杂环醇中间体，直接用于随后的反应。
通用方法L：氟化反应
向醇、醛或酮在二氯甲烷或二氯乙烷中的溶液中加入4当量的二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。反应物于室温搅拌或加热至45℃，通过LC-MS监测完全。反应混合物浓缩至干，经由添加水对粗中间体进行研制，将其未经进一步纯化用于随后的反应。
通用方法M：硼酸或硼酸酯与芳基卤化物的Suzuki偶联
将芳基卤化物、四(三苯膦)钯或双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.05当量)和硼酸或频哪醇酯(1.2当量)称重入微波管或密闭试管中。加入乙腈(3mL/mmol)和1M碳酸钠水溶液(3当量)。将小瓶盖上盖子，于100℃加热3-18小时。完成后，将反应物冷却，将粗产物经由添加水进行研制，过滤收集，或者用饱和氯化铵和DCM萃取。如果粗产物是中间体，则在大多数情况下在进行或不进行进一步纯化下进行下一步骤，或者当其为终产物时进行反相HPLC纯化。
通用方法N：芳基醛的还原胺化。
向含有芳基醛(1当量)在乙酸的10％DMF溶液(6mL/mmol)中的溶液中加入分子筛(1当量重量)、胺(HNRR,4当量)和氰基硼氢化钠(1.2当量)。反应物于45℃加热或于室温搅拌。完成后，反应物用DCM和饱和氯化铵萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，将其未经纯化用于下一步骤。
通用方法O：芳基卤化物的羰化甲醇解
向芳基碘在TEA(3mL/mmol)、DMF(3mL/mmol)和MeOH(3mL/mmol)中的氮冲洗的溶液中加入乙酸钯(II)(0.03当量)和Xantphos(0.06当量)。将反应混合物用一氧化碳气体冲洗数分钟，然后用所连接的CO气囊密封，加热至60℃达3小时。完成后，将反应物冷却至室温，粗产物经由添加水进行研制并过滤收集。将粗中间体在进行/不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
通用方法P：用HMDS进行的羰化酰胺化
向非专属的芳基碘(Ar-I)在DMF(170当量)中的氮脱气溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.05当量)和六甲基二硅烷基胺(6当量)。将反应混合物用一氧化碳气体冲洗数分钟，然后用所连接的CO气囊密封，加热至70℃达18小时。完成后，将反应物冷却至室温，粗品经由添加水进行研制并过滤收集。将粗中间体在进行/不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
通用方法S：采用在甲醇中的氨进行的酯至酰胺的转化
向酯(1当量)在甲醇中的搅拌溶液中用在甲醇中的饱和氨(>20当量)处理。将混合物于室温搅拌或加热至40℃，通过LC-MS监测反应。将粗反应混合物浓缩，通过反相HPLC纯化。
通用方法T：用HCl进行的SEM脱保护
将SEM-被保护的胺或醇和氯化氢在二噁烷中的4.0M溶液(17.0当量)在乙醇(4.0mL/mmol)中合并，于50℃搅拌2小时。然后将样品真空浓缩，直接用于随后的反应或通过快速色谱法纯化。
用芳基三氟硼酸盐进行的Suzuki偶联的通用操作：
通用方法U：将含有芳基氯/溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(1当量)在乙醇中的溶液的试管冲入氮气，然后加入Pd(OAc)2(0.06当量)、RuPhos(0.12当量)和碳酸钠(2当量)。将试管用衬有一次性Teflon膜的盖子密封，于85℃加热12-20小时。使反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，随后直接用于反相HPLC纯化或用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液萃取，然后干燥、蒸发，进行反相纯化或未经纯化用于随后的步骤。
通用方法V：将芳基氯/溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(1当量)在20％二噁烷水溶液(0.28M)中的溶液脱气，然后加入碳酸铯(3当量)和四(三苯膦)钯(0)(0.05当量)。反应混合物于100℃加热1小时，然后冷却至室温。后处理与通用方法U相同。
通用方法W：将芳基氯/溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(1当量)在乙腈(0.25M)中的溶液脱气，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.05当量)和1M碳酸钠(2当量)和1M乙酸钾(2当量)的1:1混合物。反应在5mL biotage微波管中进行，加热至140℃达20-40分钟，然后冷却至室温。后处理与通用方法U相同。
通用方法X：SEM-被保护的四氢吲唑的合成
步骤1：将二异丙基胺(1.7当量)在THF(4.6mL/mmol)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M,1.5当量)。搅拌5分钟后，经套管将该混合物加至重氮基乙酸乙酯(1.6当量)和环烷基酮(1.0当量)在THF(4.6mL/mmol)中的-78℃溶液中。混合物于-78℃搅拌1小时，然后通过添加NH4Cl饱和水溶液进行淬灭。混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2次)。合并的有机提取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过CombiFlash(庚烷:EtOAc)纯化，提供预期产物。
步骤2：向来自前述步骤的产物(1.0当量)在吡啶(4.6mL/mmol)中的溶液中加入POCl3(4.35当量)，使混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩后，将混合物倒在冰上，然后用EtOAc萃取(3次)。合并的有机提取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。将该残余物用辛烷(2.1mL/mmol)稀释，于110℃加热2小时。真空浓缩后，通过CombiFlash(庚烷:EtOAc)纯化，提供预期产物。
步骤3：将来自前述步骤的产物(1.0当量)在THF(20mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(60％,3.0当量)。搅拌1小时后，加入SEMCl(1.2当量)，使混合物温热至室温过夜。通过添加0℃水淬灭过量的氢化物后，将混合物用EtOAc萃取(3次)，有机提取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。通过CombiFlash(庚烷:EtOAc)纯化，提供预期的含酯产物。将该酯用THF(5.4mL/mmol)、乙腈(5.4mL/mmol)和水(5.4mL/mmol)稀释，加入氢氧化锂一水合物(7.0当量)，混合物搅拌过夜。混合物用水稀释，用1N HCl(aq)酸化至pH 3，用Et2O(1次)和10％MeOH/CH2Cl2(3次)萃取。合并的有机提取物干燥(MgSO4)和真空浓缩，提供了具有足以直接使用的纯度的预期羧酸。
通用方法Y：SEM-被保护的四氢吲唑的供选合成
步骤1：将环烷基酮(1.0当量)在EtOH(0.5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙醇钠(在EtOH中的21％wt溶液,1.1当量)。向该混合物中加入草酸二乙基酯(1.0当量)，使混合物温热至室温过夜。在真空下浓缩，提供具有足以直接使用的纯度的预期产物(产率假定为定量)。
步骤2：将来自前述步骤的产物(1.0当量)在冰乙酸(0.5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入水合肼(1.1当量)。温热至室温后，将混合物搅拌1小时，然后用NaHCO3饱和水溶液稀释，用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过CombiFlash(庚烷:EtOAc)纯化，得到预期的四氢吲唑-3-甲酸酯。
步骤3：以与通用方法X步骤3相似的方式进行。
在一些情况下，分离立体异构体，得到单一对映体或作为单独未知立体异构体的非对映异构体，其任意地绘制为单一异构体。当适当时，给出分离方法和洗脱时间和顺序的信息。
实施例1
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-氨基-5-氯噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(3g,17.421mmol,1.00当量)和N-氯琥珀酰亚胺(2.783g,20.841mmol,1.20当量)在乙腈(50mL)中的溶液于80℃搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱纯化，得到标题化合物(2g,56％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(2.00g,9.678mmol,1.00当量)、叔丁基腈(1.20g,11.637mmol,1.20当量)、溴化铜(2.59g,11.596mmol,1.20当量)在乙腈(50mL)中的溶液于80℃搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(40:1)洗脱纯化，得到标题化合物(1.2g,46％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):270[M+H]+。
步骤3：合成(R)-5-氯-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(180mg,40％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤4：合成(R)-5-氯-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-5-氯-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(150mg,90％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤5：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法M中所述的操作，(R)-5-氯-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物(33.1mg,27％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.89(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.52-7.49(m,1H),3.96(s,3H),3.53-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例2
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸
在氮下，将4-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(600mg,1.928mmol,1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(563mg,5.797mmol,1.00当量)、t-BuXPhos(82mg,0.193mmol,0.10当量)、第三代t-BuXPhos预催化剂(154mg,0.194mmol,0.10当量)、t-BuONa(279mg,2.903mmol,1.50当量)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液用微波照射于90℃照射90分钟。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物(425mg,70％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):314[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作，1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(350mg,88％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):313[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(340mg,1.089mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中在搅拌下于0℃滴加三溴硼烷(818mg,3.265mmol,3.00当量)。所得溶液于室温搅拌2小时。反应物通过甲醇淬灭。所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(3:1)洗脱纯化，得到标题化合物(290mg,89％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):299[M+H]+。
步骤4：合成
1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(280mg,0.939mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(669mg,1.873mmol,2.00当量)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温搅拌14小时。将溶液的pH调节至8，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙基二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(350mg,87％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。
步骤5：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]苯基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(50.8mg,35％)，为灰白色固体。
LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.45-7.40(m,2H),6.15(s,1H),3.78(s,3H),3.52-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.61-2.60(m,1H),2.38-2.32(m,1H)。
实施例3
合成4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物(200mg,20％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):221[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(200mg,27％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤3：合成4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(150mg,65％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤4：合成4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(20.4mg,14％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),8.06(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.84(s,1H),7.55-7.45(m,2H),3.85(s,3H),3.55-3.48(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.29(s,3H)。
实施例4
合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-[(甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴苯基)-4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺(200mg,0.619mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)和盐酸(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。用氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至7，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(115mg,63％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):281[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-[(甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(130mg,0.462mmol,1.00当量)、N-甲基氨甲酰氯(129.5mg,1.385mmol,3.00当量)和三乙胺(6mL)在二氯甲烷(12mL)中的溶液于室温搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(140mg,89％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):338[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-[(甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(23.4mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):397[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.41-7.30(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.83(s,3H),2.69(s,3H),2.53-2.46(m,1H),2.26-2.17(m,1H)。
实施例5
合成(R)-1'-乙基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酰胺
步骤1：合成1'-乙基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与1-乙基-1H-吡唑-4-基硼酸反应，得到标题化合物(343mg,27％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):235[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-1'-乙基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，1'-乙基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(311mg,57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):389[M+H]+。
步骤3：合成(R)-1'-乙基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-1'-乙基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(215mg,62％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):448[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1'-乙基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(19.6mg,9％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.95-7.94(m,2H),7.62-7.45(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.55-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6
合成(R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-(N-乙基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将1-(3-溴苯基)-4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1g,2.839mmol,1.00当量)、氢化钠(340mg,14.168mmol,4.99当量)和碘乙烷(886mg,5.681mmol,2.001当量)在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的溶液于0℃搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(800mg,74％)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(N-乙基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(N-乙基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(650mg,88％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):351[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-溴苯基)-4-(乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴苯基)-4-(N-乙基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(650mg,1.851mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)和盐酸(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，用氢氧化钠水溶液将溶液调节pH至7，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(150mg,26％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):309[M+H]+。
步骤4：合成4-(乙基氨基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(52.5mg,32％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):368[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.85(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.28-7.26(m,1H),3.40-3.37(m,2H),3.22-3.20(m,2H),3.06-2.98(m,3H),2.53-2.51(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.26-2.20(m,3H)。
实施例7
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-氨基-5-碘噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(3g,17.421mmol,1.00当量)和N-碘琥珀酰亚胺(4.689g,20.841mmol,1.20当量)在乙腈(50mL)中的溶液于80℃搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱纯化，得到标题化合物(3.5g,67％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):299[M+H]+。
步骤2：合成2-氯-5-碘噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-氨基-5-碘噻唑-4-甲酸乙基酯(3g,10.067mmol,1.00当量)、叔丁基腈(1.24g,12.080mmol,1.20当量)、氯化亚铜(1.19g,12.080mmol,1.20当量)在乙腈(50mL)中的溶液于80℃搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(40:1)洗脱纯化，得到标题化合物(1.8g,56％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):318[M+H]+。
步骤3：合成2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-氯-5-碘噻唑-4-甲酸乙基酯(1.05g,3.295mmol,1.00当量)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲基酯(948.21mg,4.936mmol,1.50当量)、碘化亚铜(938.74mg,4.929mmol,1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液于70℃搅拌12小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(260mg,32％)，为无色油。LC-MS(ES,m/z):260[M+H]+。
步骤4：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法U中所述的操作，2-氯-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(300mg,72％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):439[M+H]+。
步骤5：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(180mg,67％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+.1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),8.11-8.08(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.58-7.54(m,1H),3.55-3.47(m,2H),2.96-2.94(s,3H),2.65-2.50(m,1H),2.38-2.32(m,1H)。
实施例8
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(1.6g,83％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):421[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将1-(3-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(500mg,1.188mmol,1.00当量)、碘化亚铜(45mg,0.236mmol,0.20当量)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲基酯(342mg,1.782mmol,1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液于80℃搅拌14小时。反应物溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到标题化合物(300mg,70％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):363[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(180mg,78％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(53.7mg,32％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):393[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.88(s,1H),8.07-8.06(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.57-7.50(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
实施例9
合成4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物(440mg,50％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):221[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(300mg,40％)，为浅黄色油。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤3：合成4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(240mg,69％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤4：合成4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(10.8mg,5％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.34(s,1H),8.06(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.58(s,1H),7.55-7.44(m,2H),3.83(s,3H),3.52-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.28(s,3H)。
实施例10
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
在氮下，将5-氯-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(207mg,0.512mmol,1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(240mg,2.471mmol,4.829当量)、第2代RuPhos Pd预催化剂(58mg,0.075mmol,0.146当量)、RuPhos(69mg,0.148mmol,0.289当量)、碳酸铯(160mg,0.491mmol,0.960当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液于80℃搅拌1小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱纯化，得到标题化合物(190mg,82％)，为褐色固体。LC-MS(ES,m/z):466[M+H]+。
步骤2：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸
类似于通用方法J中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氢氧化钾反应，得到标题化合物(150mg,86％)，为浅褐色油。LC-MS(ES,m/z):438[M+H]+。
步骤3：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(8.3mg,10％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):437[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.95(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.59(s,1H),7.48-7.40(m,2H),3.92(s,3H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.58(m,2H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例11
合成(R)-5-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,2,4-噻二唑-3-甲酰胺
步骤1：合成(3R)-3-[2-[3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-氟苯基]乙炔基]-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮
类似于通用方法X中所述的操作，3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑与(R)-三氟(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(300mg,15％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。步骤2：合成5-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-3-甲腈
在氮下，(3R)-3-[2-[3-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-氟苯基]乙炔基]-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(300mg,0.757mmol,1.00当量)和CuCN(135mg,1.507mmol,1.99当量)在NMP(10mL)中的溶液于150℃用微波照射加热1小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(160mg,62％)，为褐色油。LC-MS(ES,m/z):343[M+H]+。
步骤3：合成(R)-5-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,2,4-噻二唑-3-甲酰胺
类似于通用方法D中所述的操作，5-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-3-甲腈与氢化(二甲基亚膦酸-kp)[氢双(二甲基膦基-kp)]铂(II)反应，得到标题化合物(15.7mg,9％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50-8.48(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.37-7.32(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.84(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.25-2.20(m,1H)。
实施例12
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(2.1g,46％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):311[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸
在氮下，4-碘-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(200mg,0.537mmol,1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(160mg,1.647mmol,1.00当量)、t-BuXPhos(20mg,0.047mmol,0.10当量)、第3代t-BuXPhos预催化剂(40mg,0.050mmol,0.10当量)、t-BuONa(80mg,0.832mmol,1.50当量)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液用微波照射于90℃照射60分钟。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(120mg,71％)，为红色油。LC-MS(ES,m/z):314[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作，1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(400mg,89％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):313[M+H]+。
步骤4：合成1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
在搅拌下于0℃向1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(400mg,1.281mmol,1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加三溴硼烷(962mg,3.840mmol,3.00当量)。所得溶液于室温搅拌2小时。反应物通过甲醇淬灭，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(310mg,81％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):299[M+H]+。
步骤5：合成三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]苯基酯
将1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(310mg,1.039mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(740mg,2.071mmol,2.00当量)和三乙胺(3mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液于室温搅拌14小时。将溶液的pH调节至8，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱纯化，得到标题化合物(280mg,63％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。
步骤6：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]苯基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(44.5mg,30％)，为浅黄色固体。
LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91-7.90(m,1H),7.87(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.56(s,1H),7.39-7.29(m,3H),3.77(s,3H),3.40-3.35(m,2H),2.84(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H)。
实施例13
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法Q中所述的操作，4-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与2-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应，得到标题化合物(500mg,72％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):310[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(480mg,95％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):295[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-羟基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在搅拌下于0℃向1-(3-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(460mg,1.563mmol,1.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.2g,4.790mmol,3.00当量)。所得混合物于0℃搅拌2小时，将反应物通过甲醇淬灭。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱纯化，得到标题化合物(430mg,98％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):281[M+H]+。
步骤4：合成三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]苯基酯
将1-(3-羟基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(420mg,1.498mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(1.067g,2.987mmol,2.00当量)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温搅拌14小时。将反应溶液的pH调节至8，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(580mg,94％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):413[M+H]+。
步骤5：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]苯基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(44.2mg,30％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):402[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.86(s,1H),8.61-8.59(m,1H),8.13-8.12(m,1H),8.01-7.99(m,2H),7.92-7.88(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.62-2.61(m,1H),2.38-2.33(m,1H)。
实施例14
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
在氮下，5-氯-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(207mg,0.512mmol,1.00当量)、氧杂环丁烷-3-胺(187mg,2.558mmol,5.00当量)、RuPhos(24mg,0.051mmol,0.101当量)、RuPhos-PdCl-2nd G(40mg,0.051mmol,0.101当量)、碳酸铯(166mg,0.511mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液于80℃搅拌1小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱，得到标题化合物(150mg,69％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):442[M+H]+。
步骤2：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸
类似于通用方法J中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氢氧化钾反应，得到标题化合物(90mg,78％)，为浅褐色油。LC-MS(ES,m/z):414[M+H]+。
步骤3：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(16.0mg,18％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):413[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.47-7.43(m,2H),5.08-4.98(m,2H),4.73-4.68(m,3H),3.50-3.34(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
实施例15
合成(R)-5-乙基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成(R)-5-乙基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酸乙基酯
在微波小瓶中放入2-溴-5-乙基-噻唑-4-甲酸甲基酯(200.0mg,0.80mmol)、(3R)-3-羟基-1-甲基-3-[2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙炔基]吡咯烷-2-酮(355.0mg,1.04mmol)、乙酸钾(141mg,1.44mmol)、碳酸钠(144mg,1.36mmol)和1,1'-联(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(53mg,0.064mmol)。加入脱气的ACN(8mL)和水(2mL)。将小瓶盖上盖子，反应混合物在微波条件下于110℃搅拌30分钟。反应混合物倒入乙酸乙酯和水中，经硅藻土垫过滤。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法用庚烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到183.3mg(59.6％)，为预期产物。LC-MS(ES,m/z):385[M+H]+。
步骤2：合成标题化合物
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-5-乙基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酸乙基酯用氨在甲醇中的饱和溶液进行处理，得到标题化合物(52.5mg,52.4％)，为固体。LC-MS(ES,m/z):370[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.05(m,1H),8.00–7.94(m,1H),7.92(s,1H),7.55–7.49(m,3H),6.49(s,1H),3.37–3.34(m,3H),3.30–3.29(m,1H),2.80(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.24–2.15(m,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例16
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
步骤1：合成3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-[(叔丁氧基)羰基]吗啉-3-甲酸与甲氧基(甲基)胺盐酸盐反应，得到标题化合物(3.5g,59％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):275[M+H]+。
步骤2：合成3-[(3-溴苯基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯
在氮下将正丁基锂(8mL,在THF中的2M溶液,1.10当量)滴加至1,3-二溴苯(3.44g,14.58mmol,1.00当量)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中。所得溶液于-78℃搅拌2小时，于-78℃滴加在四氢呋喃(100mL)中的3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(4.00g,14.58mmol,1.00当量)。所得溶液于-78℃搅拌另外3小时。反应物通过添加氯化铵饱和溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化，得到标题化合物(2.0g,37％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):370[M+H]+。
步骤3：合成3-(3-溴苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪
在氮下，将3-[(3-溴苯基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(2g,5.40mmol,1.00当量)在甲酰胺(20mL)和乙酸(2mL)中的溶液于170℃用微波照射进行照射25分钟。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(720mg,48％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):279[M+H]+。
步骤4：合成3-(3-溴苯基)-1-碘-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪
在氮下，向3-(3-溴苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪(500mg,1.79mmol,1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(0.9mL,2M的THF溶液,1.00当量)。所得溶液于-78℃搅拌2小时，加入在四氢呋喃(5mL)中的碘(454mg,1.79mmol,1.00当量)。所得溶液于-78℃搅拌另外1小时。反应物通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(500mg,69％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。
步骤5：合成3-(3-溴苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-1-甲酸甲基酯
类似于通用方法O中所述的操作，3-(3-溴苯基)-1-碘-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪与一氧化碳反应，得到标题化合物(210mg,56％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):337[M+H]+。
步骤6：合成3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-1-甲酸甲基酯
类似于通用方法G中所述的操作，3-(3-溴苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-1-甲酸甲基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(90mg,38％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤7：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4H,6H,7H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-1-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(38.4mg,50％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.69(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),5.06(s,2H),4.49(t,J＝5.4Hz,2H),4.04(t,J＝5.1Hz,2H),3.48-3.44(m,2H),2.92(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.34-2.25(m,1H)。
实施例17
合成(R)-4-(环丙烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-环丙烷酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
于室温向4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(500mg,1.612mmol,1.00当量)、三乙胺(323mg,3.192mmol,1.98当量)在二氯甲烷(20mL,314.601mmol,195.15当量)中的搅拌溶液中滴加环丙烷羰基氯(254mg,2.430mmol,1.507当量)。混合物于室温搅拌2小时。完成后，所得溶液真空浓缩，将残余物上样到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。产生标题化合物(470mg,77％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):378[M+H]+。
步骤2：合成4-环丙烷酰氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-环丙烷酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(185mg,80％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):437[M+H]+。步骤3：合成(R)-4-(环丙烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-环丙烷酰氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(77.2mg,49％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),3.49-3.44(m,2H),2.92(s,3H),2.59-2.49(m,1H),2.39-2.22(m,1H),1.85-1.75(m,1H),0.99-0.91(m,4H)。
实施例18
合成(R)-4-乙酰氨基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-乙酰氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(500mg,1.612mmol,1.00当量)和三乙胺(329mg,3.251mmol,2.017当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液于室温搅拌12小时。所得反应混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。产生了标题化合物(450mg,79％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):352[M+H]+。
步骤2：合成(R)-4-乙酰氨基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，4-乙酰氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(170mg,73％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):411[M+H]+。
步骤3：合成(R)-4-乙酰氨基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-4-乙酰氨基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(93.7mg,59％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):382[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.54-7.45(m,2H),3.55-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.27(s,3H)。
实施例19
合成(R)-4-氨基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(11g,60％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):340[M+H]+。
步骤2：合成4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
于室温在搅拌下向1-(3-溴苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(6.800g,19.992mmol,1.00当量)和阮内镍(3.0g)在乙醇(50mL)中的反应混合物中滴加水合肼(2.16g,43.148mmol,2.00当量)1小时。所得反应混合物用200mL乙醇和200mL二氯甲烷稀释。过滤出固体，所得混合物真空浓缩。残余物上样到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(5.5g,89％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):310[M+H]+。
步骤3：合成4-氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(185mg,78％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):369[M+H]+。
步骤4：合成4-氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(52.8mg,31％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):340[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.91(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.48-7.37(m,2H),3.51-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.37-2.27(m,1H)。
实施例20和21
合成4-((1S,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和4-((1R,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(分离为单独未知的立体异构体和任意地归属为(S,R)或(R,S))
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(反式)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(678mg,88％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2：合成4-[(反式2-氟环丙烷)酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(530mg,68％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。
步骤3：合成4-((1S,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和4-((1R,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到91.0mg(18％)为白色固体的第一种洗脱(此处称为1S,2R-异构体)异构体和91.4mg(18％)为白色固体的第二种洗脱(此处称为1R,2S-异构体)异构体。任意归属两种异构体的立体化学。第一种洗脱异构体:tR＝9.57min(Chiralcel OJ-H,0.46*25cm,Hex:IPA＝50:50,1ml/min)；第二种洗脱异构体:tR＝13.89min(Chiralcel OJ-H,0.46*25cm,Hex:IPA＝50:50,1ml/min)；两种异构体显示出相同的LC-MS和1HNMR，如下所示。
LC-MS(ES,m/z):426[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.85(s,1H),7.96(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.52-7.42(m,2H),4.97-4.75(m,1H),3.51-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.40-2.30(m,2H),1.62-1.47(m,1H),1.42-1.31(m,1H)。
实施例22
合成4-((1R,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(350mg,91％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2：合成4-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(273mg,68％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。
步骤3：合成4-((1R,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(107.6mg,42％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):426[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),5.01-4.78(m,1H),3.52-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.30-1.23(m,1H)。
实施例23
合成4-((1S,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(334mg,87％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2：合成4-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(239mg,62％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。
步骤3：合成4-((1S,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(39.3mg,18％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):426[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),5.03-4.78(m,1H),3.52-3.47(m,2H),2.84(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.30-1.23(m,1H)。
实施例24
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(200mg,0.645mmol,1.00当量)、丙酰氯(0.06mL,0.648mmol,3.35当量)和三乙胺(0.06mL,0.432mmol,2.23当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(200mg,85％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):366[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(160mg,69％)，为褐色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+H]+。
步骤3：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-丙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(51.6mg,37％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78-7.79(m,1H),8.00(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.45-7.54(m,2H),3.47-3.53(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.59(m,1H),2.51-2.47(m,2H),2.37-2.30(m,1H),2.31(m,3H)。
实施例25和26
合成4-((R)-2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和4-((S)-2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(分离为单独未知的立体异构体和任意地归属为(R)或(R))
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[(2,2-二氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与2,2-二氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(650mg,79％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):414[M+H]+。
步骤2：合成外消旋4-[(2,2-二氟环丙烷)酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(2,2-二氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(400mg,85％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):473[M+H]+。
步骤3：合成4-((R)-2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和4-((S)-2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-[(2,2-二氟环丙烷)酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到54.1mg(29％)为白色固体的第一种洗脱物(此处称为(1R)-异构体)和39.3mg(21％)为白色固体的第二种洗脱物(此处称为(1S)-异构体)。任意归属两种异构体的立体化学。
第一种洗脱异构体:tR＝16.40min((R,R)WHELK-O1,0.45*25cm,Hex(0.2％IPA):EtOH＝65:35,1ml/min)；第二种洗脱异构体:tR＝18.55min((R,R)WHELK-O1,0.45*25cm,Hex(0.2％IPA):EtOH＝65:35,1ml/min)；两种异构体显示出等同的LC-MS和1H NMR，如下所示。
LC-MS(ES,m/z):444[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.76(s,1H),7.97(s,1H),7.85-7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),3.53-3.41(m,2H),2.94(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.94-1.84(m,1H)。
实施例27
合成(R)-4-(1-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[(1-氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与1-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(390mg,82％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2：合成(R)-4-(1-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(1-氟环丙烷)酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(408mg,91％)，为浅褐色固体。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。
步骤3：合成(R)-4-(1-氟环丙烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法S中所述的操作，4-[(1-氟环丙烷)酰氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(56mg,16％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):426[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.89-7.51(m,1H),7.47(m,1H),3.53-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.49-1.42(m,3H)。
实施例28
合成(R)-4-(3,3-二甲基脲基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(200mg,0.645mmol,1.00当量)、N,N-二甲基氨甲酰氯(84mg,0.781mmol,1.20当量)和三乙胺(131mg,1.295mmol,2.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液于室温搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(180mg,62％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。
步骤2：合成4-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(90mg,62％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):440[M+H]+。
步骤3：合成(R)-4-(3,3-二甲基脲基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(42.8mg,50％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):411[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.67(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.39-7.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.513(s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.94(s,6H),2.80(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
实施例29
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与2-甲氧基乙酸反应，得到标题化合物(200mg,46％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):382[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg,52％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):441[M+H]+。
步骤3：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(54.1mg,28％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):412[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.90(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.69(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.41-7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.06(s,2H),3.43(s,3H),3.38-3.30(m,2H),2.80(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。
实施例30
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-异丁酰氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-(2-甲基丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(200mg,0.645mmol,1.00当量)、异丁酰氯(83mg,0.779mmol,1.21当量)和三乙胺(130mg,1.285mmol,1.99当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。产生了标题化合物(120mg,49％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(2-甲基丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(2-甲基丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(120mg,87％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):439[M+H]+。
步骤3：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-异丁酰氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(2-甲基丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(57.5mg,62％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.77(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.54-7.43(m,2H),3.55-3.47(m,2H),2.73(s,3H),2.73-2.56(m,2H),2.37-2.28(m,1H),1.25(s,6H)。
实施例31
合成(R)-4-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：合成(R)-4-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯
将(3R)-3-羟基-1-甲基-3-[2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙炔基]吡咯烷-2-酮(73mg.,0.21mmol)、4-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸甲基酯(40mg,0.18mmol)、氟化铯(54mg,0.36mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(12.5mg,0.018mmol)在乙醇(1.5mL)和水(1.0mL)中的溶液脱气。将反应混合物在微波中于100℃加热45分钟。反应物经硅藻土过滤。粗产物经快速色谱法纯化(MeOH/DCM)，然后进行rHPLC，得到产物(27mg,42.7％)。LC-MS(ES,m/z):354[M+H]+。
步骤2：合成(R)-4-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-4-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(13.4mg,42.5％)。
LC-MS(ES,m/z):339[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94–7.88(m,2H),7.85–7.76(m,2H),7.58–7.46(m,1H),7.43–7.37(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.52–6.39(s,1H),3.98–3.96(s,3H),3.38–3.33(m,2H),2.82–2.78(s,3H),2.47–2.39(m,1H),2.23–2.14(m,1H)。
实施例32
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-(N-甲基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将1-(3-溴苯基)-4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(300mg,0.852mmol,1.00当量)、甲基碘(142mg,1.00mmol,1.17当量)和氢化钠(61mg,2.542mmol,2.984当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液于0℃搅拌2小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(270mg,87％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):366[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(N-甲基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(N-甲基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(200mg,87％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):337[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-溴苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴苯基)-4-(N-甲基乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(200mg,0.593mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)和盐酸(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，用氢氧化钠水溶液调节溶液的pH至7，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(100mg,57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):295[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(46.7mg,44％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):354[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.96-7.95(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.36(m,1H),3.51-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.83(s,3H),2.63-2.36(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
实施例33
合成(R)-5-乙酰氨基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成(R)-5-乙酰氨基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(100mg,0.281mmol,1.00当量)、乙酸乙酰基酯(0.04mL,0.426mmol,1.52当量)、三乙胺(0.04mL,0.288mmol,1.03当量)在乙腈(10mL)中的溶液于25℃搅拌12小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱。产生了标题化合物(14.6mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):399[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10(s,1H),7.98-7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),3.55-3.46(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.30(s,3H)。
实施例34
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-2'-甲基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物(352mg,18％)，为黄色固体。通过LC-MS确定LCMS(ES,m/z):221[M+H]+。
步骤2：合成1-(2-溴苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(239mg,40％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(130mg,80％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-2'-甲基-4,4'-联(1H-吡唑)-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(10.3mg,7％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.93(m,2H),7.54-7.52(m 1H),7.48-7.47(m,1H),3.94(s,3H),3.51(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.39-2.31(m,1H)。
实施例35
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
在氮下，将4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(300mg,0.967mmol,1.00当量)、2-碘吡啶(238mg,1.161mmol,1.20当量)、RuPhos(90mg,0.193mmol,0.20当量)、RuPhos-PdCl-2nd G(150mg,0.193mmol,0.20当量)和碳酸铯(473mg,1.452mmol,1.50当量)在二甲亚砜(30mL)中的溶液于100℃搅拌过夜。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱，得到标题化合物(50mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):387[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(40mg,70％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):466[M+H]+。
步骤3：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(15.6mg,42％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):417[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.96(s,1H),8.30-8.29(m,1H),8.014(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.44-7.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),3.56-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.56(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例36
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-碘-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-甲氧基苯基硼酸反应，得到标题化合物(1.6g,粗品)，为红色油。LC-MS(ES,m/z):373[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
在氮下，将4-碘-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.2g,3.224mmol,1.00当量)、1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(464mg,3.262mmol,1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.6g,16.475mmol,1.00当量)、磷酸钾(876mg,4.127mmol,2.00当量)、碘化亚铜(I)(265mg,1.391mmol,0.500当量)在二甲亚砜(14mL)中的溶液于80℃搅拌12小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，得到标题化合物(580mg,53％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):342[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺的标题化合物(500mg,94％)，为浅黄色油。LC-MS(ES,m/z):313[M+H]+。
步骤4：合成1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
于0℃在搅拌下向1-(3-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(500mg,1.60mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加三溴硼烷(1.98g,7.90mmol,1.00当量)。所得溶液于室温搅拌2小时。反应物用甲醇淬灭。所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(400mg,84％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):299[M+H]+。
步骤5：合成三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]苯基酯
于0℃在搅拌下向1-(3-羟基苯基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(180mg,0.603mmol,1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加二异丙基乙基胺(234mg,1.811mmol,3.00当量)，然后于0℃在搅拌下滴加三氟甲烷磺酸酐(169mg,0.599mmol,1.50当量)。所得溶液于0℃搅拌2小时。溶液调节至pH 8，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到标题化合物130mg(50％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。
步骤6：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，三氟甲烷磺酸3-[3-氨甲酰基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]苯基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(20.8mg,12％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.99-7.88(m,1H),7.53-7.49(t,J＝8Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),5.90(s,1H)3.83(s,3H),3.55-3.46(m,2H),3.15(s,3H),2.65-2.60(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例37
合成(R)-5-(3,3-二甲基脲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-氨基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(400mg,1.069mmol,1.00当量)、三乙胺(6mL,43.166mmol,40.38当量)、N,N-二甲基氨甲酰氯(137mg,1.274mmol,1.19当量)在二氯甲烷(70mL)中的溶液于40℃搅拌2天。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。产生了标题化合物(300mg,63％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):446[M+H]+。
步骤2：合成5-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，5-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg,65％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):457[M+H]+。
步骤3：合成(R)-5-(3,3-二甲基脲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，5-[(二甲基氨甲酰基)氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(55.8mg,60％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):428[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.93-7.89(m,1H),7.75(s,1H),7.53-7.45(m,2H),6.49(s,1H),3.38-3.31(m,2H),3.00(s,6H),2.81(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H)。
实施例38
合成5-((1R,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，5-氨基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(390mg,63％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。
步骤2：合成5-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，5-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(180mg,88％)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):472[M+H]+。
步骤3：合成5-((1R,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，5-[[(1R,2R)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(59.7mg,35％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):443[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.11(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.56-7.46(m,2H),5.10-5.06(m,1H),3.54-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.41-1.32(m,1H)。
实施例39
合成5-((1S,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，5-氨基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(450mg,73％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。
步骤2：合成5-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，5-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(180mg,88％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):472[M+H]+。
步骤3：合成5-((1S,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，5-[[(1S,2S)-2-氟环丙烷]酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(41.5mg,22％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):443[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.92(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.38-7.28(m,2H),4.92-4.89(s,1H),3.55-3.31(m,2H),2.78(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.24-1.14(m,1H)。
实施例40
合成(R)-5-氨基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-溴苯甲酰氨基)-2-氰基乙酸乙基酯
于0℃向2-氨基-2-氰基乙酸乙基酯4-甲基苯磺酸盐(730mg,2.31mmol)在二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中加入吡啶(0.47mL,5.77mmol)，然后加入3-溴苯甲酰氯(0.45mL,3.46mmol)。反应混合物于0℃搅拌2小时。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷,于40％EtOAc处洗脱)，得到产物(653mg,90％)。LC-MS(ES,m/z):311[M+H]+。
步骤2：合成5-氨基-2-(3-溴苯基)噁唑-4-甲酸乙基酯
将2-[(3-溴苯甲酰基)氨基]-2-氰基-乙酸乙基酯(100mg,0.32mmol)在氯化氢(4mol/L)的1,4-二噁烷(1.60mL,6.4mmol)溶液中于100℃搅拌4小时。将反应物浓缩，得到粗产物(100mg,100％)。
LC-MS(ES,m/z):311。[M+H]+.
步骤3：合成2-(3-溴苯基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)噁唑-4-甲酸乙基酯
向5-氨基-2-(3-溴苯基)噁唑-4-甲酸乙基酯(110mg,0.35mmol)在乙腈(3.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.30mL,1.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.3mg,0.035mmol)和焦炭酸二叔丁基酯(233mg,1.06mmol)。反应混合物于RT搅拌18小时。将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，经rotovap浓缩。粗产物经快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷)，得到产物(105mg,72％)。
LC-MS(ES,m/z):411[M+H]+。
步骤4：合成(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噁唑-4-甲酸乙基酯
将2-(3-溴苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)噁唑-4-甲酸乙基酯(90.0mg,0.22mmol)、(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(36.5mg,0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg,0.022mmol)和TEA(0.75mL)在二甲亚砜(4.4mL)中的溶液在微波中于100℃加热40分钟。反应物用水淬灭，用EtOAc淬灭。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经快速色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到(90mg,87.6％)。
LC-MS(ES,m/z):470[M+H]+。
步骤5：合成(R)-5-氨基-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
将氨气通入5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噁唑-4-甲酸乙基酯(90mg,0.19mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液达5分钟。反应混合物于50℃搅拌24小时。粗产物浓缩，经快速色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到-N-[4-氨甲酰基-2-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噁唑-5-基]氨甲酸叔丁基酯。
将在1,4-二噁烷(1.0mL)中的N-[4-氨甲酰基-2-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噁唑-5-基]氨甲酸叔丁基酯(84mg,0.19mmol)和在1,4-二噁烷(0.95mL,3.8mmol)中的盐酸(4mol/L)的溶液于RT搅拌18小时。反应物浓缩，残余物进行rHPLC，得到产物(12.8mg,18％)。LC-MS(ES,m/z):341[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85–7.81(m,1H),7.79–7.73(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.12–6.88(m,4H),6.53–6.48(s,1H),3.38–3.34(m,2H),2.83–2.78(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.23–2.15(m,1H)。
实施例41和42
合成5-((1R,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺和5-((1S,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
(分离为单独未知的立体异构体和任意地归属为(S,R)或(R,S))
步骤1：合成5-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法B中所述的操作，5-氨基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(反式)-2-氟环丙烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(850mg,69％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。
步骤2：合成5-[反式-(2-氟环丙烷)酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，5-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(450mg,88％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):472[M+H]+。
步骤3：合成5-((1R,2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺和5-((1S,2R)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-2-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，5-[(2-氟环丙烷)酰氨基]-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到25.6mg(6％)为白色固体的第一种洗脱(此处称为1R,2S-异构体)异构体和21.8mg(5％)为白色固体的第二种洗脱(此处称为1S,2R-异构体)异构体。
任意归属两种异构体的立体化学(绝对立体化学未知的单个异构体)。第一种洗脱异构体:tR＝12.26min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex(0,1％DEA):IPA＝50:50,1ml/min)；第二种洗脱异构体:tR＝19.00min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex(0,1％DEA):IPA＝50:50,1ml/min)；两种异构体显示出等同的LC-MS和1H NMR，如下所示。
LC-MS(ES,m/z):443[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84(s,1H),7.51-7.50(m,2H),6.49(s,1H),4.95(d,J＝60Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.81(s,3H),2.45-2.43(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.37-1.30(m,1H)。
实施例43
合成(R)-3-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
步骤1：合成3-溴-5-(1-乙氧基乙炔基)-1,2,4-噻二唑
类似于通用方法Q中所述的操作，3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑与三丁基(1-乙氧基乙炔基)锡烷反应，得到标题化合物(1.5g,64％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):235[M+H]+。
步骤2：合成3-溴-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙基酯
类似于通用方法R中所述的操作，3-溴-5-(1-乙氧基乙炔基)-1,2,4-噻二唑与高碘酸钠和高锰酸钾反应，得到标题化合物(650mg,43％)，为无色油。LC-MS(ES,m/z):237[M+H]+。
步骤3：合成3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸
类似于通用方法U中所述的操作，3-溴-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(90mg,27％)，为褐色固体。LC-MS(ES,m/z):344[M+H]+。
步骤4：合成3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作，3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(12.1mg,15％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):343[M+H]+.1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.60-8.53(m,1H),8.50-8.48(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.92(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.26(m,1H)。
实施例44
合成(R)-5-(二氟甲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成(R)-5-(二氟甲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(43.2mg,14％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):392[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H),8.10-8.04(m,1H),7.86(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.56-7.51(m,1H),3.55-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
实施例45
合成(R)-5-氨基-2-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-[(5-溴-2-氟苯基)甲酰氨基]-2-氰基乙酸乙基酯
向1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙烷-1-铵4-甲基苯-1-磺酸盐(5.00g,16.648mmol,1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入吡啶(2.68mL,33.295mmol,2.00当量)。然后于0℃在搅拌下滴加5-溴-2-氟苯甲酰氯(4.00g,16.845mmol,1.01当量)。于0℃搅拌30分钟后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物上样到硅胶柱上和用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，得到标题化合物(4.0g,73％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):329[M+H]+。
步骤2：合成5-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
在氮下，将2-[(5-溴-2-氟苯基)甲酰氨基]-2-氰基乙酸乙基酯(3.80g,11.546mmol,1.00当量)、Lawesson's试剂(5.14g,12.708mmol,1.10当量)在甲苯(100mL)中的混悬液于90℃搅拌12小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸调节溶液的pH值至3，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH 8。所得混合物用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物上样到硅胶柱上和用二氯甲烷/石油醚(1:3)洗脱，得到标题化合物(2g,粗)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):345[M+H]+。
步骤3：合成5-[双[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(2.0g,5.794mmol,1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(530mg,4.338mmol,0.75当量)和焦炭酸二叔丁基酯(2.58g,11.821mmol,2.04当量)在乙腈(50mL)中的溶液于60℃搅拌3小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。产生了标题化合物(500mg,16％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):545[M+H]+。
步骤4：合成N-[2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氨甲酰基-1,3-噻唑-5-基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨甲酸叔丁基酯
类似于通用方法S中所述的操作，5-[双[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(450mg,粗)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):546[M+H]+。
步骤5：合成5-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将N-[2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氨甲酰基-1,3-噻唑-5-基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨甲酸叔丁基酯(450mg,0.871mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL,用氯化氢饱和)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，溶液用氢氧化钠水溶液调节pH至7，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(200mg,73％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):316[M+H]+。
步骤6：合成5-氨基-2-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-13-噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，5-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(14mg,6％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.45-7.32(m,4H),7.09(s,1H),6.45(s,1H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
实施例46
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(500.00mg,1.054mmol,1.00当量)、碳酸铯(685.56mg,2.104mmol,2.00当量)、甲基碘(298.05mg,2.100mmol,1.99当量)在二甲亚砜(30mL)中的溶液于45℃搅拌1小时。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(500mg,97％)，为浅黄色油。LC-MS(ES,m/z):489[M+H]+。
步骤2：合成N-[4-氨甲酰基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基氨甲酸叔丁基酯
类似于通用方法S中所述的操作，5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(200mg,40％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):460[M+H]+。
步骤3：合成
将N-[4-氨甲酰基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基氨甲酸叔丁基酯(190.00mg,0.414mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL,用氯化氢饱和)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH至7，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(130mg,87％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):360[M+H]+。
步骤4：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，2-(3-碘苯基)-5-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(42.3mg,41％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):371[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.83-7.08(m,1H),7.46-7.40(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.09(s,3H),2.95(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例47
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与吡啶-3-基硼酸反应，得到标题化合物(390mg,18％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):218[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(210mg,36％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):372[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(150mg,65％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(28.8mg,28％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):402[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.17-8.10(m,2H),7.99-7.95(m,1H),7.57-7.45(m,3H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例48
合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与1-甲基-1H-吡唑-5-基硼酸反应，得到标题化合物(500mg,45％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):221[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(410mg,48％)，为褐色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与应(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反，得到标题化合物(350mg,76％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(27.6mg,7.6％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.58-7.49(m,3H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.56-3.34(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
实施例49
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与吡啶-4-基硼酸反应，得到标题化合物(596mg,36％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):218[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(572mg,56％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):372[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(290mg,46％)，为黄色固体。证实了LCMS。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(39.6mg,15％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):402[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.55(d,J＝6.3Hz,2H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.59-7.49(m,2H),3.56-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
实施例50
合成(R)-3-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
步骤1：合成3-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸
类似于通用方法U中所述的操作，3-溴-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙基酯与(R)-三氟(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(120mg,33％)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):362[M+H]+。
步骤2：合成(R)-3-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
类似于类似于通用方法B中所述的操作，3-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(15.6mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.39-8.36(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.32-7.26(m,1H),3.49-3.30(m,2H),2.92(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例51
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-碘苯基)-5-甲磺酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(300mg,0.869mmol,1.00当量)、三乙胺(101mg,0.998mmol,1.15当量)和甲烷磺酸甲磺酰基酯(227mg,1.303mmol,1.50当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液于室温搅拌5小时。所得溶液真空浓缩。粗产物经反相色谱法纯化，得到标题化合物(195mg,53％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):424[M+H]+。
步骤2：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，2-(3-碘苯基)-5-甲磺酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(65.7mg,43％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):435[M+H]+.1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(s,1H),7.92-7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),3.55-3.42(m,2H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.64-2.59(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
实施例52
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基氨基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(500.00mg,1.054mmol,1.00当量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(489.34mg,2.108mmol,2.00当量)、碳酸铯(686.93mg,2.108mmol,2.00当量)在二甲亚砜(20mL)中的溶液于55℃搅拌12小时。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(400mg,68％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):557[M+H]+。
步骤2：合成N-[4-氨甲酰基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-5-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酸叔丁基酯
类似于通用方法S中所述的操作，5-[[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(180mg,47％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):528[M+H]+。
步骤3：合成2-(3-碘苯基)-5-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将N-[4-氨甲酰基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-5-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酸叔丁基酯(180mg,0.341mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL,用氯化氢饱和)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH至7，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(140mg,96％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):428[M+H]+。
步骤4：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基氨基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，2-(3-碘苯基)-5-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(63.4mg,44％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):439[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.86-7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例53
合成(R)-5-(乙基氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成5-[[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(500.00mg,1.054mmol,1.00当量)、碘乙烷(197.29mg,1.265mmol,1.20当量)、碳酸铯(686.93mg,2.108mmol,2.00当量)在二甲亚砜(30mL)中的溶液于40℃搅拌4小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物490mg(93％)，为浅黄色油。LC-MS(ES,m/z):503[M+H]+。
步骤2：合成N-[4-氨甲酰基-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-5-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酸叔丁基酯
类似于通用方法S中所述的操作，5-[[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(180mg,93％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。
步骤3：合成5-(乙基氨基)-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将5-[[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基]-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(180mg,0.358mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL,用氯化氢饱和)中的溶液于室温搅拌过夜。完成后，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH至7，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(130mg,97％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):374[M+H]+。
步骤4：合成(R)-5-(乙基氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，5-(乙基氨基)-2-(3-碘苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(31.2mg,23％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):385[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),3.54-3.49(m,2H),3.39-3.36(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例54
合成(R)-2-(5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(5-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与4-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚反应，得到标题化合物(4.48g,96％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):264[M+H]+。
步骤2：合成2-[2-甲基-5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]苯基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将2-(5-羟基-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(4.48g,17.014mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(9.1g,25.472mmol,1.50当量)和三乙胺(8mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液于室温搅拌12小时。调节溶液的pH至8，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物(3.85g,57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤3：合成2-(5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，2-[2-甲基-5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]苯基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(111mg,57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):385[M+H]+。
步骤4：合成(R)-2-(5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-(5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(18mg,18％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):356[M+H]+.1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),3.51-3.45(m,2H),2.94(m,3H),2.63(s,3H),2.60-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
实施例55
合成1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-碘苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙基酯
在搅拌下于-15℃向2-氯-2-[(E)-2-(3-碘苯基)二氮烯-1-基]乙酸乙基酯(3.6g,10.21mmol,1.00当量)在2,5-二氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加三乙胺(1.03g,10.18mmol,1.00当量)。所得溶液于室温搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化。产生了标题化合物(300mg,7％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):387[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-碘苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(170mg,64％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):398[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(72.6mg,37％)，为立体异构体的混合物。LC-MS(ES,m/z):369[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.31-7.13(m,3H),7.10-7.10(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.42(s,1H),5.06-5.01(m,1H),4.15-3.97(m,3H),3.80-3.75(m,2H),3.38-3.31(m,2H),2.79(s,3H),2.50-2.37(m,1H),2.22-2.15(m,1H)。
实施例56
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-e]咪唑-3-甲酰胺
步骤1：合成甲烷磺酸戊-4-炔基酯
在搅拌下于0℃向戊-4-炔基-醇(3g,35.66mmol,1.00当量)、三乙胺(5.77g,57.02mmol,1.60当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(4.9g,42.78mmol,1.20当量)。完成后，将所得溶液用二氯甲烷稀释，然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(3.1g,54％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):163[M+H]+。
步骤2：合成5-叠氮基戊-1-炔
向甲烷磺酸戊-4-炔基酯(3g,18.495mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(2.4g,36.917mmol,2.00当量)。所得溶液于室温搅拌2小时，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产生了标题化合物(2.5g,粗)，为褐色固体。LC-MS(ES,m/z):110[M+H]+。
步骤3：合成5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯
将5-叠氮基戊-1-炔(1.0g,9.16mmol,1.00当量)、2-乙氧基-2-氧代乙腈(5mL,50.46mmol,5.50当量)、三氯化金(iii)(139mg,0.46mmol,0.05当量)和甲烷磺酸(969mg,10.08mmol,1.10当量)在氰基甲酸甲基酯(5mL)中的溶液于室温搅拌12小时。所得溶液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(350mg,粗)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):167[M+H]+。
步骤4：合成1-碘-5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯
将5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯(350.00mg,1.94mmol,1.00当量)、N-碘琥珀酰亚胺(436.98mg,1.94mmol,1.00当量)在乙腈(5mL)中的溶液于70℃搅拌6小时。反应物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。产生了标题化合物(70mg,12％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):293[M+H]+。
步骤5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法U中所述的操作，1-碘-5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(20mg,52％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤6：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-e]咪唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(5.8mg,25％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):365[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.41-7.31(m,2H),4.38-4.33(m,2H),3.54-3.46(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.94(s,3H),2.80-2.73(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.26(m,1H)。
实施例57
合成(R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-溴-5-(溴甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
将2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(500.00mg,2.118mmol,1.00当量)、N-溴琥珀酰亚胺(570mg,3.203mmol,1.51当量)和过氧苯甲酰(217.08mg,0.847mmol,0.40当量)在四氯化碳(80mL)中的溶液于80℃搅拌14小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱。产生了标题化合物650mg(97％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):314[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
将2-溴-5-(溴甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(600.00mg,1.905mmol,1.00当量)、碳酸铯(1861.93mg,5.715mmol,3.00当量)和1H-吡唑(389.04mg,5.715mmol,3.00当量)在乙腈(50mL)中的溶液于室温搅拌3小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。产生了标题化合物(85mg,15％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):302[M+H]+。
步骤3：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(70mg,61％)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):437[M+H]+。
步骤4：合成(R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(8.9mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.07(t,J＝1.2Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.85(s,1H),7.58-7.54(m,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),6.36(t,J＝2.1Hz,1H),6.07(s,2H),3.48-3.46(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例58
合成(R)-2-(2,4-二氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(5-溴-2,4-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯与2-(5-溴-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应，得到标题化合物(510mg,69％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):362[M+H]+。
步骤2：合成(R)-2-(2,4-二氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，2-(5-溴-2,4-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg,86％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):421[M+H]+。
步骤3：合成(R)-2-(2,4-二氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，(R)-2-(2,4-二氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(55.5mg,29％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):392[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.61-8.57(m,1H),8.15(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.53(s,1H),6.58(s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.78(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.25-2.20(m,1H)。
实施例59
合成(R)-5-(二氟甲基)-2-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-溴-5-(二溴甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
向2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(350.00mg,1.483mmol,1.00当量)和N-溴琥珀酰亚胺(790mg,4.439mmol,2.99当量)在四氯化碳(20mL)中的溶液中加入过氧苯甲酰(73mg,0.285mmol,0.19当量)。所得溶液于80℃搅拌3小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。产生了标题化合物(760mg,粗)，为无色油。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-5-甲酰基-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
将2-溴-5-(二溴甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(700.00mg,1.777mmol,1.00当量)和硝酸银(610mg,3.591mmol,2.02当量)在乙醇(20mL)/水(2mL)中的溶液于80℃搅拌3小时。过滤出沉淀，滤液真空浓缩，得到标题化合物(560mg,粗)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):250[M+H]+。
步骤3：合成2-溴-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
类似于通用方法L中所述的操作，2-溴-5-甲酰基-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫反应，得到标题化合物(270mg,44％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):272[M+H]+。
步骤4：合成2-溴-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(250mg,95％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):257[M+H]+。
步骤5：合成(R)-5-(二氟甲基)-2-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-三氟(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(52.0mg,14％)，为粉红色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.57(m,1H),8.52(s,1H),8.03(s,1H),7.93(t,J＝47.2Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.58-7.51(m,1H),3.38-3.30(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
实施例60
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸酯
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(403mg,55％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):369[M+H]+。
步骤2：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(51mg,16％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):340[M+H]+.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-7.95(m,2H),7.63-7.57(m,3H),7.48(s,1H),6.53(s,1H),3.38-3.31(m,2H),2.81(s,3H),2.65(s,3H),2.47-2.43(m,1H),2.28-2.12(m,1H)。
实施例61
合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将(3-溴苯基)肼盐酸盐(11g,49.217mmol,1.00当量)、丁-2-炔二酸二甲基酯(7.1g,49.952mmol,1.02当量)和三乙胺(10g,98.824mmol,2.01当量)在乙醇(100mL)中的溶液于回流加热5小时。所得混合物真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到标题化合物(8.5g,58％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):297[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将1-(3-溴苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(4.00g,12.86mmol,1.00当量)、甲基碘(2.74g,19.30mmol,1.50当量)、碳酸铯(6.28g,19.27mmol,1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液于室温搅拌3小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱纯化，得到标题化合物(2.3g,55％)，为浅黄色油。LC-MS(ES,m/z):311[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-乙基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg,84％)，为红色油。LC-MS(ES,m/z):384[M+H]+。
步骤4：合成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(40.6mg,21％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):355[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.40-7.33(m,2H),6.18(s,1H),3.94(s,3H),3.94-3.33(m,2H),2.84(s,3H),2.53-2.46(m,1H),2.27-2.17(m,1H)。
实施例62
合成(R)-4-(环丁烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-环丁烷酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将4-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(300mg,0.967mmol,1.00当量)、环丁烷羰基氯(138mg,1.164mmol,1.20当量)和三乙胺(1.5mL,10.792mmol,11.16当量)在二氯甲烷(8mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。产生了标题化合物(320mg,84％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):392[M+H]+。
步骤2：合成4-环丁烷酰氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-环丁烷酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg,87％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):451[M+H]+。
步骤3：合成(R)-4-(环丁烷甲酰氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-环丁烷酰氨基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(80.7mg,43％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.55-7.44(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.42-3.31(m,1H),2.66(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.43-2.32(m,5H),2.31-2.26(m,1H),2.17-2.15(m,1H)。
实施例63
合成(R)-5-(环丙烷甲酰氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(3-溴苯基)-5-环丙烷酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
将5-氨基-2-(3-溴苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯(100mg,0.306mmol,1.00当量)、环丙烷羰基氯(30mg,0.287mmol,0.94当量)、三乙胺(0.1mL,0.719mmol,2.35当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。所得溶液真空浓缩，残余物经纯化硅胶柱色谱法和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。产生了标题化合物(100mg,83％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。
步骤2：合成5-环丙烷酰氨基-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，2-(3-溴苯基)-5-环丙烷酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg,87％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):440[M+H]+。步骤3：合成(R)-5-(环丙烷甲酰氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，5-环丙烷酰氨基-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(35.4mg,25％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.60-2.46(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.90-1.78(m,1H),0.98-0.89(m,4H)。
实施例64
合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-溴-5-(羟基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
类似于通用方法K中所述的操作，2-溴-5-甲酰基-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与硼氢化钠反应，得到标题化合物(2.2g,73％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):252[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯
将2-溴-5-(羟基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯(1g,3.967mmol,1.00当量)、氢化钠(320mg,8.001mmol,2.02当量,60％),甲基碘(0.3mL,4.82mmol,1.215当量)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液于0℃搅拌2分钟。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(0.2g,19％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):266[M+H]+。
步骤3：合成2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(0.19g,95％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):251[M+H]+。
步骤4：合成(R)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法U中所述的操作，2-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(73.9mg,25％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):386[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.58-7.46(m,2H),5.08(s,2H),3.51-3.47(m,5H),2.94(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.37-2.31(m,1H)。
实施例65
合成(R)-4-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
步骤1：合成4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲基酯
类似于通用方法O中所述的操作，2,4-二溴-1,3-噻唑与一氧化碳反应，得到标题化合物(1.2g,13％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):222[M+H]+。
步骤2：合成4-溴-1,3-噻唑-2-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲基酯与氨反应，得到标题化合物(410mg,88％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤3：合成(R)-4-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
类似于通用方法U中所述的操作，4-溴-1,3-噻唑-2-甲酰胺与(R)-三氟(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(46.1mg,19％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46-8.43(m,1H),8.18(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.28-7.22(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
实施例66
合成(R)-4-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基噻唑-2-甲酰胺
步骤1：合成[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨甲酰基]甲酸乙基酯
将2-氯-2-氧代乙酸乙基酯(20.1g,147.216mmol,1.00当量)、2-氨基乙酸甲基酯盐酸盐(12.6g,100.355mmol,0.68当量)、三乙胺(30.3g,299.437mmol,2.03当量)在二氯甲烷(800mL)中的溶液于25℃搅拌4小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。产生了标题化合物(17.5g,63％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):190[M+H]+。
步骤2：合成5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯
将2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)乙酸乙基酯(5g,26.432mmol,1.00当量)、五硫化二磷(6.45g,29.018mmol,1.10当量)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液于110℃搅拌12小时。除去固体，滤液真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，得到标题化合物(0.24g,5％)，为褐色油。LC-MS(ES,m/z):188[M+H]+。
步骤3：合成4-溴-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯
将5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯(188mg,1.004mmol,1.00当量)、N-溴琥珀酰亚胺(356mg,2.00mmol,1.99当量)在乙腈(20mL)中的溶液于20℃搅拌4小时。所得溶液真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。产生了标题化合物(200mg,75％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):266[M+H]+。
步骤4：合成4-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯
类似于通用方法U中所述的操作，4-溴-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(84mg,28％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):401[M+H]+。
步骤5：合成4-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，4-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1,3-噻唑-2-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(28.3mg,36％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):372[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(s,1H),8.09-8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),4.20(s,3H),3.54-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例67
合成(R)-4-(二氟甲基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-溴苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法C中所述的操作，4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(6.24g,67％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):309[M+H]+。
步骤2：合成1-(3-溴苯基)-4-(二溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将1-(3-溴苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.236g,3.998mmol,1.00当量)、AIBN(262.7mg,1.60mmol,0.40当量)和N-溴琥珀酰亚胺(2.136g,12.00mmol,3.00当量)在四氯化碳(100mL)中的溶液于80℃搅拌12小时。溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(1.99g,粗)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):465[M+H]+。
步骤3：合成1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
向1-(3-溴苯基)-4-(二溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.167g,2.499mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入硝酸银(1.062g,6.252mmol,1.00当量)在水(4mL)中的溶液。所得溶液于70℃搅拌12小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化和用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。产生了标题化合物(613mg,76％)，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):323[M+H]+。
步骤4：合成1-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
类似于通用方法L中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫反应，得到标题化合物(539mg,82％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):345[M+H]+。
步骤5：合成1-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(493mg,75％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):316[M+H]+。
步骤6：合成4-(二氟甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于通用方法G中所述的操作，1-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(89.1mg,18％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73-8.72(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.58-7.14(m,3H),3.54-3.50(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
实施例68
合成(R)-2-(5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法M中所述的操作，2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与5-溴-2-甲氧基苯基硼酸反应，得到标题化合物(381mg,33％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):342[M+H]+。
步骤2：合成2-(5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯
类似于通用方法G中所述的操作，2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(279mg,66％)，为黄色油。LC-MS(ES,m/z):401[M+H]+。
步骤3：合成(R)-2-(5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法S中所述的操作，2-(5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙基酯与氨反应，得到标题化合物(35.8mg,13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):372[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.57-3.45(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
实施例69
合成(R)-5-(3,3-二氟环丁烷甲酰氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：合成(R)-5-(3,3-二氟环丁烷甲酰氨基)-2-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
类似于通用方法B中所述的操作,5-氨基-2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺与3,3-二氟环丁烷-1-甲酸反应，得到标题化合物(45mg,17％)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):475[M+H]+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.57-7.46(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.37-3.34(m,1H),2.98(s,3H),2.94-2.87(m,4H),2.66-2.61(m,1H),2.60-2.34(m,1H)。
生物学实施例
NIK酶抑制分析：采用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)分析(BellBrookLabs)监测了核因子-κB(NF-kB)-诱导激酶(NIK)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将由杆状病毒感染昆虫细胞表达系统衍生的纯化NIK(0.5nM)与受试化合物在50mM 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸缓冲液(pH 7.2)中一起温育1-3.5小时，所述缓冲液含有10mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、10μM ATP、0.01％Triton X-100、0.1％来自牛血的γ-球蛋白、1％二甲亚砜(DMSO)、7μg/mL ADP抗体和5nM ADP-MR121633示踪剂。通过添加20mM 2,2',2″,2″'-(乙烷-1,2-二基二氮川)四乙酸和0.01％Brij 35淬灭反应物。用在NIK反应期间产生的ADP替换与抗体结合的示踪剂，这引起了荧光偏振降低，其用Fluorescence CorrelationSpectroscopy Plus reader(Evotec AG)通过633nm处的激光激发进行测定。NIK抑制剂的平衡解离常数(Ki)值由活性vs.抑制剂浓度曲线采用Morrison’s二次方程进行了计算，其说明了紧密结合的潜能，并且还通过应用了相对于其米氏常数(Km)的换算因子，其说明了竞争性抑制和分析中所用的底物浓度。对于下表2所述的NIK，表1列出的化合物具有相应的抑制值(NIK ADP-FP,Ki，单位为微摩尔)。
细胞实验：研发了数种实验以描绘NIK抑制剂的细胞活性。
(1)可用于描绘受试化合物是否可经由NIK抑制来抑制NF-kB信号而不影响细胞存活的第一个分析。在该分析中，人胚肾293细胞用含有巨细胞病毒启动子的四环素诱导的NIK DNA构建体加两种报道分子DNA构建体进行稳定转染。一种报道分子在来自ELAM-1基因的NF-kB反应元件的三个重复单元的控制下编码萤火虫荧光素酶，反映了细胞中NIK活性水平，而其它报道基因在单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的控制下组成性表达Renilla荧光素酶，用作细胞存活的一般度量。将细胞与不同浓度的化合物(最终0.2％DMSO)一起在含有1μg/mL多西环素和10％tet-批准的胎牛血清(Clontech)的培养基中培养24小时，然后采用Dual Glo荧光素酶检测系统(Promega)、按照出售方的方案检测报道分子的信号。
(2)第二套细胞分析被用于定义NIK抑制剂对经典vs.非经典NF-kB信号传导的抑制的选择性，其依赖于采用高内涵细胞成像对p52(NF-kB2)和REL-A(p65)的核易位进行定量。对于p52(非经典NF-kB信号传导)核易位分析，将HeLa细胞用不同浓度的化合物(最终0.2％DMSO)在含有10％胎牛血清的培养基中进行处理，然后用100ng/mL抗淋巴毒素β受体抗体(R&D Systems)刺激5小时。在REL-A核易位分析中，将HeLa细胞与化合物(最终0.2％DMSO)一起在含有10％胎牛血清的培养基中培养4.5小时，然后将它们用10ng/mL肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激30分钟。将细胞用4％低聚甲醛固定，通过添加在磷酸缓冲盐水中的0.1％Triton X-100进行可渗透化处理，然后与2ug/mL抗-p52抗体(Millipore)或400ng/Ml抗-REL-A(p65)抗体(Santa Cruz Biotechnology)一起温育。最后，将细胞与Alexa488-标记的二级抗体(Invitrogen)和DRAQ5DNA印迹(Biostatus)一起培养。采用Opera reader(Perkin Elmer)进行成像，借助于Acapella软件(Perkin Elmer)对数据进行分析。通过核与细胞质信号强度的比例对进入核的p52或REL-A易位进行定量。在这些细胞分析中50％抑制所要求的抑制剂浓度(IC50值)由信号vs.抑制剂浓度的曲线推导出。对于NIK p52易位分析，表1A和1B中列出的化合物具有相应的抑制值(IC50，微摩尔)，如表2中给出那样。
表2

Claims (33)

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐:
其中：
环A是单环或稠合双环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、N、S、CR1或CHR1；
A2是NR2、N、O、S、CR2或CHR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1各自独立地选自H、卤素、NRaRb、NHC(O)NRaRb、NHS(O)2CH3、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基，其中R1的烷基任选被F、OH、CN、SH、C1-C3烷氧基或3-11元杂环基取代；R1的环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R1的烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；和R1的杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1-C3烷基取代，
R2各自独立地选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R2任选被Rc取代；或
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基的环状基团，其中所述环状基团任选被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元杂环基，任选被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R4和R5一起形成任选被Re取代的C3-C11环烷基或任选被Re取代的3-11元杂环基；
A5-A8之一是N且其余为CR6或者全部为CR6；
R6在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元杂环基，其中Rb可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述的Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元杂环基，其中所述杂环基任选被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0- 1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任意烷基部分任选被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中Rg可以任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
条件是，所述化合物不是选自化合物1x–199x的化合物。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中Q是C，且所述化合物具有式(II):
其中环A、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中环A是单环。
4.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是N或CHR1。
5.权利要求4的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是N、A2是S且A3是C。
6.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A2是N、O或CHR2。
7.权利要求6的化合物或立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是S、A2是N且A3是C。
8.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A2是O。
9.权利要求8的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是CR1、A2是O且A3是C。
10.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是NR1、S或CR1；且A2是NR2、S或CR2。
11.权利要求10的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中环A是单环。
12.权利要求11的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是NR1。
13.权利要求12的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A2是CR2且A3是C。
14.权利要求11的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是CR1。
15.权利要求14的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A2是CR2且A3是N。
16.权利要求10的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A1是S。
17.权利要求11的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A2是CR2且A3是C。
18.权利要求1至17任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中A5、A6、A7和A8各自独立地是CR6，其中R6在每次出现时独立地选自H、F、OCH3和CH3，且n是0。
19.权利要求任一项1至17的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中环B是被取代的苯基且Q是C；且所述化合物具有式(III):
其中n是0、1或2，R6各自独立地选自F、Cl、OCH3、CH3和CF3。
20.权利要求1至19任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成任选被Re取代的C8-C10环烷基。
21.权利要求1至19任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成任选被Re取代的4-9元杂环基。
22.权利要求1至19任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中下述部分:
被定义为
其中:
A9是O、NR11或CR11R12，其中R11和R12各自独立地选自H、卤素、OH和C1-C3烷基；
R7和R8各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基，或R7和R8一起形成＝O，和
R9和R10各自独立地选自H和Re，或R9和R10连同它们所连接的原子一起形成任选被Re取代的C5-C6环烷基或任选被Re取代的5-6元杂环基。
23.权利要求22的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中R7和R8一起形成＝O；R9和R10各自是H；且A9是NR11，其中R11是C1-C3烷基。
24.权利要求22的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中所述部分是
25.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐，其中所述化合物选自：
26.药物组合物，包含权利要求1至25任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
27.在疗法中使用的如权利要求1至26任一项的化合物或药物组合物。
28.如权利要求1至26任一项的化合物或药物组合物在治疗炎性病症中的用途。
29.如权利要求1至26任一项的化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症的药剂中的用途。
30.权利要求28或29的用途，其中所述炎性病症选自狼疮、系统性红斑狼疮、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
31.在患者中治疗炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的如权利要求1至26任一项的化合物或药物组合物。
32.权利要求31的方法，其中所述炎性病症选自狼疮、系统性红斑狼疮、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
33.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，
其中Q、A1-A8、R4和R5如权利要求1至25任一项中所定义，该方法包括：
在(a)(i)钯(0)催化剂或(a)(ii)铜催化剂和(b)碱的存在下、在Suzuki反应条件下使式(A)化合物：
其中X是Cl、Br或I，
与式(B)化合物接触，
其中[M]是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，
得到式(I)化合物。
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