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CN121311471A - 异喹啉酮衍生物和4h-喹嗪酮衍生物以及其用于治疗疾病的药物组合物 - Google Patents

异喹啉酮衍生物和4h-喹嗪酮衍生物以及其用于治疗疾病的药物组合物

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CN121311471A
CN121311471A CN202480031049.5A CN202480031049A CN121311471A CN 121311471 A CN121311471 A CN 121311471A CN 202480031049 A CN202480031049 A CN 202480031049A CN 121311471 A CN121311471 A CN 121311471A
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CN
China
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alkyl
mmol
heteroaryl
hydrogen
aryl
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Application number
CN202480031049.5A
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English (en)
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覃岭
郭运行
王志伟
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Beone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Original Assignee
Beone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Beone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd filed Critical Beone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
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Abstract

本文公开了一种式(I)的异喹啉‑1(2H)‑酮衍生物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中变量(例如，L2A 2A、R1 1、R2A 2A、R3 3、R4A 4A、R4B 4B、R4C 4C、R4D 4D、Q2 2、Q3 3、Q4 4)的值是如本文所述。还公开了一种包含此类衍生物的药物组合物，以及一种使用此类衍生物来治疗或预防受试者的对PI3Kα活性抑制有反应的病症或疾病的方法。

Description

异喹啉酮衍生物和4H-喹嗪酮衍生物以及其用于治疗疾病的 药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2023年5月11日提交的国际申请号PCT/CN2023/093652和2023年7月20日提交的国际申请号PCT/CN2023/108473的优先权，其中每一者的公开内容特此以引用的方式整体并入。
发明领域
本文公开了可用作PI3Kα抑制剂的异喹啉-1(2H)-酮衍生物和4H-喹嗪-4-酮衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物。本文还公开了一种使用异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为PI3Kα抑制剂来治疗癌症的方法。本文还公开了一种使用4H-喹嗪-4-酮衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为PI3Kα抑制剂来治疗癌症的方法。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导是人类癌症中最常异常激活的通路之一。在生理条件下，PI3K通路响应胰岛素、生长因子和细胞因子而被激活。激活的PI3K调节关键的代谢过程，包括葡萄糖代谢、大分子的生物合成和维持氧化还原平衡，以支持系统代谢稳态和单个细胞的生长。癌细胞中PI3K通路的致癌激活通过增强营养转运蛋白和代谢酶的活性来重新编程细胞代谢，从而支持异常生长细胞的合成代谢需求。
PI3K信号传导网络在受体酪氨酸激酶(RTK)、细胞因子受体、整合素和G蛋白偶联受体(GPCR)下游被激活，并且在促进细胞存活和生长方面发挥核心作用(Fruman等人,2017)。IA类PI3K以催化亚基(p110α、p110β或p110δ)与调节亚基(p85α或p85β，或其更短变体)缔合的异源二聚体形式存在(Thorpe、Yuzugullu和Zhao, 2015)。PI3K在质膜处的激活会刺激其磷脂底物磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(PtdIns(4,5)P2)的磷酸化，以产生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PtdIns(3,4,5)P3)。PtdIns(3,4,5)P3在质膜处并且可能在其他细胞内膜处的积累创造了停泊位点以募集含有pleckstrin同源(PH)结构域亚类的下游效应蛋白，包括蛋白激酶(诸如AKT和BTK)、衔接蛋白和GTP酶调节因子，从而调节它们的活性。
导致生长因子非依赖性PI3K通路激活的遗传事件是人类癌症中最常出现的驱动因素之一。在遗传变异中，PIK3CA突变是实体肿瘤中最常发生突变的激酶基因之一，在所有癌症中的突变率为约14% (Zhang等人, 2017)。现已明确，子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌以及皮肤良性肿瘤属于具有最高PIK3CA突变频率的肿瘤类型(Samuels和Waldman,2010)。PIK3CA的致癌突变在螺旋(E542K、E545K)和激酶(H1047R)结构域的热点突变处高度富集(Arafeh和Samuels, 2019)。
鉴于PIK3CA突变在癌症进展中的致癌功能，已经开发了数种PI3Kα抑制剂，并且一种p110α选择性PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib) (BYL719)在与雌激素受体拮抗剂组合使用时已显示出改进的临床反应(Andre等人, 2019)，因此被FDA批准用于治疗携带PIK3CA突变的HR+Her2-转移性乳腺癌。
尽管已有药物获批并且也有数种抑制剂正在临床试验中不断进行研究，但p110α选择性PI3K抑制剂的功效有限，部分原因是高血糖和/或高胰岛素血症的中靶毒性。PI3Kα的靶向抑制会扰乱多种组织中的葡萄糖代谢，从而阻止骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，导致高血糖。在PI3Kα抑制的早期阶段，高血糖通常是暂时的，这是由于胰腺补偿性释放胰岛素所致。然而，在存在任何程度的胰岛素抵抗的患者中，高血糖都可能加剧或延长，并且在这些情况下，需要停止治疗(Mayer等人, 2017)。此外，临床前研究已报告称，循环中高水平的胰岛素会激活肿瘤中的PI3K-mTOR信号传导轴，从而影响PI3Kα抑制剂的有效性(Hopkins等人, 2018)。
因此，需要通过鉴定对突变型PI3Kα相较于野生型PI3Kα具有更高选择性的化合物来改进PI3Kα抑制剂的治疗指数。预期这将特异性地抑制癌细胞中的突变型PI3Kα，从而在宿主组织中保留野生型PI3Kα，因此创造更大的治疗窗口，实现充分的靶标抑制并实现改进的抗肿瘤功效。
发明内容
本文公开了式(I)的异喹啉-1(2H)-酮衍生物和式(VI)的4H-喹嗪-4-酮衍生物，以及其使用方法。
方面1.一种式(I)或(VI)化合物，
(I)(VI)
或其立体异构体，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，
其中
Q2是C(R5)或N；
Q3是C(R6)或N；
Q4是C(R7)或N；
Q2、Q3和Q4中至多两者是N；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
各R11a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR111a、-COR111a、-CO2R111a、-CONR111aR111b、-NR111aR111b、-NR111aCOR111b、-NR111aCONR111bR111c、-NR111aCO2R111b、-P(O)R111bR111c或-SO2R111b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R111d取代；
R111a、R111b和R111c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R111d取代；
各R111d独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
是共价键、、、或，其中和的一个或多个亚甲基单元任选地并且独立地被-CH(R22a)-、-C(R22aR23a)-、亚环烷基、亚杂环烷基、-N(R21a)-、-N(R21a)C(O)-、-N(R21a)C(NR21b)-、-N(R21a)C(NOR21b)-、-N(R21a)C(NCN)-、-C(O)N(R21a)-、-N(R21a)S(O)2-、-S(O)2N(R21a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；其中是指连接至部分(例如异喹啉-1(2H)-酮，例如在式(IV)中)的位置，并且 是指连接至R2A的位置；
m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；
R21a和R21b各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR222a、-COR222a、-CO2R222a、-CONR222aR222b、-NR222aR222b、-NR222aCOR222b、-NR222aCONR222bR222c或-NR222aCO2R222b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
R222a、R222b和R222c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R2A选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和杂环、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、不饱和杂环、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R24a取代；
各R24a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-P(O)R241bR241c、-BR241bR241c、-SiR241aR241bR241c、-SeR241a、-OR241a、-SR241a、-COR241a、-CO2R241a、-CONR241aR241b、-NR241aR241b、-NR241aCOR241b、-NR241aCONR241bR241c或-NR241aCO2R241b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R242a取代；
各R242a独立地是氢、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NR241aR241b、-COR241a、-CONR241aR241b、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
R241a、R241b和R241c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
各R243a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R3是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c或-NR3aCO2R3b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R33a取代；
各R33a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R333a取代；
各R333a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R4A和R4B可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR4a、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4d或-NR4aCO2R4b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R4a、R4b和R4d各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RM取代；
各RM独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R4C是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44d取代；
各R44d独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R4D是环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R44e取代；
各R44e独立地是卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-OR444d、-SO2R444d、-COR444d、-CO2R444d、-CONR444dR444e、-C(=NR444d)NR444eR444f、-NR444dR444e、-NR444dCOR444e、-NR444dCONR444eR444f、-NR444dCO2R444e、-NR444dSONR444eR444f、-SO2NR444eR444f、-SO2NR444eCOR444f或-NR444dSO2R444e；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者各自独立地任选被至少一个取代基RN取代；
R444d、R444e和R444f各自独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
RN各自独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R5如果存在，则是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR5a、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c或-NR5aCO2R5b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R55a取代；
各R55a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R555a取代；
各R555a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R6如果存在，则是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6a、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c或-NR6aCO2R6b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R66a取代；
各R66a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R6a、R6b和R6c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R666a取代；
各R666a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R7如果存在，则是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR7a、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c或-NR7aCO2R7b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R77a取代；
各R77a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R7a、R7b和R7c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R777a取代；
各R777a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
在方面1的实施方案中，Q2是C(R5)；Q3是C(R6)；并且Q4是C(R7)或N。
方面2.根据方面1的化合物，其具有式(II)：
(II)
其中R1、L2A、R2A、R3、R4A、R4B、R4C、R4D、R5、R6和R7如方面1所定义。
方面3.根据方面1或2的化合物，其具有式(III-1)-(III-9)：
(III-1)(III-2)(III-3)(III-4)(III-5)(III-6)(III-7)(III-8)(III-9)
其中各RQ独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORQ1、-SO2RQ1、-SO2NRQ2RQ3、-CORQ1、-CO2RQ1、-CONRQ1RQ2、-NRQ1RQ2、-NRQ1CORQ2、-NRQ1CONRQ2RQ3或-NRQ1CO2RQ2；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RQ11取代；
RQ1、RQ2和RQ3各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RQ11取代；
RQ11是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
nQ是0、1、2、3、4或5。
方面4a.根据方面3的化合物，其具有式(IV-a)：
(IV-a)。
方面4.根据方面3的化合物，其具有式(IV)：
(IV)。
在方面4的实施方案中，R1是氢、氘、-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中所述-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
各R11a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-SO2R1a、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c或-NR1aCO2R1b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
各R1d独立地是氢、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
R3是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R4A和R4B可以相同或不同，各自独立地是氢、氘、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基和-CO2C1-6烷基；
R4C是氢、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基和-CO2C1-6烷基；
R5是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R6是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基各自独立地任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R7是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
-L2A-是共价键、、、或；
是指连接至异喹啉-1(2H)-酮的位置；
是指连接至R2A的位置；
m和n各自独立地是0、1、2或3；
R21a是氢或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢或卤素；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢或卤素；
R2A是-C1-6烷基、3元至15元环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和3元至15元杂环基、5元至12元芳基或5元至15元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、3元至15元环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和3元至7元杂环基、5元至12元芳基或5元至15元杂芳基中的每一者任选被至少一个RY1取代；
各RY1独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2。
方面5.根据方面1的化合物，其具有式(V)：
(V)
其中cyl1和cyl2各自独立地是5元或6元环烷基环、环烯基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；
Cyl1和cyl2中的至少一者是芳香环；
cyl1和cyl2各自独立地任选被RQ取代。
方面6.根据方面5的化合物，其具有式(V-1)- (V-11)：
(V-1)(V-2)(V-3)
(V-4)(V-5)(V-6)
(V-7)(V-8)(V-9)
(V-10)(V-11)。
方面7.根据方面1至6中任一项的化合物，其中：
是共价键、、、或；
m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；
R21a是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR222a、-COR222a、-CO2R222a、-CONR222aR222b、-NR222aR222b、-NR222aCOR222b、-NR222aCONR222bR222c或-NR222aCO2R222b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
R222a、R222b和R222c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
R223a是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面8.根据方面7的化合物，其中：
是共价键、、、或；
m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；
R21a是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或环烷基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或环烷基各自独立地任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、-CN、-NO2、-OR222a、-COR222a、-CO2R222a、-CONR222aR222b、-NR222aR222b、-NR222aCOR222b、-NR222aCONR222bR222c或-NR222aCO2R222b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或环烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
R222a、R222b和R222c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或环烷基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或环烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面9.根据方面8的化合物，其中：
是共价键、、、或；
m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；
R21a是氢、-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-NO2或-OR222a；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面10.根据方面9的化合物，其中：
是共价键、、、或；
m和n各自独立地是0、1、2或3；
R21a是氢或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢或卤素；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢或卤素。
方面11.根据方面10的化合物，其中：
-L2A-是共价键、、、或≡。
在方面11的实施方案中，-L2A-是共价键。
方面12.根据方面1至11中任一项的化合物，其中：
R2A选自-C1-6烷基、环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、环烷基、不饱和杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R24a取代；
各R24a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-COOH、-P(O)R241bR241c或-OR241a；其中所述-C1-6烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R242a取代；
各R242a独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-NR241aR241b、-COR241a、-CONR241aR241b、-OR241a、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
R241a、R241b和R241c各自独立地是氢、环烷基、杂环基或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
各R243a独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
在实施方案中，R2A选自-C1-6烷基、环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和杂环、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、环烷基、不饱和杂环、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R24a取代；
各R24a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-P(O)R241bR241c或-OR241a；其中所述-C1-6烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R242a取代；
各R242a独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-NR241aR241b、-COR241a、-CONR241aR241b、-OC1-6烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
R241a、R241b和R241c各自独立地是氢、环烷基、杂环基或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R243a取代；
各R243a独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NO2或-OC1-6烷基。
方面13.根据方面1至11中任一项的化合物，其中：
R2A选自：
-C1-6烷基；
- 3元至7元环烷基；
- 包含至少一个碳-碳双键的不饱和3元至7元杂环，任选被一个或多个独立选择的F、-C1-6烷基、-CN或芳基取代；
- 5元至12元芳基，任选被一个或多个独立选择的F、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-PO(C1-6烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、环烷基、-CO环烷基、杂环基、-CO杂环基、芳基或杂芳基取代；其中所述-C1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选被-OH、-CN、F、-NHC1-6烷基、-C1-6烷基或-OC1-6烷基取代，或
- 5元至15元杂芳基，任选被一个或多个独立选择的F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；其中所述-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、F、Cl、-OH、-CONH2、-C1-6烷基或-OC1-6烷基取代。
方面14.根据方面1至11中任一项的化合物，其中：
R2A选自-C1-6烷基、、、、、、、、、或、；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13和Y14各自独立地是C(RY)、C(RY’RY)、N(RY)、N、O或S；
nZ各自独立地选自0、1、2或3；
n1各自独立地选自0、1、2或3；
RY’和RY各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RYa取代；
各RYa独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-OC1-6烷基或-NO2。
方面15.根据方面1至11中任一项的化合物，其中：
R2A选自甲基、、、、、、、、、、、、、或；
各RY1独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2；
nZ各自独立地选自0、1、2或3；
n1各自独立地选自0、1、2或3。
在方面15的实施方案中，R2A是；
X是C(RY12)或N；
RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；或
(RY11和RY12)、(RY12和RY13)、(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、C3-10环烯基、含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2。
在一些实施方案中，RY11和RY15是氢。
在一些实施方案中，RY12、RY13和RY14中的1、2或3者是氢。在其他实施方案中，RY12、RY13和RY14选自氢、卤素、-C1-6烷基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2。在替代的其他实施方案中，(RY12和RY13)与它们所连接的原子一起形成含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂环基环或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代。
在一些实施方案中，RY12和RY14是氢；并且RY13是卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代。
在方面15的实施方案中，R2A是；
RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
(RY11和RY12)、(RY12和RY13)、(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、C3-10环烯基、含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2。
在一些实施方案中，RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
(RY11和RY12)、(RY12和RY13)、(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
在一些实施方案中，RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、F、-CN、吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基；其中所述吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
在方面15的实施方案中，R2A是、、、、、、、、、、、、或。
在方面15的实施方案中，R2A是；
RY11、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
在一些实施方案中，RY11、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、F、-CN、吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基；其中所述吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
在一些实施方案中，RY11、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、F、-CN、吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基；其中所述吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
在方面15的实施方案中，R2A选自、、、、和。
方面16.根据方面15的化合物，其中：
各RY1独立地是F、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、-P(O)(CH3)2、-OH、-CN或-OC1-6烷基，其中所述-C1-6烷基、芳基、杂芳基或-OC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是F、-C1-6烷基、-OH、-CN或-OC1-6烷基。
方面17.根据方面1至11中任一项的化合物，其中：
R2A选自甲基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
方面18(a).根据方面1至17中任一项的化合物，其中R4A和R4B不同，各自独立地是氢、氘、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基，R4A和R4B连接的碳原子形成S或R构型。
在实施方案中，R4A是氢或氘，并且R4B是甲基或-CD3。在实施方案中，R4A是氢并且R4B是甲基。
在实施方案中，R4A是氢或氘，并且R4B是甲基或-CD3，R4A和R4B连接的碳原子形成S构型。在实施方案中，R4A是氢并且R4B是甲基，R4A和R4B连接的碳原子形成S构型。
在实施方案中，R4A是氢或氘，并且R4B是甲基或-CD3，R4A和R4B连接的碳原子形成R构型。在实施方案中，R4A是氢并且R4B是甲基，R4A和R4B连接的碳原子形成R构型。
方面18. 根据方面1至17中任一项的化合物，其中R4A和R4B可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面19.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4A和R4B不同，各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面20.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4A和R4B不同，各自独立地是氢或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面21.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4A和R4B不同，各自独立地是氢或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；R4A和R4B连接的碳原子形成S或R构型；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面22.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4A是氢，并且R4B是-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；R4A和R4B连接的碳原子形成S构型；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面23.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4B是氢，并且R4A是-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；R4A和R4B连接的碳原子形成R构型；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
在方面23的实施方案中，所述化合物具有式(IV-1)
(IV-1)。
方面24.根据方面1至17中任一项的化合物，其中：
R4A是氢，并且R4B是-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44a取代；
各R44a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面25.根据方面1至24中任一项的化合物，其中：
R4C是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R44d取代；
各R44d独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面26.根据方面1至24中任一项的化合物，其中R4C是氢。
方面27.根据方面1至26中任一项的化合物，其中：
R4D是芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R44e取代；
各R44e独立地是卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、-NO2、-OR444d、-SO2R444d、-COR444d、-CO2R444d、-CONR444dR444e、-C(=NR444d)NR444eR444f、-N R444dR444e、-NR444dCOR444e、-NR444dCONR444eR444f、-NR444dCO2R444e、-NR444dSONR444eR444f、-SO2NR444eR444f、-SO2NR444eCOR444f或-NR444dSO2R444e；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者各自独立地任选被至少一个取代基RN取代；
R444d、R444e和R444f各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
RN各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面28.根据方面1至26中任一项的化合物，其中：
R4D是芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R44e取代；
各R44e独立地是卤素、-C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR444d、-SO2R444d、-COR444d、-CO2R444d、-CONR444dR444e、-NR444dR444e或-SO2NR444eR444f；所述-C1-6烷基中的每一者各自独立地任选被至少一个取代基RN取代；
R444d、R444e和R444f各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
RN各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面29.根据方面1至26中任一项的化合物，其中：
R4D是苯基；其中所述苯基任选被至少一个取代基R44e取代；
各R44e独立地是卤素、-C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR444d、-SO2R444d、-COR444d、-CO2R444d、-CONR444dR444e、-NR444dR444e、-SO2R444d或-SO2NR444eR444f；所述-C1-6烷基中的每一者各自独立地任选被至少一个取代基RN取代；
R444d、R444e和R444f各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
RN各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
方面30.根据方面1至26中任一项的化合物，其中R4D是、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
方面31.根据方面1-30中任一项的化合物，其中
R1是氢、-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中所述-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
各R11a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c或-NR1aCO2R1b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
各R1d独立地是氢、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基。
在方面31的实施方案中，R1是-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、氘、-CN、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基和噻唑基；其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基各自任选被至少一个选自-C1-6烷基的取代基取代。
方面32.根据方面1-30中任一项的化合物，其中R1是氢、甲基、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH2CH3、-CH2CH3CN、-CH2SO2CH3、-COCH3、-CH2OH、-CH2CH2OCH3、、、、、、、、、、、、或。
在方面32的实施方案中，R1是甲基、-CD3或-CH2CN。
在方面32的实施方案中，R1是甲基。
在方面32的实施方案中，R1是-CD3。
方面33.根据方面1-32中任一项的化合物，其中R3是氢。
方面34.根据方面1-33中任一项的化合物，其中R5是氢。
方面35(a).根据方面1-34中任一项的化合物，其中R6是氢、F、任选被至少一个卤素取代的-C1-6烷基或氘代甲基；优选地，R6是氢、F、甲基、-CD3、-CF3、-CHF2或-CH2F。
方面35.根据方面1-34中任一项的化合物，其中
R6是氢、F或任选被至少一个卤素取代的-C1-6烷基；优选地，R6是F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；更优选地，R6是-CH3或-CF3。
方面36.根据方面1-34中任一项的化合物，其中R6是氘代甲基；优选地，R6是-CD3。
在方面36的实施方案中，R6是甲基。
在方面36的实施方案中，R6是-CD3。
方面37.根据方面1-36中任一项的化合物，其中R7是氢。
方面38.根据方面1-37中任一项的化合物，其中R1是氘代C1-6烷基；R4A、R4B各自独立地是氘或氘代C1-6烷基。
方面39.根据方面1-37中任一项的化合物，其中R1是-CD3；并且R4A、R4B各自独立地是氘或-CD3。
方面40.根据方面1-37中任一项的化合物，其中R1是-CD3；R4A是D；并且R4B是-CD3。
方面41.根据方面1-40中任一项的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
在方面41的实施方案中，所述化合物选自：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
方面42.一种具有下式的化合物：
化合物39，
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
方面43.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文所公开的化合物(例如，方面1-42中任一项的化合物)或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
方面44.一种用于治疗或预防受试者(例如，有需要的受试者)对PI3Kα活性抑制有反应的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的化合物(例如方面1-42中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，例如治疗有效量的本文所公开的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在方面44的一个实施方案中，所述受试者具有含有以下突变中的至少一者的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
在方面44的一个实施方案中，所述病症或疾病是炎症性病症、自身免疫性疾病或癌症。
在方面44的一个实施方案中，所述病症或疾病是癌症。
在方面44的一个实施方案中，所述病症或疾病选自由以下组成的组：子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱/骨骼异常/脊柱侧弯)和PROS综合征(PIK3CA相关过度生长综合征)。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
除非这篇文件中其他地方有明确定义，否则本文所用的所有其他技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有所指示的含义：
如本文(包括所附权利要求书)所用，除非上下文另有明确规定，否则诸如“一(a/an)”和“所述”的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另有明确规定，否则术语“或(or)”用于意指术语“和/或(and/or)”，并且可互换使用。
术语“氢”包括氕、氚和氘。任何氢均可被氚或氘置换。在优选实施方案中，氢是氕。
术语“烷基”是指选自直链和分支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子。包含1至6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(诸如氟、氯、溴和碘)置换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指选自直链和分支链烃基的烃基，其包含至少一个C=C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子。烯基(例如，C2-6烯基)的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自直链和分支链烃基的烃基，其包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子。炔基(例如，C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基的烃基，其包含单环和多环(例如，双环和三环)基团。
例如，环烷基可以包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个、或3至4个)碳原子。甚至进一步举例来说，环烷基可以选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一个优选的实施方案中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的实例包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的稠合双环，或排列为选自双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环。双环环烷基的进一步实例包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系统的双环的那些。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的双环环烷基，它是饱和的并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环而形成。
术语“桥连环烷基”是指含有碳原子并且通过两个共享两个彼此不相邻的原子的环而形成的环状结构。术语“7至12元桥连环烷基”是指含有7至12个碳原子并且通过两个共享两个彼此不相邻的原子的环而形成的环状结构。
术语“环烯基”是指具有3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个双键并且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基或稠合环烯基，优选是环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的双环环烷基，其含有至少一个双键并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环而形成。
术语“环炔基”是指具有5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个三键。例如，环炔基是稠合环炔基。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的双环环烷基，其含有至少一个三键并且通过两个或更多个共享两个相邻原子的环而形成。
稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基的实例包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、萘烷，以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1, 2, 3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案是8至9元稠环，在以上实例内，它是指含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
5元和6元碳环芳香环，例如苯基；
双环系统，诸如7元至12元双环系统，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
三环系统，诸如10元至15元三环系统，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”在本文中的整个公开内容中可互换使用。所述基团可通过任一环连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环或双环稠合芳基。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯环。
具体地，术语“双环稠合芳基”是指如本文所定义的双环芳基环。典型的双环稠合芳基是萘或。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
5元、6元或7元芳香族单环，其包含至少一个选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、在一些实施方案中1至2个杂原子，其余环原子是碳；
7元至12元双环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、或在其他实施方案中1或2个杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且至少一个杂原子存在于芳香环中；以及
11元至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、或在其他实施方案中1或2个杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且至少一个杂原子存在于芳香环中。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的环中的氮原子可以氧化形成N-氧化物。
例如，杂芳基是双环稠合杂芳基或苯并稠合杂芳基。
具体地，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。通常，双环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环。所述基团可通过任一环连接至分子的其余部分。
双环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl/imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl/isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl/quinolyl)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是双环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5元至7元(优选5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文中的整个公开内容中可互换使用。所述基团可通过任一环连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5个、6个、7个、8个、9个或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5元至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8元至10元杂芳基环，其为双环并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的实例包括但不限于(从指定优先级1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl/furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)和吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)。
“杂环基(Heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle/heterocyclic)”是可互换的并且是指非芳香族杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧、硅或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员是碳，包括单环、稠环，即，含有单环杂环基和稠合杂环基团、桥连杂环基团或螺杂环基团。
术语“不饱和杂环”是指包含至少一个碳-碳双键的“杂环基”、“杂环(heterocycle/heterocyclic)”。例如，杂环基包括。
本文所用的术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指单环基团，其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子、1或2个杂原子)是选自氮、氧、硅或任选氧化的硫的杂原子。杂环可以是饱和或部分饱和的(即，不形成完全共轭的π电子系统)。
示例性的单环4元至9元杂环基包括但不限于吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丙烷-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、噁唑烷基或噁唑烷-4-基。
术语“稠合杂环基”是指5元至20元多环杂环基，其中系统中的每个环与另一个环共享相邻的原子对(碳和碳原子或碳和氮原子)，所述多环杂环基包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但稠合杂环基团不具有完全共轭的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6元至14元，并且更优选地是7元至12元或7元至10元。根据元环数，稠合杂环基分为双环、三环、四环或多环稠合杂环基。所述基团可通过任一环连接至分子的其余部分。
具体地，术语“双环稠合杂环基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合杂环基，其包含两个稠环并且包含1至4个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员。通常，双环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolyl/tetrahydroisoquinolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二乙噁嗪二酮基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂卓基、四氢苯并氧氮杂卓基、二氢苯并氮杂卓基、四氢苯并氮杂卓基、异色满基、色满基或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是多环(例如，双环)稠合杂环基，其中如本文所定义的单环或多环(例如，双环) 4元至14元杂环基(例如4元至9元杂环基，优选5元或6元杂环基)与苯环稠合。
术语“桥连杂环基”是指5元至14元多环杂环烷基，其中系统中的每两个环共享两个不连接的原子，所述多环杂环烷基包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员是碳。具体地，包括两个桥头的桥含有1-6个选自碳、氧、氮和硫的原子，并且没有两个杂原子(氧、氮和硫)彼此连接。桥连杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选地，桥连杂环基是6元至14元或7元至12元，并且更优选地是7元至10元。根据元环数，桥连杂环基分为双环、三环、四环或多环桥连杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥连杂环基，并且更优选双环或三环桥连杂环基。桥连杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
“螺杂环基”是指5元至20元多环杂环基，其中环通过一个共同的碳原子(称为螺原子)连接，其中所述环具有一个或多个选自由N、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的杂原子作为环原子，其余环原子是碳。优选地，螺杂环基是6元至14元，并且更优选地是7元至10元。根据共同的螺原子的数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，并且优选是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选是指4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-螺[2.4]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
本文所公开的“N连接杂环基”是指杂环基，其通过来自杂环基环的氮原子的键连接至分子的另一部分。“包含0、1或2个选自氮、氧或任选氧化的硫的额外杂原子作为环成员的N连接杂环基”是指杂环基，其通过来自杂环基环的氮原子的键连接至分子的另一部分，并且除了连接至分子的另一部分的氮原子以外，还包含0、1或2个额外的杂原子。
本文所公开的“C连接杂环基”是指杂环基，其通过来自杂环基环的碳原子的键连接至分子的另一部分。本文所公开的“Si连接杂环基”是指杂环基，其通过来自杂环基环的硅原子的键连接至分子的另一部分。
本文所公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)取代基，限制条件是满足配价理论。例如，本文所公开的“至少一个取代基Rd”包括选自如本文所公开的Rd的列表的1至4个(诸如1至3个，进一步诸如1或2个)取代基。
本文所公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。在本文所公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。意图包括呈大体上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物形式的所有此类可能的立体异构体。意图包括本文所公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别指出，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。只要未指定异构体组成，则包括所有可能的异构体。
本文所公开的化合物还包含氘代化合物。术语“氘代化合物”是指其中一个或多个碳结合氢被一个或多个氘置换的化合物。同样，术语“氘代”在本文中用于修饰化学结构或有机基团或自由基，其中一个或多个碳结合氢被一个或多个氘置换，例如“氘代烷基”、“氘代环烷基”、“氘代杂环烷基”、“氘代芳基”、“氘代吗啉基”等。举例来说，上文所定义的术语“氘代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少一个与碳结合的氢原子被氘置换。在氘代烷基中，至少一个碳原子与氘结合；并且碳原子可能与多于一个氘结合；烷基中多于一个碳原子也可能与氘结合。“氘代”可以是单取代、双取代、多取代或完全取代的。
如本文所用，术语“大体上纯的”意指目标立体异构体含有以重量计不超过35%(诸如不超过30%，进一步诸如不超过25%，甚至进一步诸如不超过20%)的任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语“大体上纯的”意指目标立体异构体含有以重量计不超过10%(例如不超过5%，诸如不超过1%)的任何其他立体异构体。
除非另有说明，否则当本文所公开的化合物含有烯属双键时，此类双键意图包括E和Z几何异构体两者。
当本文所公开的化合物含有二取代的环系统时，在此类环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形式。顺式形式意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式将意指它们位于相对侧。举例来说，二取代的环系统可以是环己基或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均质性程度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析型；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最有可能达成所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如通过色谱和/或分步结晶，分离成其个别的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应使对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个别的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
单一立体异构体(例如，大体上纯的对映异构体)可以通过使用一种方法(诸如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体)拆分外消旋混合物来获得(Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley&Sons, Inc., 1994； Lochmuller, C. H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.” J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法来分离和离析，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子型非对映异构体盐并通过分步结晶或其他方法加以分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离大体上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer, Irving W.编Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
非对映异构体或对映异构体的构型可以通过包括但不限于以下的技术来确定：化合物或其衍生物(例如莫舍酯)的1D-或2D-NMR波谱；旋光色散；圆二色性光谱；X射线衍射；计算机模拟计算(例如QM或MMGBSA)。
本文所公开的一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。举例来说，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-CH=C(OH) (烯醇形式)。在适用时，还意图包括单个的酮形式和烯醇形式两者以及其混合物。举例来说，可以经历互变异构以形成，其中和是指取代基与吡唑连接的位置。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文所公开的化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应来单独制备。
另外，如果本文所公开的化合物以酸加成盐形式获得，则可通过使酸盐溶液碱化而获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员应认识到可以在没有过度实验的情况下用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐和式(I)化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人类、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，本文中的术语“施用(administration/administering)”、“治疗(treating/treatment)”意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人类、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一细胞对细胞进行的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，并且最优选人类。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响针对所述疾病、病症或症状的此类治疗的量。术语“治疗有效量”可能随化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度、待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下，适当的量对于本领域技术人员来说可以是显而易见的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文所公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐有效地对受试者的疾病或病症进行如本文所定义的“治疗”的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或疾患的组合标的物的总量。
包含本文所公开的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或表面施用而施用于有需要的受试者。对于口服施用，所述药物组合物可以是常规固体制剂，诸如片剂、散剂、颗粒、胶囊等；液体制剂，诸如水或油悬浮液，或其他液体制剂，诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，所述药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，所述药物组合物的制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。所述药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，所述药物组合物还可以包含额外的活性成分。
本文所公开的药物组合物的所有制剂均可通过制药领域的常规方法来制备。举例来说，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，接着制成所需制剂。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物制剂的常规药物载体，例如：稀释剂；媒剂，诸如水、各种有机溶剂等；填充剂，诸如淀粉、蔗糖等；粘合剂，诸如纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；润湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如十六醇；吸收载体，诸如高岭土和皂粘土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，所述药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病痛、症状或适应症，并且可与术语“病症”或“疾患”互换。
在整个本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”和变化形式(诸如“包含(comprises/comprising)”)意图指定其后的特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或增添。当在本文中使用时，术语“包含”可用术语“含有”、“包括”或有时“具有”替代。
在整个本说明书和所附权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非这篇文件中其他地方有明确定义，否则本文所用的所有其他技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
一般合成
本文所公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据众多可能的合成途径中的任一者来合成。
用于制备本文所公开的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在反应进行时所处的温度(例如，可以介于溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或溶剂的混合物中进行。
适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。
反应可以根据本领域中已知的任何合适的方法进行监测，诸如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可以通过多种方法纯化，所述方法包括HPLC和正相硅胶色谱。
手性分析型HPLC用于不同手性实施例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比将条件分配至如下方法中。
方案I
式(I)化合物可如方案I所示进行制备，其中R1、L2A、R2A、R3、R4A、R4B、R4C、R4D、R5、R6和R7是如本文所述(例如在式(I)中或其任何方面，例如在式(IV)中)；X和X’各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I或-OTf。
方案II
式(VI)化合物可如方案II所示进行制备，其中R1、L2A、R2A、R3、R4A、R4B、R4C、R4D、R5、R6和R7是如本文所述(例如在式(VI)中)；X是-F、-Cl、-Br、-I或-OTf。
实施例
以下实施例意图是完全示例性的并且不应被视为以任何方式进行限制。已经努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则温度以摄氏度为单位。试剂从例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI的商业供应商处购买，并且除非另外指示，否则未经进一步纯化即使用。
除非另外指示，否则以下阐述的反应是在正压氮气或氩气下或用干燥管在无水溶剂中进行的；反应烧瓶配备有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿被烘干和/或加热干燥。
除非另外指示，否则以下阐述的反应是在正压氮气或氩气下或用干燥管在无水溶剂中进行的；反应烧瓶配备有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿被烘干和/或加热干燥。
除非另外指示，否则柱色谱纯化是在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅石SepPak筒(Waters)上进行的，或是在使用预填充硅胶筒的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行的。
在400 MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂，并且使用四甲基硅烷(0.00 ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25 ppm；CD3OD：3.31 ppm；D2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准，获得1H-NMR谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s (单峰)、d (双重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、qn (五重峰)、sx (六重峰)、m (多重峰)、br (宽峰)、dd (双二重峰)、dt (双三重峰)。耦合常数在给出时是以赫兹(Hz)报告。除所述试剂外，化合物名称由ChemDraw 12.0版本生成。化合物的手性纯度通过手性HPLC或手性SFC来确定。
缩写：
制备中间体5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
步骤1：3-(2-溴-4-甲基苯基)丙酸
在0℃下向2-溴-4-甲基苯甲醛(100.0 g，502.40 mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(87.0 g，602.88 mmol)的混合物添加TEA (100 mL)。搅拌10 min后，在0℃下逐滴添加甲酸(100 mL)。接着将混合物加热至100℃并且搅拌2 h。LCMS显示出反应完成。缓慢添加水(50 mL)并且析出黄色固体。通过过滤收集固体，用EA (200 mL)浆化，并过滤，得到所需产物(90.0 g，74%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 243, 245。
步骤2：3-(2-溴-4-甲基苯基)丙酰氯
在0℃下向3-(2-溴-4-甲基苯基)丙酸(90.0 g，370.22 mmol)于DCM (900 mL)中的溶液中缓慢添加(COCl)2(94.0 g，740.45 mmol)。接着添加DMF (2.85 mL，37.02 mmol)并且将混合物在20℃下搅拌2 h。TLC指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物，得到所需产物(95.0 g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。
步骤3：4-溴-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在0℃下分成数份向3-(2-溴-4-甲基苯基)丙酰氯(95.0 g，粗物质)于DCM (1000mL)中的溶液中添加AlCl3(96.9 g，726.46 mmol)。将混合物在20℃下搅拌2 h。LCMS显示出反应完成。将混合物缓慢倒入冰水(1000 mL)中并且搅拌30 min。用DCM (1000 mL x 3)萃取水相。用盐水(300 mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用EtOAc (150 mL)使粗产物浆化并且过滤，得到所需产物(75.0 g，92%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 225, 227。
步骤4：4-溴-2-(羟基亚氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-溴-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(30.0 g，133.29 mmol)于2-异丙氧基丙烷(300 mL)和HCl (150 mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(17.2 g，146.61 mmol)。将混合物在20℃下搅拌3 h。LCMS显示出反应完成。用PE稀释混合物并且通过过滤收集固体。在减压下干燥滤饼，得到所需产物(30.0 g，89%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 254, 256。
步骤5：5-溴-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
分成数份向4-溴-2-(羟基亚氨基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10.0 g，39.36mmol)于CHCl3(200 mL)中的溶液中添加PCl5(13.1 g，62.97 mmol)。将混合物在20℃下搅拌10 h。在真空中浓缩反应混合物并且再溶解于HCl/EtOAc (100 mL)中。将所得混合物在20℃下搅拌2 h。LCMS显示出反应完成。在减压下浓缩混合物。用EtOAc (50 mL)使粗产物浆化并且过滤，得到所需产物(6.0 g，56%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 272。
步骤6：5-溴-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
将5-溴-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(10.0 g，36.69 mmol)、CH3I (10.4 g，73.39 mmol)和K2CO3(10.1 g，73.39 mmol)于DMF (100 mL)中的混合物在20℃下搅拌2 h。LCMS显示出反应完成。添加水(50 mL)并用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用EtOAc (50 mL)使残留物浆化并且过滤，得到所需产物(6.5 g，62%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 286。
步骤7：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
在N2气氛下向5-溴-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(6.5 g，22.68 mmol)于二噁烷(70 mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.0 g，24.95 mmol)和二氯钯;三苯基磷烷(1.7 g，2.50 mmol)。将混合物在60℃下搅拌16 h。LCMS显示出反应完成。通过KF水溶液(50 mL)淬灭反应物并在20℃下搅拌0.5 h。过滤混合物并用EtOAc (100 mL x3)萃取滤液。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需产物(6.0 g，95%)，其直接用于下一步骤中。MS (ESI) m/e [M+1]+= 278。
步骤8：5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
将3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(6.0 g，21.60 mmol)于二噁烷(60 mL)和HCl (3M，20 mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5 h。LCMS显示出反应完成。用DCM (100 mL x 3)萃取所得混合物。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用MTBE (30 mL)再结晶来纯化粗产物，得到所需产物(2.5 g，46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.93 (d,J= 1.59 Hz,1H), 7.74 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 250。
实施例1：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(130 mg，0.52 mmol)、苯基硼酸(95 mg，0.78 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg，0.03 mmol)和K3PO4(331 mg，1.56 mmol)于二噁烷(10 mL)和H2O (1 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌6 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，用含40%-45% EtOAc的石油醚洗脱，得到所需产物(120 mg，79%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 292。
步骤2：5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向5-乙酰基-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(50 mg，0.17 mmol)和乙酸铵(66 mg，0.86 mmol)于5 mL乙醇中的溶液中添加NaBH3CN (14 mg，0.22 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并且通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，用含8%-10% MeOH的DCM洗脱，得到所需产物(45 mg，90%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=293。
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯甲酸
向5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(45 mg，0.15 mmol)、2-碘苯甲酸(57 mg，0.23 mmol)和K2CO3(64 mg，0.46 mmol)于3 mL DMSO中的溶液中添加CuI(3 mg，0.02 mmol)和L-脯氨酸(4 mg，0.03 mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(12 mg，19%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d,J= 7.4Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.47(m, 1H), 6.34 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H),1.51 (d,J= 3.7 Hz, 7H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 413。
实施例2：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(120 mg，0.48 mmol)、邻甲苯基硼酸(98 mg，0.72 mmol)、Pd(PPh3)4(28 mg，0.02 mmol)和K3PO4(306 mg，1.44 mmol)于二噁烷(10 mL)和H2O (1 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(141 mg，95%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 306。
步骤2：5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下，用NaBH4(35 mg，0.92 mmol)分成数份处理5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(141 mg，0.46 mmol)于DCM (10 mL)和MeOH (10 mL)中的溶液。将所得溶液在RT下搅拌1 h。用H2O (10 mL)稀释混合物并用DCM (30 mL x 2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(140 mg，99%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 308。
步骤3：5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(140mg，0.45 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(366 mg，1.35 mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2 h。在0℃下用水(20 mL)淬灭反应物并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。用DCM (10 mL x 2)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(80 mg，48%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 370。
步骤4：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)苯甲酸甲酯
向5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(80 mg，0.22mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(48 mg，0.32 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加DIEA (84mg，0.65 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15 h。冷却至室温后，用水(30 mL)稀释反应物并用EtOAc (30 mL x 2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(35 mg，37%)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 441。
步骤5：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(35 mg，0.07 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(18 mg，0.37 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌4 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(13 mg，38%)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.72(brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m,5H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.40 -6.27 (m, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 3H), 2.40 -2.31 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=427。
实施例3：2-((1-(3-(3-氰基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(7.7 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.73 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.84- 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.55 - 6.40(m, 1H), 6.31 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H),1.49 (brs, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 437。
实施例4：2-((1-(3-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(10 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.72 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.85 - 7.71 (m, 3H),7.47 (s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 6.31(d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (brs, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 437。
实施例5：2-((1-(3-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(10.5 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.69 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d,J= 7.6 Hz, 1H),7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H),6.85 (s, 1H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.30(s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.49 (d,J= 4.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 480。
实施例6：2-((1-(3-(2-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：1-(1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)-2H-苯并 [d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮
在0℃下向3-氯-5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(50 mg，0.20mmol)、PPh3(79 mg，0.30 mmol)和2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(49 mg，0.30mmol)于THF (1mL)中的溶液中添加DIAD (60 mg，0.30 mmol)。将混合物在0℃下搅拌1 h。在真空中浓缩混合物并且通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(28 mg，35%)。MS(ESI) m/e [M+Na]+= 419。
步骤2：2-((1-(3-(2-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)苯甲酸
在氮气气氛下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(28 mg，0.07 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(13 mg，0.10 mmol)和Na2CO3(22mg，0.20 mmol)于3 mL二噁烷和1 mL H2O中的溶液中添加Pd(PPh3)4(12 mg，0.01 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(12 mg，39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.74 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.78 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.36(m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.96 (d,J= 10.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H),6.42 - 6.26 (dd,J= 10.5, 6.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 453。
实施例7：2-((1-(3-(3-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例2类似的程序获得所需产物(24 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.74 (s, 1H), 8.37 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d,J= 7.1 Hz,1H), 7.62 - 7.42 (m, 4H), 7.36 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t,J= 4.8 Hz, 1H),6.88 (s, 1H), 6.52 (t,J= 7.2 Hz,1H), 6.34 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m,1H), 3.33 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.51 (d,J= 4.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=431
实施例8：2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例2类似的程序获得所需产物(21 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.74 (brs, 1H), 8.37 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d,J= 7.8 Hz,1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.51 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J= 8.4 Hz, 1H),5.24 - 5.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.8 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 431
实施例9：2-((1-(3-(3,4-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例2类似的程序获得所需产物(27 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.75 (s, 1H), 8.65 - 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H),7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (t,J= 4.2 Hz,1H), 6.89 (s,1H), 6.51 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H),3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 439
实施例10：2-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：3-氯-5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(200 mg，0.80 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中添加NaBH4(76 mg，2.00 mmol)。将混合物在室温下搅拌2 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(120 mg，60%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 252。
步骤2：5-(1-溴乙基)-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向3-氯-5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(120 mg，0.48mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加PBr3(540 mg，2.00 mmol)。将混合物在室温下再搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到所需产物(100 mg，67%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 314。
步骤3：2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯 甲酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.32 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(150 mg，1.0 mmol)和DIEA (258 mg，2.0 mmol)于DMSO (160 mL)中的溶液在90℃下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(30 mg，25%)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 407。
步骤4：2-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.08 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(15 mg，0.10 mmol)和Na2CO3(22 mg，0.20 mmol)于3 mL二噁烷和1 mL H2O中的溶液中添加Pd(PPh3)4(12 mg，0.01mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并且通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(15 mg，42%)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 485。
步骤5：2-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.03 mmol)于甲醇(0.5 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加1NNaOH水溶液(1 mL)。将所得溶液在25℃下搅拌12 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。用EtOAc (10 mL x 2)萃取所得混合物。用盐水(10 mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(6 mg，41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 7.22 -7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 6.34 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 471
实施例11：2-((1-(3-(2,4-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(23 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.74 (s, 1H), 8.65 - 8.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d,J= 7.2 Hz, 1H),7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16(m, 1H), 6.97 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 - 6.27 (m, 1H), 5.26 -5.14 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 439
实施例12：2-((1-(3-(2,3-二氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例11类似的程序获得所需产物(6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.71 -7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.57 - 6.43 (m, 1H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 3.27(s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 471
实施例13：2-((1-(3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.40 mmol)、苯基硼酸(91 mg，0.60 mmol)、Pd(PPh3)4(23 mg，0.02 mmol)和K3PO4(254 mg，1.20 mmol)于二噁烷(10 mL)和H2O (1 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(110 mg，86%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 322。
步骤2：5-(1-氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
在N2下，向5-乙酰基-3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.31 mmol)、甲酸(29 mg，0.62 mmol)和甲酸铵(59 mg，0.93 mmol)与5 mL甲醇中的溶液中添加三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺]-Cl (10 mg，0.02 mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌8 h。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并且通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，得到所需产物(95 mg，95%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 323。
步骤3：2-((1-(3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸
向5-(1-氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(95 mg，0.29 mmol)、2-碘苯甲酸(146 mg，0.59 mmol)和K2CO3(122 mg，0.88 mmol)于5 mL DMSO中的溶液中添加CuI (6 mg，0.03 mmol)和L-脯氨酸(7 mg，0.06 mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(29mg，22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.05 (d,J= 7.7Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 6.33 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.18(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d,J= 5.2 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 443。
实施例14：2-((1-(3-(4-甲氧基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(28 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.76 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 -7.32 (m, 3H), 7.21 - 6.96 (m, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 1H), 6.56 - 6.40 (m, 1H),6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49(brs, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 443。
实施例15：2-((1-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例1类似的程序获得所需产物(21 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.73 (brs, 1H), 8.45 - 8.29 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.78 (d,J= 7.6Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 2H), 6.56 - 6.41(m, 1H), 6.32 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 444。
实施例16：2-((1-(3-(1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代- 1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)、6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)烟腈(77 mg，0.26 mmol)和K3PO4(83 mg，0.39 mmol)于二噁烷(8 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(15 mg，0.01 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(50 mg，75%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 519。
步骤2：2-((1-(3-(1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1- 氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.10 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(20 mg，0.48 mmol)。将所得溶液在45℃下搅拌6 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(8 mg，16%)。1H NMR (399MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.94 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H),8.42 (dd,J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d,J= 8.6 Hz,1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 -7.03 (m, 2H), 6.46 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.30 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.25 (d,J= 5.7Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 523。
实施例17：2-((1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例2类似的程序获得所需产物(18 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.85 (brzs, 1H), 8.65 - 8.27 (m, 1H), 8.24 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J=6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.45 (s,1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 6.37 (d,J= 4.4 Hz, 1H), 5.34 -5.22 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (brs, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=470
实施例18：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻 唑
将6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(2.0 g，8.80 mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.4 g，17.50 mmol)、Pd(dppf)Cl2(290 mg，0.40 mmol)和乙酸钾(1.7 g，17.50 mmol)于二噁烷(30 mL)中的混合物在110℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(1.8 g，75%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 276
步骤2：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1-氧代-1,2-二氢异 喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(54 mg，0.2 mmol)、Pd(PPh3)4(12 mg，0.01 mmol)和K3PO4(83 mg，0.39 mmol)于二噁烷(5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌5 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(55 mg，85%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 498
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1-氧代-1,2-二氢异 喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(55 mg，0.11 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH (3M于水中，1 mL)。将所得溶液在60℃下搅拌15 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并且通过制备型HPLC纯化固体，得到所需产物(25 mg，47%)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.76 (brs, 1H), 8.40 (s,1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s,1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.34 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (brs, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 484。
实施例19：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.065 mmol)、(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸(14 mg，0.078 mmol)、Pd(PPh3)4(7.5 mg，0.0065 mmol)和K3PO4(41 mg，0.195 mmol)于二噁烷和H2O (5:1) (2 mL)中的混合物在90℃下搅拌16 h。在真空中浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(30 mg，96%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 481。
步骤2：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯于MeOH (1 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加4N NaOH (0.2mL)。将反应混合物在50℃下搅拌16 h。用1N HCl将混合物调节至pH 5并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(17 mg，59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm12.73 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81(d,J= 6.5 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (dd, i = 9.0,1.5 Hz, 1H), 7.17 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.52 (t,J= 7.5 Hz, 1H),6.35 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 1.52 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 467。
实施例20：2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：4-溴-2-(羟基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在1 h内向4-溴-1-茚酮(10.5 g，50.00 mmol)于乙醚(100 mL)和浓HCI (32%，50mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(7.7 g，75.00 mmol)。将所得溶液在室温下剧烈搅拌3 h。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚(20 mL x 2)洗涤，得到所需产物(8.0 g，67%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 240。
步骤2：5-溴-3-氯异喹啉-1(2H)-酮
向4-溴-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.5 g，10.42 mmol)于CCl4(50ml)中的溶液中添加PCl5(3.2 g，15.63 mmol)，并在RT下搅拌16 h。在真空中浓缩反应混合物并将残留物溶解于含4M HCI的二噁烷(100 ml)中。将所得混合物在RT下搅拌16 h。在真空中浓缩反应混合物并用水再溶解。通过过滤收集沉淀的固体并用石油醚/EtOAc (10 :1)湿磨，得到所需产物(1.6 g，59%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 258。
步骤3：5-溴-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向5-溴-3-氯异喹啉-1(2H)-酮(1.4 g，5.28 mmol)和K2CO3(2.2 g，15.84mmol)于DMF (8 mL)中的溶液中添加CH3I (750 mg，5.28 mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1 h。将混合物倒入H2O (30 mL)中并用EA (20 mL x 3)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到所需产物(1.2g，83%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 272。
步骤4：5-乙酰基-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在氮气气氛下，向5-溴-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(900 mg，3.30 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.2 g，3.30 mmol)于二噁烷(30 mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II) (232 mg，0.33 mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。冷却至室温后，向反应溶液中添加1M HCl水溶液(10 mL)并搅拌30 min。用饱和KF水溶液(50mL)淬灭混合物，搅拌30 min，并过滤。用含10% MeOH的DCM (20 ml x 3)萃取滤液。经无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到所需产物(447mg，57%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 236。
步骤5：5-乙酰基-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(447 mg，1.89 mmol)、苯基硼酸(347mg，2.84 mmol)、Pd(PPh3)4(219 mg，0.19 mmol)和K3PO4(1.20 g，5.67 mmol)于二噁烷(20mL)和H2O (2 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(454 mg，86%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 278。
步骤6：5-(1-羟基乙基)-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下分成数份向5-乙酰基-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(454 mg，1.64mmol)于DCM (10 mL)和MeOH (10 mL)中的溶液中添加NaBH4(93 mg，2.46 mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1 h。用H2O (10 mL)稀释混合物并用DCM (30 mL x 2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(357 mg，99%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 280。
步骤7：5-(1-溴乙基)-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向5-(1-羟基乙基)-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.36mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(291 mg，1.08 mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2 h。在0℃下用水(20 mL)淬灭反应物并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。用DCM (10mL x 2)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(100 mg，90%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 342。
步骤8：2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲 酸甲酯
向5-(1-溴乙基)-2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(90 mg，0.26 mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(48 mg，0.32 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加DIEA (100 mg，0.78 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌4 h。冷却至室温后，用水(30 mL)稀释反应物并用EtOAc (30 mLx 2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(50 mg，46%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=413。
步骤9：2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲 酸
向2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.12 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(51 mg，1.21 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌4 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(27 mg，56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.76 (brs,1H), 8.38 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 7.8 Hz, 1H),7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.41 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t,J=7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.49 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6.30 (d,J= 8.5 Hz, 1H),5.23 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 399。
实施例21：2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-(1-氨基乙基)-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(200 mg，0.85 mmol)、HCOOH (78.00mg，1.70 mmol)、HCOONH4(160 mg，2.54 mmol)和三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺]-Cl于MeOH (5 mL)中的混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16 h。在真空中浓缩反应混合物。通过combiflash纯化残留物，得到所需产物(80 mg，40%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=237。
步骤2：5-(1-氨基乙基)-2-甲基-3-(苯基乙炔基)异喹啉-1(2H)-酮
将5-(1-氨基乙基)-3-氯-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(80 mg，0.34 mmol)、乙炔苯(41 mg，0.40 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12 mg，0.017 mmol)和CuI (6.4 mg，0.034 mmol)于Et3N (1 mL)和DMF (1 mL)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16 h。用水稀释反应物并用DCM (50 mL)萃取。在真空中浓缩有机相并且通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(90mg，88%)。
步骤3：2-((1-(2-甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨 基)苯甲酸
将5-(1-氨基乙基)-2-甲基-3-(苯基乙炔基)异喹啉-1(2H)-酮(90 mg，0.30mmol)、2-碘苯甲酸(74 mg，0.30 mmol)、CuI (5.7 mg，0.030 mmol)、L-脯氨酸(6.9 mg，0.060 mmol)和K2CO3(82 mg，0.60 mmol)于DMSO (2 mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16 h。用DCM (30 mL x 3)萃取反应物。在真空中浓缩合并的有机相并且通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(7.4 mg，6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.72(brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.59 - 7.37 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (brs, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 423。
实施例22：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，4.00 mmol)、2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑(155 mg，6.00 mmol)、Pd(PPh3)4(23 mg，0.20 mmol)和K3PO4(254 mg，12.00 mmol)于二噁烷(5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(135mg，98%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 346。
步骤2：5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)异喹啉-1(2H)- 酮
向5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)异喹啉-1(2H)-酮(135 mg，0.4 mmol)于乙醇(5 mL)中的溶液中添加乙酸铵(154 mg，2.00 mmol)和NaBH3CN (30 mg，0.48 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15 h。在真空中浓缩溶液。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(78 mg，56%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 347。
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)异喹啉-1(2H)-酮(78mg，0.22 mmol)、2-氨基苯甲酸(84 mg，0.34 mmol)、L-脯氨酸(4 mg，0.02 mmol)和K2CO3(82mg，0.60 mmol)于2 mL DMSO中的溶液中添加CuI (6 mg，0.02 mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并将残留物溶解于水中。将pH值调节至4-5并过滤所得混合物。通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(21 mg，20%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.86 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39(d,J= 6.4 Hz, 1H), 7.24 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.49 (t,J= 7.0 Hz, 1H),6.31 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.37 (s,3H), 1.49 (d,J= 5.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 467。
实施例23：2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-1 (2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，4.00 mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(170 mg，6.00mmol)、Pd(PPh3)4(23 mg，0.20 mmol)和K3PO4(254 mg，12.00 mmol)于二噁烷(5 mL)和H2O(0.5 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(85 mg，57%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 372
步骤2：5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹 啉-1(2H)-酮
向5-乙酰基-2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(85 mg，0.2 mmol)于乙醇(4 mL)中的溶液中添加乙酸铵(77 mg，1.00 mmol)和NaCNBH3(15mg，0.24 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15 h。在真空中浓缩溶液。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(38 mg，45%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 373。
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(38 mg，0.10 mmol)、2-氨基苯甲酸(37 mg，0.15 mmol)、L-脯氨酸(2 mg，0.01mmol)和K2CO3(41 mg，0.30 mmol)于2 mL DMSO中的溶液中添加CuI (3 mg，0.01 mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并将残留物溶解于水中。将pH值调节至4-5并过滤所得混合物。通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(10mg，20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.61- 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (t,J= 6.9 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 493。
实施例24：2-((1-(3-苯甲酰胺基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-苯甲酰胺基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)苯甲酸甲酯
向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.16 mmol)、苯甲酰胺(38 mg，0.31 mmol)、xantPhos (18 mg，0.03 mmol)和Cs2CO3(152 mg，0.47 mmol)于10 mL二噁烷中的溶液中添加Pd2(dba)3.CHCl3(16 mg，0.02mmol)。将所得溶液在130℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩溶液并且通过CombiFlash纯化残留物，得到所需产物(60 mg，82%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 470。
步骤2：2-((1-(3-苯甲酰胺基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-苯甲酰胺基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.13 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(54 mg，1.28 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌6 h。在真空中浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例25：2-((1-(4-氧代-2-苯基-4H-喹嗪-9-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-(3-溴吡啶-2-基)-1-苯基乙-1-酮
在-65℃下向3-溴-2-甲基吡啶(5.0 g，29.07 mmol)于THF (50 mL)中的溶液中逐滴添加LDA (2.0 M于THF中，31 mL，61.05 mmol)。将反应混合物在-65℃下搅拌0.5 h，接着在-65℃下逐滴添加N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.3 g于20 mL THF中，32.00 mmol)。将反应混合物加温至0℃并搅拌2 h。用NH4Cl水溶液(50 mL)淬灭所得混合物并用EA (50 mL x3)萃取。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过CombiFlash在硅胶上纯化粗产物，得到所需产物(2.7 g，34%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 276
步骤2：9-溴-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮
向2-(3-溴吡啶-2-基)-1-苯基乙-1-酮(2.3 g，8.3 mmol)于甲苯(30 mL)中的溶液中分批添加NaH (60%，667 mg，16.6 mmol),并将反应混合物在25℃下搅拌1 h。接着添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.7 g，16.6 mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1 h，接着在120℃下搅拌15 h。用NH4Cl水溶液(20 mL)淬灭所得溶液并用EA (30 mL x 3)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过CombiFlash在硅胶上纯化粗产物，得到所需产物(1.1 g，44%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 300
步骤3：9-乙酰基-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮
将9-溴-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮(1.1 g，3.70 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.6 g，4.40 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(260 mg，0.37 mmol)于二噁烷(30 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。冷却至室温后，添加HCl (2M于水中，5 mL)并将反应混合物在室温下搅拌1 h。用EtOAc稀释所得溶液并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，得到所需产物(750 mg，77%)。MS (ESI)m/e [M+1]+= 264
步骤4：9-(1-氨基乙基)-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮
向9-乙酰基-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮(500 mg，1.90 mmol)于乙醇(15 mL)中的溶液中添加乙酸铵(732 mg，9.50 mmol)，接着添加NaBH3CN (144 mg，2.30 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15 h。在真空中浓缩反应溶液并且通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，得到所需产物(310 mg，62%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 265。
步骤5：2-((1-(4-氧代-2-苯基-4H-喹嗪-9-基)乙基)氨基)苯甲酸
向9-(1-氨基乙基)-2-苯基-4H-喹嗪-4-酮(100 mg，0.38 mmol)、2-氨基苯甲酸(112 mg，0.46 mmol)、L-脯氨酸(4 mg，0.04 mmol)和K2CO3(157 mg，1.14 mmol)于3 mLDMSO中的溶液中添加CuI (7 mg，0.04 mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩反应溶液。将残留物溶解于水中并将pH值调节至4-5。过滤所得混合物并且通过制备型HPLC纯化固体，得到所需产物(18 mg，12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.94 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 - 8.29 (m, 1H), 7.89(d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.82 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 7.32 (s, 1H),7.20 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (t,J= 7.5Hz, 1H), 6.36 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.17 (m, 1H), 1.60 (d,J= 6.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 385。
实施例26：2-((1-(7-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在氮气气氛下，向5-溴-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(200 mg，0.73 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(278 mg，0.77 mmol)于二噁烷(20 mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II) (51 mg，0.07 mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌15 h。冷却至室温后，用1M HCl水溶液(5 mL)处理反应物并搅拌30 min。用饱和KF水溶液(10 mL)淬灭混合物，搅拌30 min，并过滤。用含10% MeOH的DCM (20 ml x 3)洗涤滤饼。经无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，并浓缩，得到残留物，通过硅胶柱色谱纯化所述残留物，用含50%-55%EtOAc的石油醚洗脱，得到产物(140 mg，81%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 236。
步骤2：5-乙酰基-7-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(140 mg，0.59 mmol)、苯基硼酸(109mg，0.89 mmol)、Pd(PPh3)4(34 mg，0.03 mmol)和K3PO4(377 mg，1.78 mmol)于二噁烷(10mL)和H2O (1 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(120 mg，73%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 278。
步骤3：5-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向5-乙酰基-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100 mg，0.26 mmol)和乙酸铵(102mg，1.32 mmol)于5 mL乙醇中的溶液中添加NaBH3CN (22 mg，0.34 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空下浓缩溶液并且通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，用含20%-30% MeOH的DCM洗脱，得到所需产物(80 mg，80%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=279。
步骤4：2-((1-(7-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲 腈
向5-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(80 mg，0.29 mmol)和2-氟苯甲腈(52 mg，0.43 mmol)于DMSO (3 mL)中的溶液中添加DIEA (148 mg，1.15 mmol)。将所得溶液在130℃下搅拌48 h。用水(10 mL)淬灭反应物并用EtOAc (10 mL × 2)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(30 mg，27%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 380。
步骤5：2-((1-(7-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲 酸
向2-((1-(7-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲腈(30mg，0.08 mmol)于乙醇(4 mL)中的溶液中添加NaOH (6 M于水中，1 mL)。将所得溶液在100℃下搅拌16 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(1 mg，3%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 6.49(t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),1.53 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 399。
实施例27：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(丙-1-炔-1-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(丙-1-炔-1-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.16 mmol)和丙炔(1 M于THF中，0.30 mL，0.31 mmol)于DMF (4 mL)和TEA (2 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(9 mg，0.01 mmol)和CuI (3 mg，0.02 mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，用含25%-30% EtOAc的石油醚洗脱，得到呈黄色油状的产物(41 mg，66%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 389。
步骤2：2-((1-(3-(1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(丙-1-炔-1-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(43 mg，0.11 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(23 mg，0.55 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌7 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(14 mg，34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ). δ ppm12.80 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.44 (s,1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.50 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J=8.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),1.47 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 375。
实施例28：2-((1-(3-(环己基乙炔基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-(环己基乙炔基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.16 mmol)和乙炔基环己烷(34 mg，0.31 mmol)于DMF (4 mL)和TEA(2 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(9 mg，0.01 mmol)和CuI (3 mg，0.02 mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，用含20%-25% EtOAc的石油醚洗脱，得到呈黄色油状的产物(55 mg，75%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=457。
步骤2：2-((1-(3-(环己基乙炔基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(环己基乙炔基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(55 mg，0.12 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(25 mg，0.60 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌7 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(21 mg，40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ). δ ppm12.77 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s,1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.50 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J=8.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.32 (s,3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 6H), 1.43 -1.27 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 443。
实施例29：2-((1-(3-(1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-(1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(77 mg，0.26 mmol)和K3PO4(83 mg，0.39 mmol)于二噁烷(8 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(15 mg，0.01 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，用含55%-60% EtOAc的石油醚洗脱，得到产物(62 mg，93%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 518。
步骤2：2-((1-(3-(1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(62 mg，0.12 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF(4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(25 mg，0.60 mmol)。将所得溶液在45℃下搅拌13 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(2 mg，3%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ). δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, ,1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.48 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J= 8.5 Hz, 1H),5.27 - 5.15 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 504。
实施例30：(R)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱：，10 um);流动相：[CO2 - MeOH (0.1% NH3H2O)]；B%：32%,等度洗脱模式)对外消旋2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(100 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(30 mg)，Rt：0.989 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.80 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.21 - 7.13 (m, 1H),6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (d,J= 3.7 Hz, 7H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 413。
实施例31：(S)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱：，10 µm)；流动相：[CO2 - MeOH (0.1% NH3H2O)]；B%：32%,等度洗脱模式)对外消旋2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(100 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(29.1 mg)，Rt：1.502 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.80 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.21 - 7.13 (m, 1H),6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (d,J= 3.7 Hz, 7H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 413。
实施例32：2-((1-(3-(2-氰基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(2.8 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.92 - 7.70 (m, 4H), 7.51 (m, 1H),7.11 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.27 (d,J= 2.4 Hz,3H), 2.38 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 438。
实施例33：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
步骤1：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)吡啶甲酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(60 mg，0.16mmol)、3-氨基吡啶甲酸甲酯(37 mg，0.24 mmol)、DIEA (62 mg，0.48 mmol)于DMF (5 mL)中的混合物在90℃下搅拌1 h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(30 mg，42%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 446。
步骤2：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)吡啶甲酸
向3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)于MeOH (1 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加4NNaOH (0.2 mL)。将反应混合物在rt下搅拌1 h。通过1N HCl将混合物调节至pH = 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(6.0 mg，21%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 8.95 - 8.50 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.67 -7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.88(d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.36 (s,3H), 1.52 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 432。
实施例34：(R)-2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱：，10 um)；流动相：[CO2-MeOH(0.1% NH3H2O)]；B%：35%,等度洗脱模式)对外消旋2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(110 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(43mg)，Rt：4.033 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.74 ppm (brs, 1H), 8.37 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H),7.47 (s, 1H), 7.36 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H),6.51 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 3.32 (s,3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 431。
实施例35：(S)-2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱：，10 um)；流动相：[CO2-MeOH (0.1% NH3H2O)]；B%：35%,等度洗脱模式)对外消旋2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(110 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(18 mg)，Rt：3.630 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.74 (brs, 1H), 8.37(d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H),7.47 (s, 1H), 7.36 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H),6.51 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 3.32 (s,3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 431。
实施例36：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(13 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.76 (s, 1H), 8.74 (d,J= 4.1 Hz, 1H), 8.39 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.08 -7.96 (m, 2H), 7.80 (dd,J= 13.2, 4.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (t,J=7.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.35 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.07(m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 414。
实施例37：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(23.56 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78 (s, 1H), 8.82 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 1H), 8.46(s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.50 (m, 1H),6.33 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J=6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 414。
实施例38：2-((1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(14.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.76 (brs, 1H), 8.84 - 8.65 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d,J= 10.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (m, 1H),7.01 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.36 (s,3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 432。
实施例39：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(49.3 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.25 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (m, 1H),7.63 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 - 6.95 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.29(d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),1.50 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 468。
实施例40：(R)-2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：35% MeOH(0.1% DEA)；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(110 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(52 mg), Rt：6.45 min。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (t,J= 6.9Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 493。
实施例41：(S)-2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：35% MeOH(0.1% DEA)；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(110 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(2,7-二甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(49.6 mg)，Rt：10.05 min。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (t,J= 6.9Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 1.50 (d,J= 4.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 493。
实施例42：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸甲酯
将5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(500 mg，2.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg，0.2 mmol)和TEA (606 mg，6.0 mmol)于MeOH (15 mL)中的混合物在100℃下在CO气氛(25 atm)下搅拌15 h。在真空下浓缩混合物。通过CombiFlash硅胶色谱(PE/EA =1/1)纯化残留物，得到所需产物(320 mg，58%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 274。
步骤2：5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸
向5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸甲酯(320 mg，1.2mmol)于甲醇(5 mL)中的溶液中添加NaOH (3M，1 mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并收集固体，得到所需产物(280 mg，粗物质)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 260。
步骤3：5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
将5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸(280 mg，1.1 mmol)、苯胺(113 mg，1.2 mmol)、HATU (627 mg，1.6 mmol)和DIEA (426 mg，3.3 mmol)于DMF (5mL)中的混合物在25℃下在N2下搅拌15 h。在真空下浓缩混合物。通过CombiFlash硅胶色谱(PE/EA = 2/3)纯化残留物，得到所需产物(230 mg，62%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 335。
步骤4：5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
向5-乙酰基-2,7-二甲基-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(230 mg，0.7 mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液中添加乙酸铵(539 mg，7 mmol)，接着添加NaBH3CN (70mg，1.1 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌15 h。在真空下浓缩溶液。通过CombiFlash硅胶色谱(DCM/MeOH，含1%氢氧化铵)纯化残留物，得到所需产物(130 mg，55%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 336。
步骤5：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-1,2-二氢异喹啉-5- 基)乙基)氨基)苯甲酸
向5-(1-氨基乙基)-2,7-二甲基-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(130mg，0.39 mmol)、2-氨基苯甲酸(69 mg，0.50 mmol)、L-脯氨酸(4 mg，0.04 mmol)和K2CO3(166 mg，1.2 mmol)于3 mL DMSO中的溶液中添加CuI (7 mg，0.04 mmol)。将所得溶液在110℃下在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空下浓缩溶液并将残留物溶解于水中。将溶液的pH值调节至4-5，并通过过滤收集固体。通过制备型HPLC (流动相：水(10 mmol/L FA)和ACN (8 min内25% B相直至80%)；检测器：UV 254 nm)纯化粗产物，得到2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(19 mg，11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.05 (m, 6H), 6.51 (m, 1H), 6.31(d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (d,J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例43：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙 基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.2 mmol)、乙炔苯(31 mg，0.3 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14 mg，0.02 mmol)于TEA(1 mL)和DMF (2 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC (PE/EA=2:1)纯化残留物，得到所需产物(50 mg，55%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 451。
步骤2：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙 基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.06 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH (3M，1 mL)。将所得溶液在50℃下搅拌5 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并收集固体，通过制备型HPLC (流动相：水(10 mmol/L FA)和ACN (8 min内25% B相直至80%)；检测器：UV 254 nm)纯化，得到所需产物(15 mg，46%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83- 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.51(m, 1H), 6.30 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s,3H), 1.51 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 437。
实施例44：(E)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯乙烯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：(E)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯乙烯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙 基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.06 mmol)于MeOH(3 mL)中的溶液中添加NaBH4(7 mg，0.18mmol)。将所得溶液在0 -10℃下搅拌1 h。用水淬灭混合物，在真空下浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2:1)纯化残留物，得到所需产物(20 mg，74%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 453。
步骤2：(E)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯乙烯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙 基)氨基)苯甲酸
向(E)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯乙烯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH (3M，1 mL)。将所得溶液在50℃下搅拌5 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并收集固体，通过制备型HPLC (流动相：水(10 mmol/L FA)和ACN (8 min内25% B相直至80%)；检测器：UV 254 nm)纯化，得到(E)-2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯乙烯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(10 mg，57%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.76 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 - 7.72(m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.96 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 4.76 -4.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t,J= 5.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 439。
实施例45：2-((1-(3-(3,4-二氢萘-2-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(13.6 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.76 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd,J= 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.93 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 2.56 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 465.3。MS (ESI) m/e [M+1]+= 465。
实施例46：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(10 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.78 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 2H),6.82 - 6.68 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.29 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.15(s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.49 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m,2H), 2.32 (s,J= 8.8 Hz, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 494。
实施例47：5-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-6-甲酸
步骤1：6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
将4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(1.0 g，4.03 mmol)、2-巯基乙酸甲酯(427 mg，4.03mmol)、K2CO3(1.1 g，8.06 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物在80℃下搅拌2 h。使混合物冷却至室温，用水(50 mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(1.0 g，79%)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 316。
步骤2：6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸
将6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.0 g，3.17 mmol)和LiOH (762 mg，31.74 mmol)于MeOH (3 mL)、THF (3 mL)和H2O (3 mL)中的混合物在rt下搅拌5 h。通过1N HCl将混合物调节至pH = 5并在真空下浓缩。过滤混合物，并且用水洗涤滤饼，得到所需产物(600 mg，63%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 302。
步骤3：6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩
将6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸(500 mg，1.66 mmol)和LiCl (349 mg，8.31mmol)于DMSO (10 mL)中的混合物在190℃下搅拌2 h。使混合物冷却至室温，用水(50 mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(300mg，70%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=258。
步骤4：6-溴苯并[b]噻吩-5-胺
将6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩(300 mg，1.17 mmol)和Fe (654 mg，11.67 mmol)于MeOH (5 mL)和饱和NH4Cl (水溶液，5 ml)中的混合物在60℃下搅拌30 min。使混合物冷却至室温，用水稀释并乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(220 mg，83%)。MS (ESI) m/e[M+1]+=228。
步骤5：5-氨基苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
将6-溴苯并[b]噻吩-5-胺(300 mg，1.17 mmol)、Pd(dppf)Cl2(654 mg，11.67mmol)和TEA (654 mg，11.67 mmol)于MeOH (10 mL)的混合物在120℃下在CO2气氛(20atm)下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(100 mg，55%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=208。
步骤6：5-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(50 mg，0.14 mmol)、5-氨基苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(29 mg，0.14 mmol)和DIEA (54 mg，0.42 mmol)于DMF (2 mL)中的混合物在90℃下搅拌1 h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(30 mg，44%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 483。
步骤7：5-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-6-甲酸
将5-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(30 mg，0.06 mmol)于NaOH (1 mL，4N)、MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中的混合物在50℃下搅拌3 h。通过1 N HCl将混合物调节至PH 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(6.99 mg，24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm12.94 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 6H), 7.06 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (s,1H), 5.21 - 5.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d,J= 8.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 469。
实施例48：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
步骤1：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(70 mg，0.2 mmol)、3-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(83 mg，0.4 mmol)和TEA (101 mg，1 mmol)于DMF (4 mL)中的溶液在90℃下搅拌2 h。将混合物冷却至rt。去除溶剂，并且通过制备型TLC纯化粗残留物，得到所需产物(45 mg，47%)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 483。
步骤2：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-2-甲酸
将3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(45 mg，0.093 mmol)于NaOH (1N，10 mL)和MeOH (10 mL)中的溶液在70℃下搅拌4 h。去除溶剂，将残留物再溶解于H2O (2 mL)中。收集白色固体并通过制备型HPLC纯化固体，得到所需产物(21 mg，48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.41 -8.15 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.74 (s,1H), 3.28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H]+=469。
实施例49：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(46 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.72 (m, 5H), 7.51(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (d,J= 8.4 Hz,1H), 5.18 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 481。
实施例50：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(42 mg)。1H NMR (399 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m,2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.12 (d,J= 8.1Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 481。
实施例51：2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)、(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(46.8 mg，0.26 mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.5 mg，0.013 mmol)和K3PO4(55 mg，0.26 mmol)于二噁烷(8 mL)和H2O (2 mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌5 h。去除溶剂，并且通过硅胶快速柱纯化残留物，得到所需粗产物(100 mg，粗物质)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 485。
步骤2：2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
将2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(100 mg，粗物质)于NaOH (1N，5 mL)和MeOH (5 mL)中的溶液在60℃下搅拌2 h。去除溶剂，通过HCl (2 N)酸化水层，用EA萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(48 mg，对于两个步骤78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.90 (d,J= 7.9 Hz, 1H),7.66 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd,J=11.3, 4.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.52 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.29 (d,J= 8.5 Hz,1H), 5.12 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.61 - 1.56 (m, 9H)。MS (ESI)m/e [M-H]-= 469。
实施例52：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(13.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.96 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d,J= 7.7 Hz,1H), 7.61 - 7.44 (m, 5H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.59 - 6.39 (m,1H), 6.31 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.08 (s, 3H), 1.49 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 451。
实施例53：2-((1-(3-(1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(12.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.68 (brs, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m,1H), 6.88 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.73 -2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.11- 1.01 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 467。
实施例54：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)异烟酸
步骤1：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)异烟酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(60 mg，0.16mmol)、3-氨基异烟酸甲酯(37 mg，0.24 mmol)、DIEA (62 mg，0.48 mmol)于DMF (5 mL)中的混合物在90℃下搅拌1 h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(20 mg，29%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 446。
步骤2：3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)异烟酸
向3-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)异烟酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)于MeOH (1 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加4 NNaOH (0.2 mL)。将反应混合物在rt下搅拌1 h。通过1 N HCl将混合物调节至PH 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(2.9 mg，15%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 8.43 - 8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.68 -7.65 (m, 2H), 7.57 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (d,J= 8.0 Hz,3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 432。
实施例55：2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(70 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (s, 1H),7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (s,1H), 6.49 (m, 1H), 6.32 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.29 - 5.16(m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (m, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 472。
实施例56：(R)-2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：38% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(68 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(23.7 mg)，Rt：7.15 min。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H),6.95 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.32 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.29- 5.16 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (m, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=472。
实施例57：(S)-2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：38% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(68 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(3-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(21.4 mg)，Rt：5.12 min。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H),6.95 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.32 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.29- 5.16 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (m, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=472。
实施例58：2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(49 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.76 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J=11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 -7.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.28- 5.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz,3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 462。
实施例59：(R)-2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：35% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(47 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(18.1 mg)，Rt：7.55 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J= 11.2,1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m,1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H),4.03 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 462。
实施例60：(S)-2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：35% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(47 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(16.8 mg)，Rt：5.73 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J= 11.2,1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m,1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H),4.03 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 462。
实施例61：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(35 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.70 (brs, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79 (dd,J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m,1H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H),3.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 415。
实施例62：2-((1-(3-(4-(1-羟基环丙基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(15 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.81 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.84- 7.70 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (t,J= 7.5 Hz,1H), 6.33 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 - 3.05(m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 1.12 (t,J= 7.1 Hz, 2H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 469。
实施例63：2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-(5-乙酰基-3-氯-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙腈
在0℃下向5-乙酰基-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(350 mg，1.49 mmol)和K2CO3(616 mg，4.46 mmol)于DMF (15 mL)中的溶液中添加2-溴乙腈(267 mg，2.23 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1 h。将混合物倒入H2O中并用EA萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物(150 mg，37%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 275。
步骤2：2-(5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙腈
在N2下，向2-(5-乙酰基-3-氯-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙腈(150 mg，0.55 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(115 mg，0.82 mmol)和K3PO4(350 mg，1.65 mmol)于二噁烷(10 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(31 mg，0.03 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(175 mg，93%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 335。
步骤3：2-(3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙 腈
在0℃下，用NaBH4(12 mg，0.33 mmol)分成数份处理2-(5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙腈(100 mg，0.30 mmol)于DCM (10 mL)和MeOH (10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1 h。用H2O (10 mL)稀释混合物并用DCM (20 mL x2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(99 mg，95%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 337。
步骤4：2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉- 5-基)乙基)氨基)苯甲酸
在0℃下向2-(3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-7-甲基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)乙腈(99 mg，0.30 mmol)、PPh3(117 mg，0.45 mmol)和2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(63 mg，0.39 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中添加DIAD (91 mg，0.45 mmol)。在0℃下搅拌1 h后，将1 mL NaOH (1 M于水中)添加上述混合物中。将所得溶液在室温搅拌1 h，接着在减压下浓缩。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(17 mg，13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78 (brs, 1H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dd,J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.33 (d,J=8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例64：(R)-2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：32% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(20 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(8.8 mg)，Rt：7.23 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78(s, 1H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H),7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m,1H), 6.97 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H),4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例65：(S)-2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：32% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(20 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(2-(氰基甲基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(8.1 mg)，Rt：5.43 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78(s, 1H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H),7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m,1H), 6.97 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H),4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例66：2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙- 2-醇
在N2下，向2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(100 mg，0.46 mmol)、双(频哪醇合)二硼(129 mg，0.51 mmol)和KOAc (135 mg，1.38 mmol)于二噁烷(30 mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM (290 mg，0.40 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌12 h。过滤溶液，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，洗脱，得到产物(95 mg，78%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 265。
步骤2：2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(70 mg，0.18 mmol)和2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(95 mg，0.36 mmol)和K3PO4(116 mg，0.55 mmol)于二噁烷(8 mL)和H2O (1 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(21 mg，0.02 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(80 mg，89%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 487。
步骤3：2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.16 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF(4 mL)中的溶液中添加1N NaOH (0.5 mL)。将所得溶液在50℃下搅拌7 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(24 mg，25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80(brs, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.51 - 8.36 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m,1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H),6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 473。
实施例67：(R)-2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：40% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(45 mg)进行手性分离，得到(R)-2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(20.3 mg)，Rt：9.62 min。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.51 - 8.36 (m, 1H), 8.01 (s,1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H),6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.39(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 473。
实施例68：(S)-2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
通过SFC (柱名称：，5 μm；共溶剂：40% MeOH；温度(℃)：35；流量(mL/min)：40 mL/min；背压：100巴)对外消旋2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(45 mg)进行手性分离，得到(S)-2-((1-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(21.0 mg)，Rt：5.97 min。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.51 - 8.36 (m, 1H), 8.01 (s,1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H),6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.39(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 473。
实施例69：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例63类似的程序获得所需产物(65 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81 (dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m,2H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.39 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.92 - 5.80(m, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.90- 3.77 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.59(d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 487。
实施例70：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(55 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 1H),7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.26 (d,J= 8.4Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 4.67 - 4.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09 (s,J=17.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 482。
实施例71：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(噻唑-2-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在N2下，向5-乙酰基-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(737 mg，3.13 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(657 mg，4.69 mmol)和K3PO4(2.00 g，9.38 mmol)于二噁烷(20 mL)和H2O (3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(180 mg，0.16 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(370 mg，93%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 296。
步骤2：5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在N2下，向5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(180 mg，0.61mmol)、2-溴噻唑(200 mg，1.22 mmol)和K2CO3(253 mg，1.83 mmol)于DMAc (10 mL)中的溶液中添加CuI (12 mg，0.06 mmol)和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(29 mg，0.12 mmol)。将所得溶液在150℃下通过mw辐射3 h。冷却至室温，在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到异构体(105 mg，46%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 379。
步骤3：3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下，用NaBH4(20 mg，0.53 mmol)分成数份处理5-乙酰基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(105 mg，0.26 mmol)于DCM (10 mL)和MeOH (10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1 h。用H2O (10 mL)稀释混合物并用DCM (20 mL x2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(35 mg，33%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 381。
步骤4: 5-(1-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(35 mg，0.09 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(75 mg，0.27 mmol)。将所得溶液在RT下搅拌2 h。在0℃下用水(5 mL)淬灭反应物并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。用DCM (10 mL x 2)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物(30 mg，78%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 443。
步骤5：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(噻唑-2-基)-1,2-二氢异喹啉- 5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向5-(1-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-2-(噻唑-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.07 mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(30 mg，0.20 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加DIEA (44 mg，0.34 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌4 h。冷却至室温后，用水(30 mL)稀释反应物并用EtOAc (30 mL x 2)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱纯化残留物，得到所需产物(20 mg，57%)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 514。
步骤6：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(噻唑-2-基)-1,2-二氢异喹啉- 5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(噻唑-2-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF (4 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(16 mg，0.39 mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌4 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(6 mg，32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 8.55 - 8.30 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m,1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m,3H), 6.84 (s, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 6.43 - 6.28 (m, 1H), 5.38 - 5.12 (m,1H), 2.38 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 500。
实施例72：2-((1-(3-(6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：2-((1-(3-(6-氟吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基) 乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.39 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(131 mg，0.59 mmol)、Pd(PPh3)4(45 mg，0.04 mmol)和K3PO4(248 mg，1.17 mmol)于二噁烷和H2O (4:1) (10 mL)中的混合物在100℃下搅拌1 h。在真空下浓缩混合物。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到所需产物(120 mg，69%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 446。
步骤2：2-((1-(3-(6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧 代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-(6-氟吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)、4-甲基哌啶-4-醇(16 mg，0.13 mmol)和Cs2CO3(66 mg，0.20 mmol)于DMSO (3 mL)中的混合物在120℃下搅拌1 h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(20 mg，55%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 541。
步骤3：2-((1-(3-(6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧 代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)于MeOH (1 mL)和THF(0.5 mL)中的溶液中添加4N NaOH (0.2 mL)。将反应混合物在50℃下搅拌16 h。通过1NHCl将混合物调节至pH 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(10.3 mg，53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.65(brs, 1H), 8.29 (s, 1H),7.97 (s, 1H), 7.81 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.51 - 6.47 (m,1H), 6.30 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 4.39 (brs, 1H), 3.96 - 3.92(m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.61 - 1.34 (m,7H), 1.17 (s, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 527。
实施例73：2-((1-(3-(4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H- 吡喃-4-醇
将4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(300 mg，1.2 mmol)、双(频哪醇合)二硼(366mg，1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(82 mg，0.1 mmol)和乙酸钾(352 mg，3.6 mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(310 mg，85%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 305。
步骤2：2-((1-(3-(4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.2 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(92 mg，0.3 mmol)、Pd(PPh3)4(23 mg，0.02 mmol)和K3PO4(127 mg，0.6mmol)于二噁烷(5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在110℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(45 mg，43%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 527。
步骤3：2-((1-(3-(4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1, 2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(45 mg，0.09 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH (3M，1 mL)。将所得溶液在60℃下搅拌5 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并且收集固体，通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(21 mg，46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 8.44(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (s,1H), 7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.32 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.28 -5.10 (m, 2H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.95(m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=513。
实施例74：2-((1-(3-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：4-(4-溴苯基)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃
在0-10℃下向4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(668 mg，2.6 mmol)于DMF (10mL)中的溶液中添加NaH (60% w/w于矿物油中，125 mg，3.1 mmol)。在0-10℃下搅拌1 h后，逐滴添加CH3I (443 mg于DMF中，3.1 mmol)持续5 min。将所得溶液在25℃下在N2下搅拌12h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(636 mg，90%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=271。
步骤2：2-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼杂环戊烷
将4-(4-溴苯基)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃(636 mg，2.3 mmol)、双(频哪醇合)二硼(894 mg，3.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg，0.2 mmol)和乙酸钾(460 mg，4.6 mmol)于二噁烷(10 mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash色谱纯化残留物，得到所需产物(650 mg，88%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 319。
步骤3：2-((1-(3-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代- 1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.2 mmol)、2-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(96 mg，0.3 mmol)、Pd(PPh3)4(23 mg，0.02 mmol)和K3PO4(127 mg，0.6 mmol)于二噁烷(5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在110℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2:1)纯化残留物，得到所需产物(52 mg，48%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 541。
步骤4：2-((1-(3-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代- 1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(3-(4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(52 mg，0.1 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH (3M，1 mL)。将所得溶液在60℃下搅拌5 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。通过过滤收集固体并且通过制备型HPLC (流动相：水(10 mmol/L FA)和ACN (8 min内25% B相直至80%)；检测器：UV 254 nm)纯化，得到所需产物(28 mg，53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.47 (d,J= 1.3 Hz, 1H),7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.4 Hz,1H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),2.36 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 527。
实施例75：2-((1-(2,7-二甲基-3-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(11.9 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.77 (brs, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 - 7.69 (m,4H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (m, 1H),6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 482。
实施例76：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：3-(5-(1-((2-(甲氧羰基)苯基)氨基)乙基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50.00 mg，0.13 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(46.00 mg，0.156 mmol)、Pd(PPh3)4(15.00 mg，0.013 mmol)和K3PO4(82.8 mg，0.39 mmol)于二噁烷和H2O (5:1) (1 mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(56 mg，83.2%)。
步骤2：2-((1-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹 啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向3-(5-(1-((2-(甲氧羰基)苯基)氨基)乙基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(56 mg，0.108 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加TFA (1 mL)。将反应混合物在室温下搅拌1 h。浓缩混合物并用饱和NaHCO3水溶液中和。接着用DCM萃取并经Na2SO4干燥。过滤有机层并浓缩，得到所需产物(50 mg，粗物质)。
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2- 二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)、溴苯(13.5 mg，0.086 mmol)、XantPhos(8.1 mg，0.014 mmol)、Pd2(dba)3(6.4 mg，0.007 mmol)和碳酸铯(68.4 mg，0.21 mmol)于二噁烷(2 mL)中的混合物在氮气球下在100℃下搅拌2 h。用水稀释反应物并用DCM (50 mLx 2)萃取。在真空中浓缩有机相，并且通过制备型TLC (PE/EA=3/1)纯化粗产物，得到2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯和2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯的混合物作为产物(35 mg，98%产率)。
步骤4：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2- 二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向混合物材料(35 mg，0.07 mmol)于MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中的溶液中添加4N NaOH (0.5 mL)。将反应混合物在50℃下搅拌1 h。通过1N HCl将混合物调节至pH 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸(1.33 mg，4%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.81 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (s,1H), 6.70 - 6.57 (m, 3H), 6.55 - 6.45 (m, 2H), 6.34 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.30 -5.20 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.52(d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 480。
实施例77：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
在实施例76的合成中，作为副产物获得了所需产物(19.71 mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.69 (brs, 1H), 8.37 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (s,1H), 7.31 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 - 6.60(m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.37 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.07 (m, 1H),3.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 478。
实施例78：2-((1-(2,7-二甲基-3-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(18 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.77 (brs, 1H), 8.73 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 - 7.96 (m,2H), 7.80 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 -7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.30- 5.20 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 2.50- 2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+=513。
实施例79：2-((1-(3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(49.24 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.74 (brs, 1H), 8.38 (d,J= 4.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd,J=11.0, 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (s, 1H),7.17 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.14(m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.71 (d,J= 13.4 Hz, 6H), 1.51 (d,J= 6.5Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 489。MS (ESI) m/e [M+H]+= 489。
实施例80：2-((1-(2,7-二甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例43类似的程序获得所需产物(10 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H),7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.25 (d,J= 8.3 Hz,1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 441。
实施例81：6-氯-3-((1-(2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
步骤1：5-溴-3-氯-2-乙基-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向5-溴-3-氯-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(300 mg，1.10 mmol)和K2CO3(455mg，3.30 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加C2H5I (257 mg，1.65 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1 h。将混合物倒入H2O中并用EA萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液。经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物(210 mg，63%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 300。
步骤2：5-乙酰基-3-氯-2-乙基-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在氮气气氛下，向5-溴-3-氯-2-乙基-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(210 mg，0.70mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(250 mg，0.70 mmol)于二噁烷(20 mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II) (49 mg，0.07 mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌15 h。冷却至室温后，用1M HCl水溶液(5 mL)处理反应物并搅拌30 min。用饱和KF水溶液(20 mL)淬灭混合物，搅拌30 min，并过滤。用含10% MeOH的DCM (20 ml x 3)洗涤滤饼。经无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，并浓缩，得到残留物，通过硅胶柱色谱纯化所述残留物，得到产物(138 mg，75%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 264。
步骤3：5-乙酰基-2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
将5-乙酰基-3-氯-2-乙基-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(84 mg，0.32 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(67 mg，0.48 mmol)、Pd(PPh3)4(37 mg，0.03 mmol)和K3PO4(204 mg，0.96 mmol)于二噁烷(8 mL)和H2O (1 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌12 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(65 mg，63%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 324。
步骤4：5-(1-氨基乙基)-2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮
向5-乙酰基-2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(65 mg，0.20 mmol)和乙酸铵(154 mg，2.00 mmol)于5 mL乙醇中的溶液中添加NaBH3CN (15 mg，0.24 mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空下浓缩溶液并且通过CombiFlash在硅胶上纯化残留物，得到所需产物(38 mg，59%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 325。
步骤5：6-氯-3-((1-(2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5- 基)乙基)氨基)吡啶甲酸叔丁酯
向5-(1-氨基乙基)-2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮(38 mg，0.12mmol)和6-氯-3-氟吡啶甲酸叔丁酯(60 mg，0.24 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加DIEA(67 mg，0.52 mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15 h。用水(10 mL)淬灭反应物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，洗脱，得到所需产物(21 mg，34%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 536。
步骤6：6-氯-3-((1-(2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5- 基)乙基)氨基)吡啶甲酸
向6-氯-3-((1-(2-乙基-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)吡啶甲酸叔丁酯(21 mg，0.04 mmol)于3 mL DCM中的溶液中添加TFA (1 mL)。将所得溶液在室温下搅拌4 h。在真空下浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(1.2 mg，2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.09 (s, 1H), 8.43 - 8.26 (m,1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H),6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 2H),2.37 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.04 (t,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 480。
实施例82：2,7-二甲基-5-(1-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(90 mg，0.25 mmol)和2-(甲基磺酰基)苯胺(86 mg，0.51 mmol)于DMA (3 mL)中的溶液中添加DIEA (100 mg，0.75mmol)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释反应物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到2,7-二甲基-5-(1-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(27 mg，56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.65 -7.48(m, 7H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.59 (d,J=5.5 Hz, 1H), 6.46 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 447。
实施例83：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸
步骤1：3-硝基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸
在0℃下向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(1 g，6.57 mmol)于浓H2SO4(10 mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(2 mL，60%)。将混合物在rt下搅拌过夜。将混合物倒入冰中。通过过滤器收集固体，用水洗涤，并在高真空中干燥，得到所需产物(1.0 g，79%)。MS(ESI) m/e [M+H]+= 198。
步骤2：3-硝基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯
将3-硝基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(1 g，5.1 mmol)于MeOH (15mL)和HCl/二噁烷(4N，2 mL)中的溶液在回流下搅拌2 h。去除溶剂，并向粗残留物中添加NaHCO3(水溶液)。用EA萃取水层。干燥有机层并浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(870mg，81%)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 212。
步骤3：3-氨基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯
将3-硝基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯(870 mg，4.12 mmol)和Pd/C (150 mg，5%/wt.%)于MeOH (50 mL)中的溶液在rt下在H2(1 atm)下搅拌5 h。过滤混合物，并且浓缩滤液，得到所需产物(550 mg，74%)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 182。
步骤4：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)- 5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(60 mg，0.17 mmol)、3-氨基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯(60.2 mg，0.34 mmol)和DIEA (65.8mg，0.51 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液在100℃下搅拌2 h。将混合物冷却至R.T。去除溶剂，并且通过制备型TLC纯化粗残留物，得到所需产物(50 mg，64%)。MS (ESI) m/e [M+H]+=457。
步骤5：3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)- 5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸
将3-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)于NaOH (1N) (4 mL)和MeOH(4 mL)中的溶液在70℃下搅拌3 h。去除溶剂，通过HCl (3 N)酸化水层，用EA萃取。干燥有机层并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到所需产物(26 mg，53%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 6.67 (s,1H), 5.42 (s, 1H), 4.94 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H),2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (dd,J= 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.13(m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.40 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H]+=443。
实施例84：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(16.8 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34(d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.51(m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 -3.18 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.51 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 482。
实施例85：2-((1-(3-(2-羟基嘧啶-5-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(32.66 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.08 - 11.97 (m, 2H), 8.67 - 8.31 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.30(d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 431
实施例86：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(33.3 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H), 8.09 (d,J= 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.14 (m, 1H), 3.36 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 482
实施例87：2-((1-(3-(1-(((3S,5S)-金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(30 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.69 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.70 (s, 1H),6.51 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 3.77 (s, 2H),3.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.54(m, 12H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 565。
实施例88：2-((1-(2,7-二甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：1-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑
在N2下，向3-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.00 g，4.80 mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.40g，14.42 mmol)于DMF (10 mL)和TEA (5 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(278 mg，0.24mmol)和CuI (91 mg，0.48 mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(750 mg，88%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 179。
步骤2：3-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑
向1-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(750 mg，4.19 mmol)于THF (20mL)和H2O (4 mL)中的溶液中添加KOH (235 mg，4.19 mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将混合物倒入H2O中并用EA萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残留物未经进一步纯化直接用于下一步骤中(350 mg，79%)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 107。
步骤3：2-((1-(2,7-二甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
在N2下，向2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(120 mg，0.31 mmol)和3-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(67 mg，0.62 mmol)于DMF(5 mL)和TEA (3 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(18 mg，0.02 mmol)和CuI (6 mg，0.03mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物，得到产物(100 mg，70%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 455。
步骤4：2-((1-(2,7-二甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-((1-(2,7-二甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.22 mmol)于甲醇(4 mL)、H2O (2 mL)和THF(4 mL)中的溶液中添加1N NaOH (0.5 mL)。将所得溶液在50℃下搅拌7 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤饼，得到所需产物(24 mg，25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.79(s, 1H), 8.49 - 8.29 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m,1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.65 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 6.52(m, 1H), 6.31 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 441。
实施例89：2-((1-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例88类似的程序获得所需产物(18 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.79 (s, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d,J= 7.8 Hz,1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.29 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.49 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 445。
实施例90：2-((1-(3-(2-氨基甲酰基苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(9.86 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.25 -7.15 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H),5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.23 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 2.35 (d,J= 5.2 Hz, 3H), 1.48 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 456。
实施例91：2-((1-(2,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例10类似的程序获得所需产物(11.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 1H),3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 417。
实施例92：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-3-甲酸
步骤1：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
将5-(1-溴乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(120 mg，0.34 mmol)、2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(150.1 mg，0.68 mmol)和TEA (172 mg，1.7 mmol)于DMF (5mL)中的溶液在80℃下搅拌2 h。将混合物冷却至R.T。去除溶剂，并且通过制备型TLC纯化粗残留物，得到所需产物(40 mg，24%)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 497。
步骤2：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基) 苯并[b]噻吩-3-甲酸
将2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(40 mg，0.081 mmol)于NaOH (1 N，5 mL)和MeOH (5 mL)中的溶液在70℃下搅拌4 h。去除MeOH，通过制备型HPLC纯化水层，得到所需产物(6.89 mg，18%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68- 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m,1H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 1.53 (d,J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H]+= 469。
实施例93: 5-(1-(苯并[b]噻吩-3-基氨基)乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮
在2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯并[b]噻吩-3-甲酸(实施例92)的纯化期间，获得脱羧副产物5-(1-(苯并[b]噻吩-3-基氨基)乙基)-2,7-二甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(19.62 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43(s, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.22 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H),5.44 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e[M+H]+= 425。
实施例94：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：4-碘-1-苯基-1H-吡唑
向4-碘-1H-吡唑(3 g，15 mmol)、苯基硼酸(3.7 g，30 mmol)和吡啶(5.9 g，75mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(2.8 g，15 mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌36 h。用DCM稀释混合物，用H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(2.8 g，69%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=271。
步骤2：1-苯基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑
将4-碘-1-苯基-1H-吡唑(2.8 g，10.3 mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.5 g，15.5mmol)、Pd(PPh2)Cl2(702 mg，1.0 mmol)于TEA (5 mL)和DMF (20 mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(2.3 g，92%)。MS (ESI) m/e[M+1]+= 241。
步骤3：4-乙炔基-1-苯基-1H-吡唑
向1-苯基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(2.3 g，9.5 mmol)于MeOH (30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.6 g，19 mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌15 h。在真空下浓缩混合物，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过CombiFlash硅胶色谱纯化残留物，得到所需产物(1.1 g，69%)。MS (ESI) m/e [M+1]+=169。
步骤4：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)、4-乙炔基-1-苯基-1H-吡唑(50 mg，0.3 mmol)、Pd(PPh2)Cl2(8mg，0.01 mmol)于TEA (1 mL)和DMF (2 mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌15 h。将混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(30 mg，45%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 517。
步骤5：2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2-二 氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2,7-二甲基-1-氧代-3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.06 mmol)于甲醇(3 mL)中的溶液中添加NaOH(3 M，1 mL)。将所得溶液在50℃下搅拌5 h。在真空下浓缩溶液。将残留物再溶解于H2O中并用HCl (2 M于水中)酸化至pH 5~6。过滤混合物并且收集固体，通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(19 mg，63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H),7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.51 (m, 1H),6.30 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51(d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 503。
实施例95：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例63类似的程序获得所需产物(29 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H),7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H),6.37 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.84 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.07 (t,J=6.9 Hz, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.58 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS(ESI) m/e [M+1]+= 473。
实施例96：2-((1-(3-(4-氟苯基)-7-甲基-1-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
遵循与实施例63类似的程序获得所需产物(55 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.76 (s, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.19 (s, 1H),7.91 (s, 1H), 7.81 (dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.27(m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.40 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.67 -5.51 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 -2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.59 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 501。
实施例97：4-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)烟酸
步骤1：4-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)烟酸甲酯
将5-(1-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(40 mg，0.11mmol)、4-氨基烟酸甲酯(24 mg，0.16 mmol)、DIEA (41 mg，0.32 mmol)于DMF (4 mL)中的混合物在90℃下搅拌2 h。在真空下浓缩混合物。通过制备型TLC纯化残留物，得到所需产物(30 mg，63%)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 446。
步骤2：4-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基) 氨基)烟酸
向4-((1-(3-(4-氟苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)烟酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)于MeOH (1 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加4 N NaOH(0.2 mL)。将反应混合物在rt下搅拌1 h。通过1 N HCl将混合物调节至PH 5并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到所需产物(6.88 mg，35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.53 - 10.51 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.09 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.36 -7.32 (m, 2H), 6.79 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H),3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.86 (d,J= 6.7 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 432。
实施例98：(R)-2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1：(S)-3-氯-5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮
向含有磁性搅拌棒的N2填充并干燥的100 mL螺口Schlenk瓶中装入Cu(OAc)2(36mg，0.2 mmol)、S-DTBM-SEGPHOS (259 mg，0.22 mol)。添加无水THF (20 mL)，并将混合物搅拌30 min。向所得溶液中添加PhSiH3(648 mg，6 mmol)并将所得溶液再搅拌30 min。冷却至-25℃后，添加5-乙酰基-3-氯-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(1 g，4 mmol)于20 mL THF中的溶液。搅拌2 h后，添加NH4F于甲醇中的饱和溶液并搅拌10 min。接着添加饱和NH4Cl(水溶液)。用EA萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱，得到产物(820 mg，96:4 e.r.)，接着将其在有机溶剂中再结晶，得到所需产物(650 mg，65%，99:1 e.r.)。MS (ESI) m/e [M+1]+= 252。
步骤2：(R)-1-(1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙基)-2H- 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮
在0℃下向(S)-3-氯-5-(1-羟基乙基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2H)-酮(150 mg，0.60 mmol)、PPh3(237 mg，0.90 mmol)和2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(147 mg，0.90 mmol)于THF (1mL)中的溶液中添加DIAD (180 mg，0.90 mmol)。将混合物在rt下搅拌2 h。通过添加H2O淬灭反应物，并用EA萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。残留物(150 mg，粗物质)未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS (ESI) m/e [M+1]+=367。
步骤3：(R)-2-((1-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢 异喹啉-5-基)乙基)氨基)苯甲酸
将(R)-1-(1-(3-氯-2,7-二甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(150 mg粗物质，0.4 mmol)、(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(140mg，0.8 mmol)、Pd(PPh3)4(46 mg，0.04 mmol)和K3PO4(169 mg，0.8 mmol)于二噁烷(24 mL)和H2O (6 mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌5 h。去除溶剂，并且相继通过制备型HPLC、手性SFC纯化残留物，得到所需产物(73 mg，经过2个步骤26%产率，99.6:0.4 e.r.)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81(dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.25 -7.08 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.25- 5.16 (s, 1H), 5.15 (brs, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 - 1.41 (m,9H)。MS (ESI) m/e [M+Na]+= 493。
生物化学测定
PI3Kα(p110/p85)激酶ADP-Glo测定。在基于ADP-Glo™激酶测定方法的测定中，测试了本文所公开的某些化合物的PI3Kα(p110/p85)激酶(野生型，“WT”)抑制。所述测定在384孔白板中的反应混合物中进行，所述反应混合物含有在含有50 mM HEPES pH7.5、50 mMNaCl、3 mM MgCl2、0.0025% BSA和2 mM DTT的缓冲液中的PI3Kα(p110/p85)激酶、25 μMATP、5.35 μg/mL PI(4,5)P2:PS脂质激酶底物和0-100 μM化合物。将PI3Kα(p110/p85)激酶与脂质激酶底物和化合物一起在室温下孵育30分钟，并且通过添加ATP来启动反应。在室温下反应120分钟后，根据制造商的说明书(Promega Corporation)，添加ADP-Glo™试剂来终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。在室温下孵育1小时后，添加激酶检测试剂(通过用试剂盒中的激酶检测缓冲液重构冻干的激酶检测底物而制得)，以将ADP转化为ATP并允许使用荧光素酶/荧光素反应来测量新近合成的ATP。在室温下孵育0.5小时后，在PHERAstar FSX读板仪(BMG Labtech)上记录化学发光信号。这种测定中生成的化学发光与激酶测定中生成的ADP的量相关，表明激酶活性。抑制PI3Kα(p110/p85)激酶活性导致化学发光信号降低。通过Dotmatics对数据进行四参数逻辑方程拟合，得到每种化合物的IC50。
PI3Kα(p110[H1047R]/p85)激酶ADP-Glo测定。在基于ADP-Glo™激酶测定方法的测定中，测试了本文所公开的某些化合物的PI3Kα(p110[H1047R]/p85)激酶抑制。所述测定在384孔白板中的反应混合物中进行，所述反应混合物含有在含有50 mM HEPES pH7.5、50mM NaCl、3 mM MgCl2、0.0025% BSA和2 mM DTT的缓冲液中的PI3Kα(p110[H1047R]/p85)激酶、25 μM ATP、5.35 μg/mL PI(4,5)P2:PS脂质激酶底物和0-100 μM化合物。将PI3Kα(p110[H1047R]/p85)激酶与脂质激酶底物和化合物一起在室温下孵育30分钟，并且通过添加ATP来启动反应。在室温下反应120分钟后，根据制造商的说明书(Promega Corporation)，添加ADP-Glo™试剂来终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。在室温下孵育1小时后，添加激酶检测试剂(通过用试剂盒中的激酶检测缓冲液重构冻干的激酶检测底物而制得)，以将ADP转化为ATP并允许使用荧光素酶/荧光素反应来测量新近合成的ATP。在室温下孵育0.5小时后，在PHERAstar FSX读板仪(BMG Labtech)上记录化学发光信号。这种测定中生成的化学发光与激酶测定中生成的ADP的量相关，表明激酶活性。抑制PI3Kα(p110[H1047R]/p85)激酶活性导致化学发光信号降低。通过Dotmatics对数据进行四参数逻辑方程拟合，得到每种化合物的IC50。
表1.本文所公开的某些化合物的酶活性IC50
细胞测定
细胞培养维持。T-47D (ATCC，HTB-133)细胞系获自美国菌种保存中心(AmericanType Culture Collection)。细胞在补充有10%胎牛血清(Gibco，REF#10091148)的RPMI1640培养基(Gibco，REF#22400105)中维持。培养物在37℃、5% CO2/95%空气下的潮湿孵育箱中维持。
SK-BR-3 (ATCC, HTB-30)细胞系获自美国菌种保存中心。细胞在补充有10%胎牛血清的McCoy’5A培养基(Gibco，REF#16600108)中维持。培养物在37℃、5% CO2/95%空气下的潮湿孵育箱中维持。
磷酸化AKT抑制测定。HTRF磷酸化AKT (Ser473)检测试剂盒(Cisbio，REF#64AKSPEH)用于磷酸化AKT抑制测定。对于化合物筛选，将PI3Kα H1047R突变细胞系T-47D和WT细胞系SK-BR-3细胞在95 μL测定培养基(MEM培养基(Gibco, REF#12561-056)，含1×NEAA (Gibco，REF#11140-050)、1 mM丙酮酸钠(Gibco，REF#11360-070)和1 μg/ml的人胰岛素(Topscience，REF#T8221))中以每孔3×104个细胞的密度接种于96孔板(Costar，REF#3599)中过夜。将溶解于DMSO中的10 mM储备溶液中的化合物1:3连续稀释于DMSO中，以生成11点稀释系列，并使用INTEGRA ASSIST PLUS移液机器人进行涂板。接着用RPMI1640培养基(2% DMSO中200 μM起始化合物浓度)制备20×中间化合物稀释板。将5 μL连续稀释的中间化合物添加至细胞板中，使其在0.1% DMSO中的最终浓度介于10 μM至0.1 nM范围内。单独使用0.1% DMSO来建立最大信号，并且使用最终浓度为10 μM的GDC0077作为最小信号的参考化合物。1小时处理后，去除培养基并且立即添加50 μL补充的溶解缓冲液(1X)。在室温下在振荡下孵育至少30分钟。将16 μL细胞溶解产物从96孔细胞培养板转移至384-白色检测板(PerkinElmer, Optiplate 384, 6007299)。添加4 μL在检测缓冲液中制备的预混合抗体溶液。在暗处，在室温下孵育4小时。使用标准HTRF设置，在PHERAstar FSX微板读数器(BMG LABTECH, Inc.)上对板进行读数。
使用发光单位，通过计算相对于板内“MIN” (GDC0077参考对照)和“MAX” (DMSO)对照的抑制百分比来确定相对IC50值。使用4参数非线性逻辑方程(四参数逻辑浓度-反应曲线)来分析数据：Y =底部+ [(顶部-底部)/1+(X /IC50)斜率]
其中Y =抑制%，X =抑制剂浓度，底部=通过曲线拟合获得的y的最小值，顶部=通过曲线拟合获得的y的最大值，并且斜率= IC50处的曲线陡度。
选择性= IC50(PI3Kα WT)/ IC50(PI3Kα H1047R)
表2.本文所公开的某些化合物的磷酸化AKT抑制测定IC50
细胞增殖测定。将PI3Kα H1047R突变细胞系T-47D细胞和WT细胞系SK-BR-3在95 μL培养基中以3×103个细胞/孔的密度接种于96孔板(Xinyou Biotechnology，062096)中过夜。将溶解于DMSO中的10 mM储备溶液中的化合物1:3连续稀释于DMSO中，以生成9点稀释系列，并使用INTEGRA ASSIST Plus移液机器人进行涂板。接着用RPMI1640培养基(2% DMSO中200 μM起始化合物浓度)制备20×中间化合物稀释板。将5 μL连续稀释的中间化合物添加至细胞板中，使其在0.1% DMSO中的最终浓度介于10 μM至1 nM范围内。单独使用0.1% DMSO来建立最大信号，并且不含细胞的培养基是针对最小信号。3天处理后，将板和它的内容物在室温下平衡大约30分钟。向每个孔中添加30 μL CellTiter-Glo®试剂(Promega，REF#G7571)。接着，将内容物在板式振荡器上混合5 min以诱导细胞溶解。在室温下孵育10分钟，以使发光信号稳定。使用标准发光设置，在PHERAstar FSX微板读数器上对板进行读数。
使用发光单位，通过计算相对于板内“MIN” (仅培养基)和“MAX” (0.1% DMSO)对照的抑制百分比来确定相对IC50值。使用4参数非线性逻辑方程(四参数逻辑浓度-反应曲线)来分析数据：Y =底部+ [(顶部-底部)/1+(X /IC50)斜率]
其中Y =抑制%，X =抑制剂浓度，底部=通过曲线拟合获得的y的最小值，顶部=通过曲线拟合获得的y的最大值，并且斜率= IC50处的曲线陡度。
选择性= IC50(PI3Kα WT)/ IC50(PI3Kα H1047R)
表3.本文所公开的某些化合物的细胞活性IC50
小鼠药代动力学(PK)方法。雄性CD-1小鼠(n=3/研究)用于PI3Kα抑制剂的药代动力学(盒式和离散式)研究。关于PK研究，设计了五种测试化合物的混合物(盒式，p.o.，每种化合物2 mg/kg，配方：10% EtOH/30% PEG-400/60% phosal 50 Pg)，或1 mg/kg (i.v.配方：20% DMA + 20% (30% solutol HS-15) + 60%生理盐水)或5 mg/kg (p.o.配方：0.5%MC)剂量的单一测试化合物(离散式)。
在口服给药组中，小鼠禁食过夜但可自由饮水，并在给药后4小时对它们喂食。在静脉内注射组中，小鼠可自由进食和饮水。在给药后的时间点(盒式口服给药组：0.25 h、1h、4 h、8 h；离散式口服给药组：0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h；静脉内给药组：0.083、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h)，用异氟烷麻醉小鼠，通过眼眶采血将血液样品收集至1.5 mL EDTA.K2涂层管中，接着在4℃下以5600 rpm离心7 min，获得血浆。使用LC-MS/MS方法来分析样品。非房室模型(Phoenix Winnolin软件8.3)用于药代动力学参数计算。
应理解，如果本文中提及任何现有技术的出版物，则此类提及并不构成承认所述出版物在任何国家形成所属领域的公知常识的一部分。
本文中通过鉴定引用而提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容特此以全文引用的方式并入本文中。
尽管出于清楚理解的目的已经通过说明和举例相当详细地描述了前述发明，但本领域技术人员显然会实践某些微小的改变和修改。因此，所述描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (43)

1.一种式(IV)化合物：
(IV)，
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢、氘、-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中所述-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
各R11a独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-SO2R1a、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c或-NR1aCO2R1b；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R1d取代；
各R1d独立地是氢、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基；
R3是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R4A和R4B可以相同或不同，各自独立地是氢、氘、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基和-CO2C1-6烷基；
R4C是氢、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OC1-6烷基、-COC1-6烷基和-CO2C1-6烷基；
R5是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R6是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基各自独立地任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
R7是氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN或-NO2；其中所述-C1-6烷基或-OC1-6烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-6烷基、-CN和-NO2；
-L2A-是共价键、、、或；
是指连接至异喹啉-1(2H)-酮的位置；
是指连接至R2A的位置；
m和n各自独立地是0、1、2或3；
R21a是氢或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基任选被至少一个取代基R211b取代；
各R211b独立地是氢或卤素；
R22a和R23a各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基R223a取代；
各R223a独立地是氢或卤素；
R2A是-C1-6烷基、3元至15元环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和3元至15元杂环基、5元至12元芳基或5元至15元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、3元至15元环烷基、包含至少一个碳-碳双键的不饱和3元至15元杂环基、5元至12元芳基或5元至15元杂芳基中的每一者任选被至少一个RY1取代；
各RY1独立地是氢、卤素、氧代基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
L2A是共价键、、、或≡。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L2A是共价键。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R2A选自甲基、 、、、、、、、、、、、或；
nZ各自独立地选自0、1、2或3；
n1各自独立地选自0、1、2或3。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：
R2A是；
X是C(RY12)或N；
RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；或
(RY11和RY12)、(RY12和RY13)、(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基、C3-10环烯基、含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-CONH2、-COCH3、-OC1-6烷基或-NO2。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中RY11和RY15是氢。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中RY12、RY13和RY14中的1、2或3者是氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
RY12和RY14是氢；并且
RY13是卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、-O-杂环基、-CO-杂环基、芳基、杂芳基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC1-6烷基或-SC1-6烷基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中RY12、RY13和RY14选自氢、卤素、-C1-6烷基、-P(O)(C1-6烷基)2、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中(RY12和RY13)与它们所连接的原子一起形成含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂环基环或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的4元至12元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R2A是。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OH、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基或-NO2，其中所述-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；或
(RY11和RY12)、(RY12和RY13)、(RY13和RY14)或(RY14和RY15)与它们所连接的原子一起形成含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂环基环、6元至12元芳基或含有1、2或3个独立地选自氮、氧和任选氧化的硫的杂原子的5元至6元杂芳基环，并且任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中：
RY11、RY12、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、F、-CN、吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基；其中所述吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R2A是、、、、、、、、、、、、或。
15.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R2A是。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
RY11、RY13、RY14和RY15各自独立地是氢、F、-CN、吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基；其中所述吡唑基、-C1-6烷基、环丙基、哌啶基或四氢-吡喃基各自独立地任选被至少一个取代基RY1a取代；
各RY1a独立地是氢、-CN、F、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-OH。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R2A是、、、或。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R2A选自甲基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中：
R4A和R4B不同，各自独立地是氢、氘、卤素、-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基，R4A和R4B连接的碳原子形成S或R构型。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R4A是氢或氘，并且R4B是甲基或-CD3。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R4A是氢并且R4B是甲基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中：
R4A和R4B连接的碳原子形成S构型。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中：
R4A和R4B连接的碳原子形成R构型。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IV-1)
(IV-1)，
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R4C是氢。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R1是-C1-6烷基、氘代-C1-6烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基；其中所述-C1-6烷基或氘代-C1-6烷基各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基和噻唑基；其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-吡喃基、吡啶基、硫杂环丁烷1,1-二氧化物基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基各自独立地任选被至少一个选自-C1-6烷基的取代基取代。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH2CH3、-CH2CH3CN、-CH2SO2CH3、-COCH3、-CH2OH、-CH2CH2OCH3、、、、、、、、、、、、或。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R1是-CD3。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R6是氢、F、甲基、-CD3、-CF3、-CHF2或-CH2F。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R6是甲基。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中R6是-CD3。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
36.一种化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
37.一种化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
39.一种用于治疗有需要的受试者的对PI3Kα活性抑制有反应的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求38所述的药物组合物。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述受试者具有含有以下突变中的至少一者的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述病症或疾病是炎症性病症、自身免疫性疾病或癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。
43.如权利要求39或40所述的方法，其中所述病症或疾病选自由以下组成的组：子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱/骨骼异常/脊柱侧弯)和PROS综合征(PIK3CA相关过度生长综合征)。
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