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CN107405362A - 抗dll3嵌合抗原受体及其使用方法 - Google Patents

抗dll3嵌合抗原受体及其使用方法 Download PDF

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CN107405362A
CN107405362A CN201680019227.8A CN201680019227A CN107405362A CN 107405362 A CN107405362 A CN 107405362A CN 201680019227 A CN201680019227 A CN 201680019227A CN 107405362 A CN107405362 A CN 107405362A
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CN
China
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seq
dll3
cells
antibody
car
Prior art date
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Pending
Application number
CN201680019227.8A
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P·A·伊斯卡普
S·J·戴拉
D·刘
R·A·司徒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbo Wisch Te Musen Tex LLC
Original Assignee
Abbo Wisch Te Musen Tex LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Abbo Wisch Te Musen Tex LLC filed Critical Abbo Wisch Te Musen Tex LLC
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Abstract

本文提供了新的抗DLL3嵌合抗原受体及使用其用于治疗增生性障碍的方法。

Description

抗DLL3嵌合抗原受体及其使用方法
交叉引用的申请
本申请要求于2015年2月23日提交的美国临时申请号62/119,793，2015年10月14日提交的美国临时申请号62/241,662和于2016年2月17日提交的美国临时申请号62/296,560的权益，其全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请含有序列表，其已经通过EFS-Web以ASCII格式提交并且全部内容通过引用并入本文。创建于2016年2月19日的ASCII拷贝的名称为S69697_1250WO_sc1605pct_ST25.txt并且大小为612KB(626,688字节)。
发明领域
本发明一般涉及包含使用并入DLL3结合结构域的新的嵌合抗原受体的过继性免疫疗法。在优选的实施方案中，所公开的嵌合抗原受体可用于治疗或预防增生性障碍及其任何复发或转移。
发明背景
干细胞和祖细胞的分化和增殖是与在器官发生、细胞修复和细胞置换期间支持组织生长作用一致的正常进行过程。该系统受到严格调控，以确保仅根据生物体的需要产生适当的信号。细胞增殖和分化通常仅在替换受损或垂死的细胞所必需或生长所必需的情况下发生。然而，这些过程的破坏可以由许多因素触发，包括各种信号传导化学物质的不足或过量，改变的微环境的存在，遗传突变或其组合。正常细胞增殖和/或分化的破坏可导致各种障碍，包括增生性疾病如癌症。
常规的癌症治疗方法包括化疗、放疗和免疫治疗。通常这些治疗是无效的，并且手术切除可能无法提供可行的临床替代方案。在目前的护理标准中的局限性在患者接受一线治疗并随后复发的患者中特别明显。在这种情况下，经常会出现顽固性肿瘤，往往具有侵略性并且是不治之症。许多实体瘤的总体存活率多年来基本保持不变，至少部分原因在于现有治疗方法不能阻止旧病复发、肿瘤复发和转移。因此，仍然需要开发更有针对性和有效的针对增生性障碍的疗法。本发明解决了这一需要。
发明概述
在广泛的方面，本发明提供了包含与人DLL3蛋白特异性结合的DLL3结合结构域的新的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)(DLL3 CAR)。在某些实施方案中，DLL3蛋白在肿瘤起始细胞上表达。通过遗传修饰(例如转导)，DLL3 CAR在细胞毒性淋巴细胞(优选自体)上表达，以提供用于靶向和杀死DLL3阳性肿瘤细胞的DLL3敏感性淋巴细胞。如本文将充分讨论的，本发明的CAR通常包含细胞外结构域(其包含DLL3结合结构域(其可衍生自抗DLL3抗体))、跨膜结构域和细胞内信号转导域(其激活某些淋巴细胞并产生针对DLL3阳性肿瘤细胞的免疫应答)。本发明的选择的实施方案包括表达所公开的CAR的免疫活性宿主细胞和编码本发明的DLL3 CAR的各种多核苷酸序列和载体。还有其它方面包括增强个体中的T淋巴细胞或天然杀伤(NK)细胞活性的方法，并通过将表达DLL3 CAR分子的宿主细胞引入到个体中来治疗患有癌症的个体。这些方面具体包括治疗肺癌(例如小细胞肺癌)、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、白血病和淋巴瘤。
如下文更详细讨论的，本文所用的术语“抗体”应当是用于指完整抗体(例如IgG或IgM)以及任何免疫反应性片段(例如Fab片段)或免疫反应性构建体或其衍生物(例如scFv)。在某些实施方案中，本发明的DLL3结合结构域(和DLL3 CAR)将包含scFv构建体，并且在优选实施方案中将包含与包含本文公开的重链和轻链可变区的抗体竞争结合的scFv构建体。在其它优选实施方案中，本发明的DLL3结合结构域(和DLL3 CAR)将包括包含本文公开的重链和轻链可变区或其片段的scFv构建体。因此，为了本公开的目的，术语“抗体”应一般性使用，并且除非另有说明，否则将明确地用于包括免疫反应性片段、构建体或衍生物。
在本发明的选择的方面，CAR结合结构域特异性地与hDLL3结合，并且将衍生自抗体或抗体片段，包含抗体或抗体片段或与抗体或抗体片段竞争结合，所述抗体或抗体片段包含：SEQ ID NO：21的轻链可变区(VL)和SEQ ID NO：23的重链可变区(VH)；或SEQ ID NO：25的VL和SEQ ID NO：27的VH；或SEQ ID NO：29的VL和SEQ ID NO：31的VH；或SEQ ID NO：33的VL和SEQ ID NO：35的VH；或SEQ ID NO：37的VL和SEQ ID NO：39的VH；或SEQ ID NO：41的VL和SEQ ID NO：43的VH；或SEQ ID NO：45的VL和SEQ ID NO：47的VH；或SEQ ID NO：49的VL和SEQ ID NO：51的VH；或SEQ ID NO：53的VL和SEQ ID NO：55的VH；或SEQ ID NO：57的VL和SEQ ID NO：59的VH；或SEQ ID NO：61的VL和SEQ ID NO：63的VH；或SEQ ID NO：65的VL和SEQID NO：67的VH；或SEQ ID NO：69的VL和SEQ ID NO：71的VH；或SEQ ID NO：73的VL和SEQ IDNO：75的VH；或SEQ ID NO：77的VL和SEQ ID NO：79的VH；或SEQ ID NO：81的VL和SEQ ID NO：83的VH；或SEQ ID NO：85的VL和SEQ ID NO：87的VH；或SEQ ID NO：89的VL和SEQ ID NO：91的VH；或SEQ ID NO：93的VL和SEQ ID NO：95的VH；或SEQ ID NO：97的VL和SEQ ID NO：99的VH；或SEQ ID NO：101的VL和SEQ ID NO：103的VH；或SEQ ID NO：105的VL和SEQ ID NO：107的VH；或SEQ ID NO：109的VL和SEQ ID NO：111的VH；或SEQ ID NO：113的VL和SEQ ID NO：115的VH；或SEQ ID NO：117的VL和SEQ ID NO：119的VH；或SEQ ID NO：121的VL和SEQ IDNO：123的VH；或SEQ ID NO：125的VL和SEQ ID NO：127的VH；或SEQ ID NO：129的VL和SEQ IDNO：131的VH；或SEQ ID NO：133的VL和SEQ ID NO：135的VH；或SEQ ID NO：137的VL和SEQ IDNO：139的VH；或SEQ ID NO：141的VL和SEQ ID NO：143的VH；或SEQ ID NO：145的VL和SEQ IDNO：147的VH；或SEQ ID NO：149的VL和SEQ ID NO：151的VH；或SEQ ID NO：153的VL和SEQ IDNO：155的VH；或SEQ ID NO：157的VL和SEQ ID NO：159的VH；或SEQ ID NO：161的VL和SEQ IDNO：163的VH；或SEQ ID NO：165的VL和SEQ ID NO：167的VH；或SEQ ID NO：169的VL和SEQ IDNO：171的VH；或SEQ ID NO：173的VL和SEQ ID NO：175的VH；或SEQ ID NO：177的VL和SEQ IDNO：179的VH；或SEQ ID NO：181的VL和SEQ ID NO：183的VH；或SEQ ID NO：185的VL和SEQ IDNO：187的VH；或SEQ ID NO：189的VL和SEQ ID NO：191的VH；或SEQ ID NO：193的VL和SEQ IDNO：195的VH；或SEQ ID NO：197的VL和SEQ ID NO：199的VH；或SEQ ID NO：201的VL和SEQ IDNO：203的VH；或SEQ ID NO：205的VL和SEQ ID NO：207的VH；或SEQ ID NO：209的VL和SEQ IDNO：211的VH；或SEQ ID NO：213的VL和SEQ ID NO：215的VH；或SEQ ID NO：217的VL和SEQ IDNO：219的VH；或SEQ ID NO：221的VL和SEQ ID NO：223的VH；或SEQ ID NO：225的VL和SEQ IDNO：227的VH；或SEQ ID NO：229的VL和SEQ ID NO：231的VH；或SEQ ID NO：233的VL和SEQ IDNO：235的VH；或SEQ ID NO：237的VL和SEQ ID NO：239的VH；或SEQ ID NO：241的VL和SEQ IDNO：243的VH；或SEQ ID NO：245的VL和SEQ ID NO：247的VH；或SEQ ID NO：249的VL和SEQ IDNO：251的VH；或SEQ ID NO：253的VL和SEQ ID NO：255的VH；或SEQ ID NO：257的VL和SEQ IDNO：259的VH；或SEQ ID NO：261的VL和SEQ ID NO：263的VH；或SEQ ID NO：265的VL和SEQ IDNO：267的VH；或SEQ ID NO：269的VL和SEQ ID NO：271的VH；或SEQ ID NO：273的VL和SEQ IDNO：275的VH；或SEQ ID NO：277的VL和SEQ ID NO：279的VH；或SEQ ID NO：281的VL和SEQ IDNO：283的VH；或SEQ ID NO：285的VL和SEQ ID NO：287的VH；或SEQ ID NO：289的VL和SEQ IDNO：291的VH；或SEQ ID NO：293的VL和SEQ ID NO：295的VH；或SEQ ID NO：297的VL和SEQ IDNO：299的VH；或SEQ ID NO：301的VL和SEQ ID NO：303的VH；或SEQ ID NO：305的VL和SEQ IDNO：307的VH；或SEQ ID NO：309的VL和SEQ ID NO：311的VH；或SEQ ID NO：313的VL和SEQ IDNO：315的VH；或SEQ ID NO：317的VL和SEQ ID NO：319的VH；或SEQ ID NO：321的VL和SEQ IDNO：323的VH；或SEQ ID NO：325的VL和SEQ ID NO：327的VH；或SEQ ID NO：329的VL和SEQ IDNO：331的VH；或SEQ ID NO：333的VL和SEQ ID NO：335的VH；或SEQ ID NO：337的VL和SEQ IDNO：339的VH；或SEQ ID NO：341的VL和SEQ ID NO：343的VH；或SEQ ID NO：345的VL和SEQ IDNO：347的VH；或SEQ ID NO：349的VL和SEQ ID NO：351的VH；或SEQ ID NO：353的VL和SEQ IDNO：355的VH；或SEQ ID NO：357的VL和SEQ ID NO：359的VH；或SEQ ID NO：361的VL和SEQ IDNO：363的VH；或SEQ ID NO：365的VL和SEQ ID NO：367的VH；或SEQ ID NO：369的VL和SEQ IDNO：371的VH；或SEQ ID NO：373的VL和SEQ ID NO：375的VH；或SEQ ID NO：377的VL和SEQ IDNO：379的VH；或SEQ ID NO：381的VL和SEQ ID NO：383的VH；或SEQ ID NO：385的VL和SEQ IDNO：387的VH；或SEQ ID NO：389的VL和SEQ ID NO：391的VH；或SEQ ID NO：393的VL和SEQ IDNO：395的VH；或SEQ ID NO：397的VL和SEQ ID NO：399的VH；或SEQ ID NO：401的VL和SEQ IDNO：403的VH；或SEQ ID NO：405的VL和SEQ ID NO：407的VH。在特别优选的实施方案中，DLL3结合结构域将包括包含前述VL和VH序列或其片段的scFv构建体。在本发明的一些方面，CAR结合结构域包含嵌合的、CDR移植的、人源化的或人抗体或其免疫反应性片段。在本发明的其它方面，包含前述序列的CAR结合结构域是内化抗体。
本发明的其它优选的DLL3 CAR将包含CDR移植或人源化抗体或其片段或构建体，其包含一个或多个重链CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3)或轻链CDR(CDRL1、CDRL2、CDRL3)，所述CDR如图1A或1B所示，其中CDR是根据Kabat等得到的。
在其它相容实施方案中，本发明的CAR将包含衍生自CDR移植或人源化DLL3抗体hSC16.13、hSC16.15、hSC16.25、hSC16.34和hSC16.56或其片段中之一的结合区(例如以scFv的形式)。
其它实施方案涉及包含抗体或抗体片段或其构建体的CAR，其中所述抗体包含：
包括包含SEQ ID NO：408的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：409的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：410的轻链可变区CDR3的抗体轻链；和
包括包含SEQ ID NO：411的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：412的重链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：413的重链可变区CDR3的抗体重链。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含抗体或抗体片段或其构建体的CAR，其中所述抗体包含：
包括包含SEQ ID NO：414的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：415的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：416的轻链可变区CDR3的抗体轻链；和
包括包含SEQ ID NO：417的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：418的重链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：419的重链可变区CDR3的抗体重链。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含抗体或抗体片段或其构建体的CAR，其中所述抗体包含：
包括包含SEQ ID NO：420的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：421的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：422的轻链可变区CDR3的抗体轻链；和
包括包含SEQ ID NO：423的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：424的重链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：425的重链可变区CDR3的抗体重链。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含抗体或抗体片段或其构建体的CAR，其中所述抗体包含：
包括包含SEQ ID NO：426的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：427的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：428的轻链可变区CDR3的抗体轻链；和
包括包含SEQ ID NO：429的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：430的重链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：431的重链可变区CDR3的抗体重链。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含抗体或抗体片段或其构建体的CAR，其中所述抗体包含：
包括包含SEQ ID NO：432的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：433的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：434的轻链可变区CDR3的抗体轻链；和
包括包含SEQ ID NO：435的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO：436的重链可变区CDR2和包含SEQ ID NO：437的重链可变区CDR3的抗体重链。
在某些优选实施方案中，前述每种抗体包含人源化抗体。此外，如本文所述的，编码这种示例性鼠和人源化重链和轻链可变区的核酸序列在所附序列表中列出。
在其它实施方案中，本发明的CAR包含位于由选自SC16.3,SC16.4,SC16.5,SC16.7,SC16.8,SC16.10,SC16.11,SC16.13,SC16.15,SC16.18,SC16.19,SC16.20,SC16.21,SC16.22,SC16.23,SC16.25,SC16.26,SC16.29,SC16.30,SC16.31,SC16.34,SC16.35,SC16.36,SC16.38,SC16.41,SC16.42,SC16.45,SC16.47,SC16.49,SC16.50,SC16.52,SC16.55,SC16.56,SC16.57,SC16.58,SC16.61,SC16.62,SC16.63,SC16.65,SC16.67,SC16.68,SC16.72,SC16.73,SC16.78,SC16.79,SC16.80,SC16.81,SC16.84,SC16.88,SC16.101,SC16.103,SC16.104,SC16.105,SC16.106,SC16.107,SC16.108,SC16.109,SC16.110,SC16.111,SC16.113,SC16.114,SC16.115,SC16.116,SC16.117,SC16.118,SC16.120,SC16.121,SC16.122,SC16.123,SC16.124,SC16.125,SC16.126,SC16.129,SC16.130,SC16.131,SC16.132,SC16.133,SC16.134,SC16.135,SC16.136,SC16.137,SC16.138,SC16.139,SC16.140,SC16.141,SC16.142,SC16.143,SC16.144,SC16.147,SC16.148,SC16.149和SC16.150的参考抗体定义的仓(bin)中的抗体或抗体片段或构建体。在其它实施方案中，本发明的CAR将包含来自仓A的抗体(或抗体片段)，来自仓B的抗体，来自仓C的抗体，来自仓D的抗体，来自仓E的抗体，来自仓F的抗体，来自仓G的抗体，来自仓H的抗体或来自仓I的抗体。另外其它优选的实施方案将包含参考抗体和与参考抗体竞争的任何抗体。
当在所公开的结合结构域的上下文中使用时，术语“竞争”或“竞争抗体”是指通过如其中参考抗体或其免疫反应性片段基本上阻止或抑制(例如大于30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％)测试抗体与常见抗原的特异性结合的测定所测定的抗体之间的结合竞争。用于测定这种竞争的相容方法包括本领域已知的技术，例如生物层干涉测量术，表面等离子体共振，流式细胞术，竞争性ELISA等。
在某些实施方案中，本发明涉及编码本文公开的任何一种抗DLL3结合结构域的重链或轻链氨基酸序列(或其构建体或衍生物)的核酸。相容的抗DLL3重链和轻链可变区核酸序列在所附的序列表中列出。在优选的实施方案中，将编码结合结构域或CAR的核酸并入质粒或载体中。在其它实施方案中，载体将包含病毒载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述癌症例如胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌，所述方法包括施用包含表达本文公开的抗DLL3 CAR的宿主细胞的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括施用包含表达本文公开的抗DLL3 CAR的宿主细胞的药物组合物，并且还包括向受试者施用至少一种另外的治疗部分。在优选的实施方案中，宿主细胞将包含致敏淋巴细胞。
本发明还提供了一种减少肿瘤细胞群中肿瘤起始细胞的方法，其中该方法包括将包含肿瘤起始细胞和除肿瘤起始细胞之外的肿瘤细胞的肿瘤细胞群与表达抗DLL3 CAR的宿主细胞接触；从而肿瘤起始细胞的频率降低。
在另外优选的实施方案中，本发明还提供可用于治疗DLL3相关障碍如癌症的试剂盒或装置及相关方法。为此，本发明优选提供可用于生成用于治疗DLL3相关障碍的DLL3致敏淋巴细胞的制品，其包括例如含有编码所公开的CAR的载体(例如病毒载体)的容器(container或receptacle)以及用于生成DLL3致敏淋巴细胞的说明材料。在选择的实施方案中，试剂盒将包含有效转导淋巴细胞的另外的试剂和容器。在其他选择的实施方案中，这样的试剂盒包含同种异体DLL3致敏淋巴细胞，其可以直接施用于患者以生成所需的免疫应答。在另外的其它实施方案中，这样的制品将包括包含DLL3致敏淋巴细胞的液体制剂的容器。在这样的实施方案中，DLL3致敏淋巴细胞可以包含同种异体或自体宿主细胞，并且在其它实施方案中，液体制剂可以包含药学上可接受的载体。
以上是概述，因此必然地包含细节的简化、概括和省略；因此，本领域技术人员将理解，该概述仅仅是说明性的，而不是以任何方式限制。本文描述的方法、组合物和/或装置和/或其他主题的其它方面、特征和优点将在本文所阐述的教导中变得显而易见。提供概述以简化的形式介绍一些概念，这些概念在下面的详述中进一步描述。概述不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或基本特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。
附图简要说明
图1A和1B以表格状形式提供与如在本文实施例中那样分离、克隆和工程改造所公开的DLL3 CAR相容的许多鼠和人源化示例性DLL3抗体的轻链和重链可变区的连续氨基酸序列(SEQ ID NO：21-407，奇数编号)；
图2以示意形式描述了如本文实施例中分离、克隆和工程改造的示例性DLL3抗体的结构域水平作图分析的结果；
图3提供示出其各种组分的示例性DLL3 CAR构建体的示意图；
图4A-4C提供与本发明相容的三个示例性DLL3 CAR(分别为SCT1-h16.15、SCT1-h16.13和SCT1-h16.25)的核酸序列和氨基酸序列；
图5提供了示出用于产生DLL3致敏淋巴细胞的方法及其随后用于生成针对DLL3阳性肿瘤细胞的免疫应答的示意图；
图6A和6B显示了各自使用流式细胞术测量的示例性DLL3 CAR(SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25)在转导的Jurkat细胞上的表达(图6A)和hDLL3在工程改造的HEK-293T对照细胞上的表达(图6B)；
图7A和7B描绘了通过IL-2产生测量的各种淋巴细胞与靶细胞比例的SCT1-h16.15转导的Jurkat细胞中的免疫应答的诱导(图7A)，和以相同淋巴细胞与靶细胞比例的三种不同的示例性DLL3 CAR细胞生成的免疫应答的诱导(也是通过IL2水平测量)(图7B)；
图8表明，根据本文的教导，人一级淋巴细胞可以被工程改造以有效地表达示例性的抗DLL3 CAR；
图9A和9B提供通过流式细胞术证明的工程改造用于表达DLL3的293T细胞系(图9A)和小细胞肺癌患者衍生的异种移植物(“PDX”)细胞系(图9B)的DLL3表面表达谱；
图10显示了包含三种不同DLL3 CAR(SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25)的DLL3致敏一级淋巴细胞消除表达DLL3的工程改造293T细胞的能力；
图11表明，根据本文的教导，来自两个个体的一级人淋巴细胞可被工程改造以有效地表达抗DLL3 CAR；
图12A和12B显示了当暴露于工程改造的293T细胞(图12A)或PDX肿瘤细胞(图12B)时，包含来自两个个体的宿主细胞的DLL3致敏淋巴细胞引发免疫应答的能力(通过TNFα的诱导测量)；
图13A和13B显示了当暴露于工程改造的293T细胞(图13A)或PDX肿瘤细胞(图13B)时，包含来自两个个体的宿主细胞的DLL3致敏淋巴细胞引发免疫应答的能力(通过INFγ的诱导测量)；和
图14A和14B示出了包含来自两个个体的宿主细胞的DLL3致敏淋巴细胞在暴露后消除工程改造的293T细胞(图14A)或PDX肿瘤细胞(图14B)的能力。
发明详述
本发明可以许多不同的形式实施。本文公开了本发明的非限制性的说明性实施方案，其例示了其原理。本文使用的任何章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。为了本公开的目的，除非另有说明，否则所有识别序列登录号可以在NCBI参考序列(RefSeq)数据库和/或NCBI 归档序列数据库中找到。
过继转移免疫治疗的最新进展为各种肿瘤的治疗提供了有希望的方法，并提供了改善患者体验的机会，特别是在实体瘤方面。在这方面，本发明涉及包含与δ样配体3(delta-like ligand 3，“DLL3”)结合或反应的细胞外结合结构域或靶向结构域的新的嵌合抗原受体(“CAR”)的用途。如本文将充分讨论的，DLL3是在许多不同癌症上表达的特别有效的肿瘤标志物，并且已经发现与癌症干细胞显著相关。因此，当将本发明的抗DLL3结合结构域并入淋巴细胞上表达的嵌合抗原受体时，得到的“DLL3致敏淋巴细胞”(例如免疫特异性识别DLL3决定子(determinant)的天然杀伤细胞或T细胞)能够有效地对针对包括癌症干细胞在内的异常DLL3阳性细胞产生免疫应答。这种有效消除致瘤性“种子”细胞的能力在减少肿瘤复发或转移的可能性中往往至关重要。为此，应当理解，本发明的抗DLL3 CAR淋巴细胞可以与其它治疗剂(包括抗DLL3抗体药物缀合物)组合使用，或作为护理治疗标准之后的维持方案的一部分使用。
更一般地，嵌合抗原受体是人工构建的杂交蛋白或多肽，其含有或包含与信号传导结构域(例如T细胞信号传导或T细胞激活结构域)连接的抗体的抗原结合结构域。通过利用单克隆抗体的抗原结合特性，本发明的CAR具有以非MHC限制性的方式将致敏淋巴细胞(例如T细胞)的特异性和反应性重定向于DLL3阳性靶细胞的能力。非MHC限制性抗原识别使得表达DLL3 CAR的T细胞能够识别致瘤性DLL3而不依赖于抗原加工，从而绕过肿瘤逃逸的主要机制。此外，当在T细胞中表达时，CAR有利地不与内源性T细胞受体(TCR)α和β链二聚化。
因此，本发明一般性涉及包含与靶细胞上的DLL3免疫特异性结合并刺激免疫应答的DLL3结合结构域的嵌合抗原受体。在优选实施方案中，CAR的DLL3结合结构域可以包含衍生自本文公开的重链和轻链抗体可变区的scFv。更具体地，本发明的“抗DLL3 CAR”或简称为“DLL3 CAR”应包含并入细胞外DLL3结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域的嵌合蛋白(参见图3)。通常，编码所需DLL3 CAR的核苷酸序列将被合成或工程改造并插入表达载体或系统(例如慢病毒、逆转录病毒等)中。在优选的实施方案中，然后将从患者或供体获得的淋巴细胞(包括T淋巴细胞、天然杀伤细胞(“NK细胞”)和树突状细胞)暴露于(例如转导)所选择的DLL3 CAR载体，以提供表达具有细胞外DLL3结合结构域的CAR蛋白的工程改造的淋巴细胞(即“DLL3致敏淋巴细胞”)。在任选扩增后，这些DLL3致敏淋巴细胞可以输注到患者中以对DLL3阳性肿瘤细胞施加免疫特异性应答(一般性参见图5)。在这方面，DLL3致敏淋巴细胞将在接触表达DLL3决定子的靶细胞后被激活。“激活致敏淋巴细胞”(例如T细胞和NK细胞)意味着诱导其生物学状态的变化，通过该状态，细胞表达激活标志物，产生细胞因子，增殖和/或对靶细胞变得具有细胞毒性。所有这些变化都可以通过一级刺激信号产生。共刺激信号放大一级信号的幅度并抑制初始刺激后的细胞死亡，导致更持久的激活状态，从而提高细胞毒性能力。
因此，将进一步理解，除了DLL3结合结构域外，本发明的CAR将包含引发一级胞质信号传导序列(例如通过T细胞受体复合物引发抗原依赖性一级激活的序列)的细胞内或胞质结构域。相容的细胞内结构域可以例如衍生自CD3ζ，FcRγ，FcRβ，CD3γ，CD3δ，CD3ε，CD5，CD22，CD79a，CD79b和CD66d。在其它优选实施方案中，本发明的CAR将包含启动二级或共刺激信号的细胞内结构域。相容的共刺激结构域可以包含例如衍生自CD2，CD4，CD5，CD8α，CD8β，CD28，CD134，CD137，ICOS，CD154，4-1BB和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体的细胞内结构域(参见U.S.P.N.US/2014/0242701)。另外，在优选的实施方案中，所公开的CAR将包含介于细胞外DLL3结合结构域和细胞内信号传导结构域之间的跨膜(和任选的间隔区)结构域。如下文更详细地讨论的，跨膜结构域可以包含例如本领域已知的抗体恒定(Fc)区、人CD8a或人工产生的间隔区的一部分。基本上，将CAR锚定于细胞膜中并允许DLL3结合结构域的有效结合和来自细胞内结构域的适当信号传导传递的任何氨基酸序列与本发明相容。
对于本发明的新的DLL3 CAR，应当理解，DLL3选择作为肿瘤靶与生成有效的抗肿瘤免疫应答是一体的。更具体地，已经发现DLL3表型决定子与各种增生性障碍(包括显示神经内分泌特征的肿瘤)临床上相关，并且DLL3蛋白及其变体或同种型提供可用于治疗相关疾病的有用的肿瘤标志物。在这方面，本发明提供了除了任何信号传导成分之外还包含抗DLL3结合结构域的许多嵌合抗原受体。如下面更详细讨论的，所公开的DLL3 CAR在消除致瘤细胞方面特别有效，因此可用于治疗和预防某些增生性障碍或其进展或复发。
此外，如本申请中所示，已经发现DLL3标志物或决定子如细胞表面DLL3蛋白与癌症干细胞(也称为肿瘤永久化细胞)治疗上相关，并且可以有效用于消除癌症干细胞或使其沉默。如本文所公开的通过使用DLL3 CAR选择性地减少或消除癌症干细胞的能力令人惊奇，因为已知这样的细胞通常对许多常规治疗具有抗性。也就是说，传统的和最新的靶向治疗方法的有效性通常受到即使面对不同的治疗方法能够使肿瘤生长永久化的抗性癌症干细胞的存在和/或出现的限制。此外，与癌症干细胞相关的决定子由于表达低或不一致常常导致差的治疗靶，不能与致瘤细胞保持结合或不能在细胞表面呈递。与现有技术的教导形成鲜明对比的是，本发明公开的DLL3 CAR和相关方法有效地克服了这种固有的抗性，以特异性地消除、耗尽、沉默或促进这些癌症干细胞的分化，从而否定了其维持或显著重新诱导潜在的肿瘤生长的能力。此外，由于DLL3蛋白的表达在很大程度上与诸如高尔基体的细胞内位置相关联，所以不确定这种表型决定子可被成功地用作本文所教导的特定DLL3 CAR的治疗靶。
因此，特别值得注意的是，诸如本文公开的那些的DLL3 CAR可有利地用于治疗和/或预防选择的增生性(例如肿瘤)障碍或其进展或复发。应当理解，虽然下面将充分讨论本发明的优选实施方案，特别是在示例性信号传导或共刺激结构域或区域方面或在包括神经内分泌特征及其与所公开的DLL3 CAR的相互作用的癌症干细胞或肿瘤的情况下，本领域技术人员将理解，本发明的范围不受这些示例性实施方案的限制。相反，本发明和所附权利要求书的最扩展的实施方案充分且明确地针对包含免疫特异性缔合或结合DLL3的结合结构域的任何嵌合抗原受体及其在治疗和/或预防各种DLL3相关或介导的障碍(包括肿瘤或细胞增生性障碍)中的用途而不考虑任何特定的作用机制，CAR构建体或特异性靶向的肿瘤、细胞或分子组分。
为此，并且如本申请中所证明的那样，已经出乎意料地发现所公开的DLL3 CAR可以有效地用于靶向和消除或以其他方式失活增生性或致瘤细胞并且治疗DLL3相关障碍(例如肿瘤)。如本文所用，“DLL3相关障碍”应被认为是指任何障碍或疾病(包括增生性障碍)，其在障碍或疾病的病程或病因过程中，通过DLL3遗传成分或表达(“DLL3决定子”)的表型失常进行标记、诊断、检测或鉴定。在这方面，DLL3表型失常或决定子可以例如包括DLL3蛋白表达的升高或降低的水平，在某些可定义的细胞群体上的异常DLL3蛋白表达或在细胞生命周期的不适当的期或阶段的异常DLL3蛋白表达。当然，应当理解，DLL3的基因型决定子(例如mRNA转录水平)的类似表达模式也可用于分类、检测或治疗DLL3障碍。
I.DLL3生理学
已经发现，DLL3表型决定子与各种增生性障碍(包括表现出神经内分泌特征的肿瘤)临床相关，并且DLL3蛋白及其变体或同种型提供可用于治疗相关疾病的有用的肿瘤标志物。在这方面，本发明提供了许多DLL3 CAR构建体，其包含与能够在淋巴细胞中诱导免疫应答的一个或多个信号传导结构域可操作地结合的工程改造的抗DLL3结合或靶向剂。如下文更详细讨论并在所附实施例中阐述的，所公开的抗DLL3CAR在消除致瘤细胞方面特别有效，因此可用于治疗和预防某些增生性障碍或其进展或复发。
此外，已经发现，DLL3标志物或决定子如细胞表面DLL3蛋白与癌症干细胞(也称为肿瘤永久化细胞)治疗上相关，并且可以有效用于消除癌症干细胞或使其沉默。如本文所公开的通过使用DLL3 CAR选择性地减少或消除癌症干细胞的能力令人惊奇，因为已知这样的细胞通常对许多常规治疗具有抗性。也就是说，传统的和最新的靶向治疗方法的有效性通常受到即使面对这些不同的治疗方法也能使肿瘤生长永久化的抗性癌症干细胞的存在和/或出现的限制。此外，与癌症干细胞相关的决定子由于表达低或不一致常常导致差的治疗靶，不能与致瘤细胞保持结合或不能在细胞表面呈递。与现有技术的教导形成鲜明对比的是，本发明公开的CAR和方法有效地克服了这种固有的抗性，并且特异性地消除、耗尽、沉默或促进这些癌症干细胞的分化，从而否定了其维持或重新诱导潜在的肿瘤生长的能力。
在果蝇(Drosophila)中，Notch信号传导主要由一种Notch受体基因和两种配体基因(称为Serrate和Delta)介导(Wharton等，1985；Rebay等，1991)。在人中，有四种已知的Notch受体和五种DSL(Delta-Serrate LAG2)配体-Serrate的两种同源物，称为Jagged1和Jagged 2，Delta的三种同源物称为δ-样配体或DLL1、DLL3和DLL4。通常，信号接收细胞表面的Notch受体通过与相对的信号发送细胞表面上表达的配体的相互作用而激活(称为反式相互作用)。这些反式相互作用导致Notch受体的一系列蛋白酶介导的切割。因此，Notch受体细胞内结构域可以自由地从膜转移到细胞核，其中它与CSL转录因子家族(人中的RBPJ)相配合，并将它们从转录阻遏物转化为Notch应答基因的激活剂。
在人Notch配体中，DLL3是不同的，因为它似乎不能通过反式相互作用激活Notch受体(Ladi等，2005)。Notch配体也可以与Notch受体顺式相互作用(在相同细胞上)，导致Notch信号的抑制，尽管顺式抑制的确切机制仍不清楚，并且可能根据配体而变化(例如参见Klein等，1997；Ladi等，2005；Glittenberg等，2006)。两种假设的抑制模式包括通过阻止反式相互作用来调节细胞表面的Notch信号传导，或通过扰乱受体的加工或通过物理引起受体在内质网或高尔基体的滞留来减少细胞表面上的Notch受体的量(Sakamoto等，2002；Dunwoodie，2009)。然而，很明显的是，Notch受体和相邻细胞上配体的表达随机差异可以通过转录和非转录过程得到放大，顺式和反式相互作用的微妙平衡可导致Notch的微调介导限定邻近组织中不同(divergent)细胞的命运(Sprinzak等，2010)。
DLL3是δ-样Notch DSL配体家族的成员。代表性的DLL3蛋白直系同源物包括但不限于人(登录号NP_058637和NP_982353)，黑猩猩(登录号XP_003316395)，小鼠(登录号NP_031892)和大鼠(登录号NP_446118)。在人中，DLL3基因由位于染色体19q13上的跨9.5kBp的8个外显子组成。最后一个外显子中的可变剪接产生两个加工的转录物，一个为2389个碱基(登录号NM_016941)和一个为2052个碱基(登录号NM_203486)。前一转录物编码618个氨基酸的蛋白(登录号NP_058637；SEQ ID NO：1)，而后者编码587个氨基酸的蛋白(登录号NP_982353；SEQ ID NO：2)。DLL3的这两种蛋白同种型在其细胞外结构域及其跨膜结构域之间具有总共100％的同一性，其区别仅在于更长的同种型含有在蛋白的羧基末端含有32个额外残基的延长的胞质尾巴。同种型的生物相关性尚不清楚，尽管在肿瘤细胞中都能检测到这两种同种型。
如图2所示，DLL3蛋白的胞外区包含6个EGF样结构域，单个DSL结构域和N末端结构域。通常，EGF结构域被认为发生在大约氨基酸残基216-249(结构域1)，274-310(结构域2)，312-351(结构域3)，353-389(结构域4)，391-427(结构域5)和429-465(结构域6)，而DSL结构域位于大约氨基酸残基176-215和N末端结构域位于hDLL3的大约氨基酸残基27-175(SEQID NO：1和2)。如本文更详细地描述并在下面的实施例中所示，每个EGF样结构域、DSL结构域和N末端结构域都包含由不同氨基酸序列定义的DLL3蛋白的部分。注意，为了本公开的目的，相应的EGF样结构域可以被称为EGF1至EGF6，EGF1最接近蛋白的N末端部分。关于蛋白的结构组成，本发明的一个重要方面是可以生成、制造、工程改造或选择所公开的DLL3调节剂，以便与选择的结构域、基序或表位反应。在某些情况下，这种位点特异性调节剂可以根据其主要作用模式提供增强的反应性和/或功效。在特别优选的实施方案中，DLL3 CAR将结合DSL结构域，并且在甚至更优选的实施方案中将结合包含DSL结构域内的G203、R205、P206的表位(SEQ ID NO：4)。
II.癌症干细胞
如上间接提到的，已经令人惊讶地发现失常的DLL3表达(基因型和/或表型)与各种致瘤细胞亚群相关。在这方面，本发明提供DLL3 CAR介导的治疗方案，其可以特别用于靶向这种细胞(例如癌症干细胞)，从而有助于治疗、处置或预防肿瘤性障碍。因此，在优选实施方案中，根据本发明的教导，所公开的DLL3 CAR可有利地用于减少肿瘤起始细胞频率，从而促进增生性障碍的治疗或处置。
根据目前的模型，肿瘤包括非致瘤细胞和致瘤细胞。非致瘤细胞不具有自我更新的能力，并且即使在以超量细胞数移植到免疫受损的小鼠中时也不能重新形成肿瘤。致瘤细胞在本文中也称为“肿瘤起始细胞”(tumor initiating cell，TIC)(其占肿瘤细胞群的0.1-40％(更典型地为0.1-10％))具有形成肿瘤的能力。致瘤细胞包括肿瘤永生化细胞(tumor perpetuating cell，TPC)，可互换称为癌症干细胞(cancer stem cell，CSC)和肿瘤祖细胞(tumor progenitor cell，TProg)。
如同正常组织中支持细胞层级(hierarchy)的正常干细胞，CSC能够无限地自我复制，同时保持多谱系分化的能力。CSC能够生成致瘤性后代和非致瘤性后代，并且能够完全再次反映(recapitulate)亲代肿瘤的异质细胞组成，如通过将少量分离的CSC连续分离和移植到免疫受损小鼠中所证实的。
如同CSC，Tprog具有在初次移植中促进肿瘤生长的能力。然而，与CSC不同，它们不能再次反映亲代肿瘤的细胞异质性，并且在随后的移植中重新激活肿瘤发生时效率较低，因为Tprog通常仅能够有限数量的细胞分裂，如通过连续移植少量的高度纯化的Tprog到免疫受损小鼠中所证实的。Tprog可进一步分为早期Tprog和晚期Tprog，其可以通过表型(例如细胞表面标志物)及其不同的再次反映肿瘤细胞结构的能力来区分。虽然两者都不能像CSC一样以同样的程度再次反映肿瘤，但是早期Tprog比晚期Tprog具有更大的再次反映亲代肿瘤特征的能力。尽管有上述区别，但已经表明，一些Tprog群体在罕见的情况下可以获得通常归因于CSC的自我更新能力，并且能够自己成为CSC。
CSC表现出更高的致瘤性，并且比以下相对更静止(i)Tprog(早期和晚期Tprog)；和(ii)非致瘤细胞例如肿瘤浸润细胞，例如成纤维细胞/基质细胞，内皮细胞和造血细胞，其可以衍生自CSC，并且通常包含肿瘤的大部分。鉴于常规疗法和方案在很大程度上已经被设计为缩小(debulk)肿瘤并攻击快速增生的细胞，CSC比更快增生的Tprog和其他体肿瘤细胞群体如非致瘤细胞更抗传统疗法和方案。可能使CSC相对于常规疗法耐药的其他特征是增加多药耐药转运蛋白的表达，增强的DNA修复机制和抗凋亡基因表达。CSC中的这些性质构成了想确保大多数晚期恶性肿瘤患者的长期益处的标准肿瘤治疗方案失败的关键原因，因为标准化学疗法不靶向实际上促进持续肿瘤生长和复发的CSC。
已经令人惊讶地发现，DLL3表达与各种致瘤细胞群有关。本发明提供了可能特别可用于靶向致瘤细胞的DLL3 CAR，并且可以用于沉默，敏化，中和，降低频率，阻断，消除，干扰，减少，阻碍，抑制，控制，耗尽，减轻，介导，缩小，重新编程，消除或以其他方式抑制(统称为“抑制”)致瘤细胞，从而促进增生性障碍(例如癌症)的治疗、处置和/或预防。有利地，可以选择本发明的新的DLL3 CAR，使得无论DLL3决定子(例如同种型a或b)的形式如何，在施用于受试者后，它们优选降低致瘤细胞的频率或致瘤性。致瘤细胞频率的降低可能由于以下情况而发生：(i)抑制或根除致瘤细胞；(ii)控制致瘤细胞的生长、扩增或复发；(iii)中断致瘤细胞的起始、繁殖、维持或增殖；或(iv)通过其他方式阻碍致瘤细胞的存活、再生和/或转移。在一些实施方案中，致瘤细胞的抑制可以作为一种或多种生理途径改变的结果而发生。途径的变化，无论是通过抑制致瘤细胞、修改其潜力(例如通过诱导分化或生态位破坏(niche disruption))还是以其他方式干扰致瘤细胞影响肿瘤环境或其他细胞的能力，允许通过抑制肿瘤发生、肿瘤维持和/或转移和复发来更有效地治疗DLL3相关障碍。
可用于评估致瘤细胞频率降低的方法包括但不限于细胞计数或免疫组织化学分析，优选通过体外或体内有限稀释分析(Dylla等2008，PMID：PMC2413402和Hoey等2009，PMID：19664991)。
流式细胞术和免疫组织化学法也可用于确定致瘤细胞的频率。两种技术都使用一种或多种结合已知可富集致瘤细胞的本领域识别细胞表面蛋白或标志物的抗体或试剂(参见WO 2012/031280)。如本领域已知的，流式细胞术(例如荧光激活细胞分选(FACS))也可以用于表征，分离，纯化，丰富或分选各种细胞群，包括致瘤细胞。流式细胞术通过使混合的细胞群体悬浮在其中的流体流通过能够测量每秒数千个颗粒的物理和/或化学特性的电子检测设备来测量致瘤细胞水平。免疫组织化学法提供了额外的信息，因为它可以通过用结合致瘤细胞标志物的标记抗体或试剂染色组织样品，从而能够原位观察致瘤细胞(例如在组织切片中)。
以下列出了与CSC群体相关并且已被用于分离或表征CSC的标志物：ABCA1,ABCA3,ABCG2,DLL3,ADCY9,ADORA2A,AFP,AXIN1,B7H3,BCL9,Bmi-1,BMP-4,C20orf52,C4.4A,羧肽酶M,CAV1,CAV2,CD105,CD133,CD14,CD16,CD166,CD16a,CD16b,CD2,CD20,CD24,CD29,CD3,CD31,CD324,CD325,CD34,CD38,CD44,CD45,CD46,CD49b,CD49f,CD56,CD64,CD74,CD9,CD90,CEACAM6,CELSR1,CPD,CRIM1,CX3CL1,CXCR4,DAF,饰胶蛋白聚糖,easyh1,easyh2,EDG3,eed,EGFR,ENPP1,EPCAM,EPHA1,EPHA2,FLJ10052,FLVCR,FZD1,FZD10,FZD2,FZD3,FZD4,FZD6,FZD7,FZD8,FZD9,GD2,GJA1,GLI1,GLI2,GPNMB,GPR54,GPRC5B,IL1R1,IL1RAP,JAM3,Lgr5,Lgr6,LRP3,LY6E,MCP,mf2,mllt3,MPZL1,MUC1,MUC16,MYC,N33,Nanog,NB84,神经上皮干细胞蛋白,NID2,NMA,NPC1,抑癌蛋白M,OCT4,OPN3,PCDH7,PCDHA10,PCDHB2,PPAP2C,PTPN3,PTS,RARRES1,SEMA4B,SLC19A2,SLC1A1,SLC39A1,SLC4A11,SLC6A14,SLC7A8,smarcA3,smarcD3,smarcE1,smarcA5,Sox1,STAT3,STEAP,TCF4,TEM8,TGFBR3,TMEPAI,TMPRSS4,运铁蛋白受体,TrkA,WNT10B,WNT16,WNT2,WNT2B,WNT3,WNT5A,YY1和β-catenin。参见例如Schulenburg等，2010，PMID：20185329，U.S.P.N.7,632,678和U.S.P.N.2007/0292414,2008/0175870,2010/0275280,2010/0162416和2011/0020221。
类似地，与某些肿瘤类型的CSC相关的细胞表面表型的非限制性实例包括CD44hiCD24low,ALDH+,CD133+,CD123+,CD34+CD38-,CD44+CD24-,CD46hiCD324+CD66c-,CD133+CD34+CD10-CD19-,CD138-CD34-CD19+,CD133+RC2+,CD44+α2β1 hiCD133+,CD44+CD24+ESA+,CD271+,ABCB5+以及本领域已知的其它CSC表面表型。参见例如Schulenburg等，2010，同上，Visvader等,2008,PMID:18784658和U.S.P.N.2008/0138313。本发明感兴趣的是包含CD46hiCD324+表型的CSC制剂。
当其应用于标志物或标志物表型时，“阳性”、“低”和“阴性”表达水平的定义如下。在本文中定义的具有阴性表达的细胞(即“-”)定义为在标记用于其他荧光发射通道的感兴趣的蛋白的完全抗体染色混合物存在下，在荧光通道中表达小于或等于用同种型对照抗体观察到的第95百分位的表达的细胞。本领域技术人员将理解，用于定义阴性事件的该方法被称为“荧光减去一(fluorescence minus one)”或“FMO”染色。在使用上述FMO染色方法具有表达大于用同种型对照抗体观察到的第95百分位的表达的细胞在本文中定义为“阳性”(即“+”)。如本文所定义，各种细胞群被广泛地定义为“阳性”。如果抗原的平均观察到的表达高于使用如上所述的用同种型对照抗体的FMO染色测定的第95百分位，则将细胞定义为阳性。如果平均观察到的表达高于通过FMO染色测定的第95百分位并且在第95百分位的一个标准偏差内，则阳性细胞可以被称为具有低表达的细胞(即“lo”)。或者，如果平均观察到的表达高于通过FMO染色确定的第95百分位并且高于第95百分位以上的一个标准偏差，则阳性细胞可以被称为具有高表达的细胞(即“hi”)。在其它实施方案中，第99百分位可优选用作阴性和阳性FMO染色之间的分界点，并且在特别优选的实施方案中该百分位可以大于99％。
CD46hiCD324+标志物表型和上面列举的那些表型可以与标准流式细胞术分析和细胞分选技术结合使用，以表征、分离、纯化或富集TIC和/或TPC细胞或细胞群用于进一步分析。
因此，可以使用上述技术和标志物来测定本发明的CAR降低致瘤细胞的频率的能力。在一些情况下，DLL3 CAR可以将致瘤细胞的频率降低10％，15％，20％，25％，30％或甚至35％。在其他实施方案中，致瘤细胞的频率降低可以在40％，45％，50％，55％，60％或65％的数量级。在某些实施方案中，所公开的过继免疫治疗可将致瘤细胞的频率降低70％，75％，80％，85％，90％或甚至95％。应当理解，致瘤细胞的频率的任何降低可能导致肿瘤的致瘤性、持续性、复发和侵袭性的相应降低。
III.嵌合抗原受体治疗
癌症免疫治疗旨在通过细胞毒性淋巴细胞(包括细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞)的活性来利用人免疫系统的功能以消除肿瘤。通过比较经历各种类型移植的白血病患者的复发率的研究(其中观察到与接受同系移植物的患者相比，接受来自HLA相同同胞的同种异型移植物的非T细胞耗尽的骨髓的患者的复发率显著降低)推断，细胞毒性淋巴细胞介导的免疫应答可能导致根除残留的肿瘤细胞，这种效应可归因于除移植物抗宿主病之外的其他T细胞介导的作用。然而，抗肿瘤T细胞的临床有效过继转移已经受到大多数肿瘤抗原是自身抗原这样的事实的阻碍，因此其免疫原性差。更具体地，阴性选择携带识别自身抗原的高亲和性T细胞受体(TCR)的T细胞在发育过程中发生在胸腺中，导致中枢耐受和对识别肿瘤/自体抗原具有低亲合力T细胞的选择。然后，这些较低亲合力T细胞随后具有抗肿瘤T细胞功能的弱激活和有限的持续性。遗传工程改造的细胞毒性淋巴细胞被部署在两种主要方法中，以规避这种耐受/低亲合力阻断作用为强烈的抗肿瘤T细胞激活。在第一种方法中，使用分子遗传工程改造技术将亲和力增强的识别肿瘤抗原的TCR人工引入T细胞。这种方法受到几个因素的限制，包括难以在接近野生型TCR表达的水平表达亲和力增强的TCR，当将额外组的TCR基因导入天然T细胞时产生的TCR链错配的可能性，以及肿瘤细胞通过下调MHC分子来逃避受MHC限制性TCR识别的能力。
对细胞毒性淋巴细胞的遗传工程改造的第二种方法是将人工非MHC限制性嵌合抗原受体(CAR)引入各种淋巴细胞群体。这通常是通过收获大量淋巴细胞群体来实现的，这些群体在用编码CAR分子的逆转录病毒或慢病毒载体转导之前被离体培养、刺激和扩增。如同天然TCR一样，CAR必须具有特异性和选择性识别靶抗原的能力，然后结合该抗原后，将合适的信号转导至淋巴细胞以刺激持续抗肿瘤免疫应答所需的效应子功能和/或细胞因子产生。经CAR修饰的T细胞的概念源于其中观察到CD3ζ链的胞质ITAM结构域在独立于TCR:CD3蛋白复合体表达时、特别是当CD3ζ的ITAM结构域融合到异源细胞外和跨膜结构域时可激活T细胞的研究。将第一代CD4-CD3ζCAR转导入T细胞并在HIV患者中测试。随访研究显示，这些工程改造的CAR-T细胞在输注后持续长达十年，表明工程改造细胞的某种增殖和持续性。随后，通过在单个重组分子中结合scFv结构域和跨膜结构域与CD3ζ链的胞质结构域构建抗肿瘤CAR，并且可以显示这些工程改造CAR-T细胞的抗原识别被重定向以反映scFv的特异性(U.S.P.N.7,446,179)。这些第一代scFv定向的CAR-T细胞能够作为非MHC限制性细胞毒性淋巴细胞，识别天然肿瘤抗原而不是加工肽，并促进表达天然抗原的肿瘤细胞的裂解。
虽然许多第一代scFv定向的CAR-T细胞在体外显示出预期的效果，但是在癌症患者中的体内研究由于其缺乏抗肿瘤效应和缺乏CAR-T持续性而令人失望。随着T细胞生物学已经变得更好理解，已经变得明了T细胞群体由短寿命效应细胞、长寿命的中枢和外周记忆T细胞以及与其他T细胞亚群相互作用的调节性T细胞(Treg)组成。对这些群体功能的重要的是共刺激信号在通过细胞因子产生诱导静息未经实验或记忆性T细胞的持续激活中的作用，以及共刺激提供的预防无反应(这可能由不存在共刺激信号情况下的专门TCR:CD3ζ信号传导引起的T细胞无反应性的状态)的作用。特别地，来自蛋白如CD28，OX40，CD27，CD137/4-1BB，CD2，CD3，CD11a/CD18，CD54和CD58的各种共刺激信号可能有益于最佳水平的细胞因子产生、增殖和克隆扩增以及诱导细胞溶解活性。其中，CD28可能是了解得最好的共刺激信号，CD28共同刺激已被证明可通过抗原激活的CAR-T细胞增加细胞因子的释放。类似地，已经显示通过CD137/4-1BB的共刺激信号传导增强天然T细胞增殖，并且可能有助于CAR-T在体内更长时间的持续性。因此，已经设计了所谓的第二代CAR构建体，其中来自这些分子的各种附加信号传导结构域已经串联并入CD3ζ结构域(U.S.P.N.5,686,281和8,399,645)。据报道，所谓的包括三个或更多个信号传导结构域(例如CD3ζ和两个共刺激信号传导结构域)的第三代CAR分子也在开发中。
针对CD19抗原的几种第二代CAR-T细胞已被证明在患有血液恶性肿瘤的患者中具有很强的抗肿瘤作用以及实质上的持续性。迄今为止，关于治疗实体瘤的CAR-T疗法的有效性仍有待最后证实。对于本发明，已经令人惊讶地发现抗DLL3结合结构域可以有利地与前述嵌合抗原受体和过继免疫疗法中的每一种整合，以提供克服一些先前限制的有效的抗肿瘤治疗。
IV.嵌合抗原受体
如上间接提到的，本发明的CAR一般包括包含DLL3结合结构域的细胞外结构域、跨膜结构域和激活某些淋巴细胞并产生针对DLL3阳性肿瘤细胞的免疫应答的细胞内信号传导结构域。更一般地，所公开的嵌合抗原受体包含各自通过宿主细胞壁定义的膜外结构域(ectodomain)和膜内结构域(endodomain)。在这方面，术语“膜外结构域”或“细胞外结构域”将指CAR多肽在细胞之外或膜脂质双层的外部的部分，其可以包含抗原识别(例如DLL3)结合结构域、任选的铰链区以及物理跨越膜的氨基酸残基的外部的任何间隔区结构域。相反，术语“膜内结构域”或“细胞内结构域”是指CAR多肽在细胞内或膜脂质双层的内部的部分，其可以包括物理跨越膜的氨基酸残基的内部的任何间隔区结构域以及细胞内信号传导结构域。
A.DLL3结合结构域
1.结合结构域的结构
如整个本公开内容充分讨论的，包含抗DLL3结合结构域的嵌合抗原受体可有利地用于为各种增生性障碍提供靶向治疗。应当理解，相容的抗DLL3结合结构域可以包含抗DLL3抗体或其免疫反应性片段或构建体或衍生物。在某些实施方案中，完整抗体或包含fc或恒定结构域的至少一部分的抗体包含DLL3结合结构域(参见例如U.S.P.N.2015/0139943)。在其它优选实施方案中，并且如所附实施例所证明的，抗DLL3结合结构域可以包含衍生自与DLL3结合的单克隆抗体(包括人源化或CDR移植的单克隆抗体)的scFv。可用于提供与本发明一致的DLL3结合结构域的相容抗体将在紧接的下文中更详细地讨论。为了本申请的目的，除非另有说明，否则术语“结合结构域”和“抗体”可以互换使用。
抗体及其变体和衍生物，包括接受的命名法和编号系统，已充分描述于例如Abbas等(2010)，Cellular and Molecular Immunology(第6版)，W.B.Saunders Company；或Murphey等(2011)，Janeway's Immunobiology(第8版)，Garland Science。
“完整抗体”通常包含Y型四聚体蛋白，其包含通过共价二硫键和非共价相互作用而保持在一起的两条重(H)多肽链和两条轻(L)多肽链。每条轻链由一个可变结构域(VL)和一个恒定结构域(CL)组成。每条重链包含一个可变结构域(VH)和恒定区，在IgG、IgA和IgD抗体的情况下，其包含三个称为CH1、CH2和CH3的结构域(IgM和IgE具有第四结构域，CH4)。在IgG、IgA和IgD类别中，CH1和CH2结构域被柔性铰链区分开，该铰链区是具有可变长度(各种IgG亚类中约10至约60个氨基酸)的富含脯氨酸和半胱氨酸的区段。轻链和重链二者的可变区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接到恒定结构域，重链还具有约10个另外的氨基酸的“D”区。每类抗体进一步包含由配对半胱氨酸残基形成的链间和链内二硫键。
如上间接提到的，术语“抗体”应一般性解释，并且其包括多克隆抗体，单克隆抗体，嵌合抗体，人源化和灵长类源化抗体，CDR移植抗体，人抗体，重组产生的抗体，胞内抗体，多特异性抗体，双特异性抗体，单价抗体，多价抗体，抗独特型抗体，合成抗体，包括突变蛋白及其变体，免疫特异性抗体片段，如Fd，Fab，F(ab')2，F(ab')片段，单链片段(如scFv和ScFvFc))；及其衍生物，包括Fc融合体和其他修饰，以及任何其它免疫反应性免疫球蛋白分子，只要其表现出与DLL3决定子优先缔合或结合即可。此外，除非上下文另有规定，否则该术语还包括所有类别的抗体(即IgA，IgD，IgE，IgG和IgM)和所有亚类(即IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA1和IgA2)及其所有的免疫反应性片段。对应于不同类别抗体的重链恒定结构域通常用相应的小写希腊字母α，δ，ε，γ和μ表示。基于其恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的抗体的轻链可以分配为两种明显不同的类型之一，称为卡巴(κ)和兰布达(λ)。总之，与人DLL3结合或缔合的任何这样的抗体与本文的教导相容，并且可以用作所公开的嵌合抗原受体的结合结构域组分。
抗体的可变结构域显示出从一种抗体到另一种抗体的氨基酸组成的显著变化，并且主要负责抗原识别和结合。每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点，使得完整的IgG抗体具有两个结合位点(即它是二价的)。VH和VL结构域包含极端变异性的三个区域，其被称为高变区，或更通常地互补决定区(CDR)，其被称为框架区(FR)的四个较少可变的区域框架化和分开。VH和VL区域之间的非共价结合形成含有完整抗体的两个抗原结合位点之一的Fv片段(称为“可变片段”)。特别感兴趣的是，通过如下面更广泛讨论的遗传工程可以获得的scFv构建体(称为单链可变片段)，通过肽接头连接VH和VL区(优选来自相同的抗体)。取决于所需的构象，应当理解，肽接头可以是各种长度的。
如本文所用，除非另有说明，否则氨基酸到每个结构域、框架区和CDR的分配可以与以下提供的编号方案之一相一致：Kabat等(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest(5th Ed.),US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH Publication no.91-3242；Chothia等,1987,PMID:3681981；Chothia等,1989,PMID:2687698；MacCallum等,1996,PMID:8876650；或Dubel,Ed.(2007)Handbook ofTherapeutic Antibodies,3rd Ed.,Wily-VCH Verlag GmbH and Co或AbM(OxfordMolecular/MSI Pharmacopia)。如从Abysis网站数据库(下文)获得的包含如Kabat、Chothia、MacCallum(也称为Contact)和AbM方案所定义的CDR的氨基酸残基如下。
表1
Kabat Chothia MacCallum AbM
VH CDR1 31-35 26-32 30-35 26-35
VH CDR2 50-65 52-56 47-58 50-58
VH CDR3 95-102 95-102 93-101 95-102
VL CDR1 24-34 24-34 30-36 24-34
VL CDR2 50-56 50-56 46-55 50-56
VL CDR3 89-97 89-97 89-96 89-97
抗体序列中的可变区和CDR可以根据本领域已经开发的一般规则(如上所述，例如Kabat编号系统)或通过将序列与已知变量可变区的数据库比对来鉴定。用于鉴定这些区域的方法描述于Kontermann和Dubel编辑，Antibody Engineering，Springer，New York，NY，2001和Dinarello等，Current Protocols in Immunology，John Wiley and Sons Inc.，Hoboken，NJ，2000中。抗体序列的示例性数据库在“Abysis”网站(www.bioinf.org.uk/abs,由A.C.Martin在Department of Biochemistry&Molecular Biology University CollegeLondon,London,England维护)和VBASE2网站(www.vbase2.org，如Retter等,Nucl.AcidsRes.,33(Database issue):D671-D674(2005)中所述)中进行了描述，并可通过它们进行访问。优选使用Abysis数据库分析抗体序列，其中将来自Kabat、IMGT和Protein Data Bank(PDB)的序列数据与来自PDB的结构数据进行整合。参见Andrew C.R.Martin博士的书Antibody Engineering Lab Manual中的章节Protein Sequence and StructureAnalysis of Antibody Variable Domains(编辑：Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg,ISBN-13:978-3540413547，也可在网站bioinforg.uk/abs上获得)。Abysis数据库网站还包括已经开发用于鉴定可以根据本文的教导使用的CDR的一般规则。除非另有说明，否则本文中阐述的所有CDR均按照Kabat等根据Abysis数据库网站得到。
对于本发明中讨论的重链恒定区氨基酸位置，编号是根据描述了骨髓瘤蛋白Eu的氨基酸序列(据报道它是第一个测序的人IgG1)的Edelman等，1969,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 63(1):78-85中首次描述的Eu索引。Edelman的EU索引也在Kabat等，1991(同上)中阐述。因此，在重链情况下，术语“Kabat中提及的EU索引”或“Kabat的EU索引”或“EU索引”是指如Kabat等，1991(同上)所述的基于Edelman等的人IgG1Eu抗体的残基编号系统。用于轻链恒定区氨基酸序列的编号系统类似地在Kabat等(同上)中阐述。与本发明相容的示例性κ轻链恒定区氨基酸的序列示于紧接的下文中：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:5).
类似地，与本发明相容的示例性IgG1重链恒定区氨基酸序列示于紧接的下文中：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:6).
所公开的恒定区序列或其变体或衍生物可以使用标准分子生物学技术可操作地与所公开的重链和轻链可变区结合，以提供抗体(全长或包括部分fc区的免疫反应性片段)，其可以如此使用或并入本发明的DLL3 CAR(优选作为跨膜结构域的一部分)。
更一般地，可以从特异性识别DLL3决定子或与DLL3决定子相关的任何抗体产生相容性CAR的抗DLL3结合结构域组分。本文使用的“决定子”或“靶”是指与特定细胞或细胞群体或组织上或中的可识别地结合或特异性发现的任何可检测的性状、性质、标志物或因子。决定子或靶在性质上可以是形态学、功能性的或生物化学的，并且优选是表型的。在某些优选实施方案中，决定子是在特定条件下(例如在以下过程中：在细胞周期的特定点或特定的生态位的细胞)中由特定细胞类型或细胞差异表达(过表达或低表达)的蛋白。为了本发明的目的，决定子优选在异常癌细胞上差异表达，并且可以包含DLL3蛋白或其任何剪接变体、同种型、同源物或家族成员，或其特异性结构域、区域或表位。“抗原”、“免疫原性决定子”、“抗原决定子”或“免疫原”是指当引入免疫活性动物时可以刺激免疫应答的任何蛋白或其任何片段、区域或结构域，并被由免疫应答产生的抗体识别。本文考虑的DLL3决定子的存在或不存在可用于鉴定细胞、细胞亚群或组织(例如肿瘤、致瘤细胞或CSC)。
2.抗体的生成和产生
可以使用本领域已知的各种方法产生与本发明相容的抗体，并且任何此类抗体可进一步修饰以提供本发明的抗DLL3嵌合抗原受体的结合结构域。
a.宿主动物中多克隆抗体的生成
在各种宿主动物中产生多克隆抗体是本领域众所周知的(参见例如Harlow和Lane(编辑)(1988)Antibodies:A Laboratory Manual,CSH Press和Harlow等(1989)Antibodies,NY,Cold Spring Harbor Press)。为了生成多克隆抗体，用抗原蛋白或包含抗原蛋白的细胞或制剂免疫免疫活性动物(例如小鼠，大鼠，兔，山羊，非人灵长类动物等)。一段时间后，通过出血或处死动物获得含多克隆抗体的血清。血清可以从动物获得的形式使用，或者抗体可以部分或完全纯化以提供免疫球蛋白级分或分离的抗体制剂。
可以使用任何形式的抗原或含有抗原的细胞或制剂来生成对决定子特异的抗体。术语“抗原”广义地使用，并且可以包含所选靶的任何免疫原性片段或决定子，包括单个表位，多个表位，单个或多个结构域或整个细胞外结构域(ECD)。抗原可以是分离的全长蛋白，细胞表面蛋白(例如用在其表面表达抗原的至少一部分的细胞免疫)或可溶性蛋白(例如仅用蛋白的ECD部分免疫)。抗原可以在遗传修饰的细胞中产生。任何上述抗原可以单独使用或与本领域已知的一种或多种免疫原性增强佐剂组合使用。编码抗原的DNA可以是基因组DNA或非基因组DNA(例如cDNA)，并且可以编码ECD的至少一部分，其足以引发免疫原性应答。可以使用任何载体来转化其中表达抗原的细胞，包括但不限于腺病毒载体，慢病毒载体，质粒和非病毒载体，例如阳离子脂质。
b.单克隆抗体
在所选择的实施方案中，本发明考虑使用单克隆抗体。术语“单克隆抗体”或“mAb”是指从基本上均匀的抗体群获得的抗体，即除了可能以少量存在的可能突变(例如天然存在的突变)外，群体包含的个体抗体是相同的。
单克隆抗体可以使用多种技术制备，包括杂交瘤技术，重组技术，噬菌体展示技术，转基因动物(例如)或其某些组合。例如在优选实施方案中，可以使用杂交瘤和生物化学和遗传工程改造技术来产生单克隆抗体，所述技术例如更详细地描述于An,Zhigiang(编辑)Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic,JohnWiley and Sons,1st ed.2009；Shire等(编辑)Current Trends in Monoclonal AntibodyDevelopment and Manufacturing,Springer Science+Business Media LLC,1st ed.2010；Harlow等,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988；Hammerling等，于:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)中。在生成与决定子特异性结合的许多单克隆抗体之后，可以通过各种筛选方法，例如基于对决定子的亲和力或内化率来选择特别合适的抗体。在特别优选的实施方案中，如本文所述产生的单克隆抗体可用作“源”抗体，并进一步修饰以提供可能与所公开的CAR相关的有效的DLL3结合结构域。例如可以操作源抗体以提供scFv或其他片段，提高对靶的亲和力，提高其在细胞培养物中的产生，降低体内的免疫原性，产生多特异性构建体等。单克隆抗体生产和筛选的更详细的描述是列在下面和所附实施例中。
c.人抗体
与本发明相容的抗体可以包含完全人抗体。术语“人抗体”是指具有对应于人产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列和/或使用下述制备人抗体的任何技术制备的抗体(优选单克隆抗体)。
在一个实施方案中，可以通过筛选使用噬菌体展示制备的重组组合抗体文库来分离重组人抗体。在一个实施方案中，该文库是使用从分离自B细胞的mRNA制备的人VL和VHcDNA生成的scFv噬菌体或酵母展示文库。
也可以通过将人免疫球蛋白基因座导入转基因动物、例如内源性免疫球蛋白基因部分或完全失活并已经引入人免疫球蛋白基因的小鼠来制备人抗体。在攻击后，观察到与所有方面在人中看到的非常相似的抗体产生，包括基因重排、组装和完全人抗体库(repertoire)。这种方法描述于例如U.S.P.N.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016和关于技术的U.S.P.N.6,075,181和6,150,584；和Lonberg和Huszar，1995，PMID：7494109)中。或者，可以通过产生针对靶抗原的抗体的人B淋巴细胞(这种B淋巴细胞可以从患有肿瘤性障碍的个体中回收或者可以在体外免疫)的永生化制备人抗体。参见例如Cole等，Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等,1991,PMID:2051030；和U.S.P.N.5,750,373。与其他单克隆抗体一样，可以使用人抗体作为源抗体。
d.抗体产生和工程改造
可以使用从产生抗体的细胞和重组技术获得的遗传物质来生产或修饰抗体及其片段(参见例如Berger和Kimmel，Guide to Molecular Cloning Techniques,Methods inEnzymology vol.152Academic Press,Inc.,San Diego,CA；Sambrook和Russell(编辑)(2000)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.),NY,Cold Spring HarborLaboratory Press；Ausubel等(2002)Short Protocols in Molecular Biology:ACompendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Wiley,John&Sons,Inc.和U.S.P.N.7,709,611)。
如将在下面更详细地讨论的，本发明的另一方面涉及编码本发明的DLL3结合结构域和CAR的核酸分子。核酸可以存在于全细胞、细胞裂解物或部分纯化或基本上纯的形式中。当通过标准技术(包括碱/SDS处理、CsCl显带、柱层析、琼脂糖凝胶电泳和本领域其他众所周知的技术)与其它细胞组分或其它污染物(例如其它细胞核酸或蛋白)分开时，核酸是“分离的”或呈现基本上纯的。本发明的核酸可以是例如DNA(例如基因组DNA、cDNA)、RNA及其人工变体(例如肽核酸)，无论是单链还是双链或RNA，RNA，并且可以含有内含子或可以不含内含子。在优选实施方案中，核酸是cDNA分子。
可以使用标准分子生物学技术获得和操作本发明的核酸。对于通过杂交瘤(例如按照下文实施例中所述制备的杂交瘤)表达的抗体，可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术获得编码抗体的轻链和重链的cDNA。对于从免疫球蛋白基因文库获得的抗体(例如使用噬菌体展示技术)，可以从文库中回收编码抗体的核酸。
编码VH和VL区段的DNA片段可以通过标准重组DNA技术进一步操作，例如将可变区基因转化为全长抗体链基因，转化为Fab片段基因，或优选转化为编码DLL3特异性scFv的核苷酸序列。在这些操作中，编码VL或VH的DNA片段可操作地连接到编码另一蛋白(例如抗体恒定区或柔性接头)的另一DNA片段。如在本发明的上下文中使用的术语“可操作地连接(operatively linked或operably linked)”指两个DNA片段连接，使得由两个DNA片段编码的氨基酸序列保持在阅读框内(in-frame)。
通过将编码VH的DNA与编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一DNA分子可操作地连接，可以将编码VH区的分离DNA转化为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见例如Kabat等(1991)(同上))，并且通过标准PCR扩增可以获得包含这些区域的DNA片段。重链恒定区可以是IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA，IgE，IgM或IgD恒定区，但最优选为IgG1或IgG4恒定区。示例性IgG1恒定区在SEQ ID NO：6中列出。对于Fab片段重链基因，编码VH的DNA可以可操作地连接到仅编码重链CH1恒定区的另一DNA分子。
通过将编码VL的DNA与编码轻链恒定区CL的另一DNA分子可操作地连接，可以将编码VL区的分离DNA转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见例如Kabat等(1991)(同上))，并且可以通过标准PCR扩增获得包含这些区域的DNA片段。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选是κ恒定区。在这方面，示例性的相容的κ轻链恒定区在SEQ ID NO：5中列出。
本文考虑的是与本发明的多肽表现出“序列同一性”、“序列相似性”或“序列同源性”的某些多肽(例如抗体可变区)。“同源”多肽可以表现出65％，70％，75％，80％，85％或90％的序列同一性。在其它实施方案中，“同源”多肽可以表现出93％，95％或98％的序列同一性。如本文所用，两个氨基酸序列之间的同源性百分比等价于这两个序列之间的同一性百分比。这两个序列之间的同一性百分比是序列共有的相同位置的数量的函数(即，％同源性＝相同位置的数量/位置总数×100)，考虑缺口的数量和每个缺口的长度，所述缺口需要被引入用于两个序列的最佳比对。序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用如下面非限制性实例中所述的数学算法来完成。
可以使用已经并入到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和
W.Miller(Comput.Appl.Biosci.，4：11-17(1988))的算法，使用PAM120权重残基表，缺口长度罚分为12，缺口罚分为4来确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。另外，可以使用已经被并入GCG软件包中的GAP程序(可从www.gcg.com获得)中的Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))的算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，并且缺口权重为16、14、12、10、8、6或4，长度权重为1、2、3、4、5或6来确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。
另外或替代地，本发明的蛋白序列还可以用作“查询序列”，以对公共数据库进行搜索以例如鉴定相关序列。这样的搜索可以使用Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的XBLAST程序(2.0版)来执行。可以使用XBLAST程序，评分＝50，字长＝3进行BLAST蛋白检索，以获得与本发明的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的带缺口的比对(gapped alignment)，可以如Altschul等(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中所述的采用Gapped BLAST。当使用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用相应程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。
不相同的残基位置可能因保守氨基酸置换或非保守氨基酸置换而不同。“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的侧链的另一氨基酸残基所置换的氨基酸置换。通常，保守氨基酸置换基本上不会改变蛋白的功能特性。在两个或更多个氨基酸序列通过保守置换彼此不同的情况下，可以向上调整序列同一性百分比或相似程度，以校正置换的保守性质。在存在非保守氨基酸置换的情况下，在优选的实施方案中，显示序列同一性的多肽将保留本发明多肽(例如抗体)的所需功能或活性。
本文还考虑的是与本发明的核酸呈现“序列同一性”、“序列相似性”或“序列同源性”的核酸。“同源序列”是指显示出至少约65％，70％，75％，80％，85％或90％序列同一性的核酸分子序列。在其他实施方案中，核酸的“同源序列”可以与参考核酸细胞或CSC显示93％，95％或98％的序列同一性。
3.作为DLL3结合结构域的衍生的抗体
一旦源抗体已经如上所述产生、选择和分离，则可以进一步改变它们以提供与本文教导相容的抗DLL3 CAR结合结构域组分。优选地，使用已知的分子工程改造技术修饰或改变源抗体以提供具有所需治疗性质的衍生结合结构域组分。
a.嵌合和人源化的抗体
如上所讨论的，本发明的选择的实施方案包括免疫特异性结合DLL3的鼠单克隆抗体，并且为了本公开的目的，可以将其视为DLL3结合结构域的“源”抗体。在选择的实施方案中，可以通过任选修饰源抗体的恒定区和/或抗原结合氨基酸序列从这样的源抗体衍生与本发明相容的DLL3结合结构域。在某些实施方案中，如果源抗体中的选定氨基酸通过缺失、突变、置换、整合或其组合进行改变，则抗体衍生自源抗体。在另一个实施方案中，“衍生”抗体是其中源抗体的片段(例如一个或多个CDR或整个重链和轻链可变区)与受体结合结构域构建体组合或并入到受体结合结构域构建体中以提供衍生物DLL3结合结构域(例如嵌合或人源化结合结构域)。可以使用如下所述的标准分子生物学技术生成这些衍生的结合结构域，例如提供scFv；提高对决定子的亲和力；提高抗体稳定性；提高表达；降低体内的免疫原性；减少毒性或促进信号传递。这样的抗体也可以通过化学方法或翻译后修饰通过修饰成熟分子(例如糖基化模式或聚乙二醇化)衍生自源抗体。
在一个实施方案中，本发明的嵌合结合区衍生自已经共价连接的至少两个不同物种或类别的抗体的蛋白区段。术语“嵌合”抗体涉及这样的构建体，其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而其余的链与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这样抗体的片段相同或同源(U.S.P.N.4,816,567；Morrison等,1984,PMID:6436822)。在一些优选实施方案中，本发明的嵌合抗体可以包含与全部或部分人轻链和重链恒定区可操作连接的全部或大部分所选择的鼠重链和轻链可变区。在其它特别优选的实施方案中，DLL3结合结构域可以从本文公开的小鼠抗体“衍生”。
在其它实施方案中，本发明的嵌合结合结构域是“CDR移植的”，其中CDR(使用Kabat，Chothia，McCallum等定义)衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类，而结合区的剩余部分衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体。为了在人中使用，可以将一个或多个选择的啮齿动物CDR(例如小鼠CDR)移植到人受体结合结构域(即，与人框架区)中，替换人抗体的一个或多个天然存在的CDR。这些构建体一般具有提供有效结合同时减少受试者对结合结构域的不需要的免疫应答的优点。在特别优选的实施方案中，CDR移植的结合结构域将包含从并入人框架序列的小鼠获得的一个或多个CDR。
类似于CDR移植的结合结构域是“人源化”结合结构域。如本文所用，“人源化”结合结构域是包含一个或多个衍生自一种或多种非人抗体(供体或源抗体)的氨基酸序列(例如CDR序列)的人结合结构域(通常包含人框架区的受体结构域)。在某些实施方案中，可以将“回复突变”引入人源化结合结构域，其中受体人结合结构域的可变区的一个或多个FR中的残基被来自非人物种供体抗体的相应残基替代。这种回复突变可能有助于维持移植的CDR的适当的三维构型，从而提高亲和力和结合结构域的稳定性。可以使用来自各种供体物种(包括但不限于小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的抗体。此外，人源化抗体或片段可以包含在受体抗体或供体抗体中没有发现的新残基，以例如进一步改善抗体性能。可以容易地使用如本文所述的现有技术而不用过多的实验提供与本发明相容并且包含下文实施例中阐述的源鼠抗体的CDR移植和人源化抗体(和相关的DLL3结合结构域)。
可以进一步使用各种本领域公认的技术来确定用作受体抗体的人序列以提供根据本发明的人源化构建体。相容的人种系序列和确定其作为受体序列的适合性的方法的汇编公开于例如Tomlinson,I.A.等(1992)J.Mol.Biol.227:776-798；Cook,G.P.等(1995)Immunol.Today 16:237-242；Chothia,D.等(1992)J.Mol.Biol.227:799-817；和Tomlinson等(1995)EMBO J 14:4628-4638，其全部内容各自并入本文。V-BASE目录(VBASE2-Retteret al.,Nucleic Acid Res.33；671-674,2005)，其提供人免疫球蛋白可变区序列的综合目录(由Tomlinson,I.A.et al.MRC Centre for Protein Engineering,Cambridge,UK编撰)，也可用于鉴定相容的受体序列。另外，例如在U.S.P.N.6,300,064中描述的共有人框架序列也可以证明相容的受体序列可以按照本发明教导使用。通常，基于鼠源框架序列的同源性以及源和受体抗体的CDR规范结构的分析来选择人框架受体序列。然后可以使用本领域公认的技术合成衍生的抗体(或结合结构域)的重链和轻链可变区的衍生序列。
作为示例，CDR移植和人源化抗体以及相关方法描述于U.S.P.N.6,180,370和5,693,762。关于进一步的细节，参见例如Jones et al.,1986,PMID:3713831；和U.S.P.N.6,982,321和7,087,409。
CDR移植或人源化抗体可变区与人受体可变区的序列同一性或同源性可以如本文所讨论的那样确定，并且如果这样测量，优选地共有至少60％或65％的序列同一性，更优选至少70％，75％，80％，85％或90％序列同一性，甚至更优选至少93％，95％，98％或99％序列同一性。优选地，不相同的残基位置因保守氨基酸置换而不同。“保守氨基酸置换”是氨基酸残基被具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的具有侧链(R基团)的另一个氨基酸残基置换的氨基酸置换。通常，保守氨基酸置换基本上不会改变蛋白的功能特性。在两个或更多个氨基酸序列通过保守置换彼此不同的情况下，可以向上调整序列同一性百分比或相似程度，以校正置换的保守性质。
应当理解，附图1A和1B中所提供的注释的CDR和框架序列使用专有的Abysis数据库根据Kabat等进行定义。然而，如本文所讨论的，本领域技术人员可以根据Chothia等、ABM或MacCallum等以及Kabat等提供的定义容易地鉴定CDR。因此，包含根据任何上述系统衍生出的一个或多个CDR的抗DLL3人源化抗体被明确认为在本发明的范围内。
b.抗体片段、衍生物或构建体
在特别优选的实施方案中，DLL3结合结构域将包含抗体片段、衍生物或构建体。更具体地，无论选择哪种形式的抗体(例如嵌合、人源化等)来实践本发明，应当理解，根据本文的教导，可以使用其作为DLL3 CAR的一部分的免疫反应性片段。在广义上，“抗体片段”包含完整抗体的至少免疫反应性部分。即，本文所用的术语“抗体片段”包含完整抗体的至少抗原结合片段或部分，术语“抗原结合片段”是指与DLL3的免疫原性决定子免疫特异性结合或反应或与从其衍生出片段的完整抗体竞争特异性抗原结合的免疫球蛋白或抗体的多肽片段。此外，为了本发明的目的，“抗体构建体”或“抗体衍生物”应被认为是指包含抗体片段的任何分子结构，优选地，这样的衍生物或构建体应当是非天然的，并且将被制造以赋予有益的分子性质同时保持抗体的免疫反应性(或免疫特异性)性质。
示例性相容的抗体片段、构建体或衍生物包括：可变轻链片段(VL)，可变重链片段(VH)，scFv，F(ab')2片段，Fab片段，Fd片段，Fv片段，单结构域抗体片段，双抗体，线性抗体，单链抗体分子和由抗体片段形成或衍生的多特异性抗体。在其它实施方案中，本发明的DLL3结合结构域可以包含完整抗体，scFv-Fc构建体，微型抗体，双抗体，scFv构建体，Fab-scFv2构建体，Fab-scFv构建体或肽体(peptibody)。在某些方面，DLL3结合结构域将共价连接(例如通过使用本领域公认的遗传工程改造技术)到CAR的跨膜和细胞内结构域。在其它实施方案中，DLL3结合结构域可以非共价连接(例如经由U.S.P.N.2015/0139943中所示的结合结构域的Fc部分)到CAR的跨膜和细胞内结构域。每种形式的结合结构域附接与本发明相容，只要致敏淋巴细胞能够诱导所需的免疫应答即可。
在特别优选的实施方案中，并且如所附实施例所示，DLL3结合结构域将包含scFv构建体。如本文所用，“单链可变片段(scFv)”是指衍生自抗体的单链多肽，其保留结合抗原的能力。scFv的实例包括通过重组DNA技术形成的抗体多肽，其中免疫球蛋白重链和轻链片段的Fv区经由间隔区序列连接。制备scFv的各种方法是已知的，并且包括在U.S.P.N.4,694,778中所述的方法。
在其它实施方案中，DLL3结合结构域是包含Fc区并且保留当存在于完整抗体中时通常与Fc区相关的至少一种生物学功能(例如FcRn结合、抗体半衰期调节、ADCC功能和补体结合)的结构域。在一个实施方案中，抗体片段是具有与完整抗体基本相似的体内半衰期的单价抗体。例如这样的结合结构域可以包含与Fc序列连接的免疫反应性区域，Fc序列包含能够赋予片段体内稳定性的至少一个游离半胱氨酸。在其它实施方案中，可以使用本领域公认的技术修饰Fc区以修饰所公开的CAR和致敏淋巴细胞的药代动力学或药效学。
当DLL3结合结构域包含Fc部分时，其可以通过与跨膜和细胞内结构域可操作地缔合的细胞外Fc受体或结合分子(“Fc结合物”)与CAR的其余部分非共价连接或结合。如本文所用，术语“Fc结合物”被认为是指与抗体的Fc部分(例如Fc受体)结合或缔合的任何分子或其部分。可以使用标准分子生物学技术制造这样的构建体(即包含Fc结合物、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域的“原CAR(proto-CAR)”)并且与如本文所述的选择的淋巴细胞(自体或同种异体)缔合(例如通过转导)以生成“致敏淋巴细胞”。然后，在引入患者之前的某一点，在允许DLL3结合结构域与原CAR缔合的条件下，将致敏淋巴细胞暴露于包含至少Fc部分的选定的DLL3结合结构域。结合结构域与原CAR的非共价缔合提供了本发明的DLL3致敏淋巴细胞，并可用于抑制如本文的致瘤细胞增生(参见U.S.P.N.2015/0139943，其全部内容并入本文)。
在包含原CAR的那些实施方案中，Fc结合物可以包含Fc受体，例如Fc-γ受体，Fc-α受体或Fc-ε受体。在某些选择的实施方案中，Fc受体可以包含CD16(例如CD16A或CD16B)，CD32(例如CD32A或CD32B)或CD64(例如CD64A、CD64B或CD64C)的配体结合结构域。在某些其他实施方案中，Fc结合物不是Fc受体。例如Fc结合物可以包含蛋白A或蛋白G的全部或部分，只要原CAR具有与DLL3结合结构域缔合的能力即可。在其它实施方案中，Fc结合物可以包含结合免疫球蛋白的Fc部分的免疫反应性抗体或其片段或构建物或衍生物。关于此类实施方案，Fc结合物可以例如包括scFv、纳米体或微型抗体。类似地，与此类实施方案相容的DLL3结合结构域包括能够被Fc结合物结合并与DLL3免疫特异性反应的任何分子。在一些实施方案中，DLL3结合结构域将包含完整的DLL3单克隆抗体或完整DLL3单克隆抗体的混合物。在其他实施方案中，DLL3结合结构域可以包含完整的多克隆DLL3抗体(优选完全人)。在其它实施方案中，DLL3结合结构域可以包含scFv-Fc构建体。更一般地，本领域技术人员将容易地能够基于本公开内容的教导来鉴定原CAR相容的DLL3结合区域。
此外，如本领域技术人员将容易认识到的，所公开的片段、构建体或衍生物可以通过分子工程改造或通过完整或完全抗体或抗体链的化学或酶处理(如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶)获得或通过重组手段获得。关于抗体片段的更详细的描述参见例如FundamentalImmunology,W.E.Paul编辑,Raven Press,N.Y.(1999)。
c.产生后的选择
无论如何获得，产生抗体的细胞(例如杂交瘤、酵母菌落等)可以选择、克隆并进一步筛选出所需的特征，包括例如对DLL3的高亲和力。杂交瘤可以在细胞培养物中体外扩增或在同系免疫受损动物中体内扩增。选择、克隆和扩增杂交瘤和/或菌落的方法是本领域普通技术人员众所周知的。一旦鉴定了所需的抗体，相关遗传物质可以使用常见的、本领域公认的分子生物学和生物化学技术进行分离、操作和表达。
未经实验的文库(天然或合成)产生的抗体可具有中等亲和力(约106至107M-1的Ka)。为了增强亲和力，可以通过构建抗体文库(例如通过使用易错聚合酶在体外引入随机突变)并重新选择来自那些二级文库(例如通过使用噬菌体或酵母展示)的针对抗原具有高亲和力的抗体来体外模拟亲和力成熟。WO 9607754描述了用于在免疫球蛋白轻链的CDR中诱导诱变以产生轻链基因文库的方法。
可以使用各种技术来选择抗体，包括但不限于噬菌体或酵母展示，其中在噬菌体或酵母上合成人组合抗体或scFv片段的文库，文库用感兴趣的抗原或其抗体结合部分进行筛选，并分离结合该抗原的噬菌体或酵母，从中可以获得抗体或免疫反应性片段(Vaughan等，1996，PMID：9630891；Sheets等，1998，PMID：9600934；Boder等，1997，PMID：9181578；Pepper等，2008，PMID：18336206)。用于生成噬菌体或酵母展示文库的试剂盒是可商购获得的。还有可以在产生和筛选抗体展示文库中使用其他方法和试剂(参见U.S.P.N.5,223,409；WO 92/18619,WO 91/17271,WO 92/20791,WO 92/15679,WO93/01288,WO 92/01047,WO92/09690；和Barbas等,1991,PMID:1896445)。这样的技术有利地允许筛选大量候选抗体并提供相对容易的序列操作(例如通过重组混编(recombinant shuffling))。
4.DLL3结合结构域的特征
在选择的实施方案中，产生抗体的细胞(例如杂交瘤或酵母菌落)可以选择、克隆并进一步筛选有利的性质，包括例如稳健生长，高抗体产生，并且如下文更详细地讨论的，所需的结合结构域特征。在其他情况下，可以通过选择特定抗原(例如特定的DLL3结构域)或靶抗原的免疫反应性片段用于接种动物来赋予抗体的特征。在另外的其它实施方案中，所选择的抗体可以如上所述进行工程改造，以增强或改善免疫化学特征，例如亲和力或药代动力学片段。
a.结合结构域的亲和力
本文公开了对特定决定子(例如DLL3)具有高结合亲和力的抗体。术语“免疫特异性结合”、“特异结合”、“选择结合”，“选择性结合”和“特异性结合”是指抗体与预定抗原上的表位的结合。通常，抗体以约小于10-7M，例如约10-8M、10-9M或10-10M甚至更低的亲和力(KD)结合。术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的解离常数或表观亲和力。
更具体地，当解离常数KD(koff/kon)≤10-7M时，本发明的抗体可以免疫特异性地结合其靶抗原。当KD≤5×10-9M时，抗体以高亲和力特异性结合抗原，当KD≤5×10-10M时，抗体以非常高的亲和力特异性结合抗原。在本发明的一个实施方案中，抗体的KD为≤10-9M，解离率为约1×10-4/秒。在本发明的一个实施方案中，解离率为<1×10-5/秒。在本发明的其它实施方案中，抗体将以约10-7M至10-10M的KD结合决定子，并且在另一个实施方案中，它将以KD≤2×10-10M结合。还有本发明的其它选择的实施方案包括具有小于10-6M、小于5×10-6M、小于10-7M、小于5×10-7M、小于10-8M、小于5×10-8M、小于10-9M、小于5×10-9M、小于10-10M、小于5×10-10M、小于10-11M、小于5×10-11M、小于10-12M、小于5×10-12M、小于10-13M、小于5×10- 13M、小于10-14M、小于5×10-14M、小于10-15M或小于5×10-15M的KD(koff/kon)的抗体。
在某些实施方案中，免疫特异性结合决定子例如DLL3的本发明的抗体可以具有至少105M-ls-l、至少2×105M-ls-l、至少5×105M-ls-l、至少106M-ls-l、至少5×106M-ls-l、至少107M-ls-l、至少5×107M-ls-l或至少108M-ls-l的结合速率常数或kon(或ka)速率(抗体+抗原(Ag)k on←抗体-Ag)。
在另一实施方案中，免疫特异性结合决定子例如DLL3的本发明的抗体可以具有小于10-ls-l、小于5×10-ls-l、小于10-2s-l、小于5×10-2s-l、小于10-3s-l、小于5×10-3s-l、小于10-4s-l、小于5×104s-l、小于10-5s-l、小于5×10-5s-l、小于10-6s-l、小于5×10-6s-l、小于10-7s-l、小于5×10-7s-l、小于10-8s-l、小于5×10-8s-l、小于10-9s-l、小于5×10-9s-l或小于10-10s-l的解离速率常数或koff(或kd)速率(抗体+抗原(Ag)k off←抗体-Ag)。
可以使用本领域已知的各种技术来测定结合亲和力，例如表面等离子体共振，生物层干涉测量术，双偏振干涉测量术，静态光散射，动态光散射，等温滴定量热法，ELISA，分析超速离心和流式细胞术。
b.分仓(binning)和表位作图
如本文所用，术语“分仓(binning)”是指用于基于其抗原结合特征以及它们是否彼此竞争，将抗体(或结合结构域)分组成“仓(bin)”的方法。最初确定的仓可以通过如本文所述的表位作图和其它技术进一步改善和确认。然而，应当理解，抗体对个体仓的经验性分配提供了可以指示所公开的抗体的治疗潜力的信息。
更具体地，可以通过使用本领域已知的并在本文实施例中阐述的方法来确定所选择的参考抗体(或其片段)是否与第二或测试抗体竞争结合(即，在同一个仓中)。在一个实施方案中，参考抗体在饱和条件下与DLL3抗原结合，然后使用标准免疫化学技术测定第二或测试抗体结合DLL3的能力。如果测试抗体能够与参考抗DLL3抗体同时基本上结合DLL3，则第二或测试抗体结合与一级或参考抗体不同的表位。然而，如果测试抗体不能同时基本上结合DLL3，则测试抗体结合相同的表位、重叠的表位或与第一抗体结合的表位非常接近(至少空间上)的表位。也就是说，测试抗体竞争抗原结合，并且与参考抗体在同一个仓中。
当在所公开的抗体的上下文中使用时，术语“竞争”或“竞争抗体”是指通过测定所测定的抗体之间的竞争，其中被测试的测试抗体或免疫功能片段抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合。通常，这样的测定涉及使用与固体表面或细胞结合的纯化抗原(例如DLL3或其结构域或片段)、未标记的测试抗体和标记的参考抗体。通过测定在测试抗体存在下与固体表面或细胞结合的标志物的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗体以过量存在和/或首先被允许结合。关于测定竞争性结合的方法的其它细节在本文的实施例中提供。通常，当竞争抗体过量存在时，其将抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合至少30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％或75％。在某些情况下，结合被抑制至少80％，85％，90％，95％或97％或更多。
相反，当参考抗体结合时，其优选将抑制随后加入的测试抗体(即，DLL3抗体)的结合至少30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％70％或75％。在某些情况下，测试抗体的结合被抑制至少80％，85％，90％，95％或97％或更多。
通常使用各种本领域公知的技术确定分仓或竞争性结合，例如免疫测定如蛋白印迹，放射免疫测定，酶联免疫吸附测定(ELISA)，“夹心”免疫测定，免疫沉淀测定，沉淀素反应，凝胶扩散沉淀素反应，免疫扩散测定，凝集测定，补体固定测定，免疫放射测定，荧光免疫测定和蛋白A免疫测定。这样的免疫测定是本领域常规和众所周知的(参见，Ausubel等编辑(1994)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork)。另外，可以使用交叉阻断测定(参见例如WO 2003/48731；和Harlow等(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow和DavidLane编辑)。
用于确定竞争性抑制(和因此“仓”)的其他技术包括：使用例如BIAcoreTM2000系统(GE Healthcare)的表面等离子体共振；使用例如 Octet RED(ForteBio)的生物层干涉测量术；或使用例如FACSCanto II(BD Biosciences)或多重LUMINEXTM检测测定(Luminex)的流式细胞术珠阵列。
Luminex是一种基于珠的免疫测定平台，可实现大规模多重抗体配对。该测定比较了抗体对与靶抗原的同时结合模式。该对的一个抗体(捕获mAb)与Luminex珠结合，其中每种捕获mAb结合到不同颜色的珠。另一种抗体(检测mAb)与荧光信号(例如藻红蛋白(PE))结合。该测定分析了抗体与抗原的同时结合(配对)，并将具有相似配对谱的抗体分组在一起。检测mAb和捕获mAb的相似谱表明两种抗体结合相同或密切相关的表位。在一个实施方案中，可以使用Pearson相关系数确定配对谱，以鉴定与测试的抗体组上的任何特定抗体最紧密相关的抗体。在优选的实施方案中，如果抗体对的Pearson相关系数为至少0.9，则测试/检测mAb将被确定为与参考/捕获mAb相同的仓。在其他实施方案中，皮尔逊相关系数至少为0.8,0.85,0.87或0.89。在另外的实施方案中，Pearson相关系数为至少0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1。分析从Luminex测定获得的数据的其它方法描述于U.S.P.N.8568992中。Luminex同时分析100种不同类型的珠粒(或更多种)的能力提供了几乎无限的抗原和/或抗体表面，从而在生物传感器测定中得到改进的抗体表位分析中的通量和分辨率(Miller等，2011，PMID：21223970)。
“表面等离子体共振”是指允许通过检测生物传感器基质内的蛋白浓度变化来分析实时特异性相互作用的光学现象。
在其他实施方案中，可用于确定测试抗体是否与参考抗体竞争结合的技术是“生物层干涉测量术”，其为分析从两个表面反射的白光的干涉图案的光学分析技术：生物传感器尖端上的固定化蛋白层和内部参考层。与生物传感器尖端结合的分子数量的任何变化导致可以实时测量的干涉图案的偏移。这样的生物层干涉测定可以使用如下的Octet RED机器进行。将参考抗体(Ab1)捕获到抗小鼠捕获芯片上，然后使用高浓度的非结合抗体来阻断芯片，并收集基线。然后用特异性抗体(Ab1)捕获单体重组靶蛋白，并将尖端和与对照相同的抗体(Ab1)一起浸入孔中或与不同的测试抗体(Ab2)一起浸入孔中。如果没有进一步的结合发生，如通过与对照Ab1比较结合水平所确定的，则Ab1和Ab2被确定为“竞争性”抗体。如果用Ab2观察到另外的结合，则Ab1和Ab2被确定为不相互竞争。该方法可以扩展到使用代表独特的仓的96孔板中的全排抗体来筛选大量独特的抗体库。在优选实施方案中，如果参考抗体抑制测试抗体与共同抗原的特异性结合至少40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％或75％，则测试抗体会与参考抗体竞争。在其它实施方案中，结合被抑制至少80％，85％，90％，95％或97％或更多。
一旦已经定义了包含一组竞争性抗体的仓，就可进行进一步的表征，以确定在仓中的抗体结合的抗原上的特异性结构域或表位。可以使用Cochran等，2004,PMID:15099763中描述的操作方案的修改来进行结构域水平表位作图。精细表位作图是确定抗原上特异性氨基酸(其包含抗体结合的决定子的表位)的过程。术语“表位”以其常见的生物化学意义使用，并且是指能够被特定抗体识别并特异性结合的靶抗原的部分。在某些实施方案中，表位或免疫原性决定子包括化学活性表面分组的分子，例如氨基酸，糖侧链，磷酰基或磺酰基，并且在某些实施方案中，可具有特定的三维结构特征和/或特异性电荷特征。在某些实施方案中，当抗体优先在蛋白和/或大分子的复杂混合物中识别其靶抗原时，则称抗体特异性结合抗原。
当抗原是诸如DLL3的多肽时，通常可以由通过蛋白的三级折叠并列的连续氨基酸和非连续氨基酸二者形成表位(“构象表位”)。在这样的构象表位中，相互作用点发生在蛋白上彼此间线性分开的氨基酸残基上。由连续氨基酸形成的表位(有时称为“线性”或“连续”表位)通常在蛋白变性后保留，而通过三级折叠形成的表位通常在蛋白变性后丧失。抗体表位通常以独特的空间构象包含至少3个并且更通常至少5个或8至10个氨基酸。表位测定或“表位作图”的方法是本领域众所周知的，并且可以与本公开内容结合使用以鉴定由公开的抗体结合的DLL3上的表位。
相容的表位作图技术包括丙氨酸扫描突变体、肽印迹(Reineke(2004)MethodsMol Biol 248：443-63)或肽切割分析。此外，可以使用诸如表位切除、表位提取和抗原化学修饰的方法(Tomer(2000)Protein Science 9：487-496)。其他相容方法包括酵母展示方法。在其他实施方案中，也称为基于抗原结构的抗体性能分析(Antigen Structure-basedAntibody Profiling，ASAP)的修饰辅助的性能分析(Modification-Assisted Profiling，MAP)提供了一种方法，其根据每种抗体对化学或酶修饰的抗原表面的结合谱的相似性将针对相同抗原的大量单克隆抗体进行分类(U.S.P.N.2004/0101920)。该技术允许快速过滤遗传上相同的抗体，使得表征可以集中在遗传上不同的抗体上。应当理解，MAP可用于将本发明的DLL3抗体分成结合不同表位的抗体组。
一旦确定了抗原上所需的表位，就可以生成针对该表位的抗体，例如通过使用本发明中描述的技术通过用包含表位的肽进行免疫。或者，在发现过程中，抗体的生成和表征可以阐明关于位于特定结构域或基序中的所需表位的信息。然后，根据该信息，可以竞争性筛选结合相同的表位的抗体。实现这一目标的方法是进行竞争研究以找到竞争结合抗原的抗体。在WO 03/48731中描述了基于它们的交叉竞争将抗体分仓的高通量方法。包含酵母上的抗体竞争或抗原片段表达的其他分仓方法或结构域水平或表位作图是本领域众所周知的。
B.任选的铰链区
如本文所用，术语“铰链区”是指可以包含在CAR膜外结构域(或细胞外结构域)内的柔性多肽连接区(本文中也称为“铰链”)，其给侧翼多肽区提供结构灵活性。铰链区可由天然或合成多肽组成。本领域技术人员将理解，铰链区可以通过促进DLL3结合结构域与通过其被识别的抗原部分的关系的最佳定位来改善CAR的功能。应当理解，在一些实施例中，铰链区可能不是最佳CAR活性所必需的。在其它实施方案中，包含短序列氨基酸的有益铰链区通过促进抗原结合结构域或抗体的柔性来促进CAR活性。编码铰链区的序列可位于抗原识别部分(例如抗DLL3scFv)和跨膜结构域之间。铰链序列可以是从任何合适的分子衍生或获得的任何部分或序列。在一个实施方案中，例如铰链序列衍生自人CD8α分子或CD28分子。衍生自免疫球蛋白(例如IgG1)的“铰链区”通常定义为从人IgG1的Glu216延伸至Pro230。通过将形成重链二硫键(S-S)键的第一个和最后一个半胱氨酸残基放在同一位置，其他IgG同种型的铰链区可以与IgG1序列比对。在其它实施方案中，铰链区可以是自然发生的或非自然发生的，包括但不限于如U.S.P.N.5,677,425中所述的改变的铰链区。当然，当在CAR中使用诸如(Fab')2的某些结合结构域或完整抗体时，会自然地遵循将包括相应的铰链区。
在其它选择的实施方案中，铰链区可以包括衍生自与CH1结构域的类别或亚类不同的抗体的完整铰链区。术语“铰链区”还可以包括衍生自人CD8α(又称CD8a)分子或CD28分子以及提供与侧翼区域的柔性相似功能的任何其它受体的区域。铰链区可以具有约4个氨基酸至约50个氨基酸的长度，例如约4个氨基酸至约10个氨基酸，约10个氨基酸至约15个氨基酸，约15个氨基酸至约20个氨基酸，约20个氨基酸至约25个氨基酸，约25个氨基酸至约30个氨基酸，约30个氨基酸至约40个氨基酸，或约40个氨基酸至约50个氨基酸。合适的铰链区可以容易地选择并且可以是许多合适长度的任何一个，例如1个氨基酸(例如Gly)至20个氨基酸，2个氨基酸至15个氨基酸，3个氨基酸至12个氨基酸氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸，5个氨基酸至9个氨基酸，6个氨基酸至8个氨基酸，或7个氨基酸至8个氨基酸，并且可以是1、2、3、4、5、6或7个氨基酸。
本领域技术人员将理解，相容的铰链区是众所周知的，因此，可操作的实施方案可以容易地选择并且并入本发明的DLL3 CAR中。
C.跨膜/间隔区结构域
如上间接提到的，本发明的DLL3 CAR优选包含介于细胞外DLL3结合结构域和/或铰链区和细胞内或胞质信号传导结构域之间的跨膜结构域。为了本发明讨论的目的，将使用术语“跨膜结构域”，其理解是，虽然它总是包括物理上埋在细胞膜的脂质双层中的氨基酸残基，但它可以包括可以延伸超过细胞膜的任一侧的支持物或“间隔区结构域”。鉴于本公开内容，本领域技术人员可以容易地区分CAR组分的功能方面并容易地确定构成相容的跨膜结构域的内容。
应当理解，跨膜结构域可以衍生自天然多肽，或可以人工设计。可以从任何可以根据需要修饰或截短的膜结合蛋白或跨膜蛋白衍生出相容的跨膜结构域。例如衍生自T细胞受体α或β链，IgG(例如IgG4)的Fc区，CD3ζ链，CD28，CD3ε，CD45，CD4，CD5，CD8(例如CD8a又称CD8α)，CD9，CD16，CD22，CD33，CD37，CD64，CD80，CD86，CD134，CD137，ICOS，CD154或GITR的跨膜结构域都与所公开的DLL3 CAR构建体的各种实施方案相容。在某些实施方案中，优选使用CD8ζ，FcRη，FcεR1-γ和-β，MB1(Igα)，B29或CD3-γ，ζ或ε的跨膜结构域，以保持与受体复合物其它成员的物理结合。相容的人工跨膜结构域可以包含并入高水平的疏水性残基例如亮氨酸和缬氨酸的各种多肽序列。在其它优选实施方案中，跨膜结构域可以包含位于合成跨膜结构域的每个末端的苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸三联体。
本发明的某些实施方案将包括具有间隔区的跨膜结构域。在本发明的DLL3 CAR中，“间隔区结构域”或“间隔区”是可以排列在细胞外功能结构域(例如如果包含的话，抗原结合结构域或铰链区)和跨膜之间，或细胞内信号传导结构域和跨膜结构域之间的氨基酸序列结构域。间隔区结构域是指用于将跨膜结构域与细胞外结构域和/或跨膜结构域与细胞内结构域连接的任何寡肽或多肽，目的是将这些元件最佳地置于CAR多肽内用于有效的CAR功能。间隔区结构域包含至多300个氨基酸，优选10个至100个氨基酸，最优选25个至50个氨基酸。间隔区结构域优选具有促进DLL3 CAR与DLL3的结合并增强跨膜信号转导入细胞的序列。预期促进结合的氨基酸的实例包括潜在糖基化位点中的半胱氨酸、带电荷的氨基酸和丝氨酸和苏氨酸，并且这些氨基酸可以用作构成间隔区结构域的氨基酸。在优选的实施方案中，间隔区可以包含可任选地二聚化的抗体恒定区(例如IgG1的CH或CL)的全部或部分。
其它相容的间隔区包括甘氨酸聚合物(G)n，甘氨酸-丝氨酸聚合物，甘氨酸-丙氨酸聚合物，丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其它柔性间隔区。可以使用甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物；Gly和Ser都相对非结构化，因此可以作为组分之间的中性系链。可以使用甘氨酸聚合物；甘氨酸比甚至丙氨酸可接近显著更多的phi-psi空间，并且比具有较长侧链的残基受到的限制要少得多。
本领域技术人员将理解，相容的跨膜结构域是本领域众所周知的，因此，可操作的实施方案可以容易地选择并且并入本发明的DLL3CAR中。
D.细胞内信号传导结构域
除了细胞外DLL3结合结构域和跨膜结构域外，本发明的DLL3CAR将并入包含至少一个信号传导和/或T细胞激活部分的细胞内或胞质结构域。本发明中使用的细胞内信号传导结构域是当同一分子内存在的细胞外结构域(或与其非共价结合)与DLL3结合(与之相互作用)时，可以将一种或多种信号传递到细胞中的分子。DLL3的结合触发沿着CAR传递的信号，并在细胞内传递以激活致敏淋巴细胞。这种淋巴细胞激活触发了所需的导致靶细胞消除的免疫应答。
T淋巴细胞激活的两个信号理论提出需要两个信号来有效激活T细胞：首先，在MHC分子的环境中呈递的抗原肽与TCR的α:β链异二聚体相互作用，导致构象变化，这导致激活来自TCR复合物的蛋白组分中发现的胞质结构域的信号；第二，随着单个或多个共刺激分子与呈递肽:MHC复合物的细胞上的其同源配体相互作用，传递来自单个或多个共刺激分子的胞质结构域的信号。更具体地，已知仅通过TCR复合物生成的信号可能不足以激活T细胞，并且还需要二级或共刺激信号以避免已知无反应性的T细胞不活动状态。天然T细胞激活通过两种不同种类的胞质信号传导序列传递，即通过TCR复合物引发抗原依赖性一级激活的序列(一级胞质信号传导序列)和作用于抗原非依赖性的序列，以提供二级或共刺激信号(二级胞质信号序列)。在可优选的方面，本发明的DLL3 CAR包含作为CAR膜内结构域的一级胞质信号序列和/或二级胞质信号传导序列。
通常，在免疫系统受体的胞质结构域中发现的信号传导基序可能是激活的或抑制的。刺激激活的一级胞质信号传导序列可以包含称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号转导基序[Nature,vol.338,pp.383-384(1989)]。另一方面，以抑制方式起作用的一级胞质信号传导序列包含称为基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)的信号转导基序。在本发明中，可以使用具有ITAM或ITIM的细胞内结构域。
从天然TCR复合物传输用于T细胞激活的第一刺激信号的一级胞质信号序列是在CD3ζ链中发现的ITAM，但是已知其它ITAM也可用于传输正的一级激活信号。具有可用于本发明的ITAM的细胞内结构域的实例包括具有来自CD3ζ，FcRγ，FcRβ，CD3γ，CD3δ，CD3ε，CD5，CD22，CD79a，CD79b和CD66d的ITAM的细胞内结构域。具体地，ITAM的实例包括具有CD3ζ(NCBI RefSeq：NP_932170.1)的氨基酸编号51至164，FcεRIγ(NCBI RefSeq：NP_004097.1)的氨基酸编号45至86，FcεRIβ(NCBI RefSeq：NP_000130.1)氨基酸编号201至244，CD3γ(NCBI RefSeq：NP_000064.1)的氨基酸编号139至182，CD3δ(NCBI RefSeq：NP_000723.1)的氨基酸编号128至171，CD3ε(NCBI RefSeq：NP_000724.1)的氨基酸编号153至207，CD5(NCBIRefSeq：NP_055022.2)的氨基酸编号402至495，0022(NCBI RefSeq：NP_001762.2)的氨基酸编号707至847，CD79a(NCBI RefSeq：NP_001774.1)的氨基酸编号166至226，CD79b(NCBIRefSeq：NP_000617.1)的氨基酸编号182至229和CD66d(NCBI RefSeq：NP_001806.2)的氨基酸编号177至252的序列的肽，以及它们与这些肽具有相同功能的变体。基于本文所述的NCBI RefSeq ID或GenBank的氨基酸序列信息的氨基酸编号基于每种蛋白的前体(包含信号肽序列等)的全长进行编号。
二级共刺激信号可能来自各种共刺激分子的胞质结构域，其中表征得最好的是CD28。CD28在T细胞上表达，是CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的受体。然而，其它共刺激分子包括但不限于CD27分子，CD137/4-1BB分子，CD134/OX40分子和本领域已知的其他细胞内信号传导分子。已知CD134/OX40可能通过抑制凋亡来增强T细胞克隆扩增，并且可能在记忆细胞的建立中起作用。4-1BB，也称为CD137，向T细胞传递强大的共刺激信号，促进T淋巴细胞的分化和增强长期存活。由于这些共刺激分子中的每一个激活不同的细胞内信号传导途径并且可能在不同的T淋巴细胞群体中具有不同的效应，来自一个、几个或每个的结构域可以被包括在CAR的膜内结构域中，以使T细胞激活和CAR的其他所需属性最大化。在优选的实施方案中，CD28、CD27、4-1BB和OX40分子是人的。包含可用于本发明的二级胞质信号转导序列的细胞内结构域的实例包括衍生自CD2，CD4，CD5，CD8α，CD8β，CD28，CD134，CD137(4-1BB)，ICOS和CD154的序列。其具体实例包括具有CD2(NCBI RefSeq：NP-001758.2)的氨基酸编号236至351，CD4(NCBI RefSeq：NP-000607.1)的氨基酸编号421至458，CD5(NCBI RefSeq：NP-055022.2)的氨基酸编号402至495，CD8α(NCBI RefSeq：NP-001759.3)的氨基酸编号207至235，CD83(GenBank：AAA35664.1)的氨基酸编号196至210，CD28(NCBI RefSeq：NP-006130.1)的氨基酸编号181至220(SEQ ID NO：25)，CD137(4-1BB，NCBI RefSeq：NP-001552.2)的氨基酸编号214至255，CD134(OX40，NCBI RefSeq：NP-003318.1)的氨基酸编号241至277和ICOS(NCBI RefSeq：NP-036224.1)的氨基酸编号166至199的序列的肽，以及其与这些肽具有相同功能的变体。
由所公开的核酸序列编码的DLL3 CAR的信号传导/激活结构域可以包含组合的上述任一个信号传导结构域和任何一个或多个上述细胞间T细胞激活结构域。例如本发明的核酸序列可以编码包含CD28信号传导结构域和CD28和CD3ζ的细胞内T细胞激活结构域的CAR。或者，例如本发明的核酸序列可以编码包含CD8α信号传导结构域和CD28，CD3ζ，Fc受体γ(FcRγ)链和/或4-1BB的T细胞信号结构域的CAR。如下文实施例所示，所选择的实施方案可以包含4-1BB共刺激区域以及CD3ζ胞质区域或其变体。
本领域技术人员将理解，上述信号传导/刺激结构域中的每一个与本发明相容，并且可以有效用于所公开的DLL3 CAR(单独或优选组合)。因此，以任何组合或构型的上述部分中的每一个明确地被认为在本发明的范围内作为细胞内/胞质结构域的组分。
V.CAR核酸和载体
本发明提供了编码抗DLL3嵌合抗原受体的分离或纯化的核酸序列，其中CAR优选包含细胞外DLL3结合结构域(例如scFv)、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域(例如T细胞激活部分)。如本文所用，“核酸序列”旨在涵盖DNA或RNA的聚合物，即多核苷酸，其可以是单链或双链的并且可以含有非天然或改变的核苷酸。本文所用的术语“核酸”和“多核苷酸”是指任何长度的核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)的多聚体形式的核苷酸。这些术语是指分子的一级结构，因此包括双链和单链DNA，以及双链和单链RNA。术语包括作为等价物的由核苷酸类似物和修饰的多核苷酸(例如但不限于甲基化和/或加帽多核苷酸)制备的RNA或DNA的类似物。
“分离”是指从其天然环境中取出核酸。“纯化”是指，已经从自然界中取出(包括基因组DNA和mRNA)或合成(包括cDNA)和/或在实验室条件下扩增的给定核酸的纯度已提高，其中“纯度”是相对术语，而不是“绝对纯度”。然而，应当理解，核酸和蛋白可以用稀释剂或助剂配制，并且仍然用于分离的实际目的。例如当用于引入细胞中时，核酸通常与可接受的载体或稀释剂混合。
如本文所述并在所附实施例中所示，可以使用本领域已知的方法生成与本发明相容的核酸序列。例如可以使用标准重组DNA方法(参见例如Sambrook等，MolecularCloning:A Laboratory Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Press,Cold SpringHarbor,N.Y.2001)重组产生核酸序列、多肽和蛋白。此外，合成产生的编码DLL3 CAR的核酸序列可以从源(例如CHO细胞，植物，细菌，昆虫或哺乳动物，例如大鼠，人等)中分离和/或纯化。分离和纯化的方法是本领域众所周知的。或者，本文所述的核酸序列可以商业合成。在这方面，本发明的核酸序列可以是合成的、重组的、分离的和/或纯化的。
本发明的核酸序列可以编码任何长度的DLL3 CAR，即，CAR可以包含任何数量的氨基酸，条件是CAR保留其生物活性，例如特异性结合抗原并治疗或预防哺乳动物中的疾病的能力等。例如CAR可包含50个或更多个，60个或更多个，100个或更多个，250个或更多个，或500个或更多个氨基酸。优选地，CAR为约50个至约700个氨基酸(例如约70个，约80个，约90个，约150个，约200个，约300个，约400个，约550个或约650个氨基酸)，约100个至约500个氨基酸(例如约125个，约175个，约225个，约250个，约275个，约325个，约350个，约375个，约425个，约450个或约475个氨基酸)或由任何两个的上述值限定的范围。
包括在本发明范围内的是编码本文所述的DLL3 CAR的功能部分的核酸序列。当用于指CAR时，术语“功能部分”是指本发明的CAR的任何部分或片段，所述部分或片段保留作为其一部分的CAR的生物活性(亲本CAR)。功能部分包括以与亲本CAR类似的程度、相同的程度或更高的程度来例如保留识别靶细胞或提供免疫调节信号或治疗疾病的能力的CAR的那些部分。关于编码亲本DLL3 CAR的核酸序列，编码CAR功能部分的核酸序列可以编码包含亲本CAR的例如约10％，25％，30％，50％，68％，80％，90％，95％或更多的蛋白。在这方面，相容的核酸序列可以编码CAR的功能部分，其在该部分的氨基或羧基末端或在两个末端含有另外的氨基酸，在亲本CAR的氨基酸序列中未发现所述另外的氨基酸。期望地，另外的氨基酸不会干扰功能部分的生物学功能，例如识别靶细胞，检测癌症，治疗或预防癌症等。更期望地，如与亲本CAR的生物活性相比，另外的氨基酸增强CAR的生物学活性。
本发明还提供编码DLL3 CAR的功能变体的核酸序列。本文所用的术语“功能变体”是指与所公开的核酸序列编码的CAR具有实质或显著的序列同一性或相似性的CAR、多肽或蛋白，所述功能变体(它是CAR的一个变体)保留CAR的DLL3结合能力。功能变体包括例如本文描述的CAR(亲本CAR)的那些变体，其保留与亲本CAR类似的程度、相同的程度或更高的程度识别DLL3阳性靶细胞的能力。关于编码亲本CAR的核酸序列，编码CAR的功能变体的核酸序列可以是例如与编码亲本CAR的核酸序列约10％相同，约25％相同，约30％相同，约50％相同，约65％相同，约80％相同，约90％相同，约95％相同或约99％相同。
不管DLL3 CAR的精确形式如何，应当理解，本发明的核酸可用于选择的宿主细胞(例如淋巴细胞)的离体转化或直接引入受试者用于体内基因治疗。在每种情况下，除了本文公开的其它赋形剂外，所公开的核酸可以与促进核酸转移到细胞中的物质组合，例如用于引入核酸例如脂质体或阳离子脂质的试剂。在某些优选实施方案中，本发明的核酸将与适合于体内基因治疗的载体组合或整合入其中。
因此，结合上述内容，本发明提供了包含DLL3 CAR核酸的组合物，其与药学上可接受的载体一起可用作活性成分(例如在体内基因治疗中)或生成致敏淋巴细胞。合适的药学上可接受的添加剂是本领域技术人员众所周知的。药学上可接受的添加剂或赋形剂的实例包括磷酸盐缓冲盐水(例如0.01M磷酸盐，0.138M NaCl，0.0027M KCl，pH7.4)，含有无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐的水溶液，盐水，乙二醇或乙醇的溶液，以及有机酸的盐，例如乙酸盐，丙酸盐，丙二酸盐或苯甲酸盐。还可以使用助剂如润湿剂或乳化剂，以及pH缓冲剂。本发明的组合物可以配制成适合肠胃外施用(例如注射或输注)的已知形式。此外，这样的组合物可以包括制剂添加剂，例如悬浮剂，防腐剂，稳定剂和/或分散剂，以及用于在储存期间延长有效期的保存剂。此外，组合物可以是干燥形式，用于在使用之前用合适的无菌液体重构。
除了编码DLL3 CAR的核酸序列之外，相容载体优选包含表达控制序列，例如启动子，增强子，聚腺苷酸化信号，转录终止子，内部核糖体进入位点(IRES)等，其提供用于宿主细胞中表达核酸序列。在这方面，来自各种不同来源的大量启动子，包括组成型、诱导型和阻遏型启动子是本领域众所周知的。启动子的代表来源包括例如病毒，哺乳动物，昆虫，植物，酵母和细菌，并且来自这些来源的合适的启动子可以容易地获得或可以基于可公开获得的序列、例如来自诸如ATCC以及其他商业或个人来源的保藏机构而合成制备。启动子可以是单向的(即，在一个方向上启动转录)或双向(即，在3'或5'方向上启动转录)。启动子的非限制性实例包括例如T7细菌表达系统，pBAD(araA)细菌表达系统，巨细胞病毒(CMV)启动子，SV40启动子和RSV启动子。诱导型启动子包括例如Tet系统，Ecdysone诱导系统，T-REXTM系统(Invitrogen，Carlsbad，Calif.)，LACSWITCHTM系统(Stratagene，San Diego，Calif.)和Cre-ERT他莫西芬诱导型重组酶系统。此外，DLL3 CAR可以与可以用于确认核酸表达的标志物的基因(例如耐药基因，编码报告酶的基因或编码荧光蛋白的基因)相关联。
在某些实施方案中，编码DLL3 CAR的核酸连同任何控制元件可以优选插入载体中，然后可将其导入选择的细胞以提供所公开的DLL3致敏淋巴细胞。在优选的实施方案中，载体可以是例如质粒，转座子，粘粒或病毒载体(例如噬菌体，逆转录病毒，慢病毒或腺病毒)。可以使用例如病毒载体如逆转录病毒载体(包括癌逆转录病毒载体，慢病毒载体和假型载体)，腺病毒载体，腺相关病毒(AAV)载体，猿猴病毒载体，痘苗病毒载体或仙台病毒载体，EB病毒(EBV)载体和HSV载体。
更一般地，术语“载体”、“克隆载体”和“表达载体”是指将DNA或RNA序列(例如编码DLL3 CAR的外源基因)引入宿主细胞的载体，以便转化宿主和促进引入序列的表达(如转录和翻译)。应当理解，引入的基因或序列可以包括调节或控制序列，例如起始，终止，启动子，信号，分泌或细胞遗传机制使用的其它序列。如本文所述，相容性载体在本领域中是众所周知的，并且包括质粒，转座子，噬菌体，病毒等。然后可以使用载体来转化所选择的淋巴细胞(自体或同种异体)以提供所公开的致敏淋巴细胞。为了本公开内容的目的，术语“转化(transform或transformation)”将以其最普遍的意义使用，并且应被认为是指将异源基因、DNA或RNA序列引入宿主细胞(原核或真核生物)，使得宿主细胞将表达引入的基因或序列以产生所需物质，通常是由引入的基因或序列编码的蛋白或酶。与本发明相容的细胞转化的示例性方法包括转染和转导。如本文所用，术语“转染”是指使用物理或化学方法将外源核酸或基因引入细胞(原核或真核)，而术语“转导”是指通过使用病毒载体将外源核酸或基因引入细胞(原核或真核)。
在转导方面，噬菌体或病毒载体可以被引入到宿主细胞中，优选在合适的包装细胞(其中许多是可商购获得的)中感染性颗粒生长之后。相容的转导方法和包装细胞在下面的实施例中阐述，并且鉴于本公开内容将很容易被本领域技术人员辨识。
作为示例，当使用逆转录病毒载体时，可以通过基于载体所具有的LTR序列和包装信号序列选择合适的包装细胞，并使用该包装细胞制备逆转录病毒颗粒来生成与本文教导相容的组合物。包装细胞的实例包括PG13(ATCC CRL-10686)，PA317(ATCC CRL-9078)，GP+E-86和GP+envAm-12以及Psi-Crip。还可以使用293细胞或具有高转染效率的293T细胞来制备逆转录病毒颗粒。基于逆转录病毒和可用于逆转录病毒载体包装的包装细胞产生的许多种逆转录病毒载体可广泛地从许多公司获得。根据本文的教导，类似的系统也可商购用于制造相容的慢病毒载体。这样的载体可用于转导选择的淋巴细胞群以提供所需的DLL3致敏淋巴细胞。
此外，非病毒包装载体系统也可以与脂质体和缩合剂如阳离子脂质组合用于本发明，如WO 96/10038，WO 97/18185，WO 97/25329，WO 97/30170和WO 97/31934(其通过引用并入本文)中所述。
类似地，许多转染方法与本发明相容，并且可以结合本文的教导使用以提供所需的组合物。如所讨论的，转染通常是指通过使用物理或化学方法将一种或多种外源多核苷酸引入宿主细胞。许多转染技术是本领域已知的，包括例如磷酸钙DNA共沉淀；DEAE-葡聚糖；电穿孔；阳离子脂质体介导的转染；钨颗粒促进微粒轰击；和磷酸锶DNA共沉淀。此外，电穿孔，声致穿孔，穿刺转染(impalefection)，光学转染和水动力递送包括与本发明相容的一些基于非化学的基因转染方法。
不管选择哪种方法来实现转化，应当理解，DLL3 CAR核酸构建体和载体可用于生成所公开的致敏淋巴细胞。
VI.宿主细胞
可以将包含编码DLL3 CAR的核酸的载体导入能够携带和/或表达CAR蛋白的任何宿主细胞(包括任何合适的原核或真核细胞)中。特别相容的转化方法包括使用慢病毒和逆转录病毒系统以及转座子和裸RNA。优选的宿主细胞是可以容易且可靠地生长，具有相当快的生长速率，具有良好表征的表达系统，并且可以容易且有效地转化或转染的宿主细胞。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指可以含有表达载体的任何类型的细胞。宿主细胞可以是真核细胞(例如植物，动物，真菌或藻类)，原核细胞(例如细菌或原生动物)或病毒或逆转录病毒载体。宿主细胞可以是培养的或“现成的”细胞或原代细胞(即直接从受试者分离)。宿主细胞可以是贴壁细胞或悬浮细胞，即悬浮生长的细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的，包括例如DH5α大肠杆菌细胞，中国仓鼠卵巢细胞，猴VERO细胞，COS细胞，HEK293细胞等。为了扩增或复制重组表达载体，宿主细胞可以是原核细胞，例如DH5α细胞。为了产生重组CAR，宿主细胞可以是哺乳动物细胞。宿主细胞优选是人细胞。宿主细胞可以是任何细胞类型，可以来自任何类型的组织，并且可以是任何发育阶段。例如可以使用从体液、组织或器官如血液(外周血、脐带血等)或骨髓收集、分离、纯化或诱导的细胞。可以使用外周血单核细胞(PBMC)，免疫细胞[树突状细胞，B细胞，造血干细胞，巨噬细胞，单核细胞，NK细胞或造血细胞(嗜中性粒细胞，嗜碱性粒细胞)]，脐带血单核细胞，成纤维细胞，前体脂肪细胞，肝细胞，皮肤角质形成细胞，间充质干细胞，脂肪干细胞，各种癌细胞株或神经干细胞。在特别优选的实施方案中，宿主细胞可以是外周血淋巴细胞(PBL)，外周血单核细胞(PBMC)或天然杀伤(NK)细胞。在选择的实施方案中，宿主细胞是天然杀伤(NK)细胞。在其它优选实施方案中，宿主细胞将是T细胞。用于选择合适的哺乳动物宿主细胞的方法和用于转化、培养、扩增、筛选和纯化细胞的方法是本领域已知的。
本发明提供了分离的宿主细胞，其表达编码本文的DLL3 CAR的核酸序列或其组合物。在特别优选的实施方案中，宿主细胞包含淋巴细胞，其在表达所公开的CAR后转化为DLL3致敏淋巴细胞。在一个实施方案中，宿主细胞是T细胞。本发明的T细胞可以是任何T细胞，例如培养的T细胞(例如原代T细胞，或来自培养的T细胞系的T细胞，或从哺乳动物获得的T细胞)。如果从哺乳动物获得，可以从许多来源获得T细胞，包括但不限于血液，骨髓，淋巴结，胸腺或其它组织或流体。T细胞也可以富集或纯化。T细胞优选是人T细胞(例如从人分离)。T细胞可以是任何发育阶段，包括但不限于CD4+/CD8+双阳性T细胞，CD4+辅助T细胞，例如Th1和The细胞，CD8+T细胞(例如细胞毒性T细胞)，肿瘤浸润细胞，记忆性T细胞，未经实验T细胞等。在一个实施方案中，T细胞是CD8+T细胞或CD4+T细胞。T细胞系可从商业来源获得(例如美国典型培养物保藏中心和德国微生物和细胞培养物保藏中心)，并且包括例如Jurkat细胞(ATCC TIB-152)，Sup-T1细胞(ATCC CRL-1942)，RPMI 8402细胞(DSMZ ACC-290)，Karpas 45细胞(DSMZ ACC-545)及其衍生物。
在另一个实施方案中，宿主细胞是天然杀伤(NK)细胞。NK细胞是在先天免疫系统中发挥作用的细胞毒性淋巴细胞。NK细胞被定义为大颗粒淋巴细胞，并且构成与常见淋巴样祖细胞(其也产生B和T淋巴细胞)分化的第三种细胞(参见例如Immunobiology,5th ed.,Janeway等编辑,Garland Publishing,New York,N.Y.(2001))。NK细胞在骨髓，淋巴结，脾，扁桃体和胸腺中分化和成熟。成熟后，NK细胞作为具有特征性细胞毒性颗粒的大淋巴细胞进入循环。NK细胞能够识别和杀死一些异常细胞，例如一些肿瘤细胞和病毒感染的细胞，并被认为在针对细胞内病原体的先天免疫防御中是重要的。如上关于T细胞所述，NK细胞可以是任何NK细胞，例如培养的NK细胞，例如原代NK细胞或来自培养的NK细胞系的NK细胞，或获自哺乳动物的NK细胞。如果从哺乳动物获得，NK细胞可以从许多来源获得，包括但不限于血液，骨髓，淋巴结，胸腺或其他组织或流体。NK细胞也可以被富集或纯化。NK细胞优选是人NK细胞(例如从人分离)。NK细胞系可从商业来源获得(例如美国典型培养物保藏中心)，包括例如NK-92细胞(ATCC CRL-2407)，NK92MI细胞(ATCC CRL-2408)及其衍生物。
在自体过继免疫治疗中，在体外分离患者的循环淋巴细胞或肿瘤浸润的淋巴细胞(例如通过单采血液术)，优选由淋巴因子如IL-2激活或刺激，然后用编码DLL3 CAR构建体的核酸转导。在转导后，自体致敏淋巴细胞优选使用本领域已知的细胞因子支持来扩增，并再次施用于患者。为了实现这一点，人们将向动物或人患者施用免疫有效量的经遗传修饰以表达本文所述的DLL3 CAR基因的激活淋巴细胞。在这样的自体程序中，激活的淋巴细胞(即DLL3致敏淋巴细胞)是患者自己的细胞，其最优选早先从血液或肿瘤样品分离并在体外被激活和扩增。在本发明的一些方面，来自患有癌症的患者的T淋巴细胞或NK细胞将被分离并用SCT1-h16.15多核苷酸转导(例如参见下面的实施例10)，使得DLL3 CAR在T细胞或NK细胞的细胞表面上表达。然后将经修饰的细胞重新施用于患者以靶向和杀死肿瘤细胞(一般性参见参见图5)。
本发明的其它优选方面包括DLL3致敏淋巴细胞的同种异体移植物。在这样的实施方案中，可以将所公开的DLL3 CAR引入(例如通过转导)到从除待治疗受试者之外的源获得的淋巴细胞中。本发明的一些方面包括使用从与受体免疫匹配的供体获得的同种异体淋巴细胞以减少排斥的机会。在其他方面，所公开的CAR将被引入已被修饰以促进移植并在与靶细胞接触时产生适当的免疫应答的“现成”同种异体淋巴细胞(参见PMID：26183927，其通过引用并入本文)。应当理解，使用这种预制的同种异体淋巴细胞制剂在制备药物活性致敏淋巴细胞并降低患者排斥的可能性方面可以提供若干优点。
还应理解，所选择的宿主细胞可以在用DLL3 CAR转化之前或之后在体外扩增。用于扩增所选细胞群体的方法是本领域众所周知的，并且可获得与本发明相容的若干商业试剂盒。在这方面，T细胞和/或NK细胞可以在体外扩增以提供更稳健的剂量选择。例如根据本发明，可以通过暴露于缺乏或表达较差的主要组织相容性复合物I和/或II分子并且已被遗传修饰以表达膜结合的IL-15和4-1BB配体(CDI37L)的细胞来优先扩增NK细胞。这样的细胞系包括但不限于K562(ATCC，CCL 243)，Wilms肿瘤细胞系HFWT，子宫内膜肿瘤细胞系HHUA，黑素瘤细胞系HMV-II，肝母细胞瘤细胞系HuH-6，肺小细胞癌细胞系Lu-130和Lu-134-A，神经母细胞瘤细胞系NB19和N1369，来自睾丸的胚胎癌细胞系NEC14，宫颈癌细胞系TCO-2和骨骨髓转移的神经母细胞瘤细胞系TNB 1。优选地，所用的细胞系缺少或表达较差的MHC I和II分子，例如K562和HFWT细胞系。类似的技术允许选择的T细胞群的扩增。在这方面，一些方法使用抗CD3加自体或同种异体的饲养细胞和高剂量的IL-2。其他方法使用IL-7，Il-15，IL-21或其组合来扩增和刺激T细胞。应当理解，上述方法中的每一种以及提供所需数量的DLL3致敏淋巴细胞的任何方法与本发明相容。
VII.DLL3致敏的淋巴细胞的配制和施用
如本文所示，所选择的宿主细胞可以在体外扩增用于包含自体或同种异体DLL3致敏淋巴细胞的过继性细胞免疫疗法。在这方面，本发明的组合物和方法可以用于产生致敏淋巴细胞群，其优选递送用于治疗癌症的一级和共刺激信号，并且通过例如治疗肺癌包括小细胞肺癌，黑素瘤，乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，肾细胞癌，卵巢癌，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，白血病和淋巴瘤。本发明中描述的组合物和方法可以与其它类型的癌症治疗结合使用，例如化疗，手术，放射疗法，基因治疗等。
DLL3致敏淋巴细胞或宿主细胞优选以包含一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用于受试者。在特别优选的实施方案中，所公开的药物组合物将包含表达DLL3 CAR的T细胞或NK细胞群(自体或同种异体)。除了这样的宿主细胞外，本发明的药物组合物可以包含其它药物活性剂或药物，例如化学治疗剂(例如天冬酰胺酶，白消安，卡铂，顺铂，柔红霉素，多柔比星，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，氨甲蝶呤，紫杉醇，利妥昔单抗，长春花碱，长春新碱等)或进一步刺激免疫应答的辅助治疗。在优选的实施方案中，药物组合物包含表达所公开的DLL3 CAR的分离的T细胞或NK细胞，更优选表达所公开的DLL3 CAR的致敏T细胞或NK细胞群。此外，这样的组合物可以包含本领域熟知的药学上可接受的缓冲剂，防腐剂，赋形剂等。
或者，可以将编码DLL3 CAR的核酸序列或包含编码DLL3 CAR的核酸序列的载体配制成药物组合物，并直接施用于患者。在这样的实施方案中，优选包含病毒载体宿主细胞的载体系统(例如慢病毒系统或逆转录病毒系统)或定向人造病毒包膜。这样的载体允许体内生成DLL3致敏淋巴细胞，其然后可以诱导所需的抗肿瘤免疫应答。
在任何情况下，本发明的DLL3 CAR宿主细胞和任何共同试剂可以使用本领域公知的技术以各种方式配制。在一些实施方案中，本发明的治疗组合物可以是纯的或最少量的另外的组分施用，而另一些可以任选地配制成含有合适的药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括本领域众所周知的赋形剂，介质，助剂和稀释剂，并且可以从用于药物制剂的商业来源获得(参见例如Gennaro(2003)Remington:The Science andPractice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.,MackPublishing；Ansel等(2004)Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins；Kibbe等(2000)Handbook ofPharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press.)。
合适的药学上可接受的载体通常包含相对惰性的物质，并且可以促进致敏淋巴细胞或宿主细胞的施用，或可以帮助将其加工成药物优化用于递送至作用部位的制剂。这些药学上可接受的载体包括可以改变制剂的形式，稠度，粘度，pH，张力，稳定性，渗量，药代动力学，蛋白聚集或溶解度的试剂，包括缓冲剂，润湿剂，乳化剂，稀释剂，包封剂和皮肤渗透增强剂。载体的某些非限制性实例包括盐水，缓冲盐水，葡萄糖，精氨酸，蔗糖，水，甘油，乙醇，山梨糖醇，葡聚糖，羧甲基纤维素钠及其组合。用于全身施用的致敏淋巴细胞可以配制用于肠内、肠胃外或局部施用。事实上，所有三种类型的制剂可以同时使用以实现活性成分的全身施用。赋形剂以及用于胃肠外和非肠外药物递送的制剂是本领域众所周知的。
适合于肠胃外施用DLL3致敏淋巴细胞(例如通过注射或输注)的制剂包括水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如溶液，悬浮液)，其中活性成分被溶解，悬浮，或以其他方式提供(例如在脂质体或其他微粒中)。这样的液体可以另外含有其它药学上可接受的载体，例如抗氧化剂，缓冲剂，防腐剂，稳定剂，抑菌剂，悬浮剂，增稠剂和使制剂与预期接受者的血液(或其他相关的体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。用于此类制剂的合适的等渗药学上可接受的载体的实例包括氯化钠注射液，林格氏溶液或乳酸盐林格氏注射液。
引入细胞成分的方法在本领域中也是已知的，并且包括如U.S.P.N.4,844,893和4,690,915中例示的那些方法。使用的DLL3致敏淋巴细胞(例如T细胞或NK细胞)的量可以在体外和体内使用以及靶细胞的量和类型之间变化。所施用的量也将根据患者的状况而变化，并且在考虑所有适当因素之后应由医师确定。
DLL3致敏淋巴细胞的具体给药方案，即剂量、时机和重复将取决于具体个体以及经验性考虑，例如药代动力学(例如半衰期，清除率等)。例如个体可以被给予如本文产生的增量的致敏淋巴细胞。在选择的实施方案中，剂量可以分别基于经验确定或观察到的副作用或毒性逐渐增加或减少或减弱。可以由本领域技术人员例如主治医师基于所治疗疾病的状况和严重程度、所治疗的受试者的年龄和一般健康状况等考虑因素确定施用频率。可以根据所选组合物和给药方案的疗效评估，在治疗过程中调整施用频率。这种评估可以根据特定疾病、障碍或病况的标志物进行。在个体患有癌症的实施方案中，这些包括通过触诊或目视观察来直接测量肿瘤大小；通过x射线或其他成像技术间接测量肿瘤大小；通过直接肿瘤活检和肿瘤样本的显微镜检查评估的改善；间接肿瘤标志物的测量(例如SCLC的DLL3)或根据本文的方法鉴定的抗原；减少增生或致瘤细胞的数量，维持此类肿瘤细胞的减少；减少肿瘤细胞的增生；或延缓转移发展。
鉴于本发明的公开内容，DLL3 CAR可以特定的时间表进行施用。通常，对受试者施用有效剂量的致敏淋巴细胞一次或多次。更具体地，将DLL3 CAR的有效剂量每月一次，每月超过一次或每月低于一次施用于受试者。在某些实施方案中，DLL3致敏淋巴细胞的有效剂量可以多次施用，包括至少一个月，至少六个月，至少一年，至少两年或几年的时间段。在其他实施方案中，在DLL3致敏淋巴细胞的施用之间可能过去若干天(2、3、4、5、6或7)，若干周(1、2、3、4、5、6、7或8)或若干月(1、2、3、4、5、6、7或8)或甚至一年或若干年。
在某些优选实施方案中，涉及DLL3 CAR的治疗过程将在数周或数月内包含多个剂量的选择的致敏淋巴细胞。更具体地，本发明的DLL3致敏淋巴细胞可以每天，每两天，每四天，每周，每十天，每两周，每三周，每月，每六周，每两个月，每十周或每三个月一次。在这方面，应当理解，可以基于患者反应和临床实践改变剂量或间隔。
向哺乳动物(例如人)施用的宿主细胞的典型量可以是例如在100万到1000亿个细胞的范围内；然而，低于或高于该示例性范围的量在本发明的范围内。例如本发明宿主细胞的日剂量可以是约100万至约500亿个细胞(例如约500万个细胞，约2500万个细胞，约5亿个细胞，约10亿个细胞，约50亿个细胞，约200亿个细胞，约300亿个细胞，约400亿个细胞，或由上述任何两个值定义的范围)，优选约1000万至约1000亿个细胞(例如约2000万个细胞，约3000万个细胞，约4000个细胞，约有6000万个细胞，约7000万个细胞，约8000万个细胞，约9000万个细胞，约100亿个细胞，约250亿个细胞，约500亿个细胞，约750亿个细胞，约900亿个细胞，由上述任何两个值定义的范围)，更优选约1亿个细胞至约500亿个细胞(例如约1.2亿个细胞，约2.5亿个细胞，约3.5亿个细胞，约4.5亿个细胞，约6.5亿个细胞，约8亿个细胞，约9亿个细胞，约30亿个细胞，约300亿个细胞，约450亿个细胞，或由上述任何两个值定义的范围)。在优选实施方案中，以一个或多个剂量向患者施用约5亿，10亿，15亿，20亿，25亿，30亿，35亿，40亿，45亿，50亿，55亿，60亿，65亿，70亿，75亿，80亿，85亿，90亿，95亿或100亿个细胞。
可以通过定期评估治疗患者来监测治疗或预防功效。对于多次或更长时间的反复施用，根据病况，重复治疗直到发生疾疾症状的所需抑制。然而，其它剂量方案可能是有用的并且在本发明的范围内。期望的剂量可以通过组合物的单次推注施用，通过组合物的多次推注给药或通过组合物的连续输注来递送。
如上所述，包含表达DLL3 CAR的致敏宿主细胞的组合物可以使用标准施用技术(包括静脉内，腹膜内，皮下，肺，经皮，肌内或鼻内)施用于哺乳动物。组合物优选适用于肠胃外施用。本文所用的术语“肠胃外”包括静脉内，肌肉内，皮下，直肠，阴道和腹膜内施用。更优选地，通过静脉内，腹膜内或皮下注射使用外周系统递送将组合物施用于哺乳动物。
此外，表达DLL3 CAR核酸序列的宿主细胞或包含编码CAR的核酸序列的载体可以与一种或多种可以共同施用于哺乳动物的另外的治疗剂施用。“共同施用”是指在时间上足够近地施用一种或多种另外的治疗剂和包含本发明宿主细胞或本发明载体的组合物，使得DLL3CAR可以增强一种或多种另外的治疗剂的效果，反之亦然。在这方面，可以第一个施用包含致敏淋巴细胞的组合物，并且可以第二个施用一种或多种另外的治疗剂，反之亦然。或者，可以同时施用包含DLL3致敏淋巴细胞的组合物和一种或多种另外的治疗剂。
在选择的优选实施方案中，DLL3致敏淋巴细胞将与淋巴毒治疗联合施用，以增加支持T细胞扩增的稳态细胞因子(例如IL-7，IL-15等)的可用性。在此类操作方案中，淋巴毒治疗优选在施用致敏淋巴细胞之前进行。更具体地，据信，淋巴耗尽制备方案可以通过减少内源性淋巴细胞来增强过继细胞治疗的功效，从而导致支持所施用的致敏淋巴细胞的扩增和持续的稳态细胞因子的积累。此外，这种制备性治疗可能导致Treg的数量和频率的瞬时减少，从而减少淋巴细胞抑制和肠道损伤的诱导，这可导致激活先天免疫系统的细菌副产物(例如脂多糖)的全身释放。总之，此类机制可以显著提高移植的DLL3致敏淋巴细胞的免疫环境的接受性，从而促进其扩增和持续性。
VIII.指征
本发明优选提供使用DLL3致敏淋巴细胞来治疗、维持和/或预防各种障碍，包括肿瘤、炎症、血管生成和免疫性DLL3相关障碍。优选的治疗靶是包括实体瘤和血液恶性肿瘤的肿瘤病况。在某些实施方案中，本发明的DLL3 CAR治疗将用于抑制、减少或消除表达DLL3的肿瘤或致瘤细胞。在所选方面，所公开的组合物可用于抑制肿瘤细胞增生。优选地，待治疗的“受试者”或“患者”将是人，尽管如本文所使用的，这些术语被明确地认为包括任何哺乳动物物种。
根据本发明治疗的肿瘤病况可能是良性或恶性的；实体瘤或其他血液肿瘤；并且可以选自但不限于：肾上腺肿瘤，AIDS相关癌症，肺泡软组织肉瘤，星形细胞瘤，自主神经节肿瘤，膀胱癌(鳞状细胞癌和移行细胞癌)，囊胚性障碍，骨癌(成釉细胞瘤，动脉瘤性骨囊肿，骨软骨瘤，骨肉瘤)，脑和脊髓癌，转移性脑肿瘤，乳腺癌包括三阴性乳腺癌，颈动脉体瘤，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，嫌色细胞肾细胞癌，透明细胞癌，结肠癌，结肠直肠癌，皮肤良性纤维组织细胞瘤，结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，室管膜瘤，上皮障碍，尤因氏肿瘤，骨外粘液样软骨肉瘤，纤维形成不全性骨，骨纤维发育不良，胆囊和胆管癌，胃癌，胃肠道，妊娠滋养细胞疾病，生殖细胞肿瘤，腺体疾病，头颈癌，下丘脑，肠癌，胰岛细胞瘤，卡波西肉瘤，肾癌(肾母细胞瘤，乳头状肾细胞癌)，白血病，脂肪瘤/良性脂肪瘤，脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤，肝癌(肝母细胞瘤，肝细胞癌)，淋巴瘤，肺癌(小细胞癌，腺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌等)，巨噬细胞疾病，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，多发性内分泌瘤，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，神经母细胞瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状甲状腺癌，甲状旁腺肿瘤，小儿癌，外周神经鞘瘤，嗜铬细胞瘤，垂体肿瘤，前列腺癌，后葡萄膜黑素瘤，罕见血液病，肾转移癌，横纹肌瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮肤癌，组织肉瘤，鳞状细胞癌，胃癌，间质疾病，滑膜肉瘤，睾丸癌，胸腺癌，胸腺瘤，甲状腺转移癌和子宫癌(子宫颈癌，子宫内膜癌和平滑肌瘤)。
在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物将用作前线治疗，并且施用于以前未曾接受过癌症病况治疗的受试者。在其它实施方案中，本发明的化合物和组合物将用于治疗先前已经治疗的受试者(用本发明的组合物或用其它抗癌剂)，并且复发或确定为先前治疗难治性的受试者。在选择的实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗患有复发性肿瘤的受试者。
在选择的方面，增生性障碍将包括实体瘤，包括但不限于肾上腺，肝，肾，膀胱，乳腺，胃，卵巢，子宫颈，子宫，食管，结直肠，前列腺，胰腺，肺(包括小细胞和非小细胞)，甲状腺，癌，肉瘤，胶质母细胞瘤和各种头颈部肿瘤。
在其它优选实施方案中，化合物或组合物将被施用于患有黑素瘤的受试者。更一般地，本文公开的组合物和方法可用于诊断，监测，治疗或预防黑素瘤。本文所用的术语“黑素瘤”包括所有类型的黑素瘤，包括但不限于原发性黑素瘤，恶性黑素瘤，皮肤黑素瘤，皮肤外黑素瘤，浅表性扩散性黑素瘤，息肉样黑素瘤，黑素癌，黑素瘤上皮瘤，黑素瘤肉瘤，原位黑素瘤，结节性恶性黑素瘤，雀斑痣恶性黑素瘤，雀斑样黑素瘤，雀斑样恶性黑素瘤，粘膜雀斑样黑素瘤，粘膜黑素瘤，肢端雀斑样黑素瘤，软组织黑素瘤，眼黑素瘤，侵袭性黑素瘤，家族性非典型性痣和黑素瘤(FAM-M)综合征，结缔组织恶性黑素瘤或葡萄膜黑素瘤。
在选择的方面，所公开的DLL3 CAR治疗在治疗肺癌方面特别有效，所述肺癌包括以下亚型：小细胞肺癌，非小细胞肺癌(例如鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。在选择的实施方案中，DLL3敏感性淋巴细胞可以施用于展现有限阶段疾病或广泛阶段疾病的患者。在其它优选实施方案中，所公开的缀合抗体将被施用于难治性患者(即，在完成初始治疗过程中或之后不久发生疾病的患者)；敏感患者(即那些复发长于主治疗后2-3个月)；或显示对铂类药剂(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如多西紫杉醇，紫杉醇，拉罗他赛(larotaxel)或卡巴他赛(cabazitaxel))的抗性的患者。
在另一个特别优选的实施方案中，所公开的DLL3 CAR治疗在治疗卵巢癌中是有效的，所述卵巢癌包括卵巢浆液性癌和卵巢-乳头状浆液性癌。
所公开的组合物还可用于预防、治疗或诊断具有神经内分泌特征或包括神经内分泌肿瘤的表型的肿瘤。分散内分泌系统产生的真正或规范的神经内分泌肿瘤(NET)相对较少，发病率为每10万人2-5人，但侵袭性较强。神经内分泌肿瘤发生在肾脏，泌尿生殖道(膀胱，前列腺，卵巢，子宫颈和子宫内膜)，胃肠道(结肠，胃)，甲状腺(甲状腺髓样癌)和肺(小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌)。这些肿瘤可能分泌几种激素，包括血清素和/或嗜铬粒蛋白A，可引起称为类癌综合征的衰弱症状。这样的肿瘤可以由阳性免疫组织化学标志物如神经元特异性烯醇化酶(NSE，也称为γ烯醇化酶，基因符号＝ENO2)，CD56(或NCAM1)，嗜铬粒蛋白A(CHGA)和突触小泡蛋白(SYP)或已知表达升高的基因如ASCL1。不幸的是，传统的化学疗法在治疗NET中并不特别有效，肝转移是常见的结果。
虽然所公开的组合物可以有利地用于治疗神经内分泌肿瘤，但是它们也可用于治疗、预防或诊断基因型或表型模拟、类似或表现与规范神经内分泌肿瘤的共同性状的伪神经内分泌肿瘤(pNET)。伪神经内分泌肿瘤或具有神经内分泌特征的肿瘤是由弥漫性神经内分泌系统的细胞或由致癌过程中神经内分泌分化级联异常重新激活的细胞产生的肿瘤。这些pNET通常具有传统定义的神经内分泌肿瘤的某些表型或生物化学特征，包括产生生物活性胺，神经递质和肽激素的子集的能力。组织学上，这样的肿瘤(NET和pNET)具有常见的外观，通常显示密集连接的小细胞，具有bland细胞病理学的最小胞质和圆形到椭圆形的点状细胞核。为了本发明的目的，可以用于定义神经内分泌和伪神经内分泌肿瘤的通常表达的组织学标志物或遗传标志物包括但不限于嗜铬粒蛋白A，CD56，突触小泡蛋白，PGP9.5，ASCL1和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。
因此，本发明的致敏淋巴细胞可有利地用于治疗伪神经内分泌肿瘤和规范的神经内分泌肿瘤。在这方面，ADC可以如本文使用来治疗肾，泌尿生殖道(膀胱，前列腺，卵巢，子宫颈和子宫内膜)，胃肠道(结肠，胃)，甲状腺(甲状腺髓样癌)和肺(小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌)中产生的神经内分泌肿瘤(NET和pNET)。此外，本发明的组合物可用于治疗表达选自NSE，CD56，突触小泡蛋白，嗜铬粒蛋白A，ASCL1和PGP9.5(UCHL1)的一种或多种标志物的肿瘤。也就是说，本发明可以用于治疗患有NSE+或CD56+或PGP9.5+或ASCL1+或SYP+或CHGA+或其某些组合的肿瘤的受试者。
在另一个优选的实施方案中，本发明的DLL3 CAR治疗可用于维持治疗以减少或消除在初次呈现疾病后肿瘤复发的可能性。优选地，障碍将被治疗并且初始肿瘤块消除、减少或以其他方式改善，因此患者无症状或缓解。在这样的时间，即使使用标准诊断程序很少或没有疾病迹象，受试者可以施用药物有效量的所公开的DLL3 CAR治疗一次或多次。在一些实施方案中，调节剂将在一段时间内定期施用，例如每周，每两周，每月，每六周，每两个月，每三个月每六个月或每年。鉴于本文的教导，本领域技术人员可以容易地确定有利的剂量和给药方案以降低疾病复发的可能性。此外，取决于患者的反应和临床和诊断参数，这种治疗可以持续几周，几个月，几年甚至无限期。
在另一个优选的实施方案中，本发明的DLL3 CAR治疗可以用于预防性或作为辅助治疗，以防止或减少减瘤术(debulking procedure)后肿瘤转移的可能性。如在本公开内容中所使用的，“减瘤术”被广泛地定义，并且意指消除、减少、治疗或改善肿瘤或肿瘤增生的任何程序、技术或方法。示例性的减瘤术包括但不限于手术，放射治疗(即束辐射)，化疗，免疫疗法或消融。鉴于本公开内容，在本领域技术人员容易确定的适当时间，所公开的DLL3CAR治疗可以如通过临床、诊断或治疗方法提出的那样施用以减少肿瘤转移。DLL3致敏淋巴细胞可以使用标准技术测定的药学有效剂量施用一次或多次。优选地，给药方案将伴随有允许其被修饰的适当的诊断或监测技术。
本发明的其它实施方案包括将所公开的DLL3 CAR治疗施用于无症状但具有发展增生性障碍风险的受试者。也就是说，本发明的DLL3 CAR治疗可以真正的预防意义使用，并且给予已经被检查或测试并且具有一个或多个显著的危险因素(例如基因组适应症，家族史，体内或体外试验结果等)、但尚未发展成肿瘤的患者。在这种情况下，本领域技术人员将能够通过经验观察或通过接受的临床实践来确定有效的给药方案。
IX.组合疗法
如前所讨论的，应当理解，本文所述的DLL3 CAR治疗可以与其他临床肿瘤学治疗组合使用。通常，本发明的治疗可以与治疗部分或药物如抗癌剂一起使用，包括但不限于细胞毒性剂，细胞抑制剂，抗血管生成剂，减瘤剂，化学治疗剂，放射治疗剂，靶向抗癌剂，生物反应调节剂，癌症疫苗，细胞因子，激素疗法，抗转移剂和免疫治疗剂。
组合疗法可能有助于预防或治疗癌症和有助于预防癌症的转移或复发。本文所用的“组合疗法”是指施用包含至少一种DLL3 CAR治疗和至少一种治疗部分(例如抗癌剂)的组合，其中组合优选在癌症治疗中具有治疗协同作用或改善可测量的治疗效果相比于(i)单独使用的DLL3 CAR治疗或(ii)单独使用的治疗部分，或(iii)在不添加DLL3 CAR治疗的情况下将治疗部分与另一治疗部分组合使用。本文所用的术语“治疗协同作用”或“协同作用”是指DLL3 CAR治疗与一种或多种治疗部分的组合，其治疗效果大于DLL3 CAR治疗和一个或多个治疗部分的累加效应。
通过与对照或基线测量的比较来定量所公开组合的期望结果。如本文所使用的，诸如“改进”、“增加”或“减少”的相对术语指示相对于对照(例如在本文的治疗开始之前的相同个体中的测量值，或一个对照个体(或多个对照个体)中在不存在本文的DLL3 CAR治疗的情况下、但存在其它治疗部分(例如护理治疗标准)的情况下的测量值)的值。代表性的对照个体是与被治疗的个体相同形式的癌症患者，其与被治疗的个体大约相同的年龄(以确保被治疗个体和对照个体的疾病阶段可比较)。
对治疗反应的改变或改善通常具有统计学意义。如本文所使用的，术语“显著性”或“显著的”涉及在两个或多个实体之间存在非随机关联的概率的统计分析。为了确定关系是否“显著的”或具有“显著性”，可以计算“p值”。低于用户定义的截断点的p值被认为是显著的。小于或等于0.1，小于0.05，小于0.01，小于0.005，或小于0.001的p值可以被认为是显著的。
协同治疗效果可能是由单一治疗部分或DLL3 CAR治疗引起的治疗效果或由给定组合的DLL3 CAR治疗或单一治疗部分引起的治疗效果的总和的至少约两倍的效果，或至少约五倍，或至少约十倍，或至少约二十倍，或至少约五十倍，或至少约一百倍。与单一治疗部分或DLL3 CAR治疗引起的治疗效果或由给定组合的DLL3 CAR治疗或单一治疗部分引起的治疗效果的总和相比，治疗效果的增加至少10％也可以观察到协同治疗效果，或至少20％，或至少30％，或至少40％，或至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少100％，或更多。协同效果也是当它们组合使用时允许治疗剂减量给药的效果。
在实践组合疗法中，可以使用相同或不同的施用途径将DLL3 CAR治疗和治疗部分以单一组合物或作为两种或更多种不同组合物同时施用于受试者。或者，用DLL3 CAR处理的治疗可以在治疗部分治疗之前或之后，例如从几分钟到几周的间隔。在一个实施方案中，CAR治疗部分和抗体或ADC两者在彼此约5分钟至约两周内施用。在其他实施方案中，在施用抗体和治疗部分之间可能过去若干天(2、3、4、5、6或7)，若干周(1、2、3、4、5、6、7或8)或若干月(1、2、3、4、5、6、7或8)。
可以各种安排施用组合疗法直到病情得到治疗、缓解或治愈为止，如每日一次，两次或三次，每两天一次，每三天一次，每周一次，每两周一次，每月一次，每两个月一次，每三个月一次，每六个月一次，或者可以不间断地进行施用。抗体和治疗部分可以间隔数天或数周施用；或者可以给出一系列DLL3 CAR治疗，随后用另外的治疗部分进行一次或多次治疗。在一个实施方案中，DLL3 CAR与一个或多个治疗部分组合施用于短治疗周期。在其它实施方案中，组合治疗被施用于长治疗周期。组合疗法可以通过任何途径进行。
在选择的实施方案中，本发明的化合物和组合物可与检查点抑制剂如PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合使用。PD-1及其配体PD-L1是抗肿瘤T淋巴细胞应答的负调节因子。在一个实施方案中，组合疗法可以包括施用DLL3致敏淋巴细胞以及抗PD-1抗体(例如pembrolizumab,nivolumab,pidilizumab)和任选的一种或多种其它治疗部分。在另一个实施方案中，组合疗法可以包括施用DLL3致敏淋巴细胞以及抗PD-L1抗体(例如avelumab,atezolizumab,durvalumab)和任选的一种或多种其它治疗部分。在另一个实施方案中，组合疗法可以包括施用DLL3致敏淋巴细胞以及对使用检查点抑制剂和/或靶向BRAF组合疗法治疗后继续进展的患者施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1(例如易普利姆玛和vemurafenib或dabrafinib)。
在一些实施方案中，致敏淋巴细胞可以与各种一线癌症治疗组合使用。在一个实施方案中，组合疗法包括使用本发明的组合物和细胞毒性剂如异环磷酰胺，丝裂霉素(mytomycin)C，长春地辛，长春花碱，依托泊苷，伊立替康(ironitecan)，吉西他滨，紫杉烷，长春瑞滨，氨甲蝶呤和培美曲塞和任选的一种或更多其他治疗部分。
在另一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和基于铂的药物(例如卡铂或顺铂)和任选的一种或多种其它治疗部分(例如长春瑞滨；吉西他滨；紫杉烷，例如多西紫杉醇或紫杉醇；伊立替康；或培美曲塞)。
在一个实施方案中，例如在治疗BR-ERPR，BR-ER或BR-PR癌症中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和描述为“激素疗法”的一种或多种治疗部分。本文所用的“激素疗法”是指例如他莫昔芬；促性腺激素或促黄体生成素释放激素(GnRH或LHRH)；依维莫司和依西美坦；托瑞米芬；或芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，依西美坦或氟维司群)。
在另一个实施方案中，例如在治疗BR-HER2中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和曲妥单抗或ado-trastuzumab emtansine和任选的一种或多种其它治疗部分(例如帕妥珠单抗和/或多西紫杉醇)。
在一些实施方案中，例如在转移性乳腺癌的治疗中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和紫杉烷(例如多西紫杉醇或紫杉醇)和任选的另外的治疗部分，例如蒽环霉素(例如多柔比星或表柔比星)和/或艾日布林。
在另一个实施方案中，例如在转移性或复发性乳腺癌或BRCA-突变型乳腺癌的治疗中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和甲地孕酮以及任选的另外的治疗部分。
在另外的实施方案中，例如在治疗BR-TNBC中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如BMN-673，奥拉帕尼，rucaparib和veliparib)和任选的另外的治疗部分。
在另一个实施方案中，例如在乳腺癌的治疗中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和环磷酰胺以及任选的另外的治疗部分(例如多柔比星，紫杉烷，表柔比星，5-FU和/或氨甲蝶呤)。
在另一个实施方案中，用于治疗EGFR阳性NSCLC的组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和afatinib和任选的一种或多种其它治疗部分(例如厄洛替尼和/或贝伐单抗)。
在另一个实施方案中，用于治疗EGFR阳性NSCLC的组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和厄洛替尼以及任选的一种或多种其它治疗部分(例如贝伐单抗)。
在另一个实施方案中，用于治疗ALK阳性NSCLC的组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和ceritinib以及任选的一种或多种其它治疗部分。
在另一个实施方案中，用于治疗ALK阳性NSCLC的组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和crizotinib以及任选的一种或多种其它治疗部分。
在另一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和贝伐单抗以及任选的一种或多种其它治疗部分(例如紫杉烷，例如多西紫杉醇或紫杉醇；和/或铂类似物)。
在另一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和贝伐单抗以及任选的一种或多种其它治疗部分(例如吉西他滨和/或铂类似物)。
在一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和基于铂的药物(例如卡铂或顺铂)类似物和任选的一种或多种其它治疗部分(例如紫杉烷，例如多西紫杉醇和紫杉醇)。
在一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和基于铂的药物(例如卡铂或顺铂)类似物和任选的一种或多种其它治疗部分(例如紫杉烷，例如多西紫杉醇和紫杉醇，和/或吉西他滨和/或多柔比星)。
在特定实施方案中，用于治疗铂抗性肿瘤的组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和多柔比星和/或依托泊苷和/或吉西他滨和/或长春瑞滨和/或异环磷酰胺和/或甲酰四氢叶酸调节的5-氟尿嘧啶和/或贝伐单抗和/或他莫昔芬；和任选的一种或多种其它治疗部分。
在另一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和PARP抑制剂以及任选的一种或多种其它治疗部分。
在另一个实施方案中，组合疗法包括使用DLL3 CAR治疗和贝伐单抗以及任选的环磷酰胺。
组合疗法可以包括DLL3 CAR治疗和对包含突变或异常表达的基因或蛋白(例如BRCA1)的肿瘤有效的化学治疗部分。
更一般地，本发明的DLL3 CAR治疗可以与许多抗癌剂组合使用。本文所用的术语“抗癌剂”或“化学治疗剂”是“治疗部分”的一个子集，其又是描述为“药学活性部分”的药剂的子集。更具体地，“抗癌剂”是指可以用于治疗细胞增生性障碍如癌症的任何药剂，并且包括但不限于细胞毒性剂，细胞抑制剂，抗血管生成剂，减瘤剂，化学治疗剂，放射治疗和放射治疗剂，靶向抗癌剂，生物反应调节剂，治疗性抗体，癌症疫苗，细胞因子，激素治疗，抗转移剂和免疫治疗剂。应当理解，在如上讨论的选择的实施方案中，这样的抗癌剂可以包含抗体药物偶联物，并且可以在施用前与抗体相关联。
术语“细胞毒性剂”(其也可以是抗癌剂)是指对细胞有毒性并降低或抑制细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。通常，该物质是衍生自活生物体的天然存在的分子(或合成制备的天然产物)。细胞毒性剂的实例包括但不限于细菌的小分子毒素或酶促活性毒素(例如白喉毒素，假单胞菌内毒素和外毒素，葡萄球菌肠毒素A)，真菌(例如α帚曲毒蛋白，局限曲菌素)，植物(例如相思豆毒蛋白，蓖麻毒素，modeccin，槲寄生凝集素，美洲商陆抗病毒蛋白，皂草毒蛋白，多花白树毒蛋白，momoridin，天花粉蛋白，大麦毒素，Aleurites fordii蛋白，香石竹毒蛋白，Phytolacca mericana蛋白(PAPI，PAPII和PAP-S)，苦瓜抑制剂，麻疯树毒蛋白，巴豆毒蛋白，肥皂草抑制剂，mitegellin，局限曲菌素，酚霉素，新霉素和单端孢霉烯)或动物(例如细胞毒性核糖核酸酶，例如细胞外胰腺核糖核酸酶；DNA酶I，包括其片段和/或变体)。
抗癌剂可以包括抑制或被设计为抑制癌细胞或可能成为癌性或产生致瘤性后代的细胞(例如致瘤细胞)的任何化学试剂。这种化学试剂通常针对细胞生长或分裂所必需的细胞内过程，因此对通常生长和快速分裂的癌细胞特别有效。例如长春新碱解聚微管，从而抑制细胞进入有丝分裂。这些试剂通常经常施用，并且通常组合是最有效的，例如在制剂CHOP中。
可以与本发明的DLL3 CAR治疗组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于烷化剂，烷基磺酸酯，阿那曲唑，鹅膏蕈碱，氮丙啶，乙烯亚胺和methylamelamine，acetogenin，喜树碱，BEZ-235，硼替佐米，苔藓抑素，callystatin，CC-1065，ceritinib，crizotinib，念珠藻素，尾海兔素,duocarmycin,eleutherobin,厄洛替尼,pancratistatin,a sarcodictyin,spongistatin,氮芥,抗生素,烯二炔dynemicin,双磷酸盐,esperamicin,色蛋白烯二炔抗生素生色团,aclacinomysins,放线菌素,authramycin,重氮丝氨酸,博来霉素,cactinomycin,canfosfamide,carabicin,洋红霉素,嗜癌菌素,chromomycinis,环磷酰胺,dactinomycin,柔红霉素,detorubicin,6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸,多柔比星,表柔比星,esorubicin,依西美坦,氟尿嘧啶,氟维司群,吉非替尼,伊达比星,拉帕替尼,来曲唑,lonafarnib,marcellomycin,醋酸甲地孕酮,丝裂霉素,霉酚酸,nogalamycin,橄榄霉素,pazopanib,peplomycin,potfiromycin,嘌呤霉素,quelamycin,雷帕霉素,rodorubicin,索拉非尼,链黑菌素,链脲佐菌素,他莫西芬,柠檬酸他莫西芬,替莫唑胺,tepodina,替吡法尼,tubercidin,乌苯美司,凡德他尼,vorozole,XL-147,zinostatin,zorubicin；抗代谢物,叶酸类似物,嘌呤类似物,雄激素,抗肾上腺素,叶酸补充药如亚叶酸(frolinic acid),aceglatone,醛磷酰胺糖苷,氨基酮戊酸,恩尿嘧啶,安吖啶,bestrabucil,bisantrene,edatraxate,defofamine,demecolcine,diaziquone,elfornithine,依利醋铵,埃博霉素,etoglucid,硝酸镓,羟基脲,香菇多糖,lonidainine,美登木素生物碱,mitoguazone,米托蒽醌,mopidanmol,nitraerine,pentostatin,phenamet,pirarubicin,losoxantrone,podophyllinic acid,2-乙酰肼,甲基苄肼,多糖复合物,razoxane；瑞藏芯；SF-1126,sizofiran；spirogermanium；tenuazonic acid；triaziquone；2,2',2"-trichlorotriethylamine；单端孢霉烯族化合物(T-2毒素,verracurin A,roridin A和anguidine)；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；mitolactol；pipobroman；gacytosine；阿拉伯糖苷；环磷酰胺；thiotepa；紫杉烷类,chloranbucil；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物,长春花碱；铂；依托泊苷；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春花新碱；长春瑞滨；novantrone；替尼泊苷；edatrexate；柔红霉素；氨基蝶呤；xeloda；伊班膦酸；依立替康,拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸；类视黄醇；卡培他滨；考布他汀；甲酰四氢叶酸；奥沙利铂；XL518,PKCα,Raf,H-Ras,EGFR和VEGF-A的抑制剂，其降低细胞增殖，和药学上可接受的盐或溶剂合物，上述任何一种的酸或衍生物。该定义中还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体抗体，芳香酶抑制剂，其抑制调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶，和抗雄激素；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，核酶如VEGF表达抑制剂和HER2表达抑制剂；疫苗， rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂； rmRH；长春瑞滨和Esperamicin及其药学上可接受的盐或溶剂合物，上述任何一种的酸或衍生物。
特别优选的抗癌剂包括商业或临床上可用的化合物，例如厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)，多西紫杉醇(Sanofi-Aventis)，5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)，吉西他滨(Lilly)，PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)，顺铂(顺式二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)，卡铂(CAS号41575-94-4)，紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)，曲妥珠单抗(Genentech)，替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，Schering Plough)，他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯丁基-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺， )和多柔比星另外的商业或临床可用的抗癌剂包括奥沙利铂(Sanofi),bortezomib(Millennium Pharm.),sutent(SU11248,Pfizer),来曲唑(Novartis),甲磺酸伊马替尼(Novartis),XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO 2007/044515),ARRY-886(Mek抑制剂,AZD6244,ArrayBioPharma,Astra Zeneca),SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals),BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis),XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis),PTK787/ZK 222584(Novartis),氟维司群(AstraZeneca),甲酰四氢叶酸(亚叶酸),雷帕霉素(西罗莫司,Wyeth),拉帕替尼(GSK572016,Glaxo SmithKline),lonafarnib(SARASARTM,SCH 66336,Schering Plough),索拉非尼(BAY43-9006,Bayer Labs),吉非替尼(AstraZeneca),依立替康(CPT-11,Pfizer),替吡法尼(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson),ABRAXANETM(不含Cremophor),紫杉醇的白蛋白工程改造纳米粒子制剂(AmericanPharmaceutical Partners,Schaumberg,Il),凡德他尼(rINN,ZD6474,AstraZeneca),chloranmbucil,AG1478,AG1571(SU 5271；Sugen),temsirolimus(Wyeth),帕唑帕尼(GlaxoSmithKline),canfosfamide(Telik),thiotepa和环磷酰胺长春瑞滨卡培他滨(Roche),他莫西芬(包括柠檬酸他莫西芬,(toremifine citrate)(醋酸甲地孕酮),(依西美坦；Pfizer),formestanie,法曲唑,(vorozole),(来曲唑；Novartis),和(阿那曲唑；AstraZeneca)。
术语“药学上可接受的盐”或“盐”是指分子或大分子的有机或无机盐。酸加成盐可以与氨基形成。示例性的盐包括但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，鞣酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，gentisinate，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))的盐。药学上可接受的盐可以包括另外的分子，例如乙酸根离子，琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。当多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分时，该盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“药学上可接受的溶剂合物”或“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子和分子或大分子的缔合。形成药学上可接受的溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸和乙醇胺。
在其它实施方案中，本发明的DLL3 CAR治疗可以与目前临床试验或市售的许多抗体(或免疫治疗剂)中的任何一种组合使用。所公开的抗体可以与选自abagovomab,adecatumumab,afutuzumab,阿仑单抗,altumomab,amatuximab,anatumomab,arcitumomab,atezolizumab,avelumab,bavituximab,bectumomab,贝伐单抗,bivatuzumab,blinatumomab,brentuximab,cantuzumab,catumaxomab,西妥昔单抗,citatuzumab,cixutumumab,clivatuzumab,conatumumab,daratumumab,drozitumab,duligotumab,dusigitumab,detumomab,dacetuzumab,dalotuzumab,durvalumab,ecromeximab,elotuzumab,ensituximab,ertumaxomab,etaracizumab,farletuzumab,ficlatuzumab,figitumumab,flanvotumab,futuximab,ganitumab,吉妥珠单抗,girentuximab,glembatumumab,替伊莫单抗,igovomab,imgatuzumab,indatuximab,inotuzumab,intetumumab,易普利姆玛,iratumumab,labetuzumab,lexatumumab,lintuzumab,lorvotuzumab,lucatumumab,mapatumumab,马妥珠单抗,milatuzumab,minretumomab,mitumomab,moxetumomab,narnatumab,naptumomab,necitumumab,尼妥珠单抗,nivolumab,nofetumomabn,obinutuzumab,ocaratuzumab,ofatumumab,olaratumab,奥拉帕尼,onartuzumab,oportuzumab,oregovomab,帕尼单抗,parsatuzumab,patritumab,pembrolizumab,pemtumomab,帕妥珠单抗,pidilizumab,pintumomab,pritumumab,racotumomab,radretumab,ramucirumab,rilotumumab,利妥昔单抗,robatumumab,satumomab,selumetinib,sibrotuzumab,siltuximab,simtuzumab,solitomab,tacatuzumab,taplitumomab,tenatumomab,teprotumumab,tigatuzumab,托西莫单抗,曲妥珠单抗,tucotuzumab,ublituximab,veltuzumab,vorsetuzumab,votumumab,zalutumumab,CC49,3F8,MDX-1105及其组合的抗体组合。
其他特别优选的实施方案包括所公开的组合物使用经批准用于癌症治疗的抗体，包括但不限于利妥昔单抗，吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamcin),阿仑单抗,替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan),托西莫单抗,贝伐单抗,西妥昔单抗,patitumumab,ofatumumab,易普利姆玛和brentuximab vedotin。本领域技术人员将能够容易地鉴定与本文的教导相容的另外的抗癌剂。
本发明还提供了DLL3 CAR治疗与放射治疗的组合(即，用于在肿瘤细胞内局部诱导DNA损伤的任何机制，例如γ照射，X射线，UV照射，微波，电子发射等)的组合。还考虑使用放射性同位素向肿瘤细胞的定向递送的组合治疗，并且所公开的DLL3 CAR治疗可以与靶向抗癌剂或其它靶向工具结合使用。通常，辐射治疗在约1至约2周的时间段内以脉冲形式施用。辐射治疗可以施用于患有头颈部癌症的受试者约6至7周。任选地，放射治疗可以以单一剂量或多个顺序剂量施用。
X.诊断
本发明提供用于检测、诊断或监测任何淋巴细胞转导的效率或任何DLL3致敏淋巴细胞对肿瘤细胞(包括致瘤细胞)的影响的体外和体内方法。这样的方法包括鉴定患有癌症的个体(例如DLL3阳性肿瘤)用于治疗或监测癌症进展，包括用本文所述的抗体查询患者或从患者获得的样品(体内或体外)之前或之后用DLL3致敏淋巴细胞治疗，并检测抗体与样品中结合的或游离的靶分子的存在或不存在或结合水平。在一些实施方案中，DLL3抗体将包含本文的可检测标记或报道分子。在其它实施方案(例如原位杂交或ISH)中，与基因组DLL3决定子反应的核酸探针将用于增生性疾病的检测、诊断或监测。
更一般地，可以使用本领域普通技术人员可用于蛋白或核酸分析的任何一种技术来测量DLL3决定子的存在和/或水平，例如直接物理测量(例如质谱)，结合测定(例如免疫测定，凝集测定和免疫层析测定)，聚合酶链式反应(PCR，RT-PCR；RT-qPCR)技术，支链寡核苷酸技术，Northern印迹技术，寡核苷酸杂交技术和原位杂交技术。该方法还可以包括测量由化学反应产生的信号，例如光吸收的变化，荧光的变化，化学发光或电化学发光的产生，反射率的变化，折射率或光散射，积聚或释放来自表面的可检测标记，氧化或还原或氧化还原物质，电流或电位，磁场变化等。合适的检测技术可以通过测量标记的结合试剂通过标记的测量参与来检测结合事件它们的光致发光(例如通过荧光测量，时间分辨荧光，隐失波荧光，上转换磷光体，多光子荧光等)，化学发光，电化学发光，光散射，光吸收，放射性，磁场，酶活性(例如通过酶反应测定酶活性导致光吸收或荧光的变化或导致化学发光的发射)。或者，可以使用不需要使用标签的检测技术，例如基于测量质量(例如表面声波测量)，折射率(例如表面等离子体共振测量)或分析物的固有发光的技术。
在一些实施方案中，检测剂与样品中的特定细胞或细胞组分的结合表明样品可含有致瘤细胞，从而表示可以用本文所述的组合物可有效地治疗患有癌症的个体。
在某些优选实施方案中，测定可以包括免疫组织化学(IHC)测定或其变体(例如荧光，显色，标准ABC，标准LSAB等)，免疫细胞化学或其变体(例如直接，间接，荧光，显色等))或原位杂交(ISH)或其变体(例如显色原位杂交(CISH)或荧光原位杂交(DNA-FISH或RNA-FISH)))
在这方面，本发明的某些方面包括使用标记的DLL3用于免疫组织化学(IHC)。更具体地，DLL3IHC可用作诊断工具以帮助诊断各种增生性障碍并监测对包括DLL3抗体治疗的治疗的潜在反应。如本文所讨论并且在实施例中所示，可以在化学固定(包括但不限于：甲醛，戊二醛，四氧化锇，重铬酸钾，乙酸，醇，锌盐，氯化汞，四氧化铬和苦味酸)和包埋(包括但不限于：二醇甲基丙烯酸酯，石蜡和树脂)或通过冷冻保存的组织进行相容的诊断测定。此类测定可用于指导治疗决定并确定给药方案和时机。
本发明的其它特别相容的方面涉及使用原位杂交来检测或监测DLL3决定子。原位杂交技术或ISH是本领域技术人员众所周知的。简言之，固定细胞，并且将含有特异性核苷酸序列的可检测探针加入到固定细胞中。如果细胞含有互补核苷酸序列，则可被检测到的探针将与它们杂交。使用本文所示的序列信息，可以设计探针以鉴定表达基因型DLL3决定子的细胞。探针优选与对应于此类决定子的核苷酸序列杂交。可以常规优化杂交条件以最小化非完全互补杂交带来的背景信号，尽管优选地，探针优选与所选择的DLL3决定子完全互补。在选择的实施方案中，探针用连接到探针的荧光染料标记，其可以通过标准荧光方法容易地检测。
相容的体内治疗诊断(theragnostics)或诊断测定可以包括本领域公认的成像或监测技术，例如磁共振成像，计算机断层摄影(例如CAT扫描)，正电子断层摄影(例如PET扫描)，放射照相术，超声波等，如本领域技术人员已知的。
在特别优选的实施方案中，本文公开的抗体可用于检测和定量患者样品(例如血浆或血液)中特定决定子(例如DLL3)的水平，其进而可以在用DLL3致敏淋巴细胞治疗之前和之后用于检测、诊断或监测增生性障碍。在相关实施方案中，本文公开的抗体可以与所公开的DLL3致敏淋巴细胞的治疗组合用于体内或体外检测、监测和/或定量循环肿瘤细胞(WO2012/0128801)。在其它实施方案中，循环肿瘤细胞可以包含致瘤细胞。
在本发明的某些实施方案中，受试者或受试者样品中的致瘤细胞可以在DLL3 CAR治疗或方案之前使用所公开的抗体建立基线的方法进行评估或表征。在其他实例中，可以从衍生自被治疗的受试者的样品评估致瘤细胞。
XI.制品
本发明还包括药物包装和包含一个或多个容器的试剂盒，其中容器可以包含一个或多个转化剂量的本发明的DLL3 CAR质粒或载体。在某些实施方案中，包装或试剂盒含有包含编码DLL3 CAR的核酸的载体制剂(例如慢病毒或逆转录病毒)，其具有或不具有一种或多种另外的试剂和任选的影响转导的工具。优选地，试剂盒将进一步包括在施用之前监测和表征DLL3致敏淋巴细胞的制备的工具。
某些其他实施方案将包括结合、含有或容纳DLL3致敏淋巴细胞的液体制剂(分散体、悬浮液或溶液)的容器。在选择的实施方案中，DLL3致敏淋巴细胞将是同种异体的。在其它实施方案中，DLL3致敏淋巴细胞将包含自体宿主细胞。在某些其它实施方案中，液体制剂将包含药学上可接受的载体。
在选择的方面，与本发明相容的试剂盒将允许用户产生DLL3敏感性淋巴细胞，监测转导速率并表征所得到的DLL3敏感性淋巴细胞群以确保施用前的质量。因此，本发明的试剂盒通常可含有CAR核酸(或载体)的药学上可接受的制剂和任选的一种或多种在相同或不同容器中的试剂。在优选的实施方案中，DLL3 CAR载体将包含允许转导所选宿主细胞以提供所公开的致敏淋巴细胞的病毒载体(例如慢病毒或逆转录病毒)。在某些实施方案中，所选择的宿主细胞将是自体的，而在其它实施方案中，所选择的宿主细胞将是同种异体的。本发明的一些方面涉及包含同种异体细胞以及DLL3 CAR载体的试剂盒。其它实施方案包括结合包含同种异体DLL3致敏淋巴细胞的药物组合物的试剂盒或容器。其它制品包括在药学上可接受的载体中结合或容纳自体DLL3致敏淋巴细胞的液体制剂的容器。在所有这样的试剂盒中，容器可以包括输液袋、小瓶、注射器或瓶，其将允许DLL3致敏淋巴细胞直接施用于患者。
试剂盒还可以含有其它药学上可接受的制剂或装置，用于诊断或组合疗法。诊断装置或仪器的实例包括可用于检测、监测、定量或分类与DLL3敏感性淋巴细胞相关的细胞或标志物，转化效率或待治疗的增殖性障碍的那些。在特别优选的实施方案中，该装置可用于在体内或体外检测、监测和/或定量循环的肿瘤细胞。在另外优选的实施方案中，循环肿瘤细胞可以包含致瘤细胞。
当在一种或多种液体溶液中提供试剂盒的选定组分(例如DLL3致敏淋巴细胞)时，液体溶液可以是非水性的，但优选水溶液，特别优选无菌水溶液。试剂盒的制剂(例如病毒载体)也可以以干燥粉末或冻干形式提供，其可以在加入适当的液体后重构。用于重构的液体可以包含在分开的容器中。这样的液体可以包括无菌的、药学上可接受的缓冲剂或其它稀释剂，例如用于注射的抑菌水，磷酸盐缓冲盐水，林格氏溶液或葡萄糖溶液。当试剂盒包含本发明的CAR质粒或载体与另外的试剂组合时，溶液可以以摩尔当量的组合或用一种组分超过另一组分预混合。或者，本发明的质粒和任何任选的共同试剂可以在淋巴细胞转化之前分开保存在不同的容器中。在其它优选实施方案中，试剂盒的容器可以包含同种异体DLL3致敏淋巴细胞的液体制剂。
所公开的试剂盒可以包含一个或多个容器，以及在容器内或之上或与容器结合的标签或包装插页，其指示封闭的组合物可用于治疗增殖性障碍或用于制备用于治疗所选疾病的细胞。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。容器可以由各种材料如玻璃或塑料形成。容器可以包括无菌进入口，例如容器可以是具有可由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
在一些实施方案中，试剂盒可以含有一种工具，通过该工具将DLL3致敏淋巴细胞和任何任选的组分施用于患者，例如一个或多个针或注射器(预填充或空的)、滴眼器、移液管或其它类似器械，该制剂可以从其中注射或引入受试者或施加于身体的患病区域。本发明的试剂盒通常还将包括用于容纳小瓶等的工具以及用于商业销售的封闭限制中的其他组件，例如吹塑成型的塑料容器，所需的小瓶和其他器械放置在其中并保留方法。
XII.杂项
除非本文另有定义，否则与本发明相关的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。此外，在说明书和所附权利要求书中提供的范围包括两个端点和端点之间的所有点。因此，2.0至3.0的范围包括2.0、3.0、2.0和3.0之间的所有点。
通常，本文所述的细胞和组织培养，分子生物学，免疫学，微生物学，遗传学和化学技术是本领域众所周知和常用的技术。本文中使用的与这些技术相关的命名法也是本领域普遍使用的。除非另有说明，否则本发明的方法和技术通常根据本领域众所周知的常规方法进行，并且如在本说明书中引用的各种参考文献中所描述的。
XIII.参考文献
所有专利、专利申请和出版物以及电子可用材料(包括例如GenBank和RefSeq中提供的核苷酸序列以及例如SwissProt，PIR，PRF，PDB中提供的氨基酸序列，以及来自GenBank和RefSeq的注释编码区域的翻译)的完整公开内容通过引用并入本文，而不管短语“通过引用并入”与特定参考相关使用与否。仅为了清楚的理解，给出了上述详述和下面的实施例。应理解其没有不必要的限制。本发明不限于所示出和所描述的具体细节。对于本领域技术人员显而易见的变化包括在由权利要求书限定的本发明中。本文使用的任何章节标题仅用于组织文字的目的，不应被解释为限制所描述的方法的主题。
XIV.序列
本申请中附了包含许多核酸和氨基酸序列的附图和序列表。下表2提供了所包含的序列的概述。
表2
如下文实施例2中所讨论的，上述表2还可用于表示图1A和图1B中描绘的示例性Kabat CDR的SEQ ID NO。更具体地，图1A和图1B表示每个重链(CDRH)和轻链(CDRL)可变区序列的三个Kabat CDR，上表2提供了可应用于轻链的每个CDRL1、CDRL2和CDRL3和重链的每个CDRH1、CDRH2和CDRH3的SEQ ID名称的分配。使用该方法可以将图1A和图1B中列出的每个独特CDR分配为顺序的SEQ ID NO，并且可用于提供本发明的衍生抗体。
XV.肿瘤列表
PDX肿瘤细胞类型用缩写表示，后面是数字，其表示特定的肿瘤细胞系。测试样品的代数由附加到样品名称的p0-p#表示，其中p0表示直接从患者肿瘤获得的未经过传代的样品，p#表示测试之前肿瘤已经通过小鼠传代的次数。如本文所用，肿瘤类型和亚型的缩写如下表3所示：
表3
实施例
因此，通过参考以下通过说明的方式而不意在限制本发明提供的实施例，将更容易地理解如上一般性描述的本发明。这些实施例并不旨在表示以下实验是所有或唯一的实验。除非另有说明，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为或接近大气压。
实施例1
生成鼠抗DLL3抗体
如下制备抗DLL3鼠抗体。在第一次免疫运动中，用等体积的或明矾佐剂乳化的人DLL3-fc蛋白(hDLL3-Fc)接种三只小鼠(以下株各一只：Balb/c、CD-1、FVB)佐剂。hDLL3-Fc融合构建体购自Adipogen International(目录号AG-40A-0113)。每只小鼠用10μg在TiterMax中hDLL3-Fc的乳剂进行初始免疫。然后，每只小鼠用5μg在明矾佐剂中hDLL3-Fc两周一次加强免疫小鼠。在融合前的最终注射是每只小鼠用5μg在PBS中hDLL3-Fc。
在第二次免疫运动中，用等体积的或明矾佐剂乳化的人DLL3-His蛋白(hDLL3-His)接种六只小鼠(以下株各两只：Balb/c、CD-1、FVB)。从工程改造用于过表达hDLL3-His的CHO-S细胞的上清液中纯化重组hDLL3-His蛋白。每只小鼠用10μg在TiterMax中hDLL3-His的乳剂初始免疫。然后，每只小鼠用5μg在明矾佐剂中hDLL3-His两周一次加强免疫小鼠。最终注射是用2×105工程改造用于过表达hDLL3的HEK-293T细胞。
使用固相ELISA测定筛选特异性针对人DLL3的小鼠IgG抗体的小鼠血清。高于背景的阳性信号指示特异性针对DLL3的抗体。简言之，将96孔板(VWR International，目录号610744)以0.5μg/ml在ELISA包被缓冲液中的重组DLL3-His包被过夜。用含有0.02％(v/v)吐温20的PBS洗涤后，用3％(w/v)的PBS中的BSA、200μL/孔室温(RT)封闭孔1小时。滴定小鼠血清(1:100、1:200、1:400和1:800)，并以50μL/孔加入到包被有DLL3的平板中，并在室温下孵育1小时。将板洗涤，然后用以1:10,000稀释的在3％BSA-PBS中或在PBS中的2％FCS中的HRP标记的山羊抗小鼠IgG、50μL/孔在室温下孵育1小时。再次洗涤板，加入40μL/孔的TMB底物溶液(Thermo Scientific 34028)在室温下15分钟。在显影后，加入等体积的2N H2SO4以终止底物显影，并通过分光光度计在OD 450下分析板。
处死血清阳性免疫小鼠，解剖引流淋巴结(腘，腹股沟和髂内)，作为产生抗体的细胞来源。使用BTX型Hybrimmune System(BTX Harvard Apparatus)通过电解融合将B细胞(来自hDLL3-Fc免疫的小鼠的约229×106个细胞和来自hDLL3-His免疫的小鼠的约510×106个细胞)的细胞悬液与非分泌型P3x63Ag8.653骨髓瘤细胞以1:1的比例融合。将细胞重新悬浮在由补充有重氮丝氨酸、15％胎克隆I血清、10％BM Condimed(Roche AppliedSciences)、1mM非必需氨基酸、1mM HEPES、100IU青霉素-链霉素和50μM 2-巯基乙醇的DMEM培养基组成的杂交瘤选择培养基中，并在每个烧瓶的100mL选择培养基的四个T225瓶中培养。将瓶置于含有5％CO2和95％空气的加湿的37℃培养箱中6至7天。
在融合后的第六或七天，从瓶中收集杂交瘤文库细胞，并将在200μL补充的杂交瘤选择培养基(如上所述)中每孔一个细胞(使用FACSAria I细胞分选机)铺板到64个Falcon96-孔板和48个96孔板用于hDLL3-His免疫运动。文库其余部分储存在液氮中。
将杂交瘤培养10天，并使用如下进行的流式细胞术对上清液筛选特异性针对hDLL3的抗体。将每孔1×105个工程改造用于过表达人DLL3、小鼠DLL3(用染料预染色)或食蟹猴DLL3(用Dylight800预染色)的HEK-293T细胞与25μL杂交瘤上清液孵育30分钟。用PBS/2％FCS洗涤细胞，然后用25μL每种样品DyeLight 649标记的山羊抗小鼠IgG、在PBS/2％FCS中以1:300稀释的Fc片段特异性二抗温育。孵育15分钟后，细胞用PBS/2％FCS洗涤两次，并用DAPI重悬浮于PBS/2％FCS中，并通过流式细胞术进行荧光分析，超过用同种型对照抗体染色的细胞的荧光。将剩余的未使用的杂交瘤文库细胞在液氮中冷冻用于将来的文库测试和筛选。
hDLL3-His免疫运动产生约50个鼠抗hDLL3抗体，并且hDLL3-Fc免疫运动产生约90个鼠抗hDLL3抗体。
实施例2
抗DLL3抗体的测序
基于上述，选择结合具有显著高亲和力结合固定化人DLL3或h293-hDLL3细胞的许多示例性不同的单克隆抗体进行测序和进一步分析。来自实施例1中产生的选择的单克隆抗体的轻链可变区和重链可变区的序列分析证实，许多具有新颖的互补决定区并且经常显示出新的VDJ排列。
将将最初选择的表达所需抗体的杂交瘤细胞在试剂( PlusRNA Purification System，Life Technologies)中裂解以制备编码抗体的RNA。将104至105个细胞重新悬浮在1mL Trizol中，并在加入200μL氯仿后剧烈振荡。然后将样品在4℃下离心10分钟，并将水相转移到新的微量离心管中，并加入等体积的70％乙醇。将样品装载在RNeasy Mini旋转柱上，置于2mL收集管中，并根据制造商的说明进行处理。用100μL无RNA酶的水直接至旋转柱膜通过洗脱提取总RNA。RNA制剂的质量通过在1％琼脂糖凝胶中分级分离3μL来确定，然后储存在-80℃直至使用。
使用包含32个小鼠特异性前导序列引物(引物设计成靶向完整的小鼠VH库(repertoire))的5'引物混合物与特异性针对所有小鼠Ig同种型特异的3'小鼠Cγ引物组合扩增每个杂交瘤的Ig重链的可变区。类似地，将包含设计用于扩增每个Vκ小鼠家族的三十二个5'Vκ前导序列的引物混合物与特异特异性针对小鼠κ恒定区的单个反向引物组合使用，以对κ轻链进行扩增和测序。对于含有λ轻链的抗体，使用三个5'VL前导序列与一个特异性针对小鼠λ恒定区的反向引物组合进行扩增。如下使用Qiagen One Step RT-PCR试剂盒从100ng总RNA扩增VH和VL转录物。每个杂交瘤共进行8次RT-PCR反应，Vκ轻链4次，Vγ重链4次。PCR反应混合物包括3μL的RNA、0.5μL的100μM的重链或κ轻链引物(由Integrated DataTechnologies定制合成)、5μL的5×RT-PCR缓冲液、1μL的dNTP、1μL的含有逆转录酶和DNA聚合酶的酶混合物以及0.4μL的核糖核酸酶抑制剂RNasin(1单位)。热循环仪程序为RT步骤50℃30分钟，95℃15分钟，随后30个循环(95℃30秒，48℃30秒，72℃1分钟)。然后在72℃下最后孵育10分钟。
使用与上述用于扩增可变区的相同的特异性可变区引物对提取的PCR产物进行测序。为了制备用于直接DNA测序的PCR产物，根据制造商的操作方案，使用QIAquickTM PCR纯化试剂盒(Qiagen)纯化它们。使用50μL无菌水从旋转柱洗脱DNA，然后直接从两条链测序(MCLAB)。
使用IMGT序列分析工具(http://www.imgt.org/IMGTmedical/sequence_analysis.html)分析选择的核苷酸序列，以鉴定具有最高序列同源性的种系V、D和J基因成员。通过使用专有抗体序列数据库将VH和VL基因与小鼠种系数据库进行比对，将这些衍生序列与Ig V区和J区的已知种系DNA序列进行比较。
图1A描绘了来自抗DLL3抗体的许多新的鼠轻链可变区和衍生自代表性鼠抗DLL3抗体的可变轻链的示例性人源化轻链可变区的连续氨基酸序列(如下文实施例3)。图1B描述了衍生自相同抗DLL3抗体和衍生自提供人源化轻链的相同鼠抗体的人源化重链可变区的新的鼠重链可变区的连续氨基酸序列(如下文实施例3)。鼠轻链和重链可变区氨基酸序列在SEQ ID NO：21-387奇数编号中提供，而人源化轻链和重链可变区氨基酸序列在SEQ IDNO：389-407奇数编号中提供。
因此，总之，图1A和1B提供了许多鼠抗DLL3结合或靶向结构域，称为SC16.3,SC16.4,SC16.5,SC16.7,SC16.8,SC16.10,SC16.11,SC16.13,SC16.15,SC16.18,SC16.19,SC16.20,SC16.21,SC16.22,SC16.23,SC16.25,SC16.26,SC16.29,SC16.30,SC16.31,SC16.34,SC16.35,SC16.36,SC16.38,SC16.41,SC16.42,SC16.45,SC16.47,SC16.49,SC16.50,SC16.52,SC16.55,SC16.56,SC16.57,SC16.58,SC16.61,SC16.62,SC16.63,SC16.65,SC16.67,SC16.68,SC16.72,SC16.73,SC16.78,SC16.79,SC16.80,SC16.81,SC16.84,SC16.88,SC16.101,SC16.103,SC16.104,SC16.105,SC16.106,SC16.107,SC16.108,SC16.109,SC16.110,SC16.111,SC16.113,SC16.114,SC16.115,SC16.116,SC16.117,SC16.118,SC16.120,SC16.121,SC16.122,SC16.123,SC16.124,SC16.125,SC16.126,SC16.129,SC16.130,SC16.131,SC16.132,SC16.133,SC16.134,SC16.135,SC16.136,SC16.137,SC16.138,SC16.139,SC16.140,SC16.141,SC16.142,SC16.143,SC16.144,SC16.147,SC16.148,SC16.149和SC16.150，以及人源化抗体，称为hSC16.13,hSC16.15,hSC16.25,hSC16.34和hSC16.56的注释序列。
在本发明的特定方面，CAR结合结构域特异性地与hDLL3结合，并抗体、包含抗体或与抗体竞争结合，该抗体包含：SEQ ID NO：21的轻链可变区(VL)和SEQ ID NO：23的重链可变区(VH)；或SEQ ID NO：25的VL和SEQ ID NO：27的VH；或SEQ ID NO：29的VL和SEQ ID NO：31的VH；或SEQ ID NO：33的VL和SEQ ID NO：35的VH；或SEQ ID NO：37的VL和SEQ ID NO：39的VH；或SEQ ID NO：41的VL和SEQ ID NO：43的VH；或SEQ ID NO：45的VL和SEQ ID NO：47的VH；或SEQ ID NO：49的VL和SEQ ID NO：51的VH；或SEQ ID NO：53的VL和SEQ ID NO：55的VH；或SEQ ID NO：57的VL和SEQ ID NO：59的VH；或SEQ ID NO：61的VL和SEQ ID NO：63的VH；或SEQ ID NO：65的VL和SEQ ID NO：67的VH；或SEQ ID NO：69的VL和SEQ ID NO：71的VH；或SEQID NO：73的VL和SEQ ID NO：75的VH；或SEQ ID NO：77的VL和SEQ ID NO：79的VH；或SEQ IDNO：81的VL和SEQ ID NO：83的VH；或SEQ ID NO：85的VL和SEQ ID NO：87的VH；或SEQ ID NO：89的VL和SEQ ID NO：91的VH；或SEQ ID NO：93的VL和SEQ ID NO：95的VH；或SEQ ID NO：97的VL和SEQ ID NO：99的VH；或SEQ ID NO：101的VL和SEQ ID NO：103的VH；或SEQ ID NO：105的VL和SEQ ID NO：107的VH；或SEQ ID NO：109的VL和SEQ ID NO：111的VH；或SEQ ID NO：113的VL和SEQ ID NO：115的VH；或SEQ ID NO：117的VL和SEQ ID NO：119的VH；或SEQ IDNO：121的VL和SEQ ID NO：123的VH；或SEQ ID NO：125的VL和SEQ ID NO：127的VH；或SEQ IDNO：129的VL和SEQ ID NO：131的VH；或SEQ ID NO：133的VL和SEQ ID NO：135的VH；或SEQ IDNO：137的VL和SEQ ID NO：139的VH；或SEQ ID NO：141的VL和SEQ ID NO：143的VH；或SEQ IDNO：145的VL和SEQ ID NO：147的VH；或SEQ ID NO：149的VL和SEQ ID NO：151的VH；或SEQ IDNO：153的VL和SEQ ID NO：155的VH；或SEQ ID NO：157的VL和SEQ ID NO：159的VH；或SEQ IDNO：161的VL和SEQ ID NO：163的VH；或SEQ ID NO：165的VL和SEQ ID NO：167的VH；或SEQ IDNO：169的VL和SEQ ID NO：171的VH；或SEQ ID NO：173的VL和SEQ ID NO：175的VH；或SEQ IDNO：177的VL和SEQ ID NO：179的VH；或SEQ ID NO：181的VL和SEQ ID NO：183的VH；或SEQ IDNO：185的VL和SEQ ID NO：187的VH；或SEQ ID NO：189的VL和SEQ ID NO：191的VH；或SEQ IDNO：193的VL和SEQ ID NO：195的VH；或SEQ ID NO：197的VL和SEQ ID NO：199的VH；或SEQ IDNO：201的VL和SEQ ID NO：203的VH；或SEQ ID NO：205的VL和SEQ ID NO：207的VH；或SEQ IDNO：209的VL和SEQ ID NO：211的VH；或SEQ ID NO：213的VL和SEQ ID NO：215的VH；或SEQ IDNO：217的VL和SEQ ID NO：219的VH；或SEQ ID NO：221的VL和SEQ ID NO：223的VH；或SEQ IDNO：225的VL和SEQ ID NO：227的VH；或SEQ ID NO：229的VL和SEQ ID NO：231的VH；或SEQ IDNO：233的VL和SEQ ID NO：235的VH；或SEQ ID NO：237的VL和SEQ ID NO：239的VH；或SEQ IDNO：241的VL和SEQ ID NO：243的VH；或SEQ ID NO：245的VL和SEQ ID NO：247的VH；或SEQ IDNO：249的VL和SEQ ID NO：251的VH；或SEQ ID NO：253的VL和SEQ ID NO：255的VH；或SEQ IDNO：257的VL和SEQ ID NO：259的VH；或SEQ ID NO：261的VL和SEQ ID NO：263的VH；或SEQ IDNO：265的VL和SEQ ID NO：267的VH；或SEQ ID NO：269的VL和SEQ ID NO：271的VH；或SEQ IDNO：273的VL和SEQ ID NO：275的VH；或SEQ ID NO：277的VL和SEQ ID NO：279的VH；或SEQ IDNO：281的VL和SEQ ID NO：283的VH；或SEQ ID NO：285的VL和SEQ ID NO：287的VH；或SEQ IDNO：289的VL和SEQ ID NO：291的VH；或SEQ ID NO：293的VL和SEQ ID NO：295的VH；或SEQ IDNO：297的VL和SEQ ID NO：299的VH；或SEQ ID NO：301的VL和SEQ ID NO：303的VH；或SEQ IDNO：305的VL和SEQ ID NO：307的VH；或SEQ ID NO：309的VL和SEQ ID NO：311的VH；或SEQ IDNO：313的VL和SEQ ID NO：315的VH；或SEQ ID NO：317的VL和SEQ ID NO：319的VH；或SEQ IDNO：321的VL和SEQ ID NO：323的VH；或SEQ ID NO：325的VL和SEQ ID NO：327的VH；或SEQ IDNO：329的VL和SEQ ID NO：331的VH；或SEQ ID NO：333的VL和SEQ ID NO：335的VH；或SEQ IDNO：337的VL和SEQ ID NO：339的VH；或SEQ ID NO：341的VL和SEQ ID NO：343的VH；或SEQ IDNO：345的VL和SEQ ID NO：347的VH；或SEQ ID NO：349的VL和SEQ ID NO：351的VH；或SEQ IDNO：353的VL和SEQ ID NO：355的VH；或SEQ ID NO：357的VL和SEQ ID NO：359的VH；或SEQ IDNO：361的VL和SEQ ID NO：363的VH；或SEQ ID NO：365的VL和SEQ ID NO：367的VH；或SEQ IDNO：369的VL和SEQ ID NO：371的VH；或SEQ ID NO：373的VL和SEQ ID NO：375的VH；或SEQ IDNO：377的VL和SEQ ID NO：379的VH；或SEQ ID NO：381的VL和SEQ ID NO：383的VH；或SEQ IDNO：385的VL和SEQ ID NO：387的VH；或SEQ ID NO：389的VL和SEQ ID NO：391的VH；或SEQ IDNO：393的VL和SEQ ID NO：395的VH；或SEQ ID NO：397的VL和SEQ ID NO：399的VH；或SEQ IDNO：401的VL和SEQ ID NO：403的VH；或SEQ ID NO：405的VL和SEQ ID NO：407的VH。
为了本申请的目的，每个特定抗体的SEQ ID NO是连续的奇数。因此，单克隆抗DLL3抗体SC16.3分别包含轻链和重链可变区的氨基酸SEQ ID NO：21和23；SC16.4包含SEQID NO：25和27；SC16.5包含SEQ ID NO：29和31，等等。编码每个抗体氨基酸序列的相应核酸序列包括在所附序列表中，并且具有紧邻相应氨基酸SEQ ID NO之前的SEQ ID NO。因此，例如SC16.3抗体的VL和VH的SEQ ID NO分别为21和23，编码SC16.3抗体的VL和VH的核酸序列的SEQ ID NO分别为SEQ ID NO：20和22。
应当注意，由于测序异常，某些重链和轻链可变区序列在测序过程中被过早截短。这导致在所报道的FR4序列中省略了一个或多个氨基酸。在此类情况下，已经提供了相容的氨基酸(通过查阅来自其他抗体克隆的相应序列来确定)，以基本上完成可变区序列。例如将残基“IK”添加到图1A中的SC16.22轻链序列(SEQ ID NO：73)的末端，以为完整框架4提供可操作的轻链可变区。将编码加入的氨基酸的碱基类似地加入到相应的核酸序列(SEQ IDNO：72)中以确保一致性。在图1A和1B中的每个这种情况下(但不是在所附序列表中)，加入的氨基酸被加下划线和粗体显示，便于容易确定。图1A和1B中的CDR根据Kabat等(同上)使用专有版本的Abysis数据库进行定义。
实施例3
生成嵌合和人源化的抗DLL3抗体
为了提供与本发明相容的人源化结合结构域的基准(benchmark)，使用本领域公认的技术生成5个(例如SC16.13，SC16.15，SC16.25，SC16.34和SC16.56)示例性嵌合抗DLL3抗体如下。如实施例1所述，从杂交瘤中提取总RNA并进行扩增。从衍生的核酸序列获得关于鼠抗体的VH和VL链的V、D和J基因片段的数据。使用以下限制性位点设计抗体的VH和VL链的前导序列的引物组：针对VH片段的AgeI和XhoI，以及针对VL片段的XmaI和DraIII。用QIAquick PCR纯化试剂盒(Qiagen)纯化PCR产物，然后用限制酶AgeI和XhoI消化VH片段，XmaI和DraIII消化VL片段。纯化VL和VH消化的PCR产物，并分别连接到κCL(SEQ ID NO：5)人轻链恒定区表达载体或IgG1(SEQ ID NO：6)人重链恒定区表达载体中。
用200U T4-DNA连接酶(New England Biolabs)、7.5μL的经消化和纯化的基因特异性PCR产物和25ng线性化载体DNA在10μL总体积中进行连接反应。用3μL连接产物通过热休克在42℃转化感受态大肠杆菌DH10B细菌(Life Technologies)，并铺板到含有浓度为100μg/mL的氨苄青霉素平板上。在纯化和消化经扩增的连接产物后，将VH片段克隆到pEE6.4HuIgG1表达载体(Lonza)的AgeI-XhoI限制性位点，并将VL片段克隆到pEE12.4Hu-κ表达载体(Lonza)的XmaI-DraIII限制性位点。
通过用pEE6.4HuIgG1和pEE12.4Hu-κ表达载体共转染HEK-293T细胞来表达嵌合抗体。在转染之前，将HEK-293T细胞在标准条件下在补充有10％热灭活FCS、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素G的Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)的150mm平板中培养。对于瞬时转染，细胞生长至80％融合。将12.5μg的pEE6.4HuIgG1和pEE12.4Hu-κ载体DNA加入到50μL的1.5mL Opti-MEM中的HEK-293T转染试剂中。将混合物在室温下孵育30分钟并铺板。转染后3至6天收获上清液。通过800×g离心10分钟从细胞碎片中澄清含有重组嵌合抗体的培养物上清液，并在4℃下储存。通过蛋白A亲和层析纯化重组嵌合抗体。
也使用相同的鼠抗DLL3抗体(例如SC16.13，SC16.15，SC16.25，SC16.34和SC16.56)来衍生CDR移植或人源化结合结构域。如下使用专有的计算机辅助CDR移植方法(Abysis Database，UCL Business)和标准分子工程改造技术将鼠抗体人源化。基于人种系抗体序列的框架序列和CDR规范结构与相关小鼠抗体的框架序列和CDR之间的最高同源性设计可变区的人框架区。为了分析的目的，根据Kabat等将氨基酸分配给每个CDR结构域。一旦选择了可变区，就从合成基因片段生成它们(Integrated DNA Technologies)。使用上述的分子方法克隆和表达嵌合抗体的人源化抗体。
每个人源化抗体的选择的人受体可变区的遗传组成显示在紧接下文的表4中。表4中所示的序列对应于图1A和1B中的SEQ ID NO：389和391(hSC16.13)，SEQ ID NO：393和395(hSC16.15)，SEQ ID NO：397和SEQ ID NO：399(hSC16.25)，SEQ ID NO：401和403(hSC16.34)和SEQ ID NO：405和407(hSC16.56)中所示的连续可变区氨基酸序列。表4显示，为了保持所选抗体的有利结合特性，没有框架改变或回复突变是必需的。
表4
虽然在框架区没有残基改变，但是在人源化克隆之一(hSC16.13)中，将突变引入重链CDR2以解决稳定性问题。检查具有经修饰的CDR的抗体的结合亲和力，以确保其等同于相应的嵌合或鼠抗体。
在所选抗体的人源化之后，分析所得的VL和VH链氨基酸序列以确定它们与鼠供体和人受体轻链和重链可变区的同源性。紧接下文的表5中显示的结果表明，与鼠供体序列相比，人源化构建体相对于人受体序列一致表现出更高的同源性。与人源化抗体和供体杂交瘤蛋白序列的同源性(74％-83％)相比，鼠重链和轻链可变区显示与最接近匹配的人种系基因类似的总体百分比同源性(85％-93％)。
表5
使用表面等离子体共振分析每个衍生的人源化构建体，以确定CDR移植过程是否明显改变了它们对DLL3蛋白的表观亲和力。将人源化构建体与包含鼠亲本(或供体)重链和轻链可变域和与人源化构建体中使用的人恒定区基本相同的人恒定区的嵌合抗体进行比较。人源化抗DLL3抗体显示出与嵌合亲本抗体显示的结合特征大致相当的结合特征(数据未显示)。
实施例4
抗DLL3抗体的域和表位作图
为了表征和定位所公开的抗DLL3抗体结合的表位，使用改良的Cochran等，2004(同上)所述的操作方案来进行结构域水平的表位作图。在酵母表面上表达包含DLL3的各个结构域的特定氨基酸序列，并通过流式细胞术测定各抗DLL3抗体的结合。
产生酵母展示质粒构建体用于表达以下构建体：DLL3胞外结构域(氨基酸27-466)；DLL1-DLL3嵌合体，其由与DLL3的EGF样结构域1至6(氨基酸220-466)融合的DLL1的N末端区域和DSL结构域(氨基酸22-225)组成；DLL3-DLL1嵌合体，其由与DLL1的EGF样结构域1至8(氨基酸222-518)融合的DLL3的N末端区域和DSL结构域(氨基酸27-214)组成；EGF1(氨基酸215-249)；EGF2(氨基酸274-310)；EGF1和EGF2(氨基酸215-310)；EGF3(氨基酸312-351)；EGF4(氨基酸353-389)；EGF5(氨基酸391-427)；和EGF6(氨基酸429-465)。有关结构域信息，请一般性参阅UniProtKB/Swiss-Prot数据库条目Q9NYJ7。注意，氨基酸编号引用具有包括在SEQ ID NO：1所示的序列中的前导序列的未加工的DLL3蛋白。为了整体分析N末端区域或EGF结构域，与片段相反，使用具有家族成员DLL1(DLL1-DLL3和DLL3-DLL1)的嵌合体，以最小化蛋白折叠的潜在问题。以前已经显示经结构域作图的抗体不与DLL1交叉反应，表明通过与构建体的DLL3部分结合发生与这些构建体的任何结合。将这些质粒转化入酵母，然后如Cochran等中所述进行生长和诱导。
为了测试与特定构建体的结合，将200,000个表达所需构建体的诱导酵母细胞在PBS+1mg/mL BSA(PBSA)中洗涤两次，并在50μL的0.1μg/mL含有生物素化抗HA克隆3F10(Roche Diagnostics)的PBSA和50nM纯化抗体或1:2稀释的培养7天的杂交瘤的未纯化上清液中孵育。将细胞在冰上孵育90分钟，然后在PBSA中洗涤两次。然后将细胞在50μL具有以下适当二抗的PBSA中孵育：对于鼠抗体，分别以1μg/mL加入Alexa 488缀合的链霉抗生物素蛋白和Alexa 647缀合的山羊抗小鼠(Life Technologies)；对于人源化或嵌合抗体，分别以1μg/mL加入Alexa 647缀合的链霉抗生物素蛋白(Life Technologies)和R-藻红蛋白缀合的山羊抗人(Jackson Immunoresearch)。在冰上孵育20分钟后，用PBSA将细胞洗涤两次，并在FACS Canto II上进行分析。结合DLL3-DLL1嵌合体的抗体被指定为与N末端区域+DSL的结合。特异性结合存在于特定EGF样结构域上的表位的抗体被指定为与其各自结构域的结合(图2)
为了将表位分类为构象(例如不连续)表位或线性表位，将展示DLL3 ECD的酵母在80℃下热处理30分钟以使DLL3 ECD变性，然后在冰冷的PBSA中洗涤两次。使用与上述相同的染色操作方案，通过FACS测试抗DLL3抗体结合变性酵母的能力。与变性和天然酵母均结合的抗体被分类为与线性表位结合，而将与天然酵母而不是变性酵母结合的抗体分类为构象特异性。
测试的抗体的结构域水平表位作图数据的示意性概述如图2所示，结合线性表位的抗体加下划线，并且在确定的情况下，括号中指出相应的仓。图2的概述表明大多数抗DLL3抗体倾向于作图到在DLL3或EGF2的N末端/DSL区域中发现的表位。
使用两种方法之一进一步对所选抗体进行精细表位作图。第一种方法采用根据制造商说明书使用的Ph.D.-12噬菌体展示肽文库试剂盒(New England Biolabs)。将表位作图的抗体以50μg/mL在3mL 0.1M碳酸氢钠溶液(pH8)中包被过夜至Nunc MaxiSorp管(Nunc)上。用在碳酸氢盐溶液中3％BSA溶液封闭管。然后，允许在PBS+0.1％吐温20中的1011个输入噬菌体结合，随后用0.1％吐温20连续洗涤10次以洗去非结合噬菌体。剩余的噬菌体在室温下用1mL的0.2M甘氨酸轻轻搅拌洗脱10分钟，然后用150μL的1M Tris-HCl pH9中和。将洗脱的噬菌体扩增并再次用1011个输入噬菌体进行淘选(pan)，在洗涤步骤过程中用0.5％吐温20增加选择的严格性。使用Qiaprep M13 Spin试剂盒(Qiagen)分离来自第二轮的洗脱的噬菌体的24个噬菌斑的DNA并测序。使用ELISA测定确认克隆噬菌体的结合，其中将经作图的抗体或对照抗体包被到ELISA板上，封闭并暴露于每个噬菌体克隆。使用辣根过氧化物酶缀合的抗M13抗体(GE Healthcare)和1-Step Turbo TMB ELISA溶液(Pierce)检测噬菌体结合。使用Vector NTI(Life Technologies)针对抗原ECD肽序列比较来自特异性结合噬菌体的噬菌体肽序列，以确定结合表位。
或者，使用酵母展示法(Chao等，2007，PMID：17406305)来对所选抗体的表位进行作图。使用核苷酸类似物8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-三磷酸和2'-脱氧-p-核苷-5'-三磷酸(TriLink Bio)用易错PCR产生DLL3 ECD突变体的文库，其靶诱变率为每个克隆一个氨基酸突变。这些转化成酵母展示形式。使用上述用于结构域水平作图的技术，将文库针对50nMHA和抗体结合进行染色。使用FACS Aria(BD)，与野生型DLL3 ECD相比表现出结合丧失的克隆被分选。将这些克隆重新生长，并进行另一轮对失去与靶抗体的结合的FACS分选。使用Zymoprep Yeast Plasmid Miniprep试剂盒(Zymo Research)，分离个体ECD克隆并测序。必要时，使用Quikchange定点诱变试剂盒(Agilent)将重新突变为单突变ECD克隆。
接下来筛选个体ECD克隆以确定结合的丧失是由于表位突变还是导致错误折叠的突变引起的。涉及半胱氨酸、脯氨酸和终止密码子的突变由于错误折叠突变的高可能性而被自动丢弃。然后剩余的ECD克隆对与非竞争的构象特异性抗体结合进行筛选。失去与非竞争的构象特异性抗体结合的ECD克隆被认定为包含错误折叠突变，而保留与野生型DLL3ECD等同结合的ECD克隆被认定为适当折叠。后一组的ECD克隆中的突变被认定为表位中的突变。
所选抗体以及其衍生的包括参与抗体结合的氨基酸残基的表位的概述，列于下表6中。抗体SC16.34和SC16.56与常见氨基酸残基相互作用，这与图2所示的分仓(binning)信息和结构域作图结果一致。此外，发现SC16.23与不同的连续表位相互作用，发现与SC16.34或SC16.56不同仓。注意，为了所附序列表的目的，SEQ ID NO：4在位置204包含占位符氨基酸。
表6
抗体克隆 表位 SEQ ID NO:
SC16.23 Q93,P94,G95,A96,P97 3
SC16.34 G203,R205,P206 4
SC16.56 G203,R205,P206 4
实施例5
生成抗DLL3嵌合抗原受体
制造抗CD19 CAR
为了生成阳性对照CAR构建体，合成编码针对人CD19的第二代CAR的合成开放阅读框(参见US2014/0271635)(Life Technologies)，并将其亚克隆到慢病毒表达载体pCDH-CMV-MCS-EF1-GFP-T2A-Puro(System Biosciences，Mountain View CA)的多克隆位点(MCS)。该抗CD19 CAR开放阅读框从5'至3'包含编码来自人CD8α链的信号前导序列(氨基酸1-21，UniProt登录号P01732-1)的核苷酸，衍生自识别人CD19的小鼠单克隆抗体的scFv(Nicholson等，1997；PMID 9566763)，人CD8α铰链、跨膜结构域和近端区域(氨基酸138-206，UniProt登录号P01732-1)，来自人4-1BB蛋白(氨基酸214-255，UniProt登录号Q07011-1)和人CD3ζ链细胞内信号传导区域(氨基酸52-164，具有Q65K修饰的UniProt登录号P20963-1)的细胞内共刺激信号传导区域。当在淋巴细胞上表达时，得到的CD19CAR-T显示出预期的免疫刺激活性。
除了提供阳性对照之外，还设计了具有限制性位点的抗CD19CAR/慢病毒表达载体，使得抗CD19scFv组分可以容易地去除和用针对任何所选择的决定子的替代结合区组分(例如DLL3)置换。如下所述，该盒式系统(指定为SCT1-XX，其中XX表示特定的DLL3结合结构域组分)用于验证本发明的各种实施方案。注意，根据上下文，SCT命名可以指表达的抗DLL3CAR蛋白，表达CAR蛋白的细胞毒性淋巴细胞，抗DLL3 CAR ORF或包含相同的ORF表达载体(例如慢病毒、逆转录病毒、质粒等)。
制造SCT1-h16.15
为了生成新的抗DLL3 CAR构建体(SCT1-h16.15)，首先通过经由编码五聚体多聚体GlyGlyGlyGlySer(G4S)3(GGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:7)接头的核酸序列，将抗hSC16.15VL(SEQ ID NO：394)和VH(SEQ ID NO：396)可操作地连接在一起提供编码hSC16.15-scFv蛋白的hSC16.15-scFv多核苷酸(SEQ ID NO：15)来合成编码scFv片段的核苷酸序列。示例性核酸和氨基酸序列都在下面列出：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYYNLAWYQQKPGKAPKLLIYTANSLEDVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCKQAYDVPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYWIHWIRQAPGQGLEWMGYINPTVYTEFNQNFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSNFFDYWQGTTVTVSS
(SEQ ID NO:8)
和
gccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtgagaacatttactacaatttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatactgccaatagtttggaagatggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttatttttgtaaacaggcttatgacgttcctccgacgttcggtggaggcaccaagctggaaatcaaaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccaggtactggatacactggatacgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatacatcaaccctacaactgtttatactgagttcaatcagaacttcaaggacagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagaggcggtagtaacttctttgactactggggccaaggcaccactgtcacagtctcctcg
(SEQ ID NO:15)。
随后使用标准分子工程改造技术将hSC16.15-scFv核苷酸序列克隆到SCT1盒中以提供包含抗DLL3 CAR的SCT1-h16.15慢病毒表达载体。在这方面，SCT1-h16.15 CAR包括编码从5'至3'的以下元件的开放阅读框：CD8α链前导区(氨基酸1-21，UniProt P01732-1)，h16.15VL结构域(根据实施例3)，(G4S)3合成接头序列(氨基酸1-15，Huston等，1988)，h16.15 VH结构域(根据实施例3)，人CD8α铰链和跨膜结构域(氨基酸性138-206，UniProt登录号P01732-1)，来自人4-1BB蛋白(氨基酸214-255，UniProt登录号Q07011-1)和人CD3ζ链细胞内信号传导区(氨基酸52-164，具有Q65K修改的UniProt登录号P20963-1)的细胞内共刺激信号传导区。CAR开放阅读框序列确认。图3中示出了SCT1-h16.15 CAR开放阅读框的示意图，而图4A中示出了相应的核酸(SEQ ID NO：9)和氨基酸(SEQ ID NO：10)序列。请注意，在图4A中，并入的sc16.15scFv结合结构域被加下划线(对应于SEQ ID NO：8)。
实施例6
生成另外的示例性抗DLL3嵌合抗原受体
为了进一步证明本发明的范围和适应性，制备了与所公开的DLL3 CAR相容的scFv构建体形式的两个DLL3结合结构域，并且并入到基本如上的SCT1-16CAR中。更具体地，为了生成根据本公开内容的新的抗DLL3结合结构域构建体，通过经由编码五聚体多聚体GlyGlyGlyGlySer(G4S)3(GGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:7)接头的核酸序列，将选择的VL和VH核苷酸序列可操作地连接在一起合成编码scFv的核苷酸序列。在第一种情况下，scFv多核苷酸(scFv-hSC16.13)包含来自hSC16.13的可变轻链和重链序列(SEQ ID NO：388和390)，而在第二种情况下，scFv多核苷酸(scFv-hSC16.25)包含来自hSC16.25的可变轻链和重链序列(SEQ ID NO：396和398)。然后使用工程改造的限制性位点将所得到的编码scFv-hSC16.13(SEQ ID NO：11)和scFv-hSC16.25(SEQ ID NO：13)的核酸构建体插入到SCT1盒中，以提供SCT1-hSC16.13和SCT1-hSC16.25。SCT1-hSC16.13的核酸(SEQ ID NO：16)和氨基酸(SEQ ID NO：17)序列示于图4B，而SCT1-hSC16.25的核酸(SEQ ID NO：18)和氨基酸(SEQID NO：19)序列示于图4C。注意，在两个图中，对应于DLL3scFv结合结构域的氨基酸序列被加下划线，并分别列于SEQ ID NO：12(h16.13scFv)和SEQ ID NO：14(h16.25scFv)。
使用所公开的SCT1盒系统轻松制造这些CAR说明了本发明在各种DLL3结合结构域的选择和并入方面的通用性，并且更一般地说明了构建体的模块化性质。因此，应当理解，本文阐述的DLL3 CAR的概念不限于任何特定的DLL3结合结构域或通过选择任何其它特定组分(例如特定跨膜或信号传导结构域)，只要得到的DLL3致敏淋巴细胞被暴露于表达DLL3的细胞(例如肿瘤细胞)而免疫刺激或激活。
实施例7
慢病毒载体颗粒的生成与表征
来自实施例5和6的示例性DLL3 CAR SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25的慢病毒载体包装如下进行：将10ug所选SCT1-h16质粒，7μg pΔR8.74和4ug的pMD2.G在聚乙烯亚胺(Polysciences)的存在下以1:4的DNA:PEI比共转染到一千万个HEK-293T细胞(ATCC)中。共转染的细胞在37℃(5％CO2)下孵育过夜，随后在第二天进行培养基更换。转染后48小时，收获含有慢病毒颗粒的培养基，并在4℃下以1200rpm离心5分钟澄清以除去细胞碎片。为了沉淀慢病毒载体颗粒，将澄清的培养基在4℃下以19500rpm超速离心2小时。超速离心后弃去上清液，病毒沉淀物重新悬浮于无菌PBS中，储存于-80℃。通过p24 ELISA(CellBiolabs)评估回收的慢病毒载体原料(stock)的定量，并通过标准慢病毒载体滴定法评估基因转移效率(功能滴度)。慢病毒载体原料的典型产量范围为7-15ug/ml的p24抗原，功能滴度范围为1-3×10e8 TU/ml。冷冻保存SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25慢病毒载体原料，直至使用。
如后续实施例所示，可以使用载体原料诱导所需的免疫应答，如在本申请中详细讨论的并在图5中示意性显示。此外，虽然使用SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25作为示例性构建体来说明本发明的各个方面(并且可以在图中被指出)，但是应当理解，本发明的真实范围不限于任何特定的DLL3结合结构域或特定信号传导结构域或其任何示例性构建体，而是涵盖在暴露于表达表达DLL3的肿瘤细胞后实现所需免疫应答的任何DLL3CAR。
实施例8
生成表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25CAR蛋白的永生化T淋巴细胞
在确保有效的病毒转导的10ug/ml聚凝胺(EMD Millipore)的存在下，在感染复数(MOI)为约4的情况下，通过用来自以前的实施例的受试者SCT1-h16慢病毒载体转导一百万个Jurkat E6-1(ATCC)T淋巴细胞，生成表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25的DLL3靶特异性Jurkat淋巴细胞。使细胞在慢病毒颗粒存在下在37℃(5％CO2)下孵育72小时。然后，用含有2ug/ml嘌呤霉素(Life Technologies)的新鲜培养基交换用过的培养基，以阳性选择表达SCT1-h16 CAR的细胞。在嘌呤霉素存在下，使细胞再孵育5天，然后通过流式细胞术评估抗DLL3 CAR表面表达(图6A)。还使用流式细胞术检测在用于表征本发明的CAR构建体的过表达hDLL3的工程改造HEK-293T细胞系的表面上存在hDLL3蛋白(图6B)。
表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25的转导的Jurkat细胞和非转导的Jurkat对照细胞的流式细胞术分析如下进行：收获每个细胞系的106个细胞并通过在1200rpm、4℃下离心5分钟沉淀；去除上清液，将沉淀物在冷PBS/2％FCS中洗涤两次。在去除最终洗涤物的上清液之后，将细胞沉淀物重新悬浮于100微升含有1微克Alexa 647缀合的Affinipure山羊抗人IgG，F(ab')抗体(Jackson ImmunoResearch)的PBS/2％FCS中，并在黑暗中在4℃孵育30分钟。孵育后，将细胞在PBS/2％FCS中洗涤三次，然后重新悬浮于具有DAPI的PBS/2％FCS中(以检测活细胞)。然后根据制造商的说明书在BD FACS CantoII流式细胞仪上分析细胞以提供图6A所示的数据。
类似地，收获HEK-293T亲代细胞或过表达hDLL3的HEK-293T细胞，并用Versene(Life Technologies)分离成单细胞悬液。如上所述洗涤分离的细胞，并在4℃下在暗处用1微克抗DLL3抗体孵育30分钟，然后在PBS/2％FCS中洗涤三次。然后将细胞用每个样品50μL的以1:200在PBS/2％FCS中稀释的AlexaFluor-647标记的山羊抗小鼠IgG，Fc片段特异性二抗(Life Technologies)孵育30分钟，用PBS/2％FCS洗涤三次，并重新悬浮于具有DAPI的PBS/2％FCS中(以检测活细胞)。然后根据制造商的说明书在BD FACS Canto II流式细胞仪上分析细胞以提供图6B所示的数据。
图6A和6B分别表明，受试者SCT1-h16 CAR在转导的Jurkat T淋巴细胞上表达，但在非转导的Jurkat细胞上不表达，并且人DLL3蛋白在工程改造的HEK-293T细胞上表达，但在HEK-293T–未经实验的细胞上不表达。
实施例9
Jurkat-SCT1-h16.15T淋巴细胞接触表达hDLL3的细胞后诱导IL-2产生
通过测量指示CAR介导的T细胞激活的IL-2诱导来评估转导的Jurkat-SCT1-h16.13、Jurkat-SCT1-h16.15和Jurkat-SCT1-h16.25淋巴细胞的靶特异性激活。更具体地，使用来自前述实施例的表达hDLL3的转导的Jurkat淋巴细胞和工程改造的293T细胞，监测IL2水平，以证明与表达hDLL3的细胞接触后，表达CAR的淋巴细胞被激活并发生免疫应答。
在这方面，来自实施例8的Jurkat-SCT1-h16.15淋巴细胞与如通过流式细胞术证明的在细胞表面上过表达hDLL3抗原的HEK-293T细胞(也来自实施例8)共同培养。按照图7A所示的四种不同淋巴细胞:靶(L:T)比进行淋巴细胞与靶HEK-293T-hDLL3细胞的共培养，以评估剂量反应并确定最大IL-2生产条件。共培养物在37℃(5％CO2)下孵育48小时，此时收获培养基并通过以1200rpm离心5分钟澄清细胞碎片。然后根据制造商的说明书通过ELISA(Thermo Scientific)评估澄清的上清液的IL-2产生。为了评估背景IL-2的产生，将非转导的Jurkat细胞(未经实验的Jurkat)与HEK-293T-hDLL3细胞共培养。IL2诱导形式的结果示于图7A中。
类似地，将来自实施例8的三种不同的SCT1-h16淋巴细胞(Jurkat-SCT1-h16.13、Jurkat-SCT1-h16.15和Jurkat-SCT1-h16.25)与工程改造的hDLL3+ HEK-293T细胞以基本如上的3:1的L:T比进行共培养。还是IL2诱导形式的结果示于图7B中。
如图7A所示的数据所证明的，在暴露于表达hDLL3的细胞后，促使Jurkat-SCT1-h16.15淋巴细胞以浓度依赖性方式产生IL-2。另外，图7B所示的数据表明，当暴露于抗原呈递细胞时，各种DLL3 CAR构建体一致诱导IL2产生的能力。更具体地，应当理解，这样的IL-2产生指示在识别表达hDLL3的细胞(包括hDLL3表达致瘤细胞)上的DLL3抗原后SCT1 CAR激活T细胞。关于图7A和7B，通过在含有HEK-293T-DLL3和非转导的Jurkat细胞的共培养物中缺乏可观察到的IL-2产生，进一步阐明了靶特异性CAR介导的Jurkat细胞的激活。
实施例10
生成表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25 CAR蛋白的一级T淋巴细胞
为了证明所公开的CAR可用于提供致敏淋巴细胞，使用人CD3阳性选择试剂盒(Stemcell Technologies)从市售外周血单核细胞制剂(PBMC：AllCells)分离一级人CD3+T淋巴细胞。
在从单个供体分离后，CD3+ T细胞在含有10％热灭活的胎牛血清(Hyclone)、1％青霉素/链霉素(Corning)、1％l-谷氨酰胺(Corning)和10mM HEPES(Corning)的RPMI培养基中培养。在用于激活的1:5比例的CD3/CD28激活珠(Dynabeads)存在下，将T淋巴细胞在37℃(5％CO2)下孵育。每隔一天加入终浓度为50IU/ml的IL-2(Peprotech)。初次激活后24小时，在确保有效的病毒转导的10μg/ml聚凝胺(EMD Millipore)存在下，通过以约5的感染复数(MOI)用基本上如实施例7中所示生成的CAR慢病毒载体转导一百万个T细胞，生成表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25的DLL3靶特异性T淋巴细胞。将细胞在37℃(5％CO2)下在慢病毒颗粒存在下孵育72小时，然后通过流式细胞术评估抗DLL3 CAR表面表达。
表达SCT1-h16.13、SCT1-h16.15或SCT1-h16.25的转导T淋巴细胞和非携带CAR的T淋巴细胞对照细胞的流式细胞术分析如下进行：收获每个样品的106个细胞并通过在1200rpm、4℃下离心5分钟沉淀；去除上清液，将沉淀物在冷PBS/2％FCS中洗涤两次。在去除最终洗涤物的上清液之后，将细胞沉淀物重新悬浮于100微升含有1微克Alexa 647缀合的Affinipure山羊抗人IgG，F(ab')抗体(Jackson ImmunoResearch)的PBS/2％FCS中，并在黑暗中在4℃孵育30分钟。孵育后，将细胞在PBS/2％FCS中洗涤三次，然后重新悬浮于具有DAPI的PBS/2％FCS中(以检测活细胞)。然后根据制造商的说明书在BD FACS CantoII流式细胞仪上分析细胞以提供图8所示的数据。
图8清楚地表明SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25在转导的一级T淋巴细胞(即致敏淋巴细胞)上表达，但在非转导淋巴细胞上不表达。
实施例11
表达DLL3靶抗原的细胞的生成与表征
如实施例8，使用流式细胞术检测在过表达人DLL3的工程改造HEK-293T细胞系的表面上DLL3蛋白的存在。类似地，使用流式细胞术确认人DLL3在患者衍生的异种移植物(PDX)肿瘤细胞系(LU64)上的表达。使用人工工程改造的293T细胞系和衍生的小细胞癌细胞系二者来表征本发明的致敏淋巴细胞。
更具体地，收获过表达人DLL3的HEK-293T细胞(293T-DLL3)，并用Versene(LifeTechnologies)分离成单细胞悬液。类似地，使用肿瘤解离试剂盒(Mylteni Biotec)将新鲜收获的LU64 PDX肿瘤加工成单细胞悬液。如本文所述洗涤分离的细胞，并在4℃下在暗处用1微克抗DLL3抗体或同种型对照孵育30分钟，然后在PBS/2％FCS中洗涤三次。然后将细胞用每个样品50μL的以1:200在PBS/2％FCS中稀释的AlexaFluor-647标记的山羊抗小鼠IgG，Fc片段特异性二抗(Life Technologies)孵育30分钟，用PBS/2％FCS洗涤三次，并重新悬浮于具有DAPI的PBS/2％FCS中(以检测活细胞)。然后根据制造商的说明书在BD FACS Canto II流式细胞仪上分析细胞以提供图9A和9B所示的数据。
所得图显示人DLL3蛋白在工程改造的HEK-293T细胞(图9A)和LU64 PDX肿瘤细胞(图9B)上都表达。
实施例12
SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25一级淋巴细胞在暴露后消除表达DLL3的细胞
为了证明DLL3致敏一级淋巴细胞以靶特异性方式杀死细胞的能力，本发明的CAR转导的细胞(基本上如实施例10制备)暴露于表达DLL3的工程改造的293细胞(连同适当的对照)。暴露后，计算剩余的活细胞数量，其结果如图10所示。
更具体地，表达抗DLL3 CAR的一级T淋巴细胞(SCT1-h16.13、SCT1-h16.15和SCT1-h16.25)与293T-DLL3细胞以淋巴细胞对靶(L:T)之比为3:1进行共培养。共培养物在37℃(5％CO2)下孵育48小时，然后测定剩余的携带DLL3的活细胞的百分比。
活细胞的百分比如下计算：如本文所述收获共培养物并在4℃下在暗处用1微克抗DLL3抗体或同种型对照孵育30分钟，然后在PBS/2％FCS中洗涤三次。然后，用每个样品50μL的以1:200在PBS/2％FCS中稀释的AlexaFluor-647标记的山羊抗小鼠IgG，Fc片段特异性二抗(Life Technologies)孵育30分钟。将细胞用PBS/2％FCS洗涤三次，然后在200微升含有DAPI(Life Technologies)的PBS/2％FCS中重悬浮以用于细胞活力鉴别，以及10000个绝对计数珠(Life Technologies)用于标准化细胞计数。在BD FACS Canto II流式细胞仪上通过定量收集每7500个绝对计数珠的各自存活的携带DLL3的细胞的数量进行剩余的含有DLL3的活靶细胞的分析和计数。在存在非携带CAR的T淋巴细胞的情况下剩余的活的靶细胞被用作比较DLL3致敏淋巴细胞靶特异性杀死携带DLL3的细胞的基准。
如图10所示，SCT1-16.15表现出明显的靶特异性杀伤作用，而SCT1-h16.13和SCT1-h16.25显示更适度的靶特异性杀伤作用。由致敏淋巴细胞介导的杀伤的免疫特异性由与DLL3+靶细胞共培养的未转导的一级T淋巴细胞所显示的缺乏活性来证明(图10)。这些数据表明表达各种抗DLL3 CAR的致敏淋巴细胞中的靶特异性活性。
实施例13
SCT1-h16.15一级T淋巴细胞在接触表达DLL3的细胞后诱导细胞因子产生
为了证明所公开的CAR可以用于提供来自各种供体的致敏淋巴细胞，使用人CD3阳性选择试剂盒(Stemcell Technologies)从市售外周血单核细胞制剂(PBMC：AllCells)分离一级人CD3+T淋巴细胞并转导。通过测量与表达DLL3的靶细胞接触后的TNFα和IFNγ的诱导来评估所产生的包含SCT1-h16.15和从两个不同供体(供体1和供体2)获得的PBMC的致敏淋巴细胞组合物的CAR表达(图11)和靶特异性激活。应当理解，细胞因子产生(例如TNFα和IFNγ的诱导)指示能够诱导抗肿瘤免疫应答的活性嵌合抗原受体。
更具体地，使用来自两个不同供体(供体1和供体2)的PMBC制剂提供基本上如实施例10所示的CD3+T淋巴细胞制剂。然后用SCT1-h16.15转染相应的淋巴细胞制剂(再次如实施例10所示)以提供供体1和供体2 DLL3致敏淋巴细胞制剂(以及非转导淋巴细胞作为对照)。如上进行的流式细胞术所测定的，图11显示每个淋巴细胞制剂有效表达DLL3 CAR。
所得包含来自两个不同供体的宿主细胞的致敏淋巴细胞暴露于DLL3+ 293T细胞和表达DLL3的小细胞肺癌细胞(均来自实施例11)。在这方面，然后将每种致敏淋巴细胞制剂(与对照)与293T-DLL3或LU64 PDX靶细胞以淋巴细胞对靶(L:T)之比为3:1共培养。共培养物在37℃(5％CO2)下孵育48小时，此时收获培养基并通过以1200rpm离心5分钟澄清细胞碎片。然后根据制造商的说明书通过ELISA(Thermo Fisher)和ELISA(Invitrogen)评估澄清的上清液的TNFα产生。所得到的TNFα和IFNγ水平的测量分别显示在图12A和12B(TNFα)和图13A和13B(IFNγ)中，其中更高的细胞因子产生指示来自CAR的更稳健的信号传导。
如图12A(293细胞)和12B(肿瘤细胞)、13A(293细胞)和13B(肿瘤细胞)所示的数据所证明的，携带SCT1-h16.15的T淋巴细胞的两种制剂在暴露于表达人DLL3的细胞(工程改造和肿瘤)后被促使产生TNFα和IFNγ，而非携带CAR的T淋巴细胞与相同靶细胞共同培养时，表现出最小的TNFα和IFNγ诱导。这证实来自不同供体的DLL3致敏淋巴细胞是活性的，并且能够在暴露于DLL3+肿瘤细胞后产生免疫刺激信号。
实施例14
SCT1-h16.15 T淋巴细胞体外靶向杀死表达DLL3的细胞
为了证明DLL3致敏淋巴细胞以靶特异性方式杀死细胞的能力，将本发明的CAR转导的细胞暴露于表达DLL3的工程改造的293细胞和肿瘤细胞(再次来自实施例11)。暴露后，计算剩余的活细胞数量，其结果如图14A(293细胞)和14B(肿瘤细胞)所示。
更具体地，SCT1-h16.15致敏淋巴细胞(根据实施例13用来自两个供体的宿主细胞制备)与293T-DLL3或LU64 PDX细胞在淋巴细胞与靶(L:T)之比为3:1共培养。共培养物在37℃(5％CO2)下孵育48小时，然后测定剩余的携带DLL3的活细胞。
活细胞的百分比如下计算：如本文所述收获并洗涤共培养物，然后在4℃下在暗处用1微克抗DLL3抗体或同种型对照孵育30分钟，然后在PBS/2％FCS中洗涤三次。然后，用每个样品50μL的以1:200在PBS/2％FCS中稀释的AlexaFluor-647标记的山羊抗小鼠IgG，Fc片段特异性二抗(Life Technologies)孵育30分钟。将细胞用PBS/2％FCS洗涤三次，然后在200微升含有DAPI(Life Technologies)的PBS/2％FCS中重悬浮以用于细胞活力鉴别，以及10000个绝对计数珠(Life Technologies)用于标准化细胞计数。在BD FACS Canto II流式细胞仪上通过定量收集每7500个绝对计数珠的各自存活的携带DLL3的细胞的数量进行剩余的含有DLL3的活靶细胞的分析和计数。在存在非携带CAR的T淋巴细胞的情况下剩余的活的靶细胞被用作比较SCT1-h16.15致敏淋巴细胞靶特异性杀死携带DLL3的细胞的基准。
如图14A(293细胞)和14B(肿瘤细胞)所示，DLL3+细胞显示出对由衍生自两个供体的致敏淋巴细胞带来的细胞溶解的显著的敏感性，其中大约99％的靶细胞被消除。DLL3致敏淋巴细胞也能够消除大部分(约70％至80％)LU64 PDX小细胞肺癌细胞。总体而言，这些数据表明所公开的DLL3致敏淋巴细胞能够以靶特异性方式有效地消除DLL3+细胞，包括DLL3+肿瘤细胞。
本领域技术人员将进一步了解，在不脱离本发明的精神或中心特征的情况下，本发明可以其它具体形式实施。因为本发明的前述描述仅仅公开了其示例性实施方案，应当理解，其他变化被认为在本发明的范围内。因此，本发明不限于此处详细描述的特定实施方案。相反，应当参考所附权利要求书来指示本发明的范围和内容。
序列表
<110> Stemcentrx, Inc.
<120> 抗DLL3嵌合抗原受体及其使用方法
<130> S69697 1250WO / sc1605.pct
<150> US 62/119793
<151> 2015-02-23
<150> US 62/241662
<151> 2015-10-14
<150> US 62/296560
<151> 2016-02-17
<160> 437
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 618
<212> PRT
<213> 智人
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260 265 270
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Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys
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Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro
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Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe
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Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys
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Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
485 490 495
Leu Gly Leu Leu Val Ala Ala Gly Val Ala Gly Ala Ala Leu Leu Leu
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<222> (2)..(2)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
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<400> 6
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50 55 60
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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<220>
<223> 五聚体多聚体接头
<400> 7
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<210> 8
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 8
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1 5 10 15
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
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ggaggcacca agctggaaat caaaggcggc ggaggatctg gcggaggcgg aagtggcgga 420
gggggatctc aggtgcagct ggtgcagtct ggggctgagg tgaagaagcc tggggcctca 480
gtgaaggttt cctgcaaggc atctggatac accttcacca ggtactggat acactggata 540
cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg atgggataca tcaaccctac aactgtttat 600
actgagttca atcagaactt caaggacaga gtcaccatga ccagggacac gtccacgagc 660
acagtctaca tggagctgag cagcctgaga tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg 720
agaggcggta gtaacttctt tgactactgg ggccaaggca ccactgtcac agtctcctcg 780
accacaaccc ctgcccccag acctcctaca cccgccccta caattgccag ccagcctctg 840
tctctgaggc ccgaggcttg tagaccagct gctggcggag ccgtgcacac cagaggactg 900
gatttcgcct gcgacatcta catctgggcc cctctggccg gcacatgtgg cgtgctgctg 960
ctgagcctcg tgatcaccct gtactgcaag cggggcagaa agaaactgct gtacatcttt 1020
aagcagccct tcatgcggcc cgtgcagacc acccaggaag aggacggctg ctcctgcaga 1080
ttccccgagg aagaagaagg cggctgcgag ctgagagtga agttcagcag atccgccgac 1140
gcccctgcct acaagcaggg ccagaaccag ctgtacaacg agctgaacct gggcagacgg 1200
gaagagtacg acgtgctgga caagcggaga ggccgggatc ctgaaatggg cggcaagccc 1260
agacggaaga acccccagga aggcctgtat aacgaactgc agaaagacaa gatggccgag 1320
gcctacagcg agatcggaat gaagggcgag cggagaagag gcaagggcca cgatggcctg 1380
taccagggcc tgagcaccgc caccaaggac acctatgacg ccctgcacat gcaggccctg 1440
ccacctagat ga 1452
<210> 10
<211> 483
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SCT1-h16.15 CAR蛋白
<400> 10
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His Ala Ala Arg Pro Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
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Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu
35 40 45
Asn Ile Tyr Tyr Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro
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Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
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Tyr Asp Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
145 150 155 160
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Trp
165 170 175
Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
180 185 190
Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe Lys
195 200 205
Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
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Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
275 280 285
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
290 295 300
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
325 330 335
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
340 345 350
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
355 360 365
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
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Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
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405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
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Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 11
<211> 735
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<400> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> h16.13 scFv蛋白
<400> 12
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> h16.25 scFv DNA
<400> 13
gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60
atcacctgca gtgccagtag cagtgtgagc tacatgcact ggtaccagca gaaaccagat 120
cagtctccaa agctcctcat caaggatagt tccaaactcg cctcaggggt cccctcgagg 180
ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc accctcacca tcaatagcct ggaagctgaa 240
gatgctgcaa cgtattactg tcagcagtgg agtagtaacc cgctcacgtt cggtcagggg 300
accaagctgg agatcaaagg cggcggagga tctggcggag gcggaagtgg cggaggggga 360
tctcagatca ccttgaagga gtctggtcct acgctggtga aacccacaca gaccctcacg 420
ctgacctgca ccttctctgg gttctcactc agcactagtg gaatgggtgt gggctggatc 480
cgtcagcccc caggaaaggc cctggagtgg cttacagaca tttggtggga tgataataag 540
tactacaacc catctctgaa gagcaggctc accatcacca aggacacctc caaaaaccag 600
gtggtcctta caatgaccaa catggaccct gtggacacag ccacatatta ctgtgcacga 660
agagttaact attattacga cccgtactat gctatggact actggggtca aggaacccta 720
gtcaccgtct cctcg 735
<210> 14
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> sc16.25 scFv蛋白
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser
115 120 125
Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr
130 135 140
Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile
145 150 155 160
Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp
165 170 175
Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile
180 185 190
Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met
195 200 205
Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 15
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> h16.15 scFv DNA
<400> 15
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaaagctc ctaagctcct gatctatact gccaatagtt tggaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ttgtaaacag gcttatgacg ttcctccgac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa aggcggcgga ggatctggcg gaggcggaag tggcggaggg 360
ggatctcagg tgcagctggt gcagtctggg gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg 420
aaggtttcct gcaaggcatc tggatacacc ttcaccaggt actggataca ctggatacga 480
caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggatacatca accctacaac tgtttatact 540
gagttcaatc agaacttcaa ggacagagtc accatgacca gggacacgtc cacgagcaca 600
gtctacatgg agctgagcag cctgagatct gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga 660
ggcggtagta acttctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctcg 717
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<212> DNA
<213> 人工序列
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atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgcggcgcgc 60
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accatcactt gcagtgcaag tagcagcgtt agctatatgt attggtatca gcagaaacca 180
gggaaagccc ctaagctcct gatctacctc actagtaact tggcaagtgg ggtcccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 300
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag tggcgtagta acccattcac gttcggccag 360
gggacaaagt tggaaataaa aggcggcgga ggatctggcg gaggcggaag tggcggaggg 420
ggatctcaga tcaccttgaa ggagtctggt cctacgctgg tgaaacccac acagaccctc 480
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atccgtcagc ccccaggaaa ggccctggag tggcttgcac acatttggtg ggatgatgtt 600
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ctagtcaccg tctcctcgac cacaacccct gcccccagac ctcctacacc cgcccctaca 840
attgccagcc agcctctgtc tctgaggccc gaggcttgta gaccagctgc tggcggagcc 900
gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc gacatctaca tctgggcccc tctggccggc 960
acatgtggcg tgctgctgct gagcctcgtg atcaccctgt actgcaagcg gggcagaaag 1020
aaactgctgt acatctttaa gcagcccttc atgcggcccg tgcagaccac ccaggaagag 1080
gacggctgct cctgcagatt ccccgaggaa gaagaaggcg gctgcgagct gagagtgaag 1140
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
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Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser
35 40 45
Ser Val Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg
100 105 110
Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
130 135 140
Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu
145 150 155 160
Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met
165 170 175
Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
180 185 190
Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
195 200 205
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
210 215 220
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Arg Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
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Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
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Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
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Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
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355 360 365
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Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
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Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
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Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
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<211> 1470
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> SCT1-h16.25 CAR DNA
<400> 18
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcaatag cctggaagct 300
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caggtggtcc ttacaatgac caacatggac cctgtggaca cagccacata ttactgtgca 720
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<213> 人工序列
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<223> SCT1-h16.25 CAR蛋白
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
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Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser
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Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
130 135 140
Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu
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Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met
165 170 175
Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
180 185 190
Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
195 200 205
Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
210 215 220
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
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Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
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Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
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Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln
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Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
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Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96
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tac ttg cac tgg tac caa caa aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
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ggc agt ggg tct ggg acc tct tat ttt ttc aca atc agc agc atg gag 240
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
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ttc acg ttc ggc gcg ggg aca aag ttg aaa ata aga 324
Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg
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<213> 小鼠
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Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
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Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg
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<212> DNA
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Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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<213> 小鼠
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65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠
<220>
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<221> CDS
<222> (1)..(321)
<400> 24
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
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<213> 小鼠
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 351
<212> DNA
<213> 小鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(351)
<223> SC16.4 VH
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(351)
<400> 26
cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48
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20 25 30
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Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Gly Tyr Ala Asp Asp Phe
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aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
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ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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gct cgg tac gac ggg tat gct atg gac tat tgg ggt caa gga acc tca 336
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
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aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat acc ttc aca gac tat 96
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tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144
Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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cag aag gtc act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta aat agt 96
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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cat tat agc att ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg 336
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<213> 小鼠
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Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> 小鼠
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cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat tcc ttc aca gac tat 96
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144
Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
ggc tgg ata aac act gag act gtt gag cca aca tat gca gat gac ttc 192
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
35 40 45
atg gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240
Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
ttg cag atc aac aac ctc gaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
gct aga ttt ggt tcc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336
Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
gtn acv gtn tcn tcn 351
Val Xaa Val Xaa Xaa
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Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
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Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
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Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
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gag aag gtc acc ata acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
cac tgg ttc cag cag aag cca ggc act tct ccc aaa ctc tgg att tat 144
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
acc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192
Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
35 40 45
gga tct ggg acc tct tac tct ctc aca gtc agc cga atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag caa agg agt ctt tat ccg tac acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Leu Tyr Pro Tyr Thr
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Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
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Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
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cag gtt cag cta cag cag tct gga gct gag ctg gcg agg ccc ggg gct 48
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
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tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tca ggc tac acc ttc act gac cag 96
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln
1 5 10 15
tat ata aac tgg gtg aag cag agg act gga cag ggc ctt gag tgg att 144
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga gag att tat ccc gga agg ggt aat act tac tac aat gag aag ttc 192
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Arg Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
35 40 45
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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100 105 110
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Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
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tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
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Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
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Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
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Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
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Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro
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Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aaa cca gcc 192
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Lys Pro Ala
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
ttc ctc aag atc gcc act gtg gac gct gca gat act ggc aca tac tac 288
Phe Leu Lys Ile Ala Thr Val Asp Ala Ala Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly
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gat caa gcc tct atc tct tgc aag tct act aag agt ctt ctg aat agt 96
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
gat gga ttc act tat ttg gac tgg tat ttg cag agg cca ggc cag tct 144
Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
20 25 30
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Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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gac agg ttc agt ggc agt ggg tca gga aca gat ttc aca ctc aag atc 240
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
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Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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ggc tgg ata aac acg tac act gga gac cca aca tat gct gat gac ttc 192
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
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tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
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gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt aat acg ctt ccg tac 288
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
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acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
85 90 95
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<213> 小鼠
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Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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65 70 75 80
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Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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tct ctg tcc ctc acc tgc act gtc act ggc tac tca atc acc agt gat 96
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
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Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
atg ggc tac ata agc tac agt ggt agc act agc tac aac cca tct ctc 192
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Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
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65 70 75 80
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Ser Val Thr Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Ile Asn Thr Tyr Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr
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gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc ttt 96
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Leu Ser Trp Phe Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Gln Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ala Ile Phe Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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tcc tgg tac cag cag aag tca gat gcc tcc ccc aaa cta tgg att tat 144
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
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Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu
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tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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aag ggc aag gcc aca tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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gca aga agg agt gat tac ccg tta gtt tac tgg ggc caa ggg act ctg 336
Ala Arg Arg Ser Asp Tyr Pro Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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65 70 75 80
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tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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tca gtg aag ttg tcc tgc aag gct tct ggc tat agc tac tgg atg cag 96
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Tyr Trp Met Gln
20 25 30
tgg ata aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att ggg gct att 144
Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile
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tat cct gga aat ggt gat act agg tac act cag aag ttc aag ggc aag 192
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50 55 60
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Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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aaa 339
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Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Lys
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
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aac atg tac tgg gtg atg cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144
Asn Met Tyr Trp Val Met Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Tyr Val Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu
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Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
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Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr
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Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
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Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
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Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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50 55 60
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Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Val Tyr
65 70 75 80
ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
gca aaa tat gag gcc cac gag ggg ttt gtt tat tgg ggc caa ggg act 336
Ala Lys Tyr Glu Ala His Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctg gtc act gtc tct gca 354
Leu Val Thr Val Ser Ala
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<213> 小鼠
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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gac aca att acc atc act tgc cat gcc agt cag aac att aat gtt tgg 96
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cca aaa cta ttg atc 144
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
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tat aag gct tcc cac ttg cac aca ggc gtc cca tca agg ttg agt ggc 192
Tyr Lys Ala Ser His Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Leu Ser Gly
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agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe
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acg ttc ggc tcg ggg aca acg ttg gaa ata aaa 321
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe
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gga gtt ata tgg gct ggt gga agc aca aat tat tat tcg gct ctc atg 192
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tcc aga ctg agc atc agc ata gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ser Ala Leu Met
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<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(372)
<223> HSC16.25 VH
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(372)
<400> 398
cag atc acc ttg aag gag tct ggt cct acg ctg gtg aaa ccc aca cag 48
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
acc ctc acg ctg acc tgc acc ttc tct ggg ttc tca ctc agc act agt 96
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
gga atg ggt gtg ggc tgg atc cgt cag ccc cca gga aag gcc ctg gag 144
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
tgg ctt aca gac att tgg tgg gat gat aat aag tac tac aac cca tct 192
Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
ctg aag agc agg ctc acc atc acc aag gac acc tcc aaa aac cag gtg 240
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
gtc ctt aca atg acc aac atg gac cct gtg gac aca gcc aca tat tac 288
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
tgt gca cga aga gtt aac tat tat tac gac ccg tac tat gct atg gac 336
Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
tac tgg ggt caa gga acc cta gtc acc gtc tcc tca 372
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 399
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 399
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 400
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
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gac atc cag atg acc cag tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
gac aga gtc acc atc act tgc aag gcg agt cag agc gtt agc aat gat 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
gta gcc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gtt cct aag ctc ctg atc 144
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tat tat gca tcc aat agg tac tca ggg gtc cca tct cgg ttc agt ggc 192
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
gaa gat gtt gca act tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
85 90 95
acg ttc ggt gga ggc acc aag gtg gaa atc aaa 321
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construct
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(354)
<223> HSC16.34 VH
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(354)
<400> 402
cag gtc cag ctt gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag gtt tcc tgc aag gct tct gga tac acc ttc act aac tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
ggt atg aat tgg gtg cgc cag gcc ccc gga caa agg ctt gag tgg atg 144
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga tgg atc aac act tac act ggt gac cca aca tat gca gat gat ttc 192
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
aag ggc aga gtc acc att acc agg gac aca tcc gcg agc aca gcc tac 240
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg agc agc ctg aga tct gaa gac acg gct gtg tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg aga att ggc ggt aat agt ccc tct gat tac tgg ggc caa ggc acc 336
Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
act gtc aca gtc tcc tca 354
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 403
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 403
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
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<223> Humanized antibody sequence
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<221> misc_feature
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gag atc gtg atg acc cag tcc cct gcc aca ctg tcc gtg tcc cct gga 48
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc ctg tcc tgc aag gcc tcc cag tcc gtg tcc aac gac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
gtg gtg tgg tac cag cag aag ccc gga cag gct ccc agg ctg ctg atc 144
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tac tac gcc tcc aac agg tac acc ggc atc cct gcc agg ttc tcc gga 192
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp
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acc ttt ggc cag ggc acc aag ctg gag atc aag 321
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 405
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(354)
<223> HSC16.56 VH
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<221> CDS
<222> (1)..(354)
<400> 406
cag gtg cag ctg gtg cag tcc ggc gcc gaa gtg aag aaa ccc ggc gcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tcc gtg aag gtg tcc tgc aag gcc tcc ggc tac acc ttc acc aac tac 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
ggc atg aac tgg gtg agg cag gct cct gga cag gga ctg gag tgg atg 144
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
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Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gct agg att ggc gac tcc tcc ccc tcc gat tac tgg gga cag ggc acc 336
Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctc gtg acc gtc tcc tcc 354
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 407
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 407
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
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<213> 人工序列
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Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr
1 5
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<213> 人工序列
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1 5 10
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<211> 7
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<213> 人工序列
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Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp
1 5
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<213> 人工序列
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1 5
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<213> 人工序列
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
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<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
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Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
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Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
1 5
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<213> 人工序列
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Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala
1 5 10
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<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.34 CDRL2
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Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.34 CDRL3
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Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 11
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 420
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.56 CDRL3
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Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
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Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.13 CDRH2
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His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.13 CDRH3
<400> 425
Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 426
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.15 CDRH1
<400> 426
Arg Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 427
<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.15 CDRH2
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Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asp
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.15 CDRH3
<400> 428
Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.25 CDRH1
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Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.25 CDRH2
<400> 430
Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 431
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.25 CDRH3
<400> 431
Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 432
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.34 CDRH2
<400> 433
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 434
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.34 CDRH3
<400> 434
Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr
1 5
<210> 435
<211> 5
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<213> 人工序列
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Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 436
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.56 CDRH2
<400> 436
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 437
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HSC16.56 CDRH3
<400> 437
Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr
1 5

Claims (30)

1.一种嵌合抗原受体，其包含抗DLL3结合结构域。
2.权利要求1的嵌合抗原受体，其中抗DLL3结合结构域包含scFv抗DLL3结合结构域。
3.权利要求1或2的嵌合抗原受体，其中scFv抗DLL3结合结构域衍生自抗体、包含抗体或与抗体竞争结合，该抗体包含：SEQ ID NO：21的轻链可变区(VL)和SEQ ID NO：23的重链可变区(VH)；或SEQ ID NO：25的VL和SEQ ID NO：27的VH；或SEQ ID NO：29的VL和SEQ IDNO：31的VH；或SEQ ID NO：33的VL和SEQ ID NO：35的VH；或SEQ ID NO：37的VL和SEQ ID NO：39的VH；或SEQ ID NO：41的VL和SEQ ID NO：43的VH；或SEQ ID NO：45的VL和SEQ ID NO：47的VH；或SEQ ID NO：49的VL和SEQ ID NO：51的VH；或SEQ ID NO：53的VL和SEQ ID NO：55的VH；或SEQ ID NO：57的VL和SEQ ID NO：59的VH；或SEQ ID NO：61的VL和SEQ ID NO：63的VH；或SEQ ID NO：65的VL和SEQ ID NO：67的VH；或SEQ ID NO：69的VL和SEQ ID NO：71的VH；或SEQ ID NO：73的VL和SEQ ID NO：75的VH；或SEQ ID NO：77的VL和SEQ ID NO：79的VH；或SEQID NO：81的VL和SEQ ID NO：83的VH；或SEQ ID NO：85的VL和SEQ ID NO：87的VH；或SEQ IDNO：89的VL和SEQ ID NO：91的VH；或SEQ ID NO：93的VL和SEQ ID NO：95的VH；或SEQ ID NO：97的VL和SEQ ID NO：99的VH；或SEQ ID NO：101的VL和SEQ ID NO：103的VH；或SEQ ID NO：105的VL和SEQ ID NO：107的VH；或SEQ ID NO：109的VL和SEQ ID NO：111的VH；或SEQ IDNO：113的VL和SEQ ID NO：115的VH；或SEQ ID NO：117的VL和SEQ ID NO：119的VH；或SEQ IDNO：121的VL和SEQ ID NO：123的VH；或SEQ ID NO：125的VL和SEQ ID NO：127的VH；或SEQ IDNO：129的VL和SEQ ID NO：131的VH；或SEQ ID NO：133的VL和SEQ ID NO：135的VH；或SEQ IDNO：137的VL和SEQ ID NO：139的VH；或SEQ ID NO：141的VL和SEQ ID NO：143的VH；或SEQ IDNO：145的VL和SEQ ID NO：147的VH；或SEQ ID NO：149的VL和SEQ ID NO：151的VH；或SEQ IDNO：153的VL和SEQ ID NO：155的VH；或SEQ ID NO：157的VL和SEQ ID NO：159的VH；或SEQ IDNO：161的VL和SEQ ID NO：163的VH；或SEQ ID NO：165的VL和SEQ ID NO：167的VH；或SEQ IDNO：169的VL和SEQ ID NO：171的VH；或SEQ ID NO：173的VL和SEQ ID NO：175的VH；或SEQ IDNO：177的VL和SEQ ID NO：179的VH；或SEQ ID NO：181的VL和SEQ ID NO：183的VH；或SEQ IDNO：185的VL和SEQ ID NO：187的VH；或SEQ ID NO：189的VL和SEQ ID NO：191的VH；或SEQ IDNO：193的VL和SEQ ID NO：195的VH；或SEQ ID NO：197的VL和SEQ ID NO：199的VH；或SEQ IDNO：201的VL和SEQ ID NO：203的VH；或SEQ ID NO：205的VL和SEQ ID NO：207的VH；或SEQ IDNO：209的VL和SEQ ID NO：211的VH；或SEQ ID NO：213的VL和SEQ ID NO：215的VH；或SEQ IDNO：217的VL和SEQ ID NO：219的VH；或SEQ ID NO：221的VL和SEQ ID NO：223的VH；或SEQ IDNO：225的VL和SEQ ID NO：227的VH；或SEQ ID NO：229的VL和SEQ ID NO：231的VH；或SEQ IDNO：233的VL和SEQ ID NO：235的VH；或SEQ ID NO：237的VL和SEQ ID NO：239的VH；或SEQ IDNO：241的VL和SEQ ID NO：243的VH；或SEQ ID NO：245的VL和SEQ ID NO：247的VH；或SEQ IDNO：249的VL和SEQ ID NO：251的VH；或SEQ ID NO：253的VL和SEQ ID NO：255的VH；或SEQ IDNO：257的VL和SEQ ID NO：259的VH；或SEQ ID NO：261的VL和SEQ ID NO：263的VH；或SEQ IDNO：265的VL和SEQ ID NO：267的VH；或SEQ ID NO：269的VL和SEQ ID NO：271的VH；或SEQ IDNO：273的VL和SEQ ID NO：275的VH；或SEQ ID NO：277的VL和SEQ ID NO：279的VH；或SEQ IDNO：281的VL和SEQ ID NO：283的VH；或SEQ ID NO：285的VL和SEQ ID NO：287的VH；或SEQ IDNO：289的VL和SEQ ID NO：291的VH；或SEQ ID NO：293的VL和SEQ ID NO：295的VH；或SEQ IDNO：297的VL和SEQ ID NO：299的VH；或SEQ ID NO：301的VL和SEQ ID NO：303的VH；或SEQ IDNO：305的VL和SEQ ID NO：307的VH；或SEQ ID NO：309的VL和SEQ ID NO：311的VH；或SEQ IDNO：313的VL和SEQ ID NO：315的VH；或SEQ ID NO：317的VL和SEQ ID NO：319的VH；或SEQ IDNO：321的VL和SEQ ID NO：323的VH；或SEQ ID NO：325的VL和SEQ ID NO：327的VH；或SEQ IDNO：329的VL和SEQ ID NO：331的VH；或SEQ ID NO：333的VL和SEQ ID NO：335的VH；或SEQ IDNO：337的VL和SEQ ID NO：339的VH；或SEQ ID NO：341的VL和SEQ ID NO：343的VH；或SEQ IDNO：345的VL和SEQ ID NO：347的VH；或SEQ ID NO：349的VL和SEQ ID NO：351的VH；或SEQ IDNO：353的VL和SEQ ID NO：355的VH；或SEQ ID NO：357的VL和SEQ ID NO：359的VH；或SEQ IDNO：361的VL和SEQ ID NO：363的VH；或SEQ ID NO：365的VL和SEQ ID NO：367的VH；或SEQ IDNO：369的VL和SEQ ID NO：371的VH；或SEQ ID NO：373的VL和SEQ ID NO：375的VH；或SEQ IDNO：377的VL和SEQ ID NO：379的VH；或SEQ ID NO：381的VL和SEQ ID NO：383的VH；或SEQ IDNO：385的VL和SEQ ID NO：387的VH；或SEQ ID NO：389的VL和SEQ ID NO：391的VH；或SEQ IDNO：393的VL和SEQ ID NO：395的VH；或SEQ ID NO：397的VL和SEQ ID NO：399的VH；或SEQ IDNO：401的VL和SEQ ID NO：403的VH；或SEQ ID NO：405的VL和SEQ ID NO：407的VH。
4.权利要求1-3中任一项的嵌合抗原受体，其包括包含4-1BB信号传导结构域和/或CD3ζ信号传导结构域的细胞内结构域。
5.权利要求1-4中任一项的嵌合抗原受体，其包括包含人CD8a铰链的跨膜结构域。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的嵌合抗原受体和药学上可接受的载体。
7.一种编码权利要求1至5中任一项的嵌合抗原受体的多核苷酸。
8.一种载体，其包含权利要求7的多核苷酸。
9.权利要求8的载体，其中载体包含病毒载体。
10.权利要求9的载体，其中病毒载体包含慢病毒载体或逆转录病毒载体。
11.一种药物组合物，其包含权利要求7的多核苷酸或权利要求8至10中任一项的载体。
12.一种分离的宿主细胞，其包含权利要求1至5中任一项的嵌合抗原受体。
13.权利要求12的分离的宿主细胞，其中宿主细胞包含DLL3致敏淋巴细胞。
14.权利要求13的分离的宿主细胞，其中DLL3致敏淋巴细胞包含从患者获得的自体细胞。
15.权利要求13的分离的宿主细胞，其中DLL3致敏淋巴细胞包含同种异体细胞。
16.权利要求13的分离的宿主细胞，其中DLL3致敏淋巴细胞包含T细胞或NK细胞。
17.权利要求16的分离的宿主细胞，其中T细胞包含CD8+T细胞。
18.权利要求16的分离的宿主细胞，其中DLL3致敏淋巴细胞包含NK细胞。
19.一种药物组合物，其包含权利要求12至18中任一项的宿主细胞。
20.治疗患有癌症的患者的方法，包括施用权利要求19的药物组合物的步骤。
21.权利要求20的方法，其中患者患有选自肺癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、白血病和淋巴瘤的癌症。
22.权利要求21的方法，其中癌症是肺癌，并且肺癌是小细胞肺癌。
23.一种产生DLL3致敏淋巴细胞的方法，包括用DLL3CAR转化淋巴细胞的步骤。
24.一种产生DLL3致敏淋巴细胞的方法，包括用DLL3CAR转导淋巴细胞的步骤。
25.一种产生DLL3致敏淋巴细胞的方法，包括用DLL3CAR转染淋巴细胞的步骤。
26.一种制品，其包含含有DLL3致敏淋巴细胞和药学上可接受的载体的容器。
27.一种制品，其包含含有权利要求11的药物组合物的容器。
28.权利要求27的制品，其中药物组合物包含病毒载体。
29.一种制品，其包含含有权利要求19的药物组合物的容器。
30.权利要求26至29中任一项的制品，其中容器包括注射器、输液袋或小瓶。
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