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CN107405368A - 类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品 - Google Patents

类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品 Download PDF

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CN107405368A
CN107405368A CN201680019094.4A CN201680019094A CN107405368A CN 107405368 A CN107405368 A CN 107405368A CN 201680019094 A CN201680019094 A CN 201680019094A CN 107405368 A CN107405368 A CN 107405368A
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CN
China
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rheumatoid arthritis
euglena
paramylon
group
paramylum
Prior art date
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Application number
CN201680019094.4A
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中岛绫香
朝山雄太
岩田修
铃木健吾
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Youluna Co Ltd
Original Assignee
Youluna Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供没有副作用、能够使类风湿性关节炎的免疫异常正常化的类风湿性关节炎抑制剂、预防剂及治疗剂。本发明是作为有效成分含有来自于裸藻的物质的类风湿性关节炎抑制剂、预防剂或治疗剂。可以作为通过改善类风湿性关节炎的免疫异常来控制类风湿性关节炎的活动性的抗风湿药使用。另外，可以用于没有接受类风湿性关节炎的确诊的生物体用途。可以从类风湿性关节炎的确诊前到接受确诊后的任意的时间点，对生物体持续施用。来自于裸藻的物质是选自裸藻的藻体、来自于所述裸藻的裸藻淀粉、对该裸藻淀粉实施碱处理及中和处理而得的水溶性的非晶裸藻淀粉、以及实施以超高压使所述裸藻淀粉水溶液从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的处理而得的乳液裸藻淀粉中的至少一种物质。

Description

类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关 节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品
技术领域
本发明涉及类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品。
背景技术
所谓类风湿性关节炎，是因自身的免疫系统侵犯手足的关节而使手足的关节肿胀、损伤的疾病。当病情恶化时，骨、软骨就会损坏而使关节不能活动，日常生活受到很大限制。
类风湿性关节炎曾经是既不知道病因也不知道病状、既不能预防也不能痊愈的难治性的疾病。然而，近年来，病状的阐明有了进展，弄清通过抑制T细胞或炎性细胞因子可以获得很大的改善，如果巧妙地搭配使用治疗用药，可以稍微地控制关节破坏，能够将控制住症状的缓解定为具体的治疗目标。
类风湿性关节炎的药物疗法中所用的药剂大致上进行分类，可以举出：具有镇痛、解热、消炎作用且非特异性地抑制炎症反应的非甾体类消炎镇痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDS)、迅速并且高效地抑制类风湿性关节炎的炎症且显著地改善具有活动性的病变的类风湿性关节炎患者的QOL的甾体药、虽然不具有抑制炎症本身的作用然而通过改善类风湿性关节炎的免疫异常来控制类风湿性关节炎的活动性的抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs：DMARDs)、以选择性地抑制与类风湿性关节炎的病状密切相关的细胞因子等为目的而运用基因工程技术开发出的作为抗体或融合蛋白的生物学的制剂。
就类风湿性关节炎的药剂而言，没有兼具缓解风湿炎症、抑制关节破坏的过程、速效性的药剂，另外，既有副作用强的药剂也有副作用弱的药剂，因此在药物疗法中，相互补充地并用这些药剂。
上述药剂当中，在抗风湿药中，从其作用机理出发，有不影响正常的免疫能力而使异常的免疫功能正常化的免疫调节药(例如专利文献1)、和非特异性地抑制全部免疫功能的免疫抑制药(例如专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8－301875号公报
专利文献2：日本专利第3839836号公报
发明内容
发明所要解决的问题
但是，现有的抗风湿药一般在效果方面个体差别大，有时虽然对某个病例有效，然而对于其他的病例无效。
另外，副作用出现率高，并且具有起效需要2周～3个月左右的起效的迟效性。抗风湿药由于副作用出现率高，因此在类风湿性关节炎的确诊前无法施用。而且，还出版过如下的实况调查结果，即，在类风湿性关节炎的患者当中，直至确诊需要3个月以上的人超过5成，从显现自觉症状到开始施用抗风湿药需要半年以上的人超过8成(Pfizer株式会社“以500名类风湿性关节炎患者作为对象的实况调查”，2011年11月24日)，从显现自觉症状到抗风湿药起效需要半年～1年以上的情况不在少数。
另外，抗风湿药要从少量的施用开始，确认效果、副作用的有无，这也成为延迟抗风湿药的起效的要因。
几乎没有副作用、由病例造成的效果的差别少的抗风湿药还不为人所知。
本发明是鉴于上述的问题而完成的，本发明的目的在于，提供没有副作用、能够使类风湿性关节炎的免疫异常正常化的类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品。
本发明的另外的目的在于，提供在类风湿性关节炎的患病或诊断之前也能够施用的类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂、类风湿性关节炎治疗剂及类风湿性关节炎抑制用食品。
用于解决问题的方法
根据本发明，可以利用作为有效成分含有来自于裸藻的物质的类风湿性关节炎抑制剂、预防剂及治疗剂来解决所述问题。
如此所述，由于以具备类风湿性关节炎的抑制功能的来自于裸藻的物质作为有效成分，因此可以高效地抑制、预防、治疗类风湿性关节炎。另外，由于以没有副作用、且具备足以作为食品使用的安全性的来自于裸藻的物质作为有效成分，因此对于从基因或生活环境方面考虑罹患类风湿性关节炎的可能性高的人、虽然显现出类风湿性关节炎的自觉症状然而还没有经过检查或确诊的人等也可以施用。
也可以作为通过改善类风湿性关节炎的免疫异常来控制类风湿性关节炎的活动性的抗风湿药使用。
由于如此所述地构成，因此如果在观察类风湿性关节炎患者的各个症状、改善状况的同时，与其他的甾体药、非甾体类消炎镇痛药、抗风湿药等组合并用，就可以以类风湿性关节炎的缓解、进而以治愈为目标。
另外，也可以用于没有接受类风湿性关节炎的确诊的生物体用途。
对于生物体，在从类风湿性关节炎的确诊前到接受确诊后的任意的时间点，都可以持续施用。
如此所述，由于可以从类风湿性关节炎的确诊前开始就对生物体持续施用，因此不需要等待确诊后再施用，可以迅速地抑制类风湿性关节炎的活动性。根据本发明的类风湿性关节炎抑制剂、预防剂或治疗剂，由于在显现自觉症状后直到民间的调查结果中确诊并报告为需要治疗的经过3个月～6个月的时候，已经体现出类风湿性关节炎的活动性的控制效果，因此能够以类风湿性关节炎的早期缓解及治愈为目标。
所述来自于裸藻的物质可以是选自裸藻的藻体、来自于所述裸藻的裸藻淀粉、对该裸藻淀粉实施碱处理及中和处理而得的水溶性的非晶裸藻淀粉、以及实施以超高压使所述裸藻淀粉水溶液从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的处理而得的乳液裸藻淀粉中的至少一种物质。
另外，根据本发明，可以利用具有如下特征的类风湿性关节炎抑制用食品来解决所述问题，即，作为有效成分含有来自于裸藻的物质，被用于类风湿性关节炎的预防或改善。
由于如此所述地构成，因此从遗传或生活环境方面考虑罹患类风湿性关节炎的可能性高的人、虽然显现出类风湿性关节炎的自觉症状然而没有经过检查、确诊的人等也可以通过摄取而获得风湿的预防或改善效果。
发明效果
根据本发明，由于以具备类风湿性关节炎的抑制功能的来自于裸藻的物质作为有效成分，因此可以高效地抑制、预防、治疗、改善类风湿性关节炎。另外，由于以没有副作用、具备足以作为食品使用的安全性的来自于裸藻的物质作为有效成分，因此对于从遗传或生活环境方面考虑罹患类风湿性关节炎的可能性高的人、虽然显现出类风湿性关节炎的自觉症状然而没有经过检查、确诊的人等，也可以施用或使之摄取。
附图说明
图1是表示使用了试验例1的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的关节炎评分的测定结果的图表。
图2是表示使用了试验例1的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的细胞因子(IL-6)的测定结果的图表。
图3是表示使用了试验例1的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的细胞因子(IL-17A)的测定结果的图表。
图4是表示使用了试验例1的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的细胞因子(IFN-γ)的测定结果的图表。
图5是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的关节炎评分的测定结果的图表。
图6是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的抗胶原IgG的测定结果的图表。
图7是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的细胞因子(IL-17)的测定结果的图表。
图8是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的细胞因子(IFN-γ)的测定结果的图表。
图9是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的用于膝关节组织的评价的膝关节的病理标本制作方法的说明图。
图10是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的无处置组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图11是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的对照组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图12是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的裸藻组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图13是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的裸藻淀粉组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图14是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的非晶裸藻淀粉组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图15是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的乳液裸藻淀粉组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图16是表示使用了试验例2的小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价中的CD4阳性T细胞中的IL-17产生细胞数的比例的图表。
具体实施方式
以下，在参照图1～图16的同时，对本发明的一个实施方式的类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂及类风湿性关节炎治疗剂进行说明。
本说明书中，在“生物体”中，除了包括人以外，还包括家畜、宠物等哺乳类的动物等会罹患类风湿性关节炎的所有生物体。
本实施方式是作为有效成分含有来自于裸藻的物质的类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂及类风湿性关节炎治疗剂。
作为来自于裸藻的物质，优选包含裸藻淀粉的物质，除了包括裸藻或裸藻的干燥品以外，还包括裸藻淀粉、裸藻淀粉粉末、或裸藻淀粉的加工品等。另外，也可以是向裸藻或裸藻的干燥品中添加有裸藻淀粉或裸藻淀粉加工品的物质。
本说明书中，所谓“裸藻”，包括在动物学、植物学的分类中被分类为裸藻属(Euglena)的微生物、其变种、其突变种的全部物质。
此处，所谓裸藻属(Euglena)的微生物，在动物学中是属于归属于原生动物门(Protozoa)的鞭毛虫纲(Mastigophorea)、植物鞭毛虫亚纲(Phytomastigophorea)的眼虫目(Euglenida)的眼虫亚目(Euglenoidina)的微生物。另一方面，裸藻属的微生物在植物学中属于归属于裸藻门(Euglenophyta)的裸藻纲(Euglenophyceae)的裸藻目(Euglenales)。
作为裸藻属的微生物，具体而言，可以举出Euglena acus、Euglena caudata、Euglena chadefaudii、Euglena deses、Euglena gracilis、Euglena granulata、Euglenaintermedia、Euglena mutabilis、Euglena oxyuris、Euglena proxima、Euglenaspirogyra、Euglena viridis、Euglena vermiformis、Euglena intermedia、Euglenapiride等。作为裸藻细胞，可以使用细小裸藻(E.gracilis)，特别是可以使用细小裸藻(E.gracilis)Z株，此外还可以是细小裸藻(E.gracilis)Z株的突变株SM－ZK株(叶绿体缺损株)、作为变种的var.bacillaris、来自于这些种的叶绿体突变株等基因突变株的β－1，3－葡聚糖酶、Euglena intermedia，Euglena piride、以及其他的裸藻类、例如Astaialonga。
裸藻属广泛地分布于池塘、沼泽等淡水中，可以从它们中分离后使用，另外，也可以使用已分离出的任意的裸藻属。
本发明的裸藻属包含其全部的突变株。另外，这些突变株中还含有通过遗传学方法、例如重组、转导、转化等获得的产物。
在裸藻细胞的培养时，作为培养液，例如可以使用添加有氮源、磷源、矿物质等营养盐类的培养液，例如改进Cramer-Myers培养基((NH4)2HPO4 1.0g/L、KH2PO4 1.0g/L、MgSO4·7H2O 0.2g/L、CaCl2·2H2O0.02g/L、Fe2(SO2)3·7H2O 3mg/L、MnCl2·4H2O 1.8mg/L、CoSO4·7H2O 1.5mg/L、ZnSO4·7H2O 0.4mg/L、Na2MoO4·2H2O 0.2mg/L、CuSO4·5H2O 0.02g/L、硫胺素盐酸盐(维生素B1)0.1mg/L、氰钴胺(维生素B12)、(pH3.5))。而且，(NH4)2HPO4也可以变换为(NH4)2SO4、NH3aq。另外，除此以外，还可以使用基于《裸藻生理与生物化学(ユーグレナ生理と生化学)》(北冈正三郎编、株式会社学会出版中心)的记载制备的公知的Hutner培养基，Koren-Hutner培养基。
培养液的pH优选为2以上，另外，其上限优选为6以下，更优选为4.5以下。通过使pH位于酸性侧，能够使光合成微生物比其他的微生物优势生长，因此可以抑制污染。
裸藻细胞的培养可以通过直接利用太阳光的开放池方式、用光纤等传送用聚光装置聚光了的太阳光并使之照射培养槽而用于光合成的聚光方式等来进行。
另外，裸藻细胞的培养例如可以使用供给分批法来进行，还可以通过烧瓶培养、使用了发酵槽的培养、间歇培养法、半间歇培养法(流加培养法)、连续培养法(灌流培养法)等任意的液体培养法来进行。
培养可以使用开放池型、跑道型、管道型等公知的培养装置或坂口烧瓶、三角烧瓶、试剂瓶等实验用的培养容器来进行。裸藻可以同化CO2，因此在使用作为自养培养基的Cramer-Myers培养基进行培养时，优选使含有1～5％CO2的空气在培养基中通过。另外，为了进一步使叶绿体充分发育，可以在每1升培养基中加入1～5g左右的磷酸铵。培养温度通常为20～34℃，特别适合为28～30℃。另外，虽然也取决于培养条件，然而裸藻通常在培养开始后2～3天达到对数增殖期，在4～5天左右达到稳定期。
裸藻可以在光照射下进行培养(明培养)，也可以在无照射下进行培养(暗培养)。
裸藻细胞的分离例如可以通过培养液的离心分离或简单的沉降来进行。
裸藻淀粉(Paramylon)是约700个葡萄糖利用β-1，3-键聚合而成的高分子体(β-1，3-葡聚糖)，是裸藻属所含有的贮藏多糖。裸藻淀粉粒子是扁平的旋转椭球体粒子，是β-1，3-葡聚糖链缠绕成螺旋状而形成的。
裸藻淀粉在所有的种、变种的裸藻细胞内以颗粒形式存在，其个数、形状、粒子的均匀性根据种不同而具有不同特征。
裸藻淀粉仅包含葡萄糖，由E.gracilis Z的野生株和叶绿体缺损株SM-ZK得到的裸藻淀粉的平均聚合度以葡萄糖单元计为约700。
裸藻淀粉不溶于水、热水，然而可溶于稀碱、浓酸、二甲亚砜、甲醛、甲酸。
对于裸藻淀粉的平均密度，就E.gracilis Z而言为1.53，就E.gracilisvar.bacillaris SM-L1而言为1.63。
根据使用了粉末图形法的X射线分析，裸藻淀粉呈现出缓和的螺旋结构，是3条直链状β－葡聚糖捻合成右旋的绳状而成。几个该葡聚糖分子聚集而形成裸藻淀粉颗粒。裸藻淀粉颗粒中晶体结构部分非常多，约占90％，是多糖类中晶体结构率最高的化合物。另外，裸藻淀粉不易含有水分(《裸藻生理与生物化学》(北冈正三郎编、株式会社学会出版中心))。
裸藻淀粉粒子被以任意的合适方法从所培养的裸藻属中分离并纯化为微粒状，通常以粉末体来提供。
例如，裸藻淀粉粒子可以通过(1)在任意的合适培养基中培养裸藻细胞；(2)从该培养基中分离裸藻细胞；(3)从分离出的裸藻细胞中分离裸藻淀粉；(4)纯化分离出的裸藻淀粉；以及根据需要使用的(5)冷却及其后的冷冻干燥来获得。
裸藻淀粉的分离例如可以使用大部分可被生物降解的类型的非离子性或阴离子性的表面活性剂来进行。裸藻淀粉的纯化实质上可以与分离同时进行。
而且，裸藻淀粉从裸藻中的分离及纯化是众所周知的，例如记载于E.Ziegler，"Die naturlichen und kunstlichen Aromen"Heidelberg，Germany，1982，Chapter 4.3"Gefriertrocken"、DE 43 28 329、或日本特表2003－529538号公报中。
作为裸藻淀粉的加工品，例如可以举出非晶裸藻淀粉、乳液裸藻淀粉。
所谓非晶裸藻淀粉，是对来自于裸藻的结晶性裸藻淀粉进行非晶化而得的物质。
本实施方式中所用的非晶裸藻淀粉相对于从裸藻中以公知的方法生成的结晶性的裸藻淀粉而言的相对结晶度为1～20％。
其中，该相对结晶度是利用日本专利第5612875号公报记载的方法求出的值。
即，将非晶裸藻淀粉及裸藻淀粉分别用粉碎机(Retsh公司制球磨机MM400)以20次/秒的振动速度粉碎5分钟后，使用X射线衍射装置(Spectris公司制X’PertPRO)，以管电压45KV、管电流40mA在2θ为5°至30°的范围中进行扫描，得到裸藻淀粉与非晶裸藻淀粉的2θ＝20°的附近的衍射峰Pc、Pa。
使用该Pc、Pa的值，利用下式算出非晶裸藻淀粉的相对结晶度：
非晶裸藻淀粉的相对结晶度＝Pa/Pc×100(％)
本实施方式中所用的非晶裸藻淀粉可以通过如下操作制备，即，依照日本专利第5612875号公报记载的方法，对结晶性的裸藻淀粉粉末进行碱处理后用酸中和，其后经过清洗、水分除去工序，进行干燥而制备。
除此以外，在裸藻淀粉的加工品中，还包括通过公知的各种方法对裸藻淀粉进行化学或物理处理而得的水溶性裸藻淀粉、硫酸化裸藻淀粉等、或裸藻淀粉衍生物。
所谓乳液裸藻淀粉，是由于其加工方法及物性类似于乳化物而也被称作乳液裸藻淀粉的物质，是通过以超高压使得向裸藻淀粉中加入水而得的流体从细孔喷嘴中喷出后进行与被碰撞物碰撞的碰撞处理而得、与4倍以上的水结合而溶胀了的加工裸藻淀粉。
乳液裸藻淀粉可以通过如下操作获得，即，向粉体等固体中加入水溶性溶剂而得到浆料，利用以超高压使所述浆料从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的公知的物性改性装置(例如日本特开2011－88108号公报、日本特开平6－47264号公报记载的装置)，以245MPa的喷出时的喷嘴压力，进行1次以上的碰撞处理而得。
乳液裸藻淀粉的利用激光衍射/散射式粒度分布测定装置测定粒度时的中值粒径为裸藻淀粉的5倍以上，是7μm以上，利用光学电子显微镜，观察到粒子与邻接的粒子附着在一起，结合有相对于裸藻淀粉为4倍以上的水而溶胀。
混合原料裸藻淀粉与水而得的浆料是流畅的流体，然而乳液裸藻淀粉因裸藻淀粉分散于水分子中而使粘度增加，具有粘性，具有接触时会附着于手上的粘合性和弹性，具备像糊一样的触感。
而且，在本说明书中是从其处理方法和物性出发，将所得的加工裸藻淀粉称作乳液裸藻淀粉，对于是否发生了乳液化并不清楚，裸藻淀粉是与水结合而溶胀了的状态。
本实施方式的类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂及类风湿性关节炎治疗剂可以作为含有类风湿性关节炎抑制剂、类风湿性关节炎预防剂或类风湿性关节炎治疗剂的医药组合物、食品组合物、化妆品组合物等组合物等利用。
本实施方式的类风湿性关节炎治疗剂被作为抗风湿药向接受了类风湿性关节炎的确诊的患者施用。
本实施方式的类风湿性关节炎抑制剂及类风湿性关节炎预防剂可以作为医药组合物、健康食品等构成，对显现出类风湿性关节炎的自觉症状的人、从遗传或生活环境方面考虑罹患类风湿性关节炎的可能性高的人等预防性地施用。
来自于裸藻的物质由于也能够作为食品摄取且没有副作用，因此在接受类风湿性关节炎的确诊前也能够施用。另外，从接受确诊之前到接受确诊后的任意的时间点，例如达到缓解的时间点、达到治愈的时间点、或切换为其他的抗风湿药等类风湿性关节炎治疗用药的时间点等，都能够持续地施用。
另外，本实施方式的类风湿性关节炎抑制剂及类风湿性关节炎预防剂是出于如下目的施用，即，在类风湿性关节炎的患者通过治疗达到缓解后，对达到缓解的患者，抑制症状的复发。
此处，所谓“缓解”，是指通过治疗而使类风湿性关节炎的病状得到控制、类风湿性关节炎的各种症状平息了的状态，是达到意味着获得持久的缓解的状态的“治愈”之前的状态。
《医药组合物》
在医药的领域中，通过与可以高效地发挥风湿抑制、预防、治疗作用的量的来自于裸藻的物质一起，配合药学上容许的载体、添加剂，而提供具有风湿抑制、预防、治疗作用的医药组合物。该医药组合物可以是医药品，也可以是准医药品。
该医药组合物既适合内服，也适合外用。因而，该医药组合物可以以内服剂、静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射和/或腹腔内注射等注射剂、经粘膜剂、经皮剂等制剂形态来使用
作为该医药组合物的剂型，可以根据使用形态适当设定，可以举出例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、散剂等固态制剂；液剂、悬浊剂等液状制剂；软膏剂、凝胶剂等半固态剂。
《食品组合物》
在食品的领域中，通过将可以在生物体内发挥风湿抑制、预防、治疗作用的有效量的来自于裸藻的物质作为食品材料配合到各种食品中，可以提供具有风湿抑制、预防、治疗作用的食品组合物。即，本发明在食品的领域中，可以提供显示为风湿抑制、预防、治疗用途的食品组合物。作为该食品组合物，除了一般的食品以外，还可以举出特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品、医院患者用食品、补充剂等。另外，也可以作为食品添加物使用。
此处，所谓特定保健用食品，是包含对生理学的功能等产生影响的保健功能成分的食品，可以显示出得到消费者厅长官的许可而应用于特定的保健用途的意思。本发明中，作为特定的保健用途。是显示为为了抑制肾功能不全恶化、预防、改善肾功能不全、预防、改善尿毒症、以及阻碍生物体内的吲哚酚硫酸(インドキシル硫酸)的产生等而销售的食品。
另外，所谓营养功能食品，是为了补充营养成分(维生素、矿物质)而利用的食品，是显示出营养成分的功能的食品。为了作为营养功能食品销售，每一天的摄取基准量中所含的营养成分量需要处于确定了的上限值、下限值的范围内，不仅需要有营养功能显示，还需要有唤起注意的显示等。
另外，所谓功能性显示食品，是在经营者的责任下显示出基于科学根据的功能性的食品。在销售前将有关安全性及功能性的根据的信息等呈报给消费者厅长官。
作为该食品组合物，例如可以举出调味料、畜肉加工品、农产加工品、饮料(清凉饮料、酒精饮料、碳酸饮料、乳饮料、果汁饮料、茶、咖啡、营养饮品等)、粉末饮料(粉末果汁、粉末汤等)、浓缩饮料、糕点类(糖果、曲奇、饼干、口香糖、软糖、巧克力等)、面包、麦片等。另外，在特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品等情况下，也可以是胶囊、含片、糖浆、颗粒、粉末等形状。
[实施例]
以下，利用具体的实施例对本发明进行详细说明，然而本发明的技术范围不受以下的具体的实施例限定。
(实施例1)
将细小裸藻粉末(株式会社悠绿那制)设为实施例1的裸藻。
(实施例2)
利用以下的步骤制备出结晶性的裸藻淀粉粉末。
即，将实施例1的细小裸藻粉末(株式会社悠绿那制)加入蒸馏水中，在室温下搅拌2天。对其进行超声波处理而破坏细胞膜，利用离心分离回收粗制裸藻淀粉粒子。将所回收的裸藻淀粉粒子分散于1％十二烷基硫酸钠水溶液中，在95℃处理2小时，将再次利用离心分离回收的裸藻淀粉粒子分散于0.1％十二烷基硫酸钠水溶液中后在50℃处理30分钟。利用该操作除去脂质、蛋白质，其后用丙酮及醚清洗后，在50℃干燥，得到纯化裸藻淀粉粒子。
将所制备出的裸藻淀粉1g收纳于公知的胶囊中，制备出实施例2的裸藻淀粉。
(实施例3)
使用实施例2中制备出的裸藻淀粉，依照日本专利第5612875号公报记载的方法，制备出非晶裸藻淀粉。
即，对于实施例2中制备出的结晶性的裸藻淀粉粉末，向1N的氢氧化钠水溶液中添加5％(w/v)的裸藻淀粉粉末并使之溶解，用搅拌器搅拌1～2小时，进行了碱处理。其后，将1N的盐酸滴加到溶解有裸藻淀粉粉末的1N氢氧化钠水溶液中而进行了中和。在离心分离后舍弃上清液，重复进行用蒸馏水清洗沉淀的工序后，回收沉淀了的凝胶，使之冷冻后用冷冻干燥机进行冷冻干燥，得到实施例3的非晶裸藻淀粉。
(实施例4)
使用实施例2中制备出的裸藻淀粉，利用以下的步骤，制备出乳液裸藻淀粉。
向结晶性的裸藻淀粉粉末(株式会社悠绿那制)加入离子交换水，得到裸藻淀粉浓度为10wt％的裸藻淀粉浆料。
将湿式微粒化装置(Starburst 18KW中型机，株式会社SUGINO MACHINE制，斜向碰撞腔)的装置回路内置换为离子交换水。对装置的喷嘴进行加压，向回路内供给裸藻淀粉浆料，将初期吐出液作为回路内死体积废弃。其后，从彼此以一定角度对置的一对喷嘴中分别喷出裸藻淀粉浆料的喷流，借助使之相互碰撞的斜向碰撞进行了喷流碰撞。从流出路回收浆料处理物，作为1轮处理。此时的处理压力设为245MPa，浆料处理量设为240mL，喷嘴直径设为0.17mm。
重复进行3次该处理而进行3轮的处理，得到实施例4的乳液裸藻淀粉。
实施例4的乳液裸藻淀粉未与制备浆料时加入的离子交换水分离，与水结合而发生了溶胀。
(试验例1使用了小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价1)
本试验例中，对于实施例1及2的受试物质对类风湿性关节炎的作用，针对小鼠的胶原诱导关节炎模型进行了评价。
以达到2mg/mL的方式将鸡II型胶原(SIGMA)溶解于0.01M乙酸水溶液中，向其中加入等量的Freund’s complete adjuvant(Difco)，将所制作出的乳液(胶原1mg/mL)在利用异氟烷的吸入麻醉下，向小鼠的尾根部皮内施用0.1mL(作为胶原量为0.1mg)，进行了胶原致敏。另外，3周后，同样地进行施用，作为强化。另外，对于无处置动物，未进行致敏及强化。
将小鼠分为无处置动物组、对照组、裸藻组、裸藻淀粉组(各组n＝5)。向固型饲料CE-2(日本CLEA株式会社)中分别混入2％的实施例1、2的受试物质，在强化5天后分别使裸藻组、裸藻淀粉组的小鼠每天经口自由摄取。
◎关节炎评分的测定
从胶原致敏日(以下称作“致敏日”。)起，对四肢中的关节炎症状通过肉眼观察进行评分，算出四肢的评分的合计值。
对于评分，基于垣本等人(新生物化学实验讲座12，分子免疫学II，东京化学同人：360-372，1989.)的评分，按照表1的关节炎评分，以3次/周(周一·周三·周五)的频率进行评价，算出四肢的评分的合计值。
【表1】
关节炎评分
由于每一肢的评分为0分～4分，因此将四肢合计时的最低分为0分(四肢全都没有症状的情况)，最高分为16分(四肢全部整体上发红肿胀到最大限度的情况)。
将关节炎评分的测定结果表示于图1中。
在评分测定的最后一天，与对照组相比，在裸藻组、裸藻淀粉组中，明显变低(p<0.05)，确认通过持续摄取受试物质而抑制了关节炎症状。
对照组的评分平均值有高于8(每一肢为2)的时期，而裸藻组、裸藻淀粉组的评分平均值在整个测定期间内被限制为低于6(每一肢低于1.5)。特别是，从评分测定35天到最后一天(49天)期间，裸藻组的评分平均值为4(每一肢为1)以下，裸藻淀粉组的评分平均值为4.2(每一肢为1.05)以下，关节炎的症状被限制为轻度发红肿胀。
◎细胞因子的测定
在致敏日的7周后，对其进行放血而使之安乐死，依次摘除鼠径部淋巴结(除去无处置以外的所有组)、膝关节(所有组·两侧)。
对于鼠径部淋巴结，在分离淋巴细胞后3等分，用添加有鸡II型胶原(SIGMA)的培养基分别进行了培养。在培养开始起约48小时后采集培养上清，利用复合式悬液芯片测定出培养上清的细胞因子(IL-6、IL-17A、IFN-γ)分泌量。
将测定结果表示于图2～图4中。
如图2～图4所示，对于细胞因子IL-6、IL-17A、IFN-γ，与对照组相比，裸藻组及裸藻淀粉组均明显地显示出低值(p<0.05)。
(试验例2使用了小鼠的胶原诱导关节炎模型的评价2)
本试验例中，在上述试验例1中进行了评价的实施例1、2的受试物质以外，还同时使用了实施例3、4的受试物质，对于对类风湿性关节炎的作用，使用小鼠的胶原诱导关节炎模型进行了评价。
除了将小鼠分为无处置动物组、对照组、裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组(各组n＝5)以外，利用与试验例1相同的动物、步骤，对各组的小鼠进行了胶原致敏处理及使之摄取饲料的处理。
即，作为实验用的动物，使用了小鼠(DBA/1J Jms Slc(SPF)，6周龄雄，日本SLC株式会社)。
以达到2mg/mL的方式将鸡II型胶原(SIGMA)溶解于0.01M乙酸水溶液中，向其中加入等量的Freund’s complete adjuvant(Difco)，将所制作出的乳液(胶原1mg/mL)在利用异氟烷的吸入麻醉下，向小鼠的尾根部皮内施用0.1mL(作为胶原量为0.1mg)，进行了胶原致敏。另外，3周后，同样地进行施用，作为强化。另外，对于无处置动物，未进行致敏及强化。
将小鼠分为无处置动物组、对照组、裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组(各组n＝5)。向固型饲料CE-2(日本CLEA株式会社)中分别混入2％的实施例1～4的受试物质，在强化5天后分别使裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组的小鼠每天经口自由摄取。
◎关节炎评分的测定
从胶原致敏日(以下称作“致敏日”。)起，对四肢中的关节炎症状通过肉眼观察进行评分，利用与试验例1相同的方法，算出四肢的评分的合计值。
将关节炎评分的测定结果表示于图5中。
在评分测定的最后一天，与对照组相比，在裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组的所有组中，明显变低，确认通过持续摄取受试物质而抑制了关节炎症状。
◎抗胶原IgG的测定
在致敏日的7周后，在借助异氟烷的吸入麻醉下对动物进行开腹，从腹部后大静脉进行了采血。对所得的血液进行离心分离后分离收集血清，进行了血清中的胶原IgG的定量(ELISA法)。
将抗胶原IgG的测定结果表示于图6中。
与对照组相比，裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组均无变化，确认可以诱导胶原关节炎。即，可以确认本抗胶原诱导关节炎模型的实验系统有效地发挥了作用。
◎细胞因子的测定
在致敏日的7周后，对进行了采血的动物在采血后进行放血而使之安乐死，依次摘除鼠径部淋巴结(除去无处置以外的所有组)、膝关节(所有组·两侧)。
对于鼠径部淋巴结，在分离淋巴细胞后3等分，用添加有抗CD3抗体的培养基分别进行了培养。在培养开始起约48小时后采集培养上清，利用复合式悬液芯片测定出培养上清的细胞因子(IL-17A、IFN-γ)分泌量。
将测定结果表示于图7、图8中。
对于细胞因子IL-17A、IFN-γ，与对照组相比，裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组、乳液裸藻淀粉组均显示出低值。
◎关节组织的观察
将摘除后的左膝关节用10％中性缓冲福尔马林固定，用10％甲酸福尔马林脱灰液脱灰后，在图9(A)的大腿骨滑车沟中，在剖面A处切出，制作出石蜡切片后进行H.E.染色。
评价是依照下面的膝关节组织的评价法进行。即，对于滑膜的组织，根据所观察到的观察结果，依照以下的5个等级评价了浮肿、炎性细胞浸润、滑膜细胞增生、肉芽组织形成、纤维化、关节腔内渗出物，对于大腿骨滑车沟的组织，根据所观察到的观察结果，依照以下的5个等级评价了血管翳形成、关节软骨的破坏(变性、纤维化)、骨破坏(吸收)、骨刺形成(反应性类骨形成)，所述5个等级为无变化(评分0)、轻微(评分1)、轻度(评分2)、中度(评分3)、高度(评分4)。
而且，对于各组的代表例的选择，是以四肢的合计评分的平均值接近的动物为指标选择的。无处置组和对照组选择了2例，受试物质摄取组选择了3例。
将结果表示于表2、表3中。
【表2】
病理组织学上的观察结果的程度(评分)
0：无明显变化，1：轻微，2：轻度，3：中度
【表3】
病理组织学上的观察结果的程度(评分)
0：无明显变化，1：轻微，2：轻度，3：中度
将各组的代表例的左膝关节组织的病理标本的照片表示于图10～图15中。
如图10所示，无处置组中，在滑膜及大腿骨滑车沟中，没有观察到被认为是起因于关节炎的观察结果。
图11的对照组中，轻微(评分1)到中度(评分2)地观察到滑膜的浮肿、炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物。对于大腿骨滑车沟，轻度(评分2)地观察到血管翳形成及软骨破坏。
对于图12的裸藻组及图14的非晶裸藻淀粉组，除了轻微(评分1)地观察到滑膜的肉芽组织形成以外，看不到观察结果。
图13的裸藻淀粉组中，轻微(评分1)到轻度(评分2)地观察到滑膜的炎症、肉芽组织形成、纤维化及大腿骨滑车沟的血管翳形成、软骨破坏。
对于图15的乳液裸藻淀粉组，轻微(评分1)地观察到滑膜的浮肿·炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物。对于大腿骨滑车沟，轻度(评分2)地观察到血管翳形成及软骨破坏。
◎抑制性T细胞：Th17/Treg的测定
对于致敏日的7周后摘除的鼠径部淋巴结，使用流式细胞仪进行了细胞群的分布解析。在抑制性T细胞的测定中，使用了Mouse Th17/Treg Phenotyping Kit(BDpharmingen)。
将利用使用了流式细胞仪的解析得到的CD4阳性T细胞中的IL-17产生细胞数表示于图16中。
对于图16的IL-17A产生细胞数，裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组与对照组相比发生了减少。乳液裸藻淀粉组与对照组相比明显减少。
◎试验例1及试验例2的结果的总结
对照组中，观察到关节炎评分的逐日的增加、血清IgG浓度的增加。在膝关节的病理组织学的检查中，轻微到中度地观察到滑膜的炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物，对于大腿骨滑车沟，轻微到中度地观察到血管翳形成及软骨破坏。
针对以上的病状，就裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组及乳液裸藻淀粉组而言，肉眼的评分与对照组相比向低值推移，也观察到统计学上的显著性差异。在病理组织学的检查中，就裸藻组及非晶裸藻淀粉组而言，除了轻微地观察到滑膜的肉芽组织形成以外，看不到观察结果。就裸藻淀粉组而言，虽然观察到滑膜的炎症、肉芽组织形成、纤维化及大腿骨滑车沟的血管翳形成、软骨破坏，然而其程度与对照组相比并不明显。
对于淋巴的培养上清中的细胞因子，由于Anti-CD3的影响，在裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组及乳液裸藻淀粉组中，与对照组相比均观察到分泌的降低。特别是在裸藻组及非晶裸藻淀粉组中，其降低显著。
根据以上说明，使用小鼠的胶原诱导关节炎模型对来自于裸藻的物质对自身免疫性疾病的作用进行研究的结果是，在裸藻组、裸藻淀粉组、非晶裸藻淀粉组及乳液裸藻淀粉组中，观察到关节炎的发病抑制作用。特别是在裸藻组及非晶裸藻淀粉组中，其作用显著，在组织学上也观察到显著的抑制。
符号说明
a 大腿骨，
b 胫骨，
c 膝盖骨，
d 后十字韧带，
e 半月板，
f 前十字韧带

Claims (8)

1.一种类风湿性关节炎抑制剂，其特征在于，
作为有效成分含有来自于裸藻的物质。
2.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎抑制剂，其特征在于，
被作为通过改善类风湿性关节炎的免疫异常来控制类风湿性关节炎的活动性的抗类风湿药使用。
3.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎抑制剂，其特征在于，
被用于没有接受类风湿性关节炎的确诊的生物体。
4.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎抑制剂，其特征在于，
从类风湿性关节炎的确诊前到接受确诊后的任意的时间点，对生物体持续施用。
5.根据权利要求1所述的类风湿性关节炎抑制剂，其特征在于，
所述来自于裸藻的物质是选自裸藻的藻体、来自于所述裸藻的裸藻淀粉、对该裸藻淀粉实施碱处理及中和处理而得的水溶性的非晶裸藻淀粉、以及实施以超高压使所述裸藻淀粉水溶液从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的处理而得的乳液裸藻淀粉中的至少一种物质。
6.一种类风湿性关节炎预防剂，其特征在于，
作为有效成分含有来自于裸藻的物质。
7.一种类风湿性关节炎治疗剂，其特征在于，
作为有效成分含有来自于裸藻的物质。
8.一种类风湿性关节炎抑制用食品，其特征在于，
作为有效成分含有来自于裸藻的物质，
被用于类风湿性关节炎的预防或改善。
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