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WO2022038966A1 - 時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤 - Google Patents

時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤 Download PDF

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Publication number
WO2022038966A1
WO2022038966A1 PCT/JP2021/027561 JP2021027561W WO2022038966A1 WO 2022038966 A1 WO2022038966 A1 WO 2022038966A1 JP 2021027561 W JP2021027561 W JP 2021027561W WO 2022038966 A1 WO2022038966 A1 WO 2022038966A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
clock
euglena
circadian rhythm
paramylon
gene expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/027561
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
阿子 村田
綾香 中島
健吾 鈴木
重信 柴田
敦嗣 原口
裕之 佐々木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Waseda University
Euglena Co Ltd
Original Assignee
Waseda University
Euglena Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Waseda University, Euglena Co Ltd filed Critical Waseda University
Priority to JP2022543337A priority Critical patent/JP7781388B2/ja
Publication of WO2022038966A1 publication Critical patent/WO2022038966A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/68—Protozoa, e.g. flagella, amoebas, sporozoans, plasmodium or toxoplasma
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    • A61K36/02—Algae
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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    • A61K8/73—Polysaccharides
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    • A61K8/99—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from microorganisms other than algae or fungi, e.g. protozoa or bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a food composition for adjusting clock gene expression, a cosmetic composition for adjusting clock gene expression, a clock gene expression regulator, a food composition for adjusting body clock, a cosmetic composition for adjusting body clock, and an agent for adjusting body clock.
  • Food composition for circadian rhythm adjustment, cosmetic composition for circadian rhythm adjustment and circadian rhythm adjuster are examples of food composition for circadian rhythm adjustment and circadian rhythm adjuster.
  • circadian rhythm Most of the organisms on the earth, including humans, maintain the homeostasis of the organism by controlling various physiological functions in a cycle of about 24 hours according to the external environment (light and dark cycle, etc.). Such biological diurnal variation is called circadian rhythm.
  • Circadian rhythms are regulated by the expression of genes called clock genes. By regulating the expression of clock genes, a search for substances that can regulate circadian rhythms is being conducted.
  • Patent Document 1 describes that a peculiar component contained in Kenyan purple tea has a Bmal1 gene expression promoting action and a circadian rhythm adjusting action.
  • Euglena (genus name: Euglena, Japanese name: Euglena) is attracting attention as a biological resource that is expected to be used as food, feed, fuel, etc.
  • Euglena is located as the primary producer of the food chain and is mass-cultured because it is preyed on by predators and culture conditions such as light, temperature conditions, and stirring speed are more difficult than other microorganisms.
  • the diligent research of the present inventors has established a mass culture technique, opening the way for mass supply of Euglena-derived substances such as Euglena and paramylon extracted from Euglena.
  • An object of the present invention is a food composition for regulating clock gene expression, which provides a new use of a substance derived from Euglena and can regulate the expression of a clock gene, the biological clock and the circadian rhythm.
  • Clock gene expression adjusting cosmetic composition, clock gene expression adjusting agent, body clock adjusting food composition, body clock adjusting cosmetic composition, body clock adjusting agent, circadian rhythm adjusting food composition, circadian rhythm The present invention is to provide a cosmetic composition for adjustment and a circadian rhythm adjusting agent.
  • the subject is a food for regulating clock gene expression, which contains at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient and is used for regulating the expression of a clock gene. It is solved by the composition.
  • the subject is characterized in that it contains at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient and is used for regulating the expression of a clock gene.
  • the cosmetic composition for use The subject is characterized in that it contains at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient and is used for regulating the expression of a clock gene. It is solved by the agent.
  • the subject is a food composition for adjusting a biological clock, which comprises at least one euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and is used for adjusting the biological clock. It is solved by things.
  • the subject is a cosmetic for adjusting the body clock, which contains at least one substance derived from Euglena selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and is used for adjusting the body clock. It is solved by the composition. Further, the above-mentioned problem is solved by a biological clock adjusting agent, which contains at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient and is used for adjusting the biological clock.
  • the subject is for circadian rhythm adjustment, which comprises at least one euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and is used for adjusting circadian rhythm. It is solved by the food composition.
  • the subject is for circadian rhythm adjustment, which comprises at least one euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and is used for adjusting circadian rhythm.
  • the cosmetic composition is solved.
  • the subject is a circadian rhythm adjuster, which contains at least one euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and is used for adjusting the circadian rhythm. Will be solved by.
  • a food composition for regulating clock gene expression a cosmetic composition for regulating clock gene expression, and a clock gene expression regulator capable of effectively regulating the expression of the clock gene.
  • a food composition for adjusting a body clock a cosmetic composition for adjusting a body clock, and a body clock adjusting agent capable of adjusting the body clock.
  • a food composition for circadian rhythm adjustment a cosmetic composition for circadian rhythm adjustment, and a circadian rhythm adjusting agent capable of adjusting the circadian rhythm.
  • a food composition for regulating clock gene expression a cosmetic composition for regulating clock gene expression, and a clock gene expression containing at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramilon and euglena as an active ingredient.
  • adjusting agents food compositions for adjusting body clock, cosmetic compositions for adjusting body clock, adjusting agents for body clock, food compositions for adjusting circadian rhythm, cosmetic compositions for adjusting circadian rhythm, and circadian rhythm adjusting agents It is a thing.
  • Circadian rhythm is a physiological phenomenon that fluctuates in a cycle of about 24 hours, and is present in most living organisms such as animals including mammals, plants, fungi, and algae, and is generally called a biological clock.
  • the suprachiasmatic nucleus (SCN) is the central control of circadian rhythm in humans, and it is formed by a group of genes called clock genes.
  • the transcriptional activators BMAL1 protein and CLOCK protein activate the expression of the Period gene and the Cryptochrome gene, thereby transcribed and translated the Period (PER1, PER2) protein and the Cryptochrome (CRY1, CRY2) protein.
  • PER1, PER2 Period
  • CRY1, CRY2 Cryptochrome
  • the BMAL1 protein and the CLOCK protein undergo phosphorylation and ubiquitination modification, and then are degraded by the proteasome, so that transcriptional repression is released. Then, it is known as a molecular mechanism of circadian rhythm formation that the next cycle is started by the BMAL1 protein and the CLOCK protein, and the cycle takes about 24 hours.
  • the clock gene expression regulator according to the present embodiment is characterized by containing at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient and used for regulating the expression of the clock gene. It is a clock gene expression regulator.
  • Lock gene expression includes not only expression at the transcription level (expression as mRNA) but also expression at the translation level (expression as a protein). Further, in “regulation (change) of clock gene expression”, in addition to increasing or decreasing the expression level of the clock gene, the expression rhythm of the clock gene (at least one of amplitude, phase and cycle length) changes. That is also included.
  • Clock gene A "clock gene” is a gene having a function of controlling a circadian rhythm (biological clock).
  • Clock genes include Period genes (Per1, Per2, Per3, etc.), Bmal genes (Arntl, Mop3, Tic, Jap3, Pathd3, bHLHe5 genes, Bmal1, Bmal2, etc.), Cryptochrome genes (Cry1, Cry2, etc.).
  • Clock gene, Ror gene, Rev-erb gene, E4BP gene, GSK3 ⁇ gene, CK1 gene, Dec gene, Rev-erb ⁇ gene are exemplified, but not particularly limited.
  • the clock gene to be adjusted is preferably one or more selected from the group containing the Per1 gene, the Per2 gene, the Rev-erb ⁇ gene, and the Bmal1 gene.
  • the body clock adjusting agent according to the present embodiment contains at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as an active ingredient, and is used for adjusting the body clock. It is a clock adjuster.
  • the "body clock adjusting action” is at least one of the action of recovering the body clock originally having a cycle of about 24 hours from an abnormal state to a normal state and maintaining the normal state. say.
  • the biological clock regulator is used to regulate (control) the biological clock by regulating the expression of the clock gene.
  • the expression rhythm of the clock gene (at least one of the amplitude, phase and cycle length) becomes out of the normal state, but the body clock regulator is administered at an appropriate time. By doing so, the body clock can be brought closer to the normal time. That is, the biological clock can be adjusted by adjusting the expression level of the clock gene at an appropriate timing.
  • the circadian rhythm adjusting agent according to the present embodiment is characterized by containing at least one euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and euglena as an active ingredient and used for adjusting the circadian rhythm. It is a circadian rhythm adjuster.
  • the "circadian rhythm adjusting action" is at least one of recovering the circadian rhythm originally possessed by the living body from an abnormal rhythm to a normal rhythm and maintaining a normal rhythm. Refers to the action.
  • the circadian rhythm regulator is used to regulate (control) the circadian rhythm by regulating the expression of the clock gene.
  • the expression rhythm of the clock gene (at least one of the amplitude, phase, and cycle length) becomes out of the normal state, but the circadian rhythm adjuster is used at an appropriate time. Is administered to bring the circadian rhythm closer to normal. That is, the phase, period, and amplitude of the circadian rhythm can be adjusted by adjusting the expression level of the clock gene at an appropriate timing of the circadian rhythm.
  • Euglena includes microorganisms classified into the genus Euglena (Euglena) in terms of taxonomy, variants thereof, variants thereof and closely related species of Euglena family.
  • the genus Euglena is a group of eukaryotes belonging to Excavata, Euglenozoa, Euglenidae, Euglena, and Euglena.
  • Euglena chadefaudii Euglena deses, Euglena gracilis, Euglena granulata, Euglena mutabilis, Euglena proxima, Euglena spirogyra, Euglena viridis and the like.
  • Euglena Euglena gracilis
  • Euglena gracilis Euglena gracilis
  • Euglena gracilis Z strain can be used, but in addition, a mutant strain SM-ZK strain of Euglena gracilis (E. gracilis) Z strain can be used.
  • (Chloroplast-deficient strain) variant E. gracilis var. Bacillaris, gene mutant strains such as chloroplast mutants of these species, and other Euglena species such as Astasia longa may be used.
  • the genus Euglena is widely distributed in fresh water such as ponds and swamps, and may be used separately from these, or any genus Euglena that has already been isolated may be used.
  • the genus Euglena includes all its variants.
  • those obtained by genetic methods such as recombination, transduction, transformation and the like are also included.
  • Euglena algae can be used as Euglena.
  • the Euglena algae living Euglena cells separated by centrifugation, filtration, sedimentation, etc. can be used as they are.
  • Euglena viable cells can be used as they are after harvesting from the culture tank, but it is preferable to wash them with water or physiological saline. Further, it may be used in the state of a dispersion liquid in which Euglena algae are dispersed in a liquid such as water.
  • a mechanically treated product of the algae obtained by subjecting the living Euglena cells to ultrasonic irradiation treatment or mechanical treatment such as homogenization may be used as the Euglena algae.
  • the dried product obtained by subjecting the mechanically processed product to a drying treatment may be used as the Euglena algae.
  • Euglena extract In the present embodiment, Euglena extract (Euglena extract) can be used as Euglena, and it is particularly preferable to use Euglena aqueous solvent extract.
  • the "euglena aqueous solvent extract” means an extract extracted from euglena using an aqueous solvent, and in particular, water, alcohols and glycols are used as the aqueous solvent at 5 ° C to 600. It is preferable to use a water extract, a hot water extract, an alcohol extract, or a glycol extract of Euglena extracted at ° C. for several seconds to several tens of hours.
  • the water used for extraction does not necessarily have to be distilled water, pure water, or ultrapure water, and may contain, for example, tap water or impurities, but contains a component that hinders the extraction of the active component. No water is preferred.
  • the "water extract” means an extract with water at 0 to 50 ° C (excluding 0 ° C).
  • water means water at 0 to 50 ° C. (excluding 0 ° C.).
  • the temperature of water is not particularly limited as long as it does not affect the active ingredient and can sufficiently extract the active ingredient, but is preferably 1 to 40 ° C, more preferably 5 to 35 ° C. Particularly preferably, it is 10 to 30 ° C.
  • the "hot water extract” means an extract with water having a temperature higher than 50 ° C., and can also be referred to as a "hot water extract”.
  • hot water means water having a temperature higher than 50 ° C., and is a concept including “hot water”, and also includes water in a boiling state.
  • the present invention is not limited to hot water in a liquid state, but also includes hot water in a gaseous state and a supercritical state.
  • the temperature of the hot water is not particularly limited as long as it does not affect the active ingredient and can sufficiently extract the active ingredient, but is preferably higher than 50 ° C and 120 ° C or lower, more preferably 50. It is higher than ° C and below 100 ° C.
  • the pH of the water used for extraction is not particularly limited as long as it does not affect the active ingredient and is within a range in which the active ingredient can be sufficiently extracted, but is preferably pH 4 to 10, more preferably pH 5 to 9. Particularly preferably, the pH is 6 to 8.
  • aqueous solvent one or two or more kinds of solvents that can sufficiently extract the active ingredient without affecting the active ingredient and can be usually used for extraction are selected. You may use it.
  • water, alcohols, glycols and the like can be mentioned, but the present invention is not limited thereto.
  • alcohols include ethanol, methanol, n-propanol, isopropanol and the like.
  • glycols include butylene glycol (BG) and propylene glycol.
  • BG butylene glycol
  • other aqueous solvents include acetone and the like. These solvents may be used alone or as an aqueous solution, or may be used as any two or three or more mixed solvents.
  • the temperature of the aqueous solvent used for extraction is, for example, 0 ° C. or higher, and is not particularly limited as long as it does not affect the active ingredient.
  • an aqueous solvent in a boiling state or a supercritical state can be used, it is preferable to use an aqueous solvent at 5 ° C to 600 ° C, and more preferably an aqueous solvent at 10 ° C to 200 ° C. Therefore, the aqueous solvent for extraction also includes an aqueous solvent in a boiling state or a supercritical state.
  • the amount of the aqueous solvent used for extraction is preferably an amount capable of sufficiently dissolving the water-soluble active ingredient contained in Euglena.
  • the extraction method is not particularly limited, and for example, extraction can be performed by the method shown below, but the extraction method is not limited to this, and a normal extraction method can be freely selected and used.
  • a method of immersing the dry algae powder of Euglena in an aqueous solvent for a predetermined time and then centrifuging or filtering it. The method, etc. can be mentioned. It is also possible to heat the aqueous solvent after adding Euglena to facilitate the extraction.
  • Euglena water extraction can be performed by the usual method as shown below, but is not limited to this.
  • the Euglena tissue and water are placed in a container and allowed to stand for a predetermined time with appropriate stirring or shaking, and the obtained extract can be used as it is as a water extract.
  • the supernatant obtained by centrifuging such an extract can also be used as a water extract. It is also possible to concentrate and dry such an extract or supernatant to remove water and use it as a water extract.
  • Water extraction may be carried out by adding a small amount, for example, 10% by mass or less of alcohol, preferably ethanol, to water in order to increase the extraction efficiency and shorten the extraction time.
  • the extraction time in the case of water extraction is not particularly limited as long as the active ingredient is extracted, and can be appropriately set in the range of several seconds to several tens of hours according to the extraction temperature.
  • Extraction with hot water can be performed by a commonly used method as shown below, but is not limited to this.
  • Euglena is introduced into a commonly used extractor together with water and then heated for extraction.
  • the pressure at the time of extraction can be set to 1 to 5000 atm, preferably 60 to 400 atm.
  • the extraction time is preferably short, for example, 3 minutes or less, more preferably 1 minute or less, and particularly preferably 30 seconds or less.
  • the extracted Euglena extract can be used as it is as an active ingredient of the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator according to the present embodiment, and the extract can be further used as an appropriate separation means. It is also possible to fractionate and use a highly active fraction by (for example, partition extraction, gel filtration, silica gel chromatography, reverse phase or normal phase high performance liquid chromatography, etc.). Further, the Euglena extract and its fraction can be concentrated and dried to remove the aqueous solvent, and this can be used as the aqueous solvent extract.
  • Euglena extract a hydrolyzed Euglena extract obtained by hydrolyzing and extracting Euglena powder (Euglena algae) with an enzyme may be used.
  • An extract extracted using BG may be used.
  • the Euglena extract may be in a form complexed with other cosmetic raw materials, such as a multi-layered capsule containing osmotic collagen, osmotic elastin, osmotic hyaluronic acid, and hexapeptide-33.
  • Polymer is a polymer ( ⁇ -1,3-glucan) in which about 700 glucoses are polymerized by ⁇ -1,3-bonds, is porous, and is a stored polysaccharide contained in the genus Euglena. Is. Paramylon particles are flat spheroidal particles, and are formed by spirally entwining ⁇ -1,3-glucan chains.
  • Paramylon exists as granules in Euglena cells of all species and variants, and the number, shape, and uniformity of particles are characteristic of each species.
  • Paramylon consists only of glucose, and the average degree of polymerization of paramylon obtained from the wild strain of E. gracilis Z and the chloroplast-deficient strain SM-ZK is about 700 in glucose units.
  • Paramylon is insoluble in water and hot water, but is soluble in dilute alkalis, concentrated acids, dimethyl sulfoxide, formaldehyde, and formic acid.
  • the average density of paramylon is 1.53 for E. gracilis Z and 1.63 for E. gracilis var. Bacillaris SM-L1.
  • Paramylon has a loose spiral structure in which three linear ⁇ -1,3-glucans are twisted like a right-handed rope according to X-ray analysis using the powder graphic method. Several of these glucan molecules gather to form paramylon granules. Paramylon granules have a very large crystal structure and occupy about 90%, and are the compounds with the highest crystal structure ratio among polysaccharides (Euglena Physiology and Biochemistry, edited by Shozaburo Kitaoka, Academic Publishing Center). The particle size distribution of Paramylon (manufactured by Euglena Co., Ltd.) has a median diameter of 1.5 to 2.5 ⁇ m as measured by a laser diffraction / scattering type particle size distribution measuring device.
  • Paramylon particles are isolated from cultured Euglena cells by any suitable method and purified into fine particles, and are usually provided as a powder.
  • paramylon particles can be obtained by (1) culturing Euglena cells in any suitable medium, (2) separating Euglena cells from the medium, (3) isolating paramylon from isolated Euglena cells, ( It can be obtained by 4) purification of isolated paramylon and, if necessary, (5) cooling and subsequent freeze-drying. Isolation of paramylon is performed, for example, with a type of nonionic or anionic detergent that is largely biodegradable. Purification of paramylon occurs substantially at the same time as isolation.
  • Processed products of paramylon include water-soluble paramylon, sulfated paramylon and the like obtained by chemically or physically treating paramylon by various known methods, and paramylon derivatives.
  • Examples of processed paramylon products include amorphous paramylon and emulsion paramylon.
  • Amorphous paramylon is a substance obtained by amorphizing crystalline paramylon derived from Euglena.
  • Amorphous paramylon has a relative crystallinity of 1 to 20% with respect to crystalline paramylon produced from Euglena by a known method. However, this relative crystallinity is obtained by the method described in JP-A-2011-184592.
  • Amorphous paramylon is prepared by subjecting crystalline paramylon powder to an alkaline treatment, neutralizing it with an acid, and then washing and removing water, and then drying it according to the method described in JP-A-2011-184592.
  • the processed paramylon products include water-soluble paramylon, sulfated paramylon, and the like obtained by chemically or physically treating paramylon by various known methods, and paramylon derivatives.
  • Embodision paramylon is a substance also called emulsion paramylon because its processing method and physical properties are similar to those of emulsion, and can be obtained by adding water to paramylon according to the method described in JP-A-2016-199650. It is a processed paramylon that is obtained by performing a collision process in which the fluid is ejected from a pore nozzle at an ultrahigh pressure to collide with an object to be collided, and swells by combining with water four times or more.
  • Emulsion Paramilon is a known physical property reforming device (for example, JP-A-2011-88108) in which a slurry obtained by adding a water-soluble solvent to a solid such as powder is ejected from a pore nozzle at ultra-high pressure to collide with an object to be collided. It can be obtained by performing collision treatment at least once at a nozzle pressure of 245 MPa at the time of ejection in the apparatus described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-47264.
  • Emulsion paramilon has a median diameter of 5 times or more that of paramilon and 7 ⁇ m or more when the particle size is measured by a laser diffraction / scattering type particle size distribution measuring device. It is observed that it is attached, and it swells by binding with water four times or more with respect to paramilon.
  • the slurry in which the raw material paramylon and water are mixed is a free-flowing fluid, but in the emulsion paramylon, the paramylon is dispersed in the water molecule to increase the viscosity and become viscous, so that it adheres to the hand when touched. It has a strong adhesiveness, elasticity, and a glue-like feel.
  • the processed paramylon obtained is referred to as an emulsion paramylon in the present specification because of its treatment method and physical characteristics, but it is unknown whether or not it is emulsified, and the paramylon is in a state of being swollen by binding to water. Is.
  • the clock gene expression regulator, body clock regulator and circadian rhythm regulator according to the present embodiment are composed of food compositions such as health foods, cosmetic compositions and pharmaceutical compositions, and maintain the circadian rhythm normally. In order to do so, it is taken and administered prophylactically.
  • Euglena-derived substances such as paramylon and euglena can be ingested and administered continuously because they can be ingested as food and have no side effects.
  • the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator of the present embodiment are effective in the field of foods because they can effectively exert the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator.
  • a food composition having the said action can be provided. That is, the present invention can provide a food composition of a food labeled as for circadian rhythm adjustment (for body clock adjustment) or the like in the field of food.
  • the food composition include general foods, foods for specified health use, foods with nutritional function, foods with functional claims, foods for hospital patients, supplements and the like. It can also be used as a food additive.
  • Examples of the food composition include seasonings, processed livestock products, processed agricultural products, beverages (lactic acid bacteria beverages, soft beverages, alcoholic beverages, carbonated beverages, dairy beverages, fruit juice beverages, tea, coffee, nutritional drinks, etc.) and powders.
  • beverages lactic acid bacteria beverages, soft beverages, alcoholic beverages, carbonated beverages, dairy beverages, fruit juice beverages, tea, coffee, nutritional drinks, etc.
  • powders lactic acid bacteria beverages, soft beverages, alcoholic beverages, carbonated beverages, dairy beverages, fruit juice beverages, tea, coffee, nutritional drinks, etc.
  • Beverages powdered juice, powdered soup, etc.
  • concentrated beverages containing beverages
  • confectionery candy (throat candy), cookies, biscuits, gum, gummy, chocolate, etc.
  • bread, cereals, etc. may be mentioned.
  • foods with nutritional function, foods with functional claims, etc. they may be in the form of capsules, troches, syrups, granules, powders and the like.
  • foods for specified health use are foods containing health functional ingredients that affect physiological functions, etc., and can be labeled to be suitable for specific health uses with the permission of the Commissioner of the Consumer Affairs Agency. be.
  • the food is sold with a specific health use related to the adjustment of the circadian rhythm (body clock).
  • a nutritionally functional food is a food used for supplementing nutritional components (vitamins, minerals) and displays the function of the nutritional component.
  • nutritional components vitamins, minerals
  • the amount of nutritional components contained in the daily intake guideline must be within the specified upper and lower limits, and not only the nutritional function label but also the warning label, etc. You also need to.
  • Foods with functional claims are foods with functional claims based on scientific evidence at the responsibility of the business operator. Information on the basis of safety and functionality was notified to the Commissioner of the Consumer Affairs Agency before the sale.
  • one or two or more kinds of ingredients that can be usually used in the food composition can be freely selected and blended.
  • it can contain all additives normally used in the food field, such as various seasonings, preservatives, emulsifiers, stabilizers, flavors, colorants, preservatives, pH regulators and the like.
  • the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator according to the present embodiment are suitable for cosmetic compositions by utilizing the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator.
  • Cosmetic composition can be applied to any form of cosmetic.
  • skin care cosmetics such as lotions, milky lotions, creams, and beauty essences
  • makeup bases such as foundations, concealers, makeup bases, lipsticks, blushers, eye shadows, and eyeliners, and sunscreen cosmetics. ..
  • 1 component that can be usually used in the cosmetic composition is added. It is possible to freely select and mix seeds or two or more kinds. For example, base materials, preservatives, emulsifiers, colorants, preservatives, surfactants, UV absorbers, antioxidants, moisturizers, UV absorbers, fragrances, antiseptic and antifungal agents, extender pigments, color pigments, alcohol, etc. It can contain all additives normally used in the cosmetics field, such as water.
  • the contents of the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator are not particularly limited and can be freely set according to the purpose.
  • the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator of the present embodiment are in an amount capable of effectively exerting the clock gene expression regulator, the biological clock regulator and the circadian rhythm regulator.
  • a pharmaceutical composition having such an action is provided by blending a circadianly acceptable carrier or additive together with a substance derived from Euglena.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical product or a quasi-drug.
  • the pharmaceutical composition may be applied internally or externally. Therefore, the pharmaceutical composition is used in the form of an injection such as an internal preparation, intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection and / or intraperitoneal injection, transmucosal application agent, transdermal application agent and the like. be able to.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition can be appropriately set depending on the form of application, and for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules, powders and powders, liquid preparations such as liquids and suspensions, Examples thereof include a semi-solid agent such as an ointment or a gel.
  • one or more pharmaceutically acceptable additives can be freely selected and contained.
  • an oral preparation for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a surfactant, a preservative, a colorant, a flavoring agent, a fragrance, a stabilizer, and an antiseptic.
  • an excipient for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a surfactant, a preservative, a colorant, a flavoring agent, a fragrance, a stabilizer, and an antiseptic.
  • a drug delivery system can be used to prepare a sustained release preparation or the like.
  • Euglena-derived substances As Euglena, Euglena gracilis powder (Euglena algae, manufactured by Euglena Co., Ltd.) was used.
  • paramylon as a substance derived from Euglena was prepared by the following procedure. Euglena gracilis powder (Euglena Co., Ltd.) was placed in distilled water and stirred at room temperature for 2 days. This was ultrasonically treated to destroy the cell membrane, and the crude paramylon particles were recovered by centrifugation. The recovered paramylon particles were dispersed in a 1% aqueous solution of sodium dodecyl sulfate and treated at 95 ° C. for 2 hours, and the paramylon particles recovered by centrifugation again were dispersed in a 0.1% aqueous solution of sodium dodecyl sulfate and treated at 50 ° C. for 30 minutes. did. Lipids and proteins were removed by this operation, then washed with acetone and ether, and then dried at 50 ° C. to obtain purified paramylon particles (paramylon powder).
  • ZT Zeitgeber time 0 is defined as the start time of the light period.
  • the expression of the clock gene can be regulated and the circadian rhythm can be regulated by using at least one Euglena-derived substance selected from the group consisting of paramylon and Euglena as the active ingredient.

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Abstract

時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤を提供する。　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有することを特徴とする時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤により解決される。

Description

時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤
　本発明は、時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤に関する。
　ヒトを含む地球上の生物の殆どは、外部環境（明暗サイクル等）に合わせて、約２４時間周期で、さまざまな生理機能を制御することで生体の恒常性を維持している。このような生物学的な日周変動は、概日リズム（サーカディアンリズム）と呼ばれている。
　近年、概日リズムの異常によって心身の様々な不調が引き起こされることが、社会的課題となっている。特に、生活環境や労働環境の変化等による概日リズムの乱れによって引き起こされる問題は多い。概日リズムは、時計遺伝子と呼ばれる遺伝子群の発現によって制御される。時計遺伝子の発現を調整することによって、概日リズムを調整し得る物質の探索が行われている。
　特許文献１には、ケニア産紫茶に含まれる特有の成分が、Ｂｍａｌ１遺伝子発現促進作用及び概日リズムの調整作用を有することが記載されている。
特許第６２２７８５１号公報
　一方で、食糧、飼料、燃料等としての利用が有望視されている生物資源として、ユーグレナ（属名：Ｅｕｇｌｅｎａ、和名：ミドリムシ）が注目されている。ユーグレナは、食物連鎖の第一次生産者に位置し、捕食者により捕食されることや、光、温度条件、撹拌速度などの培養条件が他の微生物に比べて難しいなどの理由から、大量培養が難しいとされてきたが、近年、本発明者らの鋭意研究によって、大量培養技術が確立され、ユーグレナ及びユーグレナから抽出されるパラミロン等、ユーグレナ由来物質の大量供給の途が開かれた。
　ユーグレナ由来物質の生理活性を研究する中で、本願発明者らは、概日リズムに着眼し、ユーグレナ由来物質による時計遺伝子への影響を検討するに至った。そして、鋭意研究の結果、ユーグレナ由来物質が時計遺伝子の発現量に影響を及ぼすことを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
　本発明の目的は、ユーグレナ由来物質の新たな用途を提供するとともに、時計遺伝子の発現を調整することや体内時計及び概日リズムを調整することが可能な、時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤を提供することにある。
　前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整用食品組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整用化粧料組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整剤により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整用食品組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整用化粧料組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整剤により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整用食品組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整用化粧料組成物により解決される。
　また、前記課題は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整剤により解決される。
　本発明によれば、効果的に時計遺伝子の発現を調整することが可能な時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物及び時計遺伝子発現調整剤を提供できる。また、本発明によれば、体内時計を調整することが可能な体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤を提供できる。また、本発明によれば、概日リズムを調整することが可能な概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤を提供できる。
マウスへのユーグレナ由来物質投与試験のスケジュールを示す概略図である。 各群のマウスの肝臓におけるＰｅｒ１遺伝子の発現量を示すグラフである。 各群のマウスの肝臓におけるＰｅｒ２遺伝子の発現量を示すグラフである。 各群のマウスの肝臓におけるＲｅｖ－ｅｒｂα遺伝子の発現量を示すグラフである。 各群のマウスの肝臓におけるＢｍａｌ１遺伝子の発現量を示すグラフである。 各群のマウスの空腸におけるＰｅｒ１遺伝子の発現量を示すグラフである。 各群のマウスの空腸におけるＰｅｒ２遺伝子の発現量を示すグラフである。 マウスへのユーグレナおよびパラミロンの３日間投与試験のプロトコルを示す概略図である。 腎臓におけるＰＥＲ２タンパク質の発現リズム及び位相を示すグラフである。 肝臓におけるＰＥＲ２タンパク質の発現リズム及び位相を示すグラフである。 顎下腺におけるＰＥＲ２タンパク質の発現リズム及び位相を示すグラフである。
　以下、本発明の実施形態について、図１乃至図１１を参照しながら説明する。本実施形態は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有する時計遺伝子発現調整用食品組成物、時計遺伝子発現調整用化粧料組成物、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整用食品組成物、体内時計調整用化粧料組成物、体内時計調整剤、概日リズム調整用食品組成物、概日リズム調整用化粧料組成物及び概日リズム調整剤に関するものである。
＜概日リズム（サーカディアンリズム）＞
　概日リズムとは、約２４時間周期で変動する生理現象で、哺乳類を含む動物、植物、菌類、藻類など、大半の生物に存在しており、一般的に体内時計とも呼ばれる。ヒトにおける概日リズムは、視交叉上核（ＳＣＮ）が制御の中心となっており、時計遺伝子という遺伝子群によって形成されている。
　具体的には、転写活性化因子であるＢＭＡＬ１タンパク質及びＣＬＯＣＫタンパク質が、Ｐｅｒｉｏｄ遺伝子及びＣｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ遺伝子の発現を活性化し、それによって転写翻訳されたＰｅｒｉｏｄ（ＰＥＲ１、ＰＥＲ２）タンパク質及びＣｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ（ＣＲＹ１、ＣＲＹ２）タンパク質が、ＢＭＡＬ１タンパク質及びＣＬＯＣＫタンパク質と相互作用することによって、自らの転写を抑制するというネガティブフィードバックを形成している。その後、ＰＥＲタンパク質及びＣＲＹタンパク質は、リン酸化及びユビキチン化修飾を受けた後、プロテアソームで分解されるため、転写抑制が解除される。そして、ＢＭＡＬ１タンパク質及びＣＬＯＣＫタンパク質によって、次のサイクルが開始され、当該サイクルに約２４時間を要することが、概日リズム形成の分子メカニズムとして知られている。
＜時計遺伝子発現調整剤＞
　本実施形態に係る時計遺伝子発現調整剤は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整剤である。
　「時計遺伝子発現」とは、転写レベルでの発現（ｍＲＮＡとしての発現）のみならず、翻訳レベルでの発現（タンパク質としての発現）も含まれる。また、「時計遺伝子の発現の調整（変化）」には、時計遺伝子の発現量の増加又は低減に加え、時計遺伝子の発現リズム（振幅、位相及び周期長のうちの少なくとも１つ）が変化することも含まれる。
（時計遺伝子）
　「時計遺伝子」とは、概日リズム（体内時計）を制御する機能を有する遺伝子である。時計遺伝子としては、Ｐｅｒｉｏｄ遺伝子（Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、Ｐｅｒ３等）、Ｂｍａｌ遺伝子（Ａｒｎｔｌ、Ｍｏｐ３、Ｔｉｃ、Ｊａｐ３、Ｐａｓｄ３、ｂＨＬＨｅ５とも呼称される遺伝子、Ｂｍａｌ１、Ｂｍａｌ２等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ遺伝子（Ｃｒｙ１、Ｃｒｙ２等）、Ｃｌｏｃｋ遺伝子、Ｒｏｒ遺伝子、Ｒｅｖ－ｅｒｂ遺伝子、Ｅ４ＢＰ遺伝子、ＧＳＫ３β遺伝子、ＣＫ１遺伝子、Ｄｅｃ遺伝子、Ｒｅｖ－ｅｒｂα遺伝子が例示されるが特に限定されるものではない。
　本実施形態において、調整の対象となる時計遺伝子としては、Ｐｅｒ１遺伝子、Ｐｅｒ２遺伝子、Ｒｅｖ－ｅｒｂα遺伝子及びＢｍａｌ１遺伝子を含む群から選択される１種以上であると好適である。
＜体内時計調整剤＞
　本実施形態に係る体内時計調整剤は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整剤である。
　「体内時計調整作用」とは、生体が本来有する約２４時間周期の体内時計を異常のある状態から正常な状態へ回復すること及び正常な状態を維持することのうち少なくともいずれか１つの作用をいう。
　本実施形態に係る体内時計調整剤は、時計遺伝子の発現を調整することにより体内時計を調整（制御）するために用いられる。体内時計に異常が生じた場合、時計遺伝子の発現リズム（振幅、位相及び周期長のうちの少なくとも１つ）が正常時から外れた状態になるが、適切な時間帯に体内時計調整剤を投与することで、体内時計を正常時に近づけることができる。つまり、適切なタイミングで時計遺伝子の発現量を調整することにより、体内時計を調整することができる。
＜概日リズム調整剤＞
　本実施形態に係る概日リズム調整剤は、パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整剤である。
　「概日リズム調整作用」とは、生体が本来有する約２４時間周期の概日リズムを異常のあるリズムから正常なリズムへ回復すること及び正常なリズムを維持することのうち少なくともいずれか１つの作用をいう。
　本実施形態に係る概日リズム調整剤は、時計遺伝子の発現を調整することにより概日リズムを調整（制御）するために用いられる。概日リズムに異常が生じた場合、時計遺伝子の発現リズム（振幅、位相及び周期長のうちの少なくとも１つ）が正常時から外れた状態になるが、適切な時間帯に概日リズム調整剤を投与することで、概日リズムを正常時に近づけることができる。つまり、概日リズムの適切なタイミングで時計遺伝子の発現量を調整することにより、概日リズムの位相・周期・振幅を調整することができる。
＜ユーグレナ＞
　本実施形態において、「ユーグレナ」とは、分類学上、ユーグレナ属（Ｅｕｇｌｅｎａ）に分類される微生物、その変種、その変異種及びユーグレナ科（Ｅｕｇｌｅｎａｃｅａｅ）の近縁種を含む。ここで、ユーグレナ属（Ｅｕｇｌｅｎａ）とは、真核生物のうち、エクスカバータ、ユーグレノゾア門、ユーグレナ藻綱、ユーグレナ目、ユーグレナ科に属する生物の一群である。
　ユーグレナ属に含まれる種として、具体的には、Euglena chadefaudii、Euglena deses、Euglena gracilis、Euglena granulata、Euglena mutabilis、Euglena proxima、Euglena spirogyra、Euglena viridisなどが挙げられる。ユーグレナとして、ユーグレナ・グラシリス（E. gracilis），特に、ユーグレナ・グラシリス（E. gracilis）Ｚ株を用いることができるが、そのほか、ユーグレナ・グラシリス（E. gracilis）Ｚ株の変異株ＳＭ－ＺＫ株（葉緑体欠損株）や変種のE. gracilis var. bacillaris、これらの種の葉緑体の変異株等の遺伝子変異株、Astasia longa等のその他のユーグレナ類であってもよい。
　ユーグレナ属は、池や沼などの淡水中に広く分布しており、これらから分離して使用しても良く、また、既に単離されている任意のユーグレナ属を使用してもよい。ユーグレナ属は、その全ての変異株を包含する。また、これらの変異株の中には、遺伝的方法、たとえば組換え、形質導入、形質転換等により得られたものも含有される。
（ユーグレナ藻体）
　本実施形態では、ユーグレナとしてユーグレナ藻体を用いることが可能である。ユーグレナ藻体として、遠心分離，濾過又は沈降等によって分離したユーグレナ生細胞をそのまま用いることができる。ユーグレナ生細胞は、培養槽から収穫後そのままの状態で使用することもできるが、水若しくは生理食塩水で洗浄するのが好ましい。また、ユーグレナ藻体が水などの液体に分散した分散液の状態で用いてもよい。本実施形態において、ユーグレナ生細胞を凍結乾燥処理やスプレー乾燥処理して得たユーグレナの乾燥藻体（ユーグレナ粉末）をユーグレナ藻体として用いると好適である。
　更に、ユーグレナ生細胞を超音波照射処理や、ホモゲナイズ等の機械処理を行うことにより得た藻体の機械的処理物をユーグレナ藻体として用いてもよい。また、機械的処理物に乾燥処理を施した機械的処理物乾燥物をユーグレナ藻体として用いてもよい。
（ユーグレナ抽出物）
　本実施形態では、ユーグレナとしてユーグレナ抽出物（ユーグレナエキス）を用いることも可能であり、特にユーグレナ水性溶媒抽出物を用いると好適である。本実施形態において、「ユーグレナ水性溶媒抽出物」とは、水性溶媒を用いてユーグレナから抽出される抽出物を意味し、特に、水性溶媒として水やアルコール類、グリコール類を用い、５℃～６００℃で、数秒～数十時間抽出したユーグレナの水抽出物、熱水抽出物、アルコール抽出物、グリコール抽出物を用いることが好ましい。抽出に使用する水は、必ずしも蒸留水や、純水、又は超純水である必要はなく、例えば、水道水や不純物を含むものであってもよいが、活性成分の抽出を妨げる成分を含まない水が好ましい。
　本実施形態において、「水抽出物」とは、０～５０℃（０℃を除く。）の水による抽出物を意味する。ここで、「水」とは、０～５０℃（０℃を除く。）の水を意味する。水の温度は、活性成分に影響を与えずに、活性成分を十分に抽出できる範囲内であれば特に限定されるものではないが、好ましくは１～４０℃、より好ましくは５～３５℃、特に好ましくは１０～３０℃である。
　本実施形態において、「熱水抽出物」とは、５０℃よりも高い温度の水による抽出物を意味し、「温水抽出物」とも呼ぶことができる。ここで、「熱水」とは、５０℃よりも高温の水を意味し、「熱湯」も含む概念であり、沸騰状態にある水も含まれる。また、液体状態の熱水に限定されることなく、気体状態及び超臨界状態の熱水も含まれる。熱水の温度は、活性成分に影響を与えずに、活性成分を十分に抽出できる範囲内であれば特に限定されるものではないが、好ましくは５０℃より高く１２０℃以下、より好ましくは５０℃より高く１００℃以下である。
　抽出に使用する水のｐＨは、活性成分に影響を与えずに、活性成分を十分抽出できる範囲内であれば特に限定されるものではないが、好ましくはｐＨ４～１０、より好ましくはｐＨ５～９、特に好ましくはｐＨ６～８であるとよい。
　なお、本実施形態では、水性溶媒として、活性成分に影響を与えずに、活性成分を十分抽出できるものであって、通常、抽出に用いることができる溶媒を１種または２種以上選択して用いてもよい。例えば、水、アルコール類、グリコール類などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。アルコール類としては、エタノール、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。グリコール類としては、ブチレングリコール（ＢＧ）及びプロピレングリコール等が挙げられる。その他の水性溶媒としては、アセトン等が挙げられる。これらの溶媒は単独或いは水溶液として用いても良く、任意の２種または３種以上の混合溶媒として用いてもよい。
　抽出に用いる水性溶媒の温度は、例えば、０℃以上であり、活性成分に影響を与えないのであれば特に限定されることはない。沸騰状態又は超臨界状態にある水性溶媒を使用することもできるが、５℃～６００℃の水性溶媒を使用するのが好ましく、１０℃～２００℃の水性溶媒を使用するのがより好ましい。したがって、抽出用の水性溶媒とは、沸騰状態や超臨界状態にある水性溶媒も含むものである。抽出に使用する水性溶媒の量は、ユーグレナ中に含まれる水溶性活性成分を十分に溶解することができる量であることが好ましい。
　抽出方法も特に限定されず、例えば、以下に示す方法により抽出を行うことができるが、これに限定されることなく、通常の抽出方法を自由に選択して用いることができる。例えば、ユーグレナの藻体乾燥粉末を水性溶媒に所定時間浸漬した後に遠心分離又は濾過する方法、ユーグレナの藻体乾燥粉末を水性溶媒に加えて震盪して均一に分散させた後に遠心分離又は濾過する方法、などが挙げられる。また、抽出を促進するために、ユーグレナを添加後の水性溶媒を加熱することも可能である。
　ユーグレナの水抽出は、以下に示すような通常の方法で行うことができるが、これに限定されるものではない。例えば、ユーグレナ組織及び水を容器に入れ、適宜攪拌又は震盪しながら所定時間静置し、得られた抽出液は、そのまま水抽出物として使用可能である。また、例えば、そのような抽出液を遠心して得られる上清を水抽出物として使用することもできる。また、そのような抽出液又は上清を濃縮、乾燥して水分を除去し、これを水抽出物として使用することもできる。水抽出は、抽出効率を上げて抽出時間を短縮するために、水に、少量、例えば、１０質量％以下のアルコール、好ましくはエタノールを添加して行ってもよい。水抽出を行う場合の抽出時間は、活性成分が抽出される時間であれば特に限定されず、数秒～数十時間の範囲で、抽出の温度に応じて適宜設定することができる。
　熱水による抽出は、以下に示すような、通常用いられている方法で行なうことができるが、これに限定されるものではない。ユーグレナを、通常用いられる抽出器に水とともに導入した後に、加熱することで抽出を行う。沸騰水または超臨界状態にある水を使用して抽出する場合には、水の蒸気圧に耐え得る抽出器を使用する必要がある。抽出時の圧力は１～５０００気圧に設定することができ、６０～４００気圧に設定するのが好ましい。
　高温高圧下で抽出を行なう場合には、抽出時間が長過ぎると活性成分が分解したり、化学反応を起こすことがある。従って、高温高圧下で抽出を行なうときには、抽出時間を短時間、例えば、３分以内とするのが好ましく、１分以内とするのがより好ましく、３０秒以内とすることが特に好ましい。
　抽出したユーグレナ抽出物は、そのままでも本実施形態に係る時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤の有効成分として用いることができるが、当該抽出物を更に、適当な分離手段（例えば、分配抽出、ゲル濾過法、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相若しくは順相の高速液体クロマトグラフィーなど）により活性の高い画分を分画して用いることも可能である。また、ユーグレナ抽出物やその画分を、濃縮、乾燥して水性溶媒を除去し、これを水性溶媒抽出物として使用することもできる。
　また、ユーグレナ抽出物として、ユーグレナ粉末（ユーグレナ藻体）を酵素で加水分解抽出した加水分解ユーグレナエキスを用いても良い。ＢＧを用いて抽出したエキスを用いてもよい。ユーグレナ抽出物は、浸透型コラーゲン、浸透型エラスチン、浸透型ヒアルロン酸、ヘキサペプチド－３３を多層構造のカプセルにするなど、他の化粧品原料と複合化した形態としても良い。
＜パラミロン＞
　「パラミロン（ｐａｒａｍｙｌｏｎ）」とは、約７００個のグルコースがβ－１，３－結合により重合した高分子体（β－１，３－グルカン）で多孔質であり、ユーグレナ属が含有する貯蔵多糖である。パラミロン粒子は、扁平な回転楕円体粒子であり、β－１，３－グルカン鎖がらせん状に絡まりあって形成されている。
　パラミロンは、すべての種，変種のユーグレナ細胞内に顆粒として存在し、その個数,形状，粒子の均一性は、種により特徴がある。パラミロンは、グルコースのみからなり、E. gracilis Zの野生株と葉緑体欠損株SM-ZKから得られたパラミロンの平均重合度は、グルコース単位で約７００である。パラミロンは、水，熱水には不溶性であるが、希アルカリ，濃い酸，ジメチルスルホキシド，ホルムアルデヒド，ギ酸に溶ける。パラミロンの平均密度は、E. gracilis Zでは１．５３、E. gracilis var. bacillaris SM-L1では１．６３である。
　パラミロンは、粉末図形法を用いたＸ線解析によれば、３本の直鎖状β－１，３－グルカンが右巻きの縄のようにねじれあったゆるやかならせん構造をとっている。このグルカン分子がいくつか集まってパラミロン顆粒を形成する。パラミロン顆粒は結晶構造部分が非常に多く約９０％を占め、多糖類の中で最も結晶構造率の高い化合物である（ユーグレナ 生理と生化学，北岡正三郎編，学会出版センター）。なお、パラミロン（（株）ユーグレナ製）の粒度分布は、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置で測定したときのメジアン径が、１．５～２．５μｍである。
　パラミロン粒子は、培養されたユーグレナ細胞から任意の適切な方法で単離及び微粒子状に精製され、通常、粉末体として提供されている。例えば、パラミロン粒子は、（１）任意の適切な培地中でのユーグレナ細胞の培養、（２）当該培地からのユーグレナ細胞の分離、（３）分離されたユーグレナ細胞からのパラミロンの単離、（４）単離されたパラミロンの精製、および必要に応じて（５）冷却及びその後の凍結乾燥によって得ることができる。パラミロンの単離は、例えば、大部分が生物分解される種類の非イオン性又は陰イオン性の界面活性剤を用いて行われる。パラミロンの精製は、実質的には単離と同時に行われる。
（パラミロンの加工品）
　パラミロンの加工品としては、公知の種々の方法によりパラミロンを化学的又は物理的に処理して得た水溶性パラミロン、硫酸化パラミロン等や、パラミロン誘導体も含まれる。
　パラミロンの加工品としては、例えば、アモルファスパラミロンやエマルジョンパラミロンが挙げられる。アモルファスパラミロンとは、ユーグレナ由来の結晶性パラミロンをアモルファス化した物質である。アモルファスパラミロンは、ユーグレナから公知の方法で生成された結晶性のパラミロンに対する相対結晶度が、１～２０％である。但し、この相対結晶度は、特開２０１１－１８４５９２号記載の方法により求めたものである。
　つまり、アモルファスパラミロン及びパラミロンを、それぞれ、粉砕機（Ｒｅｔｓｈ社製ボールミルＭＭ４００）にて、振動数２０回／秒で５分間粉砕後、Ｘ線回折装置（スペクトリス社製Ｈ‘ＰｅｒｔＰＲＯ）を用い、管電圧４５ＫＶ、管電流４０ｍＡにて、２θが５°乃至３０°の範囲でスキャンを行い、パラミロンとアモルファスパラミロンの２θ＝２０°の付近の回折ピークＰｃ，Ｐａを得る。このＰｃ，Ｐａの値を用い、アモルファスパラミロンの相対結晶度を、アモルファスパラミロンの相対結晶度＝Ｐａ／Ｐｃ×１００（％）により算出する。
　アモルファスパラミロンは、特開２０１１－１８４５９２号記載の方法に従い、結晶性のパラミロン粉末を、アルカリ処理した後に酸で中和し、その後洗浄、水分除去工程を経て、乾燥を行うことにより調製される。パラミロンの加工品としては、そのほか、公知の種々の方法によりパラミロンを化学的又は物理的に処理して得た水溶性パラミロン、硫酸化パラミロン等や、パラミロン誘導体も含まれる。
　「エマルジョンパラミロン」とは、その加工方法及び物性が乳化物に類似していることから、エマルジョンパラミロンとも呼ばれる物質であって、特開２０１６－１９９６５０号記載の方法に従い、パラミロンに水を加えて得た流体を超高圧で細孔ノズルから噴出させて被衝突物に衝突させる衝突処理を行うことにより得られ、４倍以上の水と結合して膨潤した加工パラミロンである。
　エマルジョンパラミロンは、粉体等の固体に水溶性溶媒を加えたスラリーを、細孔ノズルから超高圧で噴出させて被衝突物に衝突させる公知の物性改質装置（例えば、特開２０１１－８８１０８号公報、特開平６－４７２６４号公報記載の装置）で、噴出時のノズル圧力２４５ＭＰａで、１回以上衝突処理を行うことにより得ることができる。
　エマルジョンパラミロンは、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置で粒度を測定したときのメジアン径が、パラミロンの５倍以上であり、７μｍ以上であって、光学電子顕微鏡により、粒子が、隣接する粒子と付着していることが観察され、パラミロンに対して４倍以上の水と結合して膨潤している。
　原料パラミロンと水を混合したスラリーは、さらさらした流体であるが、エマルジョンパラミロンは、パラミロンが水分子中に分散して、粘度が増加して粘性を有し、触ったときに手に付着するような粘着性と、弾力性を有し、糊のような触感を備えている。なお、その処理方法と物性から、得られた加工パラミロンを本明細書においてエマルジョンパラミロンと呼んでいるが、エマルジョン化しているか否かは不明であり、パラミロンが水と結合して膨潤している状態である。
＜用途＞
　本実施形態に係る時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤は、健康食品等の食品組成物、化粧料組成物、医薬組成物として構成され、概日リズムを正常に維持するために、予防的に摂取・投与される。パラミロンやユーグレナといったユーグレナ由来物質は、食品としても摂取可能で副作用がないため、継続的に摂取・投与可能である。
（食品組成物）
　本実施形態の時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤は、食品の分野では、時計遺伝子発現調整作用、体内時計調整作用及び概日リズム調整作用を有効に発揮できる有効な量のユーグレナ由来物質を食品素材として、各種食品に配合することにより、当該作用を有する食品組成物を提供することができる。すなわち、本発明は、食品の分野において、概日リズム調整用（体内時計調整用）等と表示された食品の食品組成物を提供することができる。当該食品組成物としては、一般の食品のほか、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、病院患者用食品、サプリメント等が挙げられる。また、食品添加物として用いることもできる。
　当該食品組成物としては、例えば、調味料、畜肉加工品、農産加工品、飲料（乳酸菌飲料、清涼飲料、アルコール飲料、炭酸飲料、乳飲料、果汁飲料、茶、コーヒー、栄養ドリンク等）、粉末飲料（粉末ジュース、粉末スープ等）、濃縮飲料、菓子類（キャンディ（のど飴）、クッキー、ビスケット、ガム、グミ、チョコレート等）、パン、シリアル等が挙げられる。また、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の場合、カプセル、トローチ、シロップ、顆粒、粉末等の形状であっても良い。
　ここで特定保健用食品とは、生理学的機能等に影響を与える保健機能成分を含む食品であって、消費者庁長官の許可を得て特定の保健の用途に適する旨を表示可能なものである。本発明においては、概日リズム（体内時計）の調整に関する特定の保健用途を表示して販売される食品となる。
　また栄養機能食品とは、栄養成分（ビタミン、ミネラル）の補給のために利用される食品であって、栄養成分の機能を表示するものである。栄養機能食品として販売するためには、一日当たりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が定められた上限値、下限値の範囲内にある必要があり、栄養機能表示だけでなく注意喚起表示等もする必要がある。
　また機能性表示食品とは、事業者の責任において、科学的根拠に基づいた機能性を表示した食品である。販売前に安全性及び機能性の根拠に関する情報などが消費者庁長官へ届け出られたものである。
　本実施形態に係る食品組成物には、ユーグレナ由来物質に加え、通常食品組成物に用いることができる成分を、１種または２種以上自由に選択して配合することが可能である。例えば、各種調味料、保存剤、乳化剤、安定剤、香料、着色剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などの、食品分野で通常使用し得る全ての添加剤を含有させることができる。
（化粧料組成物）
　本実施形態に係る時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤は、時計遺伝子発現調整作用、体内時計調整作用及び概日リズム調整作用を利用して、化粧料組成物に好適に用いることができる。
　該化粧料組成物は、あらゆる形態の化粧料に適用することができる。例えば、ローション、乳液、クリーム、美容液などのスキンケア化粧料、ファンデーション、コンシーラー、化粧下地、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナーなどのメイクアップ化粧料、日焼け止め化粧料などに適用することができる。
　本実施形態に係る化粧料組成物には、本実施形態に係る時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤に加え、通常化粧料組成物に用いることができる成分を、１種または２種以上自由に選択して配合することが可能である。
　例えば、基材、保存剤、乳化剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、紫外線吸収剤、香料、防腐防黴剤、体質顔料、着色顔料、アルコール、水などの、化粧品分野で通常使用し得る全ての添加剤を含有させることができる。
　本実施形態に係る化粧料組成物において、時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤の含有量は特に限定されず、目的に応じて自由に設定することが可能である。
（医薬組成物）
　本実施形態の時計遺伝子発現調整剤、体内時計調整剤及び概日リズム調整剤は、医薬の分野では、時計遺伝子発現調整作用、体内時計調整作用及び概日リズム調整作用を有効に発揮できる量のユーグレナ由来物質と共に、薬学的に許容される担体や添加剤を配合することにより、当該作用を有する医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、医薬品であっても医薬部外品であってもよい。
　当該医薬組成物は、内用的に適用されても、また外用的に適用されても良い。従って、当該医薬組成物は、内服剤、静脈注射、皮下注射、皮内注射、筋肉注射及び／又は腹腔内注射等の注射剤、経粘膜適用剤、経皮適用剤等の製剤形態で使用することができる。
　当該医薬組成物の剤型としては、適用の形態により、適当に設定できるが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、散剤などの固形製剤、液剤、懸濁剤などの液状製剤、軟膏剤、またはゲル剤等の半固形剤が挙げられる。
　本実施形態に係る医薬組成物には、薬学的に許容される添加剤を１種または２種以上自由に選択して含有させることができる。
　例えば、本実施形態に係る医薬組成物を経口剤に適用させる場合、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、矯味剤、香料、安定化剤、防腐剤、酸化防止剤等の、医薬製剤の分野で通常使用し得る全ての添加剤を含有させることができる。また、ドラックデリバリーシステム（ＤＤＳ）を利用して、徐放性製剤等にすることもできる。
　以下、具体的実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜ユーグレナ由来物質＞
（ユーグレナ）
　ユーグレナとして、ユーグレナ・グラシリス粉末（ユーグレナ藻体、（株）ユーグレナ製）を用いた。
（パラミロン）
　ユーグレナ由来物質としてのパラミロンを、以下の手順により調製した。
　ユーグレナ・グラシリス粉末（株式会社ユーグレナ）を蒸留水に入れ、室温で２日間撹拌した。これを超音波処理して細胞膜を破壊し、遠心分離により粗製パラミロン粒子を回収した。回収したパラミロン粒子を１％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に分散し、９５℃で２時間処理し、再度遠心分離により回収したパラミロン粒子を０．１％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に分散して５０℃で３０分間処理した。当該操作により脂質やタンパク質を除去し、その後アセトン及びエーテルで洗浄した後、５０℃で乾燥して、精製パラミロン粒子（パラミロン粉末）を得た。
＜試験１：マウスへの投与試験＞
　図１に示す通り、６週齢ＩＣＲ雄性マウスに対し、２４時間の絶食後、絶食群（ｎ＝７）、通常食群（ｎ＝７（肝臓）、ｎ＝６（空腸））、ユーグレナ群（ｎ＝８）、パラミロン群（ｎ＝８）に分け、ＺＴ５．５のタイミングにて、通常食群、ユーグレナ群、パラミロン群に、それぞれ通常食（ＡＩＮ－９３Ｍ）、５％ユーグレナ食、５％パラミロン食を１ｇずつ摂取させた。なお、ユーグレナ群、パラミロン群に関しては、通常食に含まれるβ-コンスターチを５％ユーグレナ又はパラミロンで置換した。摂取１．５時間後（ＺＴ７）に解剖を行い、肝臓および空腸を摘出した。ここで、ＺＴ（Ｚｅｉｔｇｅｂｅｒ　ｔｉｍｅ）０は明期開始時刻と定義する。
　次に、摘出した肝臓および空腸から全ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡに逆転写した後、各時計遺伝子Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、Ｒｅｖ－ｅｒｂα及びＢｍａｌ１遺伝子の発現量をリアルタイムＰＣＲにて解析した。得られた結果を図２～図７に示す。
＜結果１＞
　図２に示されるように、絶食中の通常食の摂取により、肝臓におけるＰｅｒ１発現が減少したが、ユーグレナ群ではさらに発現が減少した。
　図３に示されるように、絶食中の通常食の摂取により、肝臓におけるＰｅｒ２発現に変化はなかったが、ユーグレナ群、パラミロン群では発現増加の傾向が見られた。
　図４に示されるように、絶食中の通常食の摂取により、肝臓におけるＲｅｖ－ｅｒｂα発現に有意な変化はなかったが、ユーグレナ群、パラミロン群では発現が有意に減少した。
　図５に示されるように、絶食中の摂餌後、肝臓におけるＢｍａｌ１発現に群間差は確認できなかった。
　図６に示されるように、絶食中の通常食の摂取により、空腸におけるＰｅｒ１発現が有意に減少したが、ユーグレナ群、パラミロン群ではさらに発現が減少した。
　図７に示されるように、絶食中の摂餌後、空腸におけるＰｅｒ２発現に群間差は確認できなかった。
＜試験２：マウスへの３日間投与試験＞
　図８に示す通り、１４週齢ＩＣＲ雄性マウスに対し、コントロール群（ｎ＝４）、ユーグレナ群（ｎ＝４）、パラミロン群（ｎ＝４）に分け、７日間通常食（ＡＩＮ－９３Ｍ）を自由摂餌させ馴化させた後に、それぞれ生理食塩水０．４ｍＬ、ユーグレナ５０ｍｇ／水０．４ｍＬ、パラミロン５０ｍｇ／水０．４ｍＬを３日間ＺＴ５に強制経口投与した。３日目の強制経口投与の４時間後からｉｎ　ｖｉｖо　ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ（ＩＶＩＳ　Ｋｉｎｅｔｉｃ、Ｃａｌｉｐｅｒ社）によるＰＥＲ２タンパクの発現リズムを測定した。
＜結果２＞
　図９に示されるように、ユーグレナ群、パラミロン群ではコントロール群と比較して腎臓におけるＰＥＲ２タンパクの発現リズムの位相が前進した。
　図１０に示されるように、ユーグレナ群、パラミロン群ではコントロール群と比較して肝臓におけるＰＥＲ２タンパクの発現リズムの位相が前進した。
　図１１に示されるように、ユーグレナ群、パラミロン群ではコントロール群と比較して顎下腺におけるＰＥＲ２タンパクの発現リズムの位相が前進した。
　また、パラミロン群ではいずれも位相の変化に有意差があった。
＜まとめ＞
　以上の結果から、パラミロン及び／又はユーグレナの摂取は、肝臓および空腸における時計遺伝子の発現に影響を与えることが示唆された。
　つまり、有効成分としてパラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を用いることで、時計遺伝子の発現を調整したり、概日リズムを調整したりできることが示された。

Claims (9)

  1. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整用食品組成物。
  2. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整用化粧料組成物。
  3. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、時計遺伝子の発現を調整するために用いられることを特徴とする時計遺伝子発現調整剤。
  4. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整用食品組成物。
  5. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整用化粧料組成物。
  6. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、体内時計を調整するために用いられることを特徴とする体内時計調整剤。
  7. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整用食品組成物。
  8. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整用化粧料組成物。
  9. 　パラミロン及びユーグレナからなる群より選択される少なくとも１種のユーグレナ由来物質を有効成分として含有し、概日リズムを調整するために用いられることを特徴とする概日リズム調整剤。
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