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CN107286174B - 取代2,4-(1h,3h)嘧啶二酮作为parp抑制剂及其应用 - Google Patents

取代2,4-(1h,3h)嘧啶二酮作为parp抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类取代2，4‑(1H，3H)嘧啶二酮类衍生物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的取代2，4‑(1H，3H)嘧啶二酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性PARP‑1/2抑制剂在预防或治疗与PARP‑1/2相关疾病中的用途。

Description

取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮作为PARP抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮类化合物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。
背景技术
PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase]的简称，是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用。PARP是个大家族，包括18种亚型(Ame，J.C.，C. Spenlehauer，and G.deMurcia.Bioessays 26：882-93.)。在PARP中，仅PARP-1 和PARP-2涉及DNA单链断裂的修复。其中PARP-1在真核细胞内含量最高，其功能研究也最为深入。PARP-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应：一方面PARP能修复因氧化或化疗药物引起的DNA受损，是导致化疗或放疗耐药的重要因素；另一方面，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡(Kraus W.L.and Lis，J.T.(2003). Cell 113：677-683；Ame，J.C.，C.Spenlehauer，and G.de Murcia.Bioessays 26：882-93.)。
PARP-1/2被召集至DNA损伤位点，并且在通过其锌指进行DNA结合后活化，然后在组蛋白谷氨酸残基上聚(ADP-核糖)化[poly(ADP-ribose)ation]。这生成高度带负电的ADP-核糖链、其依次导致通过碱基切除修复机制使损伤DNA 解旋和修复。PARP-1负责大部分与PARP活性相关的DNA损伤(＞90％)。由于其多功能作用，PARP-1/2的活化已在多种人类疾病中起到作用，如癌症、中风、心肌梗塞、炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。
放射和化疗是用于癌症治疗的两种重要治疗方法。电离放射和DNA-甲基化剂通过涉及DNA单链断裂的机制杀死癌细胞。但单链断裂激活PARP-1并且启动碱基切除修复机制以修复损伤，造成药效降低或产生抗药性。当PARP-1活性被抑制时，单链DNA变得持久，其导致基因组异常和凋亡，最终细胞死亡(Dantzer， F.，G.de La Rubia，et al.Biochemistry2000；39：7559-69)。因此，PARP-1抑制剂可用作辅助抗癌剂，以加强放射和化疗的临床效果(Plummer R，Jones C，et al.Clin Cancer Res.2008Dec 1；14(23)：7917-23)。
乳腺癌和卵巢癌是造成女性死亡的主要疾病。乳腺癌中BRCA1或BRCA2 突变占全部乳腺癌的3-5％，在卵巢癌中占比达5％以上(R.Wooster and B.L. Weber(2003).N.Engl.J.Med.348(23)：2339-2347)。三阴性乳腺癌是指缺乏雌激素以及孕激素受体、也不表达HER2的乳腺癌，这类患者约占了全部乳腺癌的 15％，对目前的雌激素治疗以及HER2靶向治疗均无反应，尚无标准治疗方案。 BRCA1/2在通过被称为同源重组的机制进行的DNA双链断裂修复中起着不可或缺的作用。BRCA1/2基因缺陷细胞不能修复DNA双链断裂，而主要依赖于 PARP-1/2介导的碱基切除修复，以保持遗传完整性。PARP-1活性的抑制导致BRCA1/2基因缺陷癌细胞的合成致死性(Bryant，H.E.，N.Schultz，H.D.Thomas，et al.(2005).Nature.434：913-917)。因此，PARP-1/2抑制剂可通过缺陷性DNA修复机制作为癌症治疗的单一药剂。
目前，选择性PARP-1/2抑制剂目前有多个处于临床阶段(如AZD2281 、ABT-888和AG014699等)。这些药物的临床评价包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌和实体瘤等。
综上PARP抑制剂理论上不仅是化疗、放疗的增敏剂，对于那些基因突变 (BRCA1/2突变)或HR缺陷的肿瘤单独使用时也有抑制作用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮类化合物及其衍生物或其可药用的盐。
本发明的目的之二是提供该类化合物作为新型高选择性PARP-1/2抑制剂在制备预防或治疗与PARP酶相关疾病的药物中的用途，所述与PARP酶相关疾病包括癌症(乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌和实体瘤等)、各种缺血性疾病和神经退行性疾病(帕金森氏症、阿尔兹海默症等)。
为实现上述目的，本发明提供了如下通式I表示的取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮类化合物及其衍生物或其可药用的盐：
Figure BSA0000128603490000031
其中：
R1，R2分别代表氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基；
或者R1，R2与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的5元至6元脂肪环、取代或未取代的苯环；
R3，R4，R5，R6分别代表氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基；
R7，R8独立地选自氢、
Figure BSA0000128603490000032
或者R7，R8与其所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至7元脂肪环，该脂肪环上可含有1个N或O或者S，且N上可被R9取代；
R9代表氢、C1-C4的烷基、苯基、R1取代苯基、C5-C6的芳杂基、酰基、磺酰基；
其中酰基为-C(＝O)R10，R10是酰基取代基，所述取代基为C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、R1取代苯基；
其中磺酰基为-S(＝O)2R10，R10是酰基取代基，所述取代基为C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、R1取代苯基；
X代表S，O，N；
Y代表H，O；
A代表
Figure BSA0000128603490000041
Figure BSA0000128603490000042
n为1，2，3；
Figure BSA0000128603490000043
代表单键或者双键。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种药用载体，和至少一种本申请所述式(I)化合物及其药用盐，以作为PARP抑制剂的应用。
本申请所述的“C1-C3的烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的“C1-C3的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基；所述“卤素”是指F、Cl、Br、I；所述“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；所述“C5-C6的芳杂基”是指5至6元芳香的单环，其包含1-3个杂原子，该杂原子选自N，O，S，其余的环原子为碳。
本发明的典型化合物包括，但不限于以下表1化合物：
Figure BSA0000128603490000044
Figure BSA0000128603490000051
Figure BSA0000128603490000061
Figure BSA0000128603490000071
Figure BSA0000128603490000081
或其可药用的盐。
可药用盐的例子包括无机盐和有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃体酸盐和草酸盐。
本发明的部分化合物可采用如下的合成通法一制备：
Figure BSA0000128603490000082
根据S Goto，H Tsuboi等在Org.Pro.Res.&Dev.2003，pp700中报道的程序制备I4，即取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(I1)与六甲基二硅氮烷(HMDS)在酸性条件下制得中间体I2，I2与I3经取代反应制得酯中间体I4，I4经水解、酰胺化反应制得目标产物I。
本发明的部分化合物可采用如下的合成通法二制备：
Figure BSA0000128603490000091
I2与I7经取代反应制得中间体I8，I8与I6胺化反应制得目标产物I。
本发明涉及所述取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮类衍生物为PARP-1/2抑制剂，所述化合物可用于治疗多种因PARP-1/2活性异常而引起的临床疾病，如癌症。这类疾病包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌。
同时，本发明也包括用于治疗PARP-1/2活性异常而引起的其他疾病，如中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。
本发明的衍生物在实施疾病治疗过程中，可以组合物的形成通过口服、注射等方式，用于治疗相关癌症及其他疾病。
所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.005-30mg/kg体重(口服)或0.005-30mg/kg 体重(注射)。
实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
化合物(I-1)1-(3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
步骤1：噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，2.98mmol)、HMDS(1.2g，7.44mmol)、甲苯(8mL)加入反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸(20mg)，搅拌回流反应12h。减压浓缩溶剂至干。
步骤2：步骤1剩余物中依次加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(1.02g，4.46mmol)、 DMF(1mL)，升温至130-135℃搅拌反应5h。降温至90-100℃，搅拌下加入 1，4-二氧六环(3mL)，进一步降温至60-70℃，加入甲醇(5mL)，并保持此温度搅拌30min。浓缩溶剂至干，剩余物加乙醇(10mL)重结晶，得白色固体中间体1-(3-甲氧基羰基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，二步收率53.2％)，MS(m/z)：317[M+H]+。
步骤3：1-(3-甲氧基羰基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，1.58mmol)、甲醇(3mL)/四氢呋喃(3mL)、水(3mL)加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠(0.1g，2.37mmol)，40-50℃反应2h。滴加1N稀盐酸溶液调节pH至2-3，搅拌1h。过滤，固体加乙醇(3mL)重结晶，得白色固体中间体 1-(3-羧基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.45g，收率94.2％)，MS(m/z)： 303[M+H]+。
步骤4：1-(3-羧基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.2g，0.66mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP，0.46g，0.99mmol)、1-环丙甲酰基哌嗪(0.1g，0.66mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.17g，1.32mmol)、二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌过夜。反应液中加入二氯甲烷(5mL)、水(5mL)，萃取，有机层经水(3mL)洗，干燥、过滤、浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(流动相CH2Cl2/CH3OH 50/1)得终产物1-(3-(4-环丙基羰基哌嗪-1- 羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-1)，白色固体(0.2g，收率 68.9％)，MS(m/z)：461[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)，7.47-7.35 (m，4H)，7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)， 3.73-3.43(m，8H)，1.26-1.21(m，1H)，0.73-0.70(m，4H)。
实施例2
化合物(I-2)1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
步骤1：噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，2.98mmol)、HMDS(1.2g，7.44mmol)、甲苯(8mL)加入反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸(20mg)，搅拌回流反应12h。减压浓缩溶剂至干。
步骤2：步骤1剩余物中依次加入2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯(1.1g，4.46mmol)、DMF(1mL)，升温至130-135℃搅拌反应5h。降温至90-100℃，搅拌下加入 1，4-二氧六环(3mL)，进一步降温至60-70℃，加入甲醇(5mL)，并保持此温度搅拌30min。浓缩溶剂至干，剩余物加乙醇(10mL)重结晶，得白色固体中间体1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.6g，收率60.4％)，MS(m/z)：335[M+H]+。
步骤3：1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.6g， 1.8mmol)、甲醇(3mL)/四氢呋喃(3mL)、水(3mL)加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠(0.1g，2.37mmol)，40-50℃反应2h。滴加1N稀盐酸溶液调节pH至2-3，搅拌1h。过滤，固体加乙醇(3mL)重结晶，得白色固体中间体 1-(4-氟-3-羧基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.48g，收率83.5％)， MS(m/z)：321[M+H]+。
步骤4：1-(4-氟-3-羧基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.21g，0.66mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP，0.46g，0.99mmol)、1- 环丙甲酰基哌嗪(0.1g，0.66mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.17g，1.32mmol)、二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌过夜。反应液中加入二氯甲烷(5mL)、水(5mL)，萃取，有机层经水(3mL)洗，干燥、过滤、浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(流动相CH2Cl2/CH3OH 50/1)得终产物1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-2)，白色固体(0.19g，收率63.3％)，MS(m/z)：478[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)， 7.45-7.35(m，3H)，7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(s， 2H)，3.70-3.42(m，8H)，1.27-1.24(m，1H)，0.74-0.70(m，4H)。
实施例3
化合物(I-3)1-(3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
步骤1：噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.5g，2.98mmol)、HMDS(1.2g，7.44mmol)、甲苯(8mL)加入反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸(20mg)，搅拌回流反应12h。减压浓缩溶剂至干。
步骤2：步骤1剩余物中依次加入间二溴苄(1.18g，4.46mmol)、DMF(1mL)，升温至130-135℃搅拌反应5h。降温至90-100℃，搅拌下加入1，4-二氧六环(3mL)，进一步降温至60-70℃，加入甲醇(5mL)，并保持此温度搅拌30min。浓缩溶剂至干，剩余物加乙醇(10mL)重结晶，得白色固体中间体1-(3-溴苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.6g，二步收率57.7％)，MS(m/z)：352[M+H]+。步骤3：1-(3-溴苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.2g，0.57mmol)、 1-甲基哌嗪(0.06g，0.63mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，4mL)、DIPEA (0.15g，1.14mmol)加入反应瓶中，室温搅拌反应5h。反应液中加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)，萃取，有机层经水(3mL)洗，干燥、过滤、浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析(流动相CH2Cl2/CH3OH 30/1)得终产物1-(3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-3)，白色固体(0.15g，收率71.1％)，MS(m/z)：371[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)， 7.32-7.15(m，6H)，5.11(s，2H)，5.11(s，2H)，3.43(s，2H)，2.33(m，8H)，2.16(s，3H)。
实施例4
化合物(I-4)1-(3-(4-羟基哌啶-1-甲基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-4的合成按实施例3方法进行，起始原料为1-(3-溴苄基)噻吩并 [2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-羟基哌啶。得终产物1-(3-(4-羟基哌啶-1-甲基) 苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-4)，白色固体。MS(m/z)：372[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.56(br，1H)，7.32-7.13(m，6H)，5.13(s，2H)，4.32(br，1H)， 3.42(s，2H)，3.38(m，1H)，2.52(m，2H)，1.92(m，2H)，1.67(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例5
化合物(I-5)1-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮
化合物I-5的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-羟基哌啶。得终产物1-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-5)，白色固体。MS(m/z)： 426[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.35-7.13(m，6H)，5.11(s， 2H)，4.30(br，1H)，3.37(m，1H)，2.51(m，2H)，1.94(m，2H)，1.68(m，2H)，1.33(m， 2H)。
实施例6
化合物(I-6)1-(4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮
化合物I-6的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-甲基哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-6)，白色固体。MS(m/z)： 403[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.61(br，1H)，7.49-7.18(m，6H)，5.13(s，2H)， 3.66(m，2H)，3.37(m，2H)，2.42(m，2H)，2.36(m，2H)，2.29(s，3H)。
实施例7
化合物(I-7)1-((N-(3-吗啉丙基)苯甲酰胺)甲基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮
化合物I-7的合成按实施例1方法进行，起始原料为1-(3-羧基苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-吗啉丙胺。得终产物1-((N-(3-吗啉丙基)苯甲酰胺)甲基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-7)，白色固体。MS(m/z)：429 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)，8.52(br，1H)，7.76-7.74(m，2H)， 7.45-7.43(m，2H)，7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(s， 2H)，3.55-3.53(m，4H)，3.27-3.22(m，2H)，2.30(m，6H)，1.68-1.63(m，2H)。
实施例8
化合物(I-8)1-(4-氟-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-8的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(2-吡啶基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-8)，白色固体。MS(m/z)：466[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.89(m， 1H)，7.76-7.45(m，6H)，7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.13(d，J＝8.0Hz，1H)， 5.13(s，2H)，3.57-3.53(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)。
实施例9
化合物(I-9)1-(4-氟-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-9的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 苯并[4，5]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为苯并[4，5]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯)和1-(2-吡啶基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-9)，白色固体。MS(m/z)：516[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.61(br，1H)，7.92(m，3H)，7.73-7.53(m，6H)，7.35-7.30 (m，2H)，5.11(s，2H)，3.58-3.55(m，4H)，3.29-3.22(m，4H)。
实施例10
化合物(I-10)1-(4-氟-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)吲哚并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-10的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)吲哚并 [2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-10)，白色固体。MS(m/z)：566[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：12.10(br，1H)，11.58(br，1H)，7.91-7.88(m，3H)，7.73-7.65(m，5H)， 7.35-7.25(m，3H)，5.12(s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)。
实施例11
化合物(I-11)1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-11的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)呋喃并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-11)，白色固体。MS(m/z)：441[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.17-7.15(d，J ＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.69-3.39(m，8H)，1.26-1.24(m，1H)，0.75-0.71(m，4H)。
实施例12
化合物(I-12)1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-12的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-环丙基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-12)，白色固体。MS(m/z)：440[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(br，1H)，5.11(s，2H)，3.67-3.42(m，8H)，1.27-1.24 (m，1H)，0.76-0.71(m，4H)。
实施例13
化合物(I-13)1-(4-氟-3-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-13的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(对甲苯基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-13)，白色固体。MS(m/z)：463[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.43-7.35 (m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，7.19-7.14(m，4H)，5.13(s，2H)，3.65-3.40(m，8H)，2.17 (s，3H)。
实施例14
化合物(I-14)1-(4-氟-3-(4-(甲烷磺酰)哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-14的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-甲烷磺酰哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-(甲烷磺酰)哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-14)，白色固体。MS(m/z)：450[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.43-7.31(m，3H)， 7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(br，1H)，5.13(s，2H)， 3.68-3.57(m，4H)，2.97(s，3H)，2.65-2.60(m，4H)。
实施例15
化合物(I-15)1-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5-异丙基-吡咯并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-15的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基)-5- 异丙基-吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2，起始原料为5-异丙基-吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯)和哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5-异丙基-吡咯并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮(I-15)，白色固体。MS(m/z)：414[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.19(s，1H)，5.21(br，1H)，5.11(s，2H)， 3.69-3.59(m，4H)，2.66-2.60(m，5H)，1.91(m，1H)，1.25-1.23(m，6H)。
实施例16
化合物(I-16)1-(4-氟-3-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-16的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(2-嘧啶基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-羰基)苄基)吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-16)，白色固体。MS(m/z)：450[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，8.52-5.50 (m，2H)，7.78-7.55(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，6.95-6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(br， 1H)，5.13(s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，3.26-3.21(m，4H)。
实施例17
化合物(I-17)1-(4-氟-3-(4-(2′-吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-17的合成按实施例3方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-溴苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和N-(2′-吡啶甲酰基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(2′-吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-17)，白色固体。MS(m/z)：480[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)， 8.70-8.65(m，2H)，8.02-7.93(m，2H)，7.32-7.13(m，5H)，5.11(s，2H)，3.51-3.47(m， 4H)，3.43(s，2H)，3.25-3.20(m，4H)。
实施例18
化合物(I-18)1-(4-氟-3-(4-(2′-吡啶基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-氰基-吡咯并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-18的合成按实施例3方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-溴苄基)-5- 氰基-吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(2-吡啶基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(2′-吡啶基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-氰基-吡咯并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-18)，白色固体。MS(m/z)：460[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)， 8.53-8.47(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.33-7.11(m，4H)，5.13(s，2H)，3.50-3.47(m， 4H)，3.45(s，2H)，2.65-2.58(m，4H)。
实施例19
化合物(I-19)1-(4-氟-3-(4-(3-呋喃基)哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-19的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(3-呋喃基)哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(3-呋喃基)哌嗪-1-羰基)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-19)，白色固体。MS(m/z)：455[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.88-7.85 (m，3H)，7.76-7.52(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，5.11(s，2H)，3.55-3.51(m，4H)， 3.26-3.20(m，4H)。
实施例20
化合物(I-20)1-(2-三氟甲基-4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-异丙基 -6-碘-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-20的合成按实施例3方法进行，起始原料为1-(2-三氟甲基-4-氟-3- 溴苄基)-5-异丙基-6-碘-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-环丁甲酰基哌嗪。得终产物1-(2-三氟甲基-4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-异丙基-6-碘 -噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-20)，白色固体。MS(m/z)：709[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.02(s，1H)，6.95(s，1H)，5.11(s，2H)，4.21 (m，1H)，3.53(s，2H)，3.43-3.38(m，4H)，2.95-2.81(m，11H)，1.29-1.27(m，6H)。
实施例21
化合物(I-21)1-(2-甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-21的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(2-甲基-5-羧基苄基) -5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-苯基哌嗪。得终产物1-(2-甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-21)，白色固体。MS(m/z)：501[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)，7.75-7.58(m，3H)，7.08-6，93(m，5H)，5.11(s，2H)， 3.56-3.42(m，8H)，3.02-2.88(m，4H)，2.42-2.38(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例22
化合物(I-22)1-(2，6-二甲基-3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-5-氰基-呋喃并 [2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-22的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(2，6-二甲基-3-羧基苄基)-5-氰基-呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和苯甲酰基哌嗪。得终产物 1-(2，6-二甲基-3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-5-氰基-呋喃并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮(I-22)，白色固体。MS(m/z)：512[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，8.15(s，1H)，8.02-7.97(m，3H)，7.65-7.53(m，3H)，7.15-7.13(m， 1H)，5.11(s，2H)，3.67-3.37(m，8H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例23
化合物(I-23)1-(4-氟-2-异丙氧基-5-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-氟吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-23的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-2-异丙氧基-5- 羧基苄基)-6-氟吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮)和1-(3-氟苯基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-2-异丙氧基-5-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-氟吲哚并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-23)，白色固体。MS(m/z)：592[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：12.11(br，1H)，11.59(br，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.25-7.19(m，3H)，6.70-6.59(m，3H)，5.12(s，2H)，4.83(m，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.26-3.21(m，4H)， 1.28-1.26(m，6H)。
实施例24
化合物(I-24)1-(3-(4-(间甲苯磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-7-甲基-吲哚并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-24的合成按实施例1方法进行，起始原料为1-(3-羧基苄基)-7-甲基-吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮)和1-(间甲苯磺酰基)哌嗪。得终产物 1-(3-(4-(间甲苯磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-7-甲基-吲哚并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮(I-24)，白色固体。MS(m/z)：572[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：12.10(br， 1H)，11.60(br，1H)，7.89-7.54(m，6H)，7.35-7.23(m，3H)，6.93-6.85(m，2H)，5.11(s， 2H)，3.58-3.51(m，4H)，3.27-3.20(m，4H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例25
化合物(I-25)1-(3-溴-5-(四氢噻唑-1-羰基)苄基)-5-氯噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-25的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(3-溴-5-羧基苄基)-5- 氯噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和四氢噻唑。得终产物1-(3-溴-5-(四氢噻唑-1-羰基)苄基)-5-氯噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-25)，白色固体。MS(m/z)： 488[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，8.03(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63 (s，1H)，6.21(s，1H)，5.11(s，2H)，4.35-4.31(m，4H)，2.80-2.75(m，2H)。
实施例26
化合物(I-26)1-(4-氯-3-(4-乙基高哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6-二甲基呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-26的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氯-3-羧基苄基)-5- 氯噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-乙基高哌嗪。得终产物1-(4-氯-3-(4- 乙基高哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6-二甲基呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-26)，白色固体。MS(m/z)：460[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.68-7.54 (m，3H)，5.11(s，2H)，3.45-3.39(m，4H)，3.02-2.93(m，4H)，2.68(m，2H)，2.31(s， 3H)，1.97(s，3H)，1.78(m，2H)，1.03-1.00(t，J＝4.0Hz，3H)。
实施例27
化合物(I-27)1-(2-甲氧基-4-氟-5-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5-甲氧基- 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-27的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(2-甲氧基-4-氟-5- 羧基苄基)-5-甲氧基-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-环己甲酰基哌嗪。得终产物1-(2-甲氧基-4-氟-5-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5-甲氧基-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-27)，白色固体。MS(m/z)：559[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.62(s，1H)，7.21(s，1H)，5.91(s，1H)，5.11(s，2H)， 3.82(s，6H)，3.67-3.59(m，8H)，2.35-2.30(m，1H)，1.49-1.27(m，10H)。
实施例28
化合物(I-28)1-(3-氰基-5-(4-(环戊磺酰基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-三氟甲基-6-溴- 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-28的合成按实施例3方法进行，起始原料为1-(3-氰基-5-溴苄基) -5-三氟甲基-6-溴-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-环戊磺酰基哌嗪。得终产物1-(3-氰基-5-(4-(环戊磺酰基)哌嗪-1-甲基)苄基)-5-三氟甲基-6-溴-噻吩并 [2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-28)，白色固体。MS(m/z)：661[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.38(s，1H)，5.11(s，2H)， 3.67(s，2H)，3.01(m，1H)，2.90-2.76(m，8H)，1.95-1.45(m，8H)。
实施例29
化合物(I-29)1-(4-氟-3-(2-吡啶基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-29的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) -5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(2-吡啶基)哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(2-吡啶基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并 [2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-29)，白色固体。MS(m/z)：520[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，7.89(m，1H)，7.65-7.55(m，4H)，7.20-7.16(m，2H)， 5.15(s，2H)，3.57-3.53(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)，2.69-2.65(m，4H)，1.89-1.84(m， 4H)。
实施例30
化合物(I-30)1-(4-氟-3-(N-(1-哌啶甲基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-30的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和哌啶-1-甲胺。得终产物1-(4-氟-3-(N-(1-哌啶甲基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-30)，白色固体。 MS(m/z)：417[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.60(br，1H)，8.53(br，1H)， 7.77-7.74(m，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.13(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.78(s，2H)，3.12-3.08(m，4H)，2.15-2.09(m，6H)。
实施例31
化合物(I-31)1-(4-氟-3-(N-(1-硫代吗啉乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-31的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-(2-胺乙基)硫代吗啉。得终产物1-(4-氟 -3-(N-(1-硫代吗啉乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-31)，白色固体。MS(m/z)：449[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，8.52(br， 1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.20-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.13(d， J＝8.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.16-4.08(m，2H)，3.13-2.88(m，10H)。
实施例32
化合物(I-32)1-(4-氟-3-(N-(4-羟基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-32的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-(2-胺乙基)哌啶醇。得终产物1-(4-氟 -3-(N-(4-羟基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-32)，白色固体。MS(m/z)：447[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.63(br，1H)， 8.53(br，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.20-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.16-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.21-4.08(m，4H)，3.12-3.04(m，6H)， 2.32-2.25(m，4H)。
实施例33
化合物(I-33)1-(4-氟-3-(N-(吗啉-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-33的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和N-(2-氨基乙基)吗啉。得终产物1-(4-氟 -3-(N-(吗啉-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-33)，白色固体。MS(m/z)：433[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.62(br，1H)，8.52(br， 1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.45-7.44(m，1H)，7.19-7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.15(d， J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.22-4.08(m，6H)，3.13-3.04(m，6H)。
实施例34
化合物(I-34)1-(4-氟-3-(N-(4-氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-34的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-(2-胺乙基)哌啶氨。得终产物1-(4-氟 -3-(N-(4-氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-34)，白色固体。MS(m/z)：446[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，8.52(br，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.19-7.17(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.13-7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.13-3.04(m，7H)， 2.33-2.25(m，4H)。
实施例35
化合物(I-35)1-(4-氟-3-(N-(4-二甲氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-35的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-(2-胺乙基)二甲氨基哌啶。得终产物1-(4- 氟-3-(N-(4-二甲氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮(I-35)，白色固体。MS(m/z)：474[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br， 1H)，8.53(br，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.13-7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.15-3.04(m，7H)， 2.42(s，6H)，2.32-2.25(m，4H)。
实施例36
化合物(I-36)1-(4-氟-3-(N-(4-甲氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-36的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-(2-胺乙基)甲氨基哌啶。得终产物1-(4- 氟-3-(N-(4-甲氨基哌啶-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-36)，白色固体。MS(m/z)：460[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)， 8.52(br，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.14-7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.13-4.11(m，2H)，3.82(s，3H)，3.16-3.04 (m，7H)，2.30-2.25(m，4H)。
实施例37
化合物(I-37)1-(4-氟-3-(N-(哌嗪-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-34的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和N-氨乙基哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(N-(哌嗪-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-37)，白色固体。MS(m/z)：432[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，8.53(br，1H)， 7.79-7.74(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.19-7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.11(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.16-3.04(m，10H)。
实施例38
化合物(I-38)1-(4-氟-3-(N-(4-甲基哌嗪-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-38的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和4-甲基-1-哌嗪乙胺。得终产物1-(4-氟 -3-(N-(4-甲基哌嗪-1-乙基)甲酰胺)苄基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-38)，白色固体。MS(m/z)：446[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)， 8.54(br，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.45-7.44(m，1H)，7.20-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.14-7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.15-2.97(m，10H)， 2.35(s，3H)。
实施例39
化合物(I-39)1-(4-氟-3-(4-(环庚基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-39的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-环庚甲酰基哌嗪。得终产物1-(4-氟 -3-(4-(环庚基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-39)，白色固体。MS(m/z)：513[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，7.62-7.58 (m，2H)，7.45-7.43(m，1H)，7.21-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.11(d，J＝8.0Hz， 1H)，5.11(s，2H)，3.67-3.59(m，8H)，2.33-2.28(m，1H)，1.59-1.37(m，12H)。
实施例40
化合物(I-40)1-(4-氟-3-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-40的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-丙酰基哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-40)，白色固体。 MS(m/z)：445[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.59(br，1H)，7.63-7.58(m，2H)， 7.46-7.44(m，1H)，7.19-7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s， 2H)，3.66-3.59(m，8H)，1.98-1.95(q，J＝4.0Hz，2H)，1.25-1.23(t，J＝4.0Hz，3H)。
实施例41
化合物(I-41)1-(4氟-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-41的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) -呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(4-氟苯甲酰基)哌嗪。得终产物1-(4氟 -3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (I-41)，白色固体。MS(m/z)：511[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)， 8.36-8.32(m，2H)，8.15-8.12(m，2H)，8.02-7.97(m，3H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.12-7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.65-3.40(m，8H)。
实施例42
化合物(I-42)1-(4氟-3-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-42的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) -呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪。得终产物 1-(4氟-3-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮(I-42)，白色固体。MS(m/z)：561[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.57(br，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.17-8.15(m，2H)，8.03-7.97(m，3H)，7.21-7.19 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.63-3.41(m，8H)。
实施例43
化合物(I-43)1-(4-氟-3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-43的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) 噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-异丁酰基哌嗪。得终产物1-(4-氟-3-(4- 异丁酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-43)，白色固体。MS(m/z)：459[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br，1H)，7.62-7.58(m， 2H)，7.45-7.44(m，1H)，7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.10(d，J＝8.0Hz，1H)， 5.15(s，2H)，3.67-3.59(m，8H)，2.37-2.33(m，1H)，1.33-1.28(m，6H)。
实施例44
化合物(I-44)1-(4氟-3-(4-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
化合物I-44的合成按实施例2方法进行，起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基) -呋喃并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪。得终产物1-(4 氟-3-(4-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-噻吩并[2，3-D]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮(I-44)，白色固体。MS(m/z)：518[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：δ：11.58(br， 1H)，8.37-8.34(m，2H)，8.17-8.14(m，2H)，8.02-7.98(m，3H)，7.20-7.18(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.13-7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.62-3.41(m，8H)。
实施例45
生物测试
PARP-1活性测试：利用HT通用化学发光PARP分析试剂盒(Trevigen，Gaithersburg，MD，USA)确定PARP-1活性。分析将测量DNA活化后由PARP-1 催化的生物素聚(ADP-核糖)掺入到组蛋白。实验程序根据分析试剂盒提供的说明书进行。即在组蛋白包被的带孔中，在测试品存在或不存在的情况下，将 PARP-1(0.5单位/孔)与反应缓冲液中的活化DNA和NAD+在25℃下温育45 分钟。温育后，用含有0.1％Triton X-100的PBS洗涤带孔，然后在25℃下用 Strep-HRP温育带孔60分钟。在添加PeroxyGlowTM至带孔后，立即用VictorX52030 Multilabel Reader(Perkin Elmer)测量化学发光。利用中效法(median-effectmethod)(Chou，T.C.(2006).Pharmacol.Rev.58(3)：621-681)计算IC50值。实施例化合物的IC50值显示在表2中。
PARP-2活性测试：PARP-2活性测试按PARP-1测试方法进行。
细胞增殖分析：MDA-MB-436细胞购自American Type Culture Collection(USA)。将细胞保持在37℃，5％CO2的湿润气氛中。对于增殖测试，将MDA-MB-436 细胞以低密度接种于96孔板中的补充有10％FBS的RPMI-1640培养基中，并在37℃下、5％CO2的湿润气氛中温育24h。在测试品存在或不存在的情况下、在新鲜培养基中将细胞在37℃下进一下温育7天。利用
Figure BSA0000128603490000261
水相非放射性细胞增殖试剂盒(Promega)，通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(-3羟基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)分析，测量细胞增殖。通过Victor X52030 Multilabel Reader(Perkin Elmer)确定490nm下的吸光度(A490)。利用中效法(Chou，T.C.(2006).Pharmacol.Rev.58(3)：621-681)计算EC50值。实施例化合物的EC50值显示在表2中。
表2.测试结果：
Figure BSA0000128603490000271
Figure BSA0000128603490000281
注：A＞500nM，500nM≥B＞100nM，100nM≥C＞20nM，D≤20nM。

Claims (7)

1.一类取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，为具有如下通式(I)所示化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0002475509420000011
其中：
R1，R2分别代表氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基；
或者R1，R2与相连接的碳原子一起形成未取代的5元至6元脂肪环、未取代的苯环；
R3，R4，R5，R6分别代表氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基；
R7，R8独立地选自氢、
Figure FDA0002475509420000012
或者R7，R8与其所连接的氮原子一起形成未取代的5元至7元脂肪环，或该脂肪环上的1个C可被N或O或者S取代，且N上可被R9取代；
R9代表氢、C1-C4的烷基、苯基、R1取代苯基、C5-C6的芳杂基、酰基、磺酰基；
其中酰基为-C(＝O)R10，R10是酰基取代基，所述取代基为C1-C2烷基、C3-C7环烷基、苯基、R1取代苯基；
其中磺酰基为-S(＝O)2R10，R10是酰基取代基，所述取代基为C1-C2烷基、C3-C7环烷基、苯基、R1取代苯基；
X代表S，O，N；
Y代表H，O；
A代表
Figure FDA0002475509420000013
Figure FDA0002475509420000014
n为1，2，3；
Figure FDA0002475509420000015
代表单键或者双键。
2.根据权利要求1所述的取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，所述的C1-C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的C1-C3的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
3.根据权利要求1所述的取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，所述的C3-C7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；所述的C5-C6的芳杂基为5至6元芳香的单环，其包含1-3个杂原子，该杂原子选自N，O，S，其余的环原子为碳；所述卤素指F、Cl、Br、I。
4.一类取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，选自下组的化合物：
Figure FDA0002475509420000021
Figure FDA0002475509420000031
Figure FDA0002475509420000041
Figure FDA0002475509420000051
或其可药用的盐。
5.权利要求1-4中任一项所述的取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物及其可药用的盐的作为PARP-1/2抑制剂在制备预防或治疗与PARP-1/2相关的疾病药物中的用途。
6.权利要求5中所述的用途，所述与PARP-1/2相关的疾病指与PARP-1/2相关的癌症。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-4任一项所述的取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮类衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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