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CN107206002A - 尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗 - Google Patents

尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗 Download PDF

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CN107206002A CN201680001581.8A CN201680001581A CN107206002A CN 107206002 A CN107206002 A CN 107206002A CN 201680001581 A CN201680001581 A CN 201680001581A CN 107206002 A CN107206002 A CN 107206002A
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Abstract

本发明提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸、抗炎的用途以及预防或治疗尿酸性或痛风性疾病的用途。特别是在制备用于治疗或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛和尿酸性肾病的药物中的用途。(R1选自氢或C1‑4烷基等，R2选自C1‑10烷基等，R3选自卤素原子等)。

Description

尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗 技术领域
本发明涉及尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗，更具体地说，本发明涉及用于治疗或预防尿酸性或痛风性疾病的化合物或其组合物，此外，还涉及尿酸性或痛风性疾病的治疗或预防方法，以及所述化合物或组合物降低尿酸和抗炎的用途、所述化合物或组合物制备尿酸性或痛风性疾病治疗剂或预防剂中的用途。
背景技术
尿酸高是人体内有一种叫做嘌呤的物质因代谢发生紊乱，致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病，体内尿酸每日的生成量和排泄量大约是相等，生成量方面，三分之一是由食物而来，三分之二是体内自行合成，排泄途径则是三分之一由肠道排出，三分之二从肾脏排泄。上述各种途径只要有任何一方面出问题，就会造成尿酸升高。尿酸上升，会阻碍血液分泌尿酸的过程，导致尿酸无法排出。尿酸过高，还会引发其他疾病，例如痛风、肾病以及心血管疾病。
尿酸高会引起痛风，痛风是人体内嘌呤代谢出现障碍，血尿酸的增加，导致反复发作的关节炎症。尿酸高还会引起痛风性肾病，痛风性肾病是因为血尿酸的过多产生，没有合理的排泄出去，形成高尿酸血症所导致的肾损害。严重的尿酸高病人会导致肾衰竭。痛风(GOUT)是因为血尿酸增高导致组织损伤的一组异质性疾病，由于体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少而引起，表现为高尿酸血症。正常人血浆中尿酸含量为20-60mg/L，超过80mg/L时，尿酸盐晶体会沉积在关节、软组织、软骨、肾等部位，析出结晶，导致关节炎、尿路结石以及肾脏疾病，即“痛风症”。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应。反复发作，关节变畸形，形成“痛风石”，在西方及日本早已成为常见病。近些年来，痛风也成为中国(尤其是沿海开放地区)的盛行病。
现有的研究提示，痛风急性发作是尿酸盐晶体诱发的一个急性炎症过程，它起始于尿酸盐晶体与常驻单核/巨噬细胞的相互作用，经过一系列炎症反应，最终在多个机制的参与下自发缓解。大多患者痛风 发作与血尿酸水平的变化速率有关(上升或下降)，而与稳定的血尿酸水平无关。血尿酸水平的急骤波动可使晶体发生体积或形状的变化，使之在组织基质中松动，促进尿酸盐晶体从已形成的痛风石沉积部位释放，而引发炎症反应的正是脱落的微小晶体或局部新形成的结晶。单核/吞噬细胞与尿酸盐晶体的相互作用是急性痛风启动的主要环节。尿酸盐晶体与常驻巨噬细胞相互作用触发炎症，并诱导中性粒细胞和单核细胞浸润，扩大炎症反应。
急性痛风的发作涉及多个炎症因子主要包括：IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α及IL-8(CXCL-8)等趋化因子。通过测定痛风急性发作不同阶段患者关节液中炎症因子和抗炎因子水平发现，在炎症的早期和中期，关节液中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子水平和白细胞水平明显升高。
目前IL-1又名淋巴细胞刺激因子，主要由活化的单核-巨噬细胞产生。IL-1分子有两种不同的分子形式，IL-1α和IL-1β。局部低浓度时协同刺激抗原提呈细胞和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，进行免疫调节。IL-1β的前体由单核巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞产生，通过NALP3炎性体活化蛋白酶-1转化为有活性的IL-1β并释放从而介导炎症反应。IL-1β可诱发IL-6、IL-8的释放，介导中性粒细胞的浸润。此外，急性痛风患者对各种IL-1抑制剂的快速临床反应也证明这一因子在痛风炎症中的关键作用。最近研究数据显示白介素1β(IL1β)在痛风病人尿酸钠(MSU)结晶沉积产生的炎症进程中起着重要的作用(Ann Rheum Dis 2009；68：1613-1617.)。
TNF-α(肿瘤坏死因子)是由单核细胞和巨噬细胞产生的多肽类细胞因子，在炎症反应、免疫系统的发展、细胞程序性死亡和脂代谢中起重要的作用。TNF-α也参与了包括哮喘、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、神经性疼痛、肥胖症、II型糖尿病、自身免疫病和肿瘤等疾病的发生。在免疫反应中TNF-α是一个多功能的调节器甚至作为一个强烈的热原性物质刺激中性粒细胞，改变血管内皮细胞的特性，调节其它组织的代谢活性。
IFN-γ是(γ型干扰素)是由免疫系统中的T细胞和自然杀伤细胞产生的糖蛋白，IFN-γ的启动效应可促进巨噬细胞分泌更高水平的促炎性细胞因子和更低水平的抗炎细胞因子，提高巨噬细胞杀菌和杀肿瘤的活性。
痛风病人的共同体征是，血液中的尿酸浓度发生病理性增高。虽然并不是所有尿酸水平增高的人均会患痛风病，然而尿酸水平增高仍是痛风病的前提。尿酸浓度增高的原因有两种：一是尿液中尿酸的排出减少；二是由于缺乏调节作用使尿酸的生物合成增强。
痛风分原发性和继发性两种，前者主要是酶缺陷引起的，常伴有高血压、糖尿病、高血酯、肥胖、代谢综合征和冠心病，有遗传倾向；后者则是由肾病、血液病、用药等多种原因引起的。
对于痛风如不积极预防或者治疗不当，痛风会发作得越来越频繁，症状也会随之加深，侵犯的关节也会越来越多，引发痛风-异质性(heterogeneous)疾病。尿酸盐结晶沉积在关节形成痛风性急性关节炎；随着多个关节同时受累，痛风会发展为慢性(长期性)关节炎。反复发作可造成关节永久性损害，包括长期疼痛和僵硬、活动受限及关节变形，当病情发展时，结晶在软组织中沉积，并在皮下形成叫做“痛风石”的肿块。结晶在肾脏沉积会引发肾脏病变，导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病，造成严重的肾脏损害产生泌尿系统尿酸性结石。
痛风性关节炎发病率高、治愈难、反复发作，各种疑难并症令患者痛苦不堪，这种疾病被联合国卫生组织列为21世纪人类十大顽症之一。
目前，多个流行病学研究证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增高1mg/dL，高血压发病相对危险增高25％。长期高尿酸血症可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病，且有研究证实，长期高尿酸血症与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。
尿酸是冠心病死亡独立危险因素：有研究显示，无论性别，尿酸是普通人群冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高1mg/dL，死亡危险性在男性增高48％，女性增高126％。血尿酸＞6mg/dL是冠心病的独立危险因素；血尿酸＞7mg/dL是脑卒中的独立危险因素。
尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性 间质炎症使肾损害加重以外，许多流行病学调查和动物研究显示，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏疾病。
目前，抗痛风药目前品种不多，临床治疗痛风主要以秋水仙碱、抑制尿酸合成药(别嘌呤醇、非布司他)、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、Lesinurad)、非甾体类抗炎药和激素为主。急性发病期主要使用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓解期主要使用抑制尿酸合成药、促进尿酸排泄药。但是，这些药物在治疗上都存在疗效差、副作用大的缺陷。
2012年美国风湿病学会(ACR)痛风治疗指南推荐的一线降尿酸药物是别嘌醇和非布司他，非布司他首次作为一线药物推荐，丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药用于降尿酸治疗。另外，ACR指南建议在开始有效的抗炎治疗后就可以开始降尿酸治疗。
因此，目前仍需研究开发能够治疗或预防尿酸性或痛风性疾病的新型药物。
WO2005077950公开了本发明通式(I)所示的化合物，通过激动HM74A(又称GPR109A)受体来治疗血脂异常、II型糖尿病等疾病。但是该专利文献没有公开或暗示所述化合物可以用于预防或治疗尿酸性或痛风性疾病。
WO2011057110公开了黄嘌呤衍生物通过激动HM74A受体来预防或治疗脑缺血等疾病。
US20130150383公开了黄嘌呤类化合物用于治疗牛皮癣的作用。
US2015080418A1公开了黄嘌呤类化合物用于神经组织疾病。
WO9316699A1公开了黄嘌呤化合物用于治疗真菌感染。
WO9920280A1公开了黄嘌呤化合物用于治疗皮肤瘙痒。
EP0389282A2公开了黄嘌呤化合物在脑代谢、神经保护以及血管异常等方面的作用。
文献(Expert Opin.Ther Patents 2009，19(7)，957-967)公开了黄嘌呤衍生物激动GPR109A治疗血脂异常、II型糖尿病等疾病。
文献(Curr Atheroscler Rep 2013，15：325，1-10)公布了GPR109A具有介导血管炎性的药理作用。
文献(PLoS One.2014 Oct 17；9(10)：e109818)表明GPR109A具有 治疗帕金森病的效果。
但是上述这些文献没有报道过黄嘌呤类化合物在降低尿酸、预防或治疗痛风方面的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降低尿酸、抗炎、治疗或者预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛和尿酸性肾病的新方法。
为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，结果，出乎预料地发现一类黄嘌呤类化合物可以降低尿酸、抗炎，进而有效地预防或者治疗高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛和尿酸性肾病，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案。
(1)式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸、抗炎的用途以及在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛和尿酸性肾病的药物的用途，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(2)上述(1)的用途中，
R1表示氢或者甲基，
R2表示乙基，环丙基乙基，环丙基甲基，丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，
R3表示氟原子或者氯原子。
(3)上述(1)的用途中，所述化合物选自：
8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，和
8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮。
(4)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途。
(5)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物抗炎的用途。
(6)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6 二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物中的用途。
(7)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防痛风的药物中的用途。
(8)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防痛风性炎症的药物中的用途。
(9)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者 含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
(10)所述8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防尿酸性肾病的药物中的用途。
(11)上述(1)～(10)的用途中，所述高尿酸血症包括原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。
(12)上述(1)～(10)的用途中，所述的痛风包括原发性痛风和继发性痛风。
(13)上述(1)～(10)的用途中，所述痛风性炎症包括急性痛风性关节炎、皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎。
(14)上述(1)～(10)的用途中，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛和癌性疼痛。
(15)上述(1)～(10)的用途中，所述尿酸性肾病包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石。
(16)一种药物组合物，含有式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物中的任何一种或多种和一种或多种药用载体。
(17)式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于预防或治疗尿酸性或痛风性疾病，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(18)上述(1)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，
R1表示氢或者甲基，
R2表示乙基，环丙基乙基，环丙基甲基，丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，
R3表示氟原子或者氯原子。
(19)上述(1)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述化合物选自：
8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，和
8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮。
(20)上述(17)～(19)中任意一项的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其是水合物。
(21)上述(17)～(19)中任意一项的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述尿酸性或痛风性疾病是高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛或尿酸性肾病。
(22)上述(17)～(19)中任意一项的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于降低痛风、高血压、糖尿病、高血酯、肥胖、代谢综合征、冠心病和肾脏损害发生的风险。
(23)上述(21)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述高尿酸血症包括原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。
(24)上述(21)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述的痛风包括原发性痛风和继发性痛风。
(25)上述(21)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述痛风性炎症包括急性痛风性关节炎、皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎。
(26)上述(21)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛和癌性疼痛。
(27)上述(21)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述尿酸性肾病包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石。
(28)式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于降低尿酸，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(29)式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于抗炎，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基 取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(30)用于预防或治疗尿酸性或痛风性疾病的药物组合物，其含有式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(31)上述(30)的药物组合物，其中，所述尿酸性或痛风性疾病是高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛或尿酸性肾病。
(32)用于降低尿酸的药物组合物，其含有式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(33)用于抗炎的药物组合物，其含有式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(34)预防或治疗尿酸性或痛风性疾病的方法，包括将式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物给予需要此治疗的哺乳动物的步骤，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(35)上述(34)的方法，其中，所述尿酸性或痛风性疾病是高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛或尿酸性肾病。
(36)降低尿酸的方法，包括将式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物给予需要此治疗的哺乳动物的步骤，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任 选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(37)抗炎的方法，包括将式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物给予需要此治疗的哺乳动物的步骤，
其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
R3选自卤素原子、氰基。
(38)上述(30)～(33)中任意一项的组合物，其中，进一步含有一种或多种其它降尿酸药物、抗痛风发作药物和抗炎药物。
(39)一种药剂盒，其包含：上述(30)～(33)中任意一项的组合物，以及包括一种或多种形式的信息的说明书，该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮藏信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
采用本发明的上述技术方案，既具有抗炎作用，抑制高尿酸患者炎症的发生、发展，减轻痛风患者、痛风石患者、痛风性炎症患者以及尿酸性肾病患者的炎症反应；又可以通过降低尿酸，进而降低痛风、高血压、糖尿病、高血酯、肥胖、代谢综合征、冠心病和肾脏损害发生的风险，从而达到减轻患者痛苦，治疗或预防尿酸性或痛风性疾病的目的。
特别地，炎症反应是尿酸升高之后的一个病症，本发明的化合物具有预料不到的降低尿酸的作用，因此可以从根本上缓解尿酸升高引发的炎症反应，从而发挥抗炎的作用。
具体实施方式
本说明书中使用的术语具有以下含义。
术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
术语“C1-10烷基”表示直链或支链的含有1-10个碳原子的烷基，优选含有1-6个碳原子的C1-6烷基。所述“C1-10烷基”如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
术语“C1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3- 二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、2，4-己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
术语“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
术语“3-7元环烷基”是指3-7个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括单环环烷基、并环环烷基、桥环基和螺环基。
术语“单环环烷基”是指3-7元单环环烷基，包括3-7元饱和单环环烷基和3-7元部分饱和单环环烷基。“3-7元饱和单环环烷基”，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。“3-7元部分饱和单环环烷基”，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。
术语“并环环烷基”，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的并环环烷基，包括6-7元饱和并环基和6-7元部分饱和并环基。6-7元饱和并环基实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.01辛烷基等。6-7元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、 双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基等。
术语“哺乳动物”优选人体。
术语“治疗”是指完全或部分减轻与障碍或疾病有关的症状，或减慢或暂停这些症状的进一步发展或恶化。
术语“预防”是指在有风险发生该疾病或障碍的对象中防止该疾病或障碍。
术语“尿酸性疾病”是指与生物体内尿酸值异常相关的疾病，包括但不限于高尿酸血症或尿酸性肾病
术语“痛风性疾病”是指与痛风相关的疾病，包括但不限于痛风、痛风性炎症或疼痛。
原发性高尿酸血症，分为原因未明的分子缺陷和先天性嘌呤代谢障碍：先天性嘌呤代谢障碍分为以下四种情况：
(I)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶(PRPPS)活性增加，引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶合成过多，尿酸产生过多，遗传特征为X连锁；
(II)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶(HPRT)部分缺少，引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶浓度增加，尿酸产生过多，遗传特征为X连锁；
(III)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶完全缺乏，嘌呤合成增多所致的尿酸产生过多，见于Lesch-Nyhan综合征，遗传特征为X连锁；
(IV)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：嘌呤合成增多所导致的尿酸产生过多和肾清除尿酸减少，见于糖原积累病I型，遗传特征为常染色体隐性遗传。
继发性高尿酸血症：多种急慢性疾病如血液病或恶性肿瘤、慢性中毒、药物或高嘌呤饮食所致的血尿酸产生增高或尿酸排泄障碍所致高尿酸血症。
痛风是由尿酸钠(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。
原发性痛风，多有遗传性，但临床有痛风家族史者仅占10％～20％。 尿酸生成过多在原发性高尿酸血症的病因中占10％。其原因主要是嘌呤代谢酶缺陷，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏和磷酸核糖焦磷酸盐(PRPP)合成酶活性亢进。原发性肾脏尿酸排泄减少约占原发性高尿酸血症的90％，具体发病机制不清，可能为多基因遗传性疾病，但应排除肾脏器质性疾病。
继发性痛风，指继发于其他疾病过程中的一种临床表现，也可因某些药物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、红细胞计数增多症、溶血性贫血和癌症等可导致细胞的增殖加速，使核酸转换增加，造成尿酸产生增多。恶性肿瘤在肿瘤的放化疗后引起细胞大量破坏，核酸转换也增加，导致尿酸产生增多。肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤过功能减退，可使尿酸排泄减少，导致血尿酸浓度升高。药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林和烟酸等，可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。另外，肾移植患者长期服用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症，可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关。
痛风性炎症是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起病损及炎性反应，它多有遗传因素和家族因素，好发于40岁以上的男性，多见于拇趾的跖趾关节，也可发生于其他较大关节，尤其是踝部与足部关节。主要表现为关节的剧痛，常常为单侧性突然发生。关节周围组织有明显肿胀、发热、发红和压痛。
急性痛风性关节炎，多数患者发作前无明显征兆，或仅有疲乏、全身不适和关节刺痛等。典型发作常于深夜因关节痛而惊醒，疼痛进行性加剧，在12小时左右达高峰，呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围组织红、肿、热、痛和功能受限。多于数天或2周内自行缓解。首次发作多侵犯单关节，部分以上发生在第一跖趾关节，在以后的病程中，部分患者累及该部位。其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节，肩、髋、脊柱和颞颌等关节少受累，可同时累及多个关节，表现为多关节炎。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸和恶心等全身症状，可伴白细胞计数升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。
间歇发作期，痛风发作持续数天至数周后可自行缓解，一般无明 显后遗症状，或遗留局部皮肤色素沉着、脱屑及刺痒等，以后进入无症状的间歇期，历时数月、数年或十余年后复发，多数患者1年内复发，越发越频，受累关节越来越多，症状持续时间越来越长。受累关节一般从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展，出现指、腕和肘等关节受累，少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节，也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位，症状趋于不典型。少数患者无间歇期，初次发病后呈慢性关节炎表现。
慢性痛风石病变期，在痛风病人的发病过程中，会出现一种坚硬如石的结节，称为“痛风石”，又名痛风结节。皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症，大量尿酸钠晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。
这种尿酸钠结晶沉积于软组织，引起慢性炎症及纤维组织增生形成的结节肿。痛风石最常见于耳轮，亦多见于踇趾的第一跖趾关节、指、腕、肘及膝关节等处，少数病人可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。在关节附近的骨骼中侵入骨质，形成骨骼畸形，或使骨质遭受损毁。这种痛风结节也可在关节附近的滑囊膜、腱鞘与软骨内发现。痛风石大小不一，小的如芝麻，大的如鸡蛋。
内脏也可发生痛风石，主要见于肾脏实质。有时可见于输尿管和膀胧。肝脏、胆囊、胆道和胰腺等处罕见。曾有报道在唾液中找到尿酸盐结晶。脑、脾、肺未见痛风石。痛风石出现后慢慢由小变大，尿酸盐结晶逐渐增多，内压增高，常常会使局部皮肤膨胀、紧张、菲薄、发亮。加上尿酸盐结晶的侵蚀作用，覆盖其上的皮肤完整性受到破坏，抗牵拉性下降，一旦因摩擦、受压、受冻以及创伤等原因可发生溃烂，“牙膏样”白色尿酸盐结晶物质就会从破溃的洞里漏出来。破溃处可形成窦道或疹管。开口周围组织由于尿酸盐结晶的刺傲呈慢性炎症性肉芽肿。易继发细菌感染，形成慢性化脓性病灶。破溃处由于血液循环差，细胞再生力弱，加上感染和慢性肉芽肿等原因，难以自行愈合。严重者可引起脓毒血症，导致死亡。
痛风石是痛风的特征性改变。痛风石的形成与病程、血尿酸水平有关。病程越长，发生痛风石的几率就越大。高尿酸血症持续时间越长，越易发生痛风石。反之，痛风石越多、越大，表明高尿酸血症未得到很好控制，即病情越重。有些患者，病程虽已很长，但治疗后血 尿酸长期保持在正常范围内，很少发生痛风石。痛风石的发生、痛风石的数量与大小，也是临床判断病情轻重和治疗是否满意的直观指标。
皮下痛风石发生的典型部位是耳郭，也常见于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱和髌骨滑囊等部位。外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，皮肤表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物，经久不愈。
皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存。关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化和继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。慢性期症状相对缓和，但也可有急性发作。
尿酸性肾病是由于血尿酸产生过多或排泄减少形成高尿酸血症所致的肾损害，通常称为痛风肾病，临床表现可有尿酸结石，小分子蛋白尿、水肿、夜尿、高血压、血、尿尿酸升高及肾小管功能损害。本病西方国家常见，国内以北方多见，无明显的季节性，肥胖、喜肉食及酗酒者发病率高。男女之比为9∶1，85％为中老年人。本病如能早期诊断并给予恰当的治疗(控制高尿酸血症和保护肾功能)，肾脏病变可减轻或停止发展，如延误治疗或治疗不当，则病情可恶化并发展为终未期肾功能衰竭而需要透析治疗。
慢性尿酸盐肾病，尿酸盐晶体沉积于肾间质，导致慢性肾小管一间质性肾炎。临床表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型尿等。晚期可致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全。
尿酸性尿路结石，尿中尿酸浓度增高呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石。在痛风患者中的发生率在20％以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾状随尿排出，可无症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张和积水等。
影响肾结石形成的因素很多，年龄、性别、种族、遗传、环境因素、饮食习惯和职业与结石的形成相关。机体的代谢异常、尿路的梗阻、感染、异物和药物的使用是结石形成的常见病因。已经知道泌尿结石有32种成分，最常见的成分为草酸钙。其他成分的结石如磷酸铵镁、尿酸、磷酸钙以及胱胺酸(一种氨基酸)等，也可以是以上各种 成分的混合物。尿酸盐结石尿液持续酸性，特点为质硬，光滑，颗粒状，黄色或棕红色，尿酸代谢异常。
急性尿酸性肾病血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿，急性肾功能衰竭；尿中可见大量尿酸晶体。多由恶性肿瘤及其放化疗(即肿瘤溶解综合征)等继发原因引起。
血尿酸升高沉积于关节可引起痛风性关节炎，进一步引起关节变形；沉积于肾脏可引起痛风性肾病、尿酸结石进一步引起尿毒症；血尿酸升高可以刺激血管壁引起动脉粥样硬化并加重冠心病、高血压；血尿酸升高可以损伤胰腺B细胞，从而诱发或加重糖尿病。
高尿酸血症是痛风的发病基础，但不足以导致痛风，只有尿酸盐在机体组织中沉积下来造成损害才出现痛风；血尿酸水平越高，未来5年发生痛风的可能性越大。
本发明中，R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代，更优选选自氢和未取代的C1-4烷基，进一步优选选自氢、甲基和乙基，最优选氢或甲基。
R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代，更优选C1-6烷基，进一步优选乙基，环丙基乙基，环丙基甲基，丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，更进一步优选C3-6烷基，再进一步优选C4-5烷基，最优选丁基或戊基。
R3选自卤素原子、氰基，优选为卤素原子，更优选为氟原子、氯原子或溴原子，更进一步优选为氟原子或氯原子，最优选氯原子。
上述关于本发明通式(I)中R1、R2和R3的定义的各种优选方案并非穷举，分别在其定义及各种优选方案中任意删减基团所得的技术方案都包括在本发明的范围内。而且，上述R1、R2和R3的定义、各种优选方案以及各种优选方案任意删减取代基后的技术方案任意组合得到的技术方案，也包括在本发明的范围内。
作为本发明的一个优选方案，其中，R1选自氢或C1-4烷基；R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；R3选自卤素原子、氰基。
作为本发明的另一个优选方案，其中，R1选自氢或C1-4烷基；R2 选自C1-10烷基；R3选自卤素原子、氰基。
作为本发明的再一个优选方案，其中，R1选自氢或C1-4烷基；R2选自C1-6烷基；R3选自卤素原子。
作为本发明的另一个优选方案，其中，R1表示氢或者甲基，R2表示乙基，环丙基乙基，环丙基甲基，丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，R3表示氟原子或者氯原子。
作为本发明的再一个优选方案，其中，R1表示氢或者甲基，R2表示丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，R3表示氟原子或者氯原子。
作为本发明的再一个优选方案，其中，R1表示氢或者甲基，R2表示丙基，丁基或者戊基，R3表示氯原子。
作为本发明化合物中优选化合物的例子，可以例举：
8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，和
8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮。
作为通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐例如是与碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以例举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙 烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。
作为通式(I)表示的化合物或其盐的溶剂化物，可以例举水合物等，但不限定于此。所述水合物优选一水合物。
另外，本发明的通式(I)表示的化合物中，如果存在手性碳，则本发明包括基于该手性碳的任何立体构型形成的异构体，例如包括消旋体或任何一种镜像异构体。而且，本发明包括全部可能出现的其他立体异构体。也就是说，本发明的化合物包括所有对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、它们的任意比例的混合物、消旋体等。
本发明的通式(I)化合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定，例如可以如下述反应路径图所记载的那样按照以下的反应步骤制备，但其制备方法并不限于此。
反应路径图
(其中，R1、R2、R3定义与上述相同，X代表卤素原子。)
i)使用烯丙基溴烷基化原料1；
ii)使用亚硝酸钠重氮化，接着水解形成中间体B；
iii)在C8上用卤代丁二酰亚胺卤化，R3代表-F、-Cl、-Br、-I；
iv)在N3上烷基化，R2代表氢或烷基；
v)在N1上烷基化，R1代表烷烃；
vi)除去烯丙基
vii)在N3上烷基化，R2代表烷烃；
viii)在N1上烷基化，R1代表烷烃；
ix)在C8上形成醛；
x)将醛转化成腈。
具体而言，如上述反应路径所示，当R3代表卤素原子时，在0-50℃优选20-30℃下，在溶剂DMSO、DMF、丙酮、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮，优选DMSO中，用烯丙基溴烷基化原料1，得到中间体A。然后，在浓度低的酸(例如醋酸、稀盐酸或稀硫酸)和水的体系中，在0-100℃下，优选20-60℃下，使用亚硝酸钠重氮化，接着水解形成中间体B。中间体B在0-100℃下优选20-60℃下，在DMF、DMSO、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中，用卤代丁二酰亚胺卤化，可以得到中间体C。中间体C在0-50℃下优选25℃下，在DMF、DMSO、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中，碱的作用下，使用卤代烃烷基化得到中间体D。其中中间体C和中间体D的制备先后顺序可以互换。当R1代表烷基时，中间体D在0-120℃下优选50-100℃下下，在DMF、DMSO、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中，碱的作用下，使用卤代烃烷基化得到中间体E。中间体D(R1代表氢原子)或中间体E(R1代表烷基)在0-60℃下，优选20-30℃下，惰性气体保护下，在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或者丙酮中，加入吗啉或者1，3二甲基巴比妥酸，在钯催化剂催化下或者无催化剂催化下，除去烯丙基得式(I)所示化合物。
当R3代表氰基时，中间体B在0-50℃下优选25℃下，在DMF、DMSO、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中，碱的作用下，使用卤代烃烷基化得到中间体C’。中间体C’在0-120℃下优选50-100℃下，在DMF、DMSO、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中，碱的作用下，使用卤代烃烷基化得到中间体D’。中间体D，通过用LiHMDS或者NaHMDS进行消除反应，用DMF、醇类或水淬灭，得到中间体E’。中间体E’在乙酸酐、甲苯或苯中，盐酸羟胺和吡啶作用下得到中间体F’。中间体F’在0-60℃下，优选20-30℃下，惰性气体保护下，在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或者丙酮中，加入吗啉或者1，3二甲基巴比妥酸，在钯催化剂催化下或者无催化剂催化下，除去烯丙基得式(I)所示化合物。
上述卤代丁二酰亚胺可以选自氯代丁二酰亚胺，溴代丁二酰亚胺， 碘代丁二酰亚胺等。上述碱可以选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸铯等。上述惰性气体可以选自氮气、氩气等。
上述各反应得到的中间体和目的产物可以根据需要通过有机合成化学常用的精制方法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离、精制。另外，中间体也可以不特别进行精制直接用于下一步反应。
得到的通式(I)表示的化合物也可以按照常规的方法形成酸加成盐、碱加成盐，以及各种溶剂化物，例如水合物。
各种异构体可以采用利用异构体间的物理化学性质差异的常规方法分离。例如，消旋混合物可以通过与酒石酸等一般的光学活性酸形成非对映异构体盐进行光学拆分的方法，或者采用光学活性柱色谱法的方法等一般的消旋拆分法，获得光学纯的异构体。另外，非对映异构体混合物例如可以通过分别结晶或各种色谱法等拆分。另外，光学活性的化合物也可以使用适当的光学活性原料进行制备。
本发明包括含有式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物中的任何一种或多种的组合物。所述组合物可以含有一种或多种药用载体。作为上述载体，例如赋形剂和稀释剂，包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油等。
本发明还包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物与一种或多种降尿酸药物、抗痛风发作药物和抗炎药物的药物组合物。所述降尿酸药物选自减少尿酸生成药物和促尿酸排泄药物，所述抗炎药物包括免疫调控非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素。所述减少尿酸生成药物选自黄嘌呤氧化酶抑制剂，选自别嘌醇、非布司他、聚乙二醇重组尿酸酶pegloticase，所述促尿酸排泄药物选自尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂，例如丙磺舒、苯溴马隆、苯磺唑酮、lesinurad，所述抗痛风发作药物选自秋水仙碱，所述非甾类抗炎药选自非选择性非甾类抗炎药和选择性环氧化酶(COX-2)抑制剂，所述非选择性非甾类抗炎药阿司匹林、贝诺酯、吲哚美辛、氨糖关辛、舒林酸、双氯芬酸钠、布洛芬、芬必得、酮洛芬、萘普生及吡罗昔康， 所述选择性环氧化酶(COX-2)抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布及帕瑞昔布等，所述糖皮质激素选自地塞米松、氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、泼尼松、泼尼松龙及倍他米松。
本发明的含有上述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物作为有效成分的药物组合物的给药方式，可以例举通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的口服给药，或者通过静脉注射剂、肌肉注射剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等的非口服给药。另外，配制上述各种剂型的药物制剂时，可以单独使用该有效成分，或者与其他可药用载体，即赋形剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、包膜剂、稀释剂等适当组合，采用常规方法制成药物制剂。
本发明还包括药剂盒，其包含：上述组合物，以及包括一种或多种形式的信息的说明书，该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮藏信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
本发明的药物组合物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等有所不同，可以根据口服给药或非口服给药等适当选择。
下面，通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实验例1食蟹猴药物动力学实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物B：通过实施例1制得，
化合物C：通过实施例3制得，
化合物D：通过实施例4制得；
动物实验承担单位：澎立生物医药技术(上海)有限公司，山东弘立医学动物实验研究有限公司；
动物来源：苏州西山中科实验动物有限公司；
食蟹猴3只，静脉注射给予5mg/kg供试品化合物A、B、 D，静脉注射给予3mg/kg供试品化合物C，给药前及给药后1h、3h、6h、24h静脉采血，分离血浆；4000Q Trap LC-MS/MS仪器分析；受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.1输出结果，Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.1直接输出的不用计算)，PK参数采用Pharsight Phoenix 6.2软件(NCA模型)计算。
半衰期(t1/2z(h))结果：见下表1。
表1化合物A、B、C、D在食蟹猴体内IV给药的t1/2z(h)(Mean±SD)(n＝3)
由试验结果可知，化合物A、B、C、D在食蟹猴体内IV给药的半衰期(t1/2z(h))差别较大，降尿酸实验时间点设定根据t1/2z(h)进行设计。
实验例2降尿酸实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物B：通过实施例1制得，
化合物C：通过实施例3制得，
化合物D：通过实施例4制得；
实验承担单位：澎立生物医药技术(上海)有限公司；
动物来源：苏州西山中科实验动物有限公司；
实验方法参照：Komoriya K，Osada Y，Hasegawa M，Horiuchi H，Kondo S，Couch RC，Griffin TB.Hypouricemic effect of allopurinol and the novel xanthine oxidase inhibitor TEI-6720 in chimpanzees.Eur J Pharmacol.1993 Dec 21；250(3)：455-60.
每个化合物选用食蟹猴3只，编号分别为1#、2#、3#，静脉注射给予供试品，给药前及给药后1h、3h、6h、24h静脉采血。 室温静置，离心取血清，检测血清尿酸含量。
血清尿酸降低率＝(给药前平均尿酸含量-给药后平均尿酸含量)/给药前平均尿酸含量*100％。
试验结果：参考化合物A、B、C、D在食蟹猴体内IV给药的半衰期(t1/2z(h))，分别测定化合物A给药前、给药后3h和6h的血清尿酸含量及血清尿酸降低率，化合物B给药前和给药后3h的血清尿酸含量及血清尿酸降低率，化合物C给药前和给药后24小时的血清尿酸含量及血清尿酸降低率，化合物D给药前和给药后3h的血清尿酸含量及血清尿酸降低率，具体结果如下表2～9所示。
表2化合物A降血清尿酸实验结果
表3化合物A血清尿酸降低率
表4化合物B降血清尿酸实验结果
表5化合物B血清尿酸降低率
表6化合物C降血清尿酸实验结果
表7化合物C血清尿酸降低率
表8化合物D降血清尿酸实验结果
表9化合物D血清尿酸降低率
由试验结果可知，与给药前比，化合物A、B、C、D可以显著降 低受试猴血清尿酸含量，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
实验例3猴高尿酸模型降尿酸实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得；
溶媒：5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：尿酸(UA)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号BCBM8832V；
动物实验承担单位：山东弘立医学动物实验研究有限公司；
动物来源：苏州西山中科实验动物有限公司；
实验方法参照：Komoriya K，Osada Y，Hasegawa M，Horiuchi H，Kondo S，Couch RC，Griffin TB.Hypouricemic effect of allopurinol and the novel xanthine oxidase inhibitor TEI-6720 in chimpanzees.Eur J Pharmacol.1993 Dec 21；250(3)：455-60.
模型组：选用食蟹猴3只，编号分别为1#、2#、3#，颈背皮下注射给予UA，给药前及给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、24h静脉采血。室温静置，离心取血清，检测血清尿酸含量。
给药组：编号为1#、2#、3#的3只食蟹猴代谢清除2周后，静脉注射给予供试品，给药前及给药后2h静脉采血，然后颈背皮下注射给予UA，造模后1h、2h、4h静脉采血。室温静置，离心取血清，检测血清尿酸含量。
正常猴给药血清尿酸降低率＝(给药前平均尿酸含量-给药后2h平均尿酸含量)/给药前平均尿酸含量*100％，
模型猴给药血清尿酸降低率＝(模型组给药后尿酸含量-给药组给药后尿酸含量)/模型组尿酸含量*100％。
试验结果：参考模型组尿酸(UA)在食蟹猴体内IV给药的半衰期(t1/2z 0.54h)以及血清尿酸含量变化趋势，给药组选取血清尿酸含量检测时间点为给药前、给药后2h和UA造模后1h、2h、4h，模型组和给药组血清尿酸含量及血清尿酸降低率分别见下表3-1、3-2和3-3。
表3-1模型组降血清尿酸实验结果
表3-2给药组降血清尿酸实验结果
表3-3给药组血清尿酸降低率
由试验结果可知，跟模型组(自身)比，化合物A可以显著降低受试猴血清尿酸含量，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
实验例4 MSU诱导的痛风性关节炎实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物B：通过实施例1制得，
化合物C：通过实施例3制得；
溶媒：二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号SZBD133SV，
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS 15)，购于北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号19888216KO，
5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：UA，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号BCBM8832V；
雄性Wistar大鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法参照：Hsin-Pai Lee，Shi-Ying Huang，Yen-You Lin.Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS，COX-2and c-Fos Protein Expression.Mar.Drugs 2013，11，99-113。
MSU晶体的配制
称取1g尿酸置于200mL沸水中，加热，加入2mol/L的NaOH至pH为9，溶液变澄清，室温冷却后过夜，过滤得MSU。60℃干燥24h，高温180℃灭菌。
雄性Wistar大鼠适应性喂养1周后，随机分组，提前一天测量大鼠足趾体积。模型组皮下注射给予溶媒5mL/kg，其他给药组皮下注射给予5mg/kg供试品，大鼠给药后立即麻醉，左侧踝关节腔内注射MSU混悬液0.09mL。踝关节腔内注射后9h后测量大鼠左侧足趾体积。
试验结果：见下表10。
表10痛风性关节炎实验结果(5mg/kg)
由试验结果可知，与模型组相比，化合物A、B、C可以明显抑制 受试大鼠足趾体积的增加，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
实验例5 MSU诱导的痛风性关节炎实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物C：通过实施例3制得，
化合物D：通过实施例4制得；
溶媒：二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号SZBD133SV，
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS 15)，购于北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号19888216KO，
5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：UA，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号BCBM8832V；
雄性Wistar大鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法参照：Hsin-Pai Lee，Shi-Ying Huang，Yen-You Lin.Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS，COX-2and c-Fos Protein Expression.Mar.Drugs 2013，11，99-113。
MSU晶体的配制
称取1g尿酸置于200mL沸水中，加热，加入2mol/L的NaOH至pH为9，溶液变澄清，室温冷却后过夜，过滤得MSU。60℃干燥24h，高温180℃灭菌。
雄性Wistar大鼠适应性喂养1周后，随机分组，提前一天测量大鼠足趾体积。模型组皮下注射给予溶媒15mL/kg，其他给药组皮下注射给予15mg/kg或10mg/kg供试品，大鼠给药后立即麻醉，左侧踝关节腔内注射MSU混悬液0.09mL。踝关节腔内注射后9h后测量大鼠左侧足趾体积。
试验结果：见下表11。
表11痛风性关节炎实验结果
由试验结果可知，跟模型组相比，化合物A、C、D可以显著抑制受试大鼠足趾体积的增加，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
将痛风性关节炎大鼠放入代谢笼内，用电子Von Frey测痛仪刺激大鼠左脚掌心，记录大鼠撤脚时最大的受力值，即为大鼠痛值。
试验结果：见下表12。
表12痛值实验结果
由试验结果可知，跟模型组相比，化合物A、C、D可以显著提高受试大鼠痛值，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、疼痛、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
实验例6 MSU诱导的痛风性关节炎实验
供试品：
化合物B：通过实施例1制得；
溶媒：5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：UA，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号BCBM8832V；
雄性Wistar大鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法参照：Hsin-Pai Lee，Shi-Ying Huang，Yen-You Lin.Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS，COX-2and c-Fos Protein Expression.Mar.Drugs 2013，11，99-113。
MSU晶体的配制
称取1g尿酸置于200mL沸水中，加热，加入2mol/L的NaOH至pH为9，溶液变澄清，室温冷却后过夜，过滤得MSU。60℃干燥24h，高温180℃灭菌。
雄性Wistar大鼠适应性喂养1周后，随机分组，提前一天测量大鼠足趾体积。模型组皮下注射给予溶媒15mL/kg，其他给药组皮下注射给予15mg/kg供试品，大鼠给药后立即麻醉，左侧踝关节腔内注射MSU混悬液0.09mL。踝关节腔内注射后9h后测量大鼠左侧足趾体积。
试验结果：见下表13。
表13痛风性关节炎实验结果(15mg/kg)
由试验结果可知，
跟模型组相比，化合物B可以显著降低受试大鼠足趾体积的增加，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
将痛风性关节炎大鼠放入代谢笼内，用电子Von Frey测痛仪刺激大鼠左脚掌心，记录大鼠撤脚时最大的受力值，即为大鼠痛值。
试验结果：见下表14。
表14痛值实验结果(15mg/kg)
由试验结果可知，跟模型组相比，化合物B可以显著降低受试大鼠疼痛，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、疼痛、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
实验例7 LPS诱导TNF-α释放实验
供试品：
化合物C：通过实施例3制得，
化合物D：通过实施例4制得；
溶媒：二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号SZBD133SV，
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS 15)，购于北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号19888216KO，
5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：脂多糖(LPS)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号114M4009V，
试剂：磷酸盐缓冲液(PBS)，购于Life Technologies，批号15552504；
雄性BALB/C小鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法参照：
Pascale Gaillard，Isabelle Jeanclaude-Etter，etc.Design and Synthesis of the First Generation of Novel Potent，Selective，and in Vivo Active(Benzothiazol-2-yl)acetonitrile Inhibitors of the c-Jun N-Terminal.J.Med.Chem.2005，48，4596-4607.
BALB/C在SPF级动物房适应1周后，按照体重随机分为相应的模型组和各给药组。皮下注射给予溶媒及供试品10mg/kg，给予溶媒或供试品30min后，腹腔注射给予LPS 15mg/kg。给予LPS 1h后， 小鼠由戊巴比妥钠麻醉(腹腔内注射45mg/kg)后，心脏穿刺取血，用Mouse TNF-αElisa Ready-set-go试剂盒检测血浆中TNF-α(肿瘤坏死因子)的含量。
试验结果：见下表15。
表15 LPS诱导TNF-α释放实验结果
由试验结果可知，跟模型组相比，化合物C和D可以显著降低受试小鼠血浆中TNF-α的含量，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防痛风性炎症的用途。
实验例8 ConA诱导的IFNγ释放试验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物C：通过实施例3制得，
化合物D：通过实施例4制得；
溶媒：二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号SZBD133SV，
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS 15)，购于北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号19888216KO，
5％葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142；
试剂：刀豆蛋白A(ConA)，购于Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号SLBD7276V，
杜氏磷酸缓冲液(DPBS)，购于Life Technologies，批号1627698；
雄性C57BL/6小鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法参照：Dalya R.Soond1，Elisaetc.PI3K p110δregulates T cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans.Blood.Author manuscript； available in PMC 2013 March 11.
Gabriele Sass，Sonja Heinlein，etc.CYTOKINE EXPRESSION IN THREE MOUSE MODELS OF EXPERIMENTAL HEPATITIS.CYTOKINE，Vol.19，No.3(7August)，2002：pp 115-120.
C57BL/6在SPF级动物房适应1周后，按照体重随机分为相应的模型组和各给药组。皮下注射给予溶媒或者供试品20mg/kg 30min后，尾静脉给予ConA 15mg/kg。给予ConA 3h后，小鼠由戊巴比妥钠麻醉(腹腔注射45mg/kg)后，心脏穿刺取血，置于不加抗凝剂的离心管中，室温静置1h后离心，提取血清保存于-80℃，用Mouse IFNγElisa Ready-set-go试剂盒检测血清中IFNγ(γ型干扰素)的含量。
试验结果：见下表16。
表16ConA诱导IFNγ释放实验结果
由试验结果可知，跟模型组相比，化合物A、C和D可以显著降低受试小鼠血清中IFNγ的含量，说明式(I)所示化合物具有治疗和/或预防痛风性炎症的用途。
实验例9气囊炎实验
供试品：化合物A：通过实施例2制得，
溶媒：Avicel RC-591，购于FMC BioPolymer，批号DN14827450；
试剂：UA，购于Sigma-Aldrich；
雄性SD大鼠：购于上海斯莱克实验动物有限公司。
实验方法：
MSU混悬液配制：1g尿酸溶于含6mL 1N NaOH的0.2L沸水中，调节pH值为7.4，室温放凉，4℃过夜。离心蒸发干燥MSU晶体，超声处理后，显微镜检查针状晶体长度在5-25μm。5mg晶体装入一个 玻璃瓶，高压灭菌。气囊注射前无菌的MSU晶体加入5mL灭菌生理盐水。
雄性SD大鼠适应性喂养1周后，随机分6组，动物麻醉后背部注射24mL无菌空气，4天后第二次注射空气。第7天空白组、模型组灌胃给予溶媒10mL/kg，地塞米松组腹腔注射地塞米松5mg/kg，秋水仙碱组灌胃给予秋水仙碱5mg/kg，化合物A高、低剂量组分别灌胃给予100mg/kg和30mg/kg化合物A，给药后1h，空白组大鼠背部气囊中注射5mL生理盐水，其他组大鼠背部气囊中注射5mL 1mg/mL MSU晶体混悬液。4h后取气囊内灌洗液，一部分灌洗液用于细胞学分析，剩余灌洗液8000rpm，离心15min，上清液-80℃保存至细胞因子IL-1β、IL-6，KC和TNFα检测。试验结果用mean±SEM标示，用t-检验进行统计分析。
试验结果：见下表17和18.
表17白细胞计数结果(mean±SEM，n＝8)
注：与空白组比较：**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较：＄P＜0.05，＄＄P＜0.01，＄＄＄P＜0.001
表18细胞因子结果(mean±SEM，n＝8)
注：与空白组比较：*P＜0.05，***P＜0.001；与模型组比较：＄P＜0.05，＄＄P＜0.01， ＄＄＄P＜0.001
由试验结果可知，地塞米松和秋水仙碱能显著抑制由MSU引起的灌洗液总细胞数和中性粒细胞数。化合物A在口服30mg/kg和100mg/kg剂量下能显著抑制灌洗液总细胞数和中性粒细胞数。地塞米松能显著抑制由MSU引起IL-1β、IL-6、KC和TNFα的增加，化合物A在口服100mg/kg剂量下能显著抑制IL-6、KC和TNFα的增加。该试验证明化合物A在MSU诱导的气囊试验中具有很好的抗炎作用。
实验例10 URAT1(尿酸盐转运体1)实验
供试品：
化合物A：通过实施例2制得，
化合物B：通过实施例1制得，
化合物D：通过实施例4制得；
实验方法：
1将化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制为5mM的母液备用。本次试验共8个浓度，终浓度分别为5000nM、1250nM、312.5nM、78.1nM、19.5nM、4.9nM、1.2nM、0.3nM。
2缓冲液配制方法：无氯HBSS缓冲液(125mM葡萄糖酸钠，4.8mM葡萄糖酸钾，1.3mM葡萄糖酸钙，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，5.6mM葡萄糖，25mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH7.4))；裂解液(100mM NaOH)
3获得稳定表达人尿酸盐转运体1(hURAT1)的转染细胞：将人胚肾细胞(HEK-293T)细胞置于含有完全培养基的细胞培养板中，在5％CO2、37℃下孵育24h，用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗细胞，胰蛋白酶消化，制备成单细胞混悬液。取8×106细胞置于细胞培养板中，然后将TransIT-293 Reagent：DNA complexes(1.5ml Opti-MEM I Reduced-Serum Medium，15μg plasmid DNA，45μL TransIT-293Reagent，混匀后室温下孵育30min)逐滴加入到细胞培养板的不同区域，轻轻震荡细胞培养板使TransIT-293 Reagent：DNA complexes分布均匀，在5％CO2、37℃下孵育48h。
4 hURAT1转染细胞中14C标记的尿酸摄取实验：(1)将hURAT1 转染的细胞铺到Poly-D-lysine 96-well微孔板中，细胞密度为6×104/孔，在5％CO2，37℃下过夜。(2)细胞铺到Poly-D-lysine 96-well微孔板中12h以后，用预先加热的无氯HBSS缓冲液洗涤细胞3次，200μl/孔，并将微孔板中的洗涤液清除。(3)加入含Uric acid[8-14C](0.1μCi/well)无氯HBSS缓冲液，50μl/孔，然后加入待测化合物，5μl/孔，37℃孵育5min。(4)清除孵育缓冲液并加入100μl冰冷的无氯HBSS缓冲液终止Uric acid[8-14C]摄取反应。(5)用无氯HBSS缓冲液洗板3次，并清除孔中的缓冲液。(6)加入50μl/孔裂解液，600rpm条件下震荡10min。(7)将微孔板置于离心机上，1000rpm离心5min，然后吸取45μl上清液至Isoplate-96 Microplate中。(8)加入150μl/孔Ultima GoldTM XR scitillation cocktail并在600rpm条件下震荡10min。将Isoplate-96微孔板置于MicroBeta Trilux(PerkinElmer)中检测14C的放射性强度。
5计算IC50值
抑制率(％)＝(阳性对照信号强度-化合物信号强度)/(阳性对照信号强度-阴性对照信号强度)×100，采用GraphPad Prism 5.0软件进行分析，得出IC50值。
实验结果：见表19。
表19本发明化合物对hURAT1活性抑制作用结果
lesinurad*，该化合物是2015年12月FDA批准的阿斯利康公司研发的治疗痛风的新型药物，其化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫代]乙酸。
由表19可知，本发明化合物对hURAT1(人尿酸盐转运体1)具有良好的抑制作用。
实施例1：8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物B)的制备
(1)7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6-(7H)-酮的制备
将鸟嘌呤核苷(2000g，7.07mol)，烯丙基溴(1950.5g，16.20mol)溶于DMSO(100mL)，氮气保护下，室温搅拌，18小时。37％的浓盐酸(5L)加入溶液中搅拌1小时，加入2L甲醇，然后用2N的氢氧化钠溶液中和，直到有固体析出，过滤，滤饼在烘箱里干燥得白色固体(1210g，收率89.6％)。
(2)7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(1200g，6.28mol)溶于醋酸(3L)和水(750mL)中，将亚硝酸钠(1732g，25.1mol)的水溶液(600mL)滴入到上述体系中，反应搅拌3h，浓缩反应液到三分之一，静止，析出固体，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体(875g，收率：72.8％)。
(3)7-烯丙基-3-丁基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(400g，2.08mol)，碘代正丁烷(422g，2.29mol)和碳酸钾(345g，2.50mol)溶于无水DMF(1.6L)中，反应搅拌24小时，加入乙酸乙酯(2L)和2N的稀盐酸(500mL)，萃取，有机相干燥，旋干得淡黄色固体(185g，收率35.9％)。
(4)7-烯丙基-3-丁基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-3-丁基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(160g，0.645mol)溶于无水DMF(800mL)中，加入NCS(94.7g，0.71mol)，氮气保护下反应搅拌24小时，旋干，加入200mL乙酸乙酯，重结晶，过滤，滤饼干得淡黄色固体(110.2g，收率60.5％)。
(5)8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备
将7-烯丙基-3-丁基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮粗品(565mg，2.0mmol)、四三苯基膦钯(104mg，0.09mmol)和吗啉(775mg，8.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氮气保护下室温反应12小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1：1)，得到淡黄色体80mg，收率16.5％。
分子式：C9H11ClN4O2；分子量：242.1；质谱(M+H)：243.0
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.85(t，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，3.81(t，2H)，11.17(s，1H)，14.25(br.s，1H)。
实施例2：8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物A)的制备
(1)7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮的制备
将鸟嘌呤核苷(200g，0.707mol)，烯丙基溴(19.51g，0.162mol)溶于DMSO(1000mL)，氮气保护下，室温搅拌18小时。37％的浓盐酸(500mL)加入溶液中搅拌1小时，加入2L甲醇，然后用2N的氢氧化钠溶液中和，直到有固体析出，过滤，滤饼在烘箱里干燥得白色固体(125g，收率92.5％)。
(2)7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6-(7H)-酮(120g，0.628mol)溶于醋酸(1.5L)和水(150mL)中，将亚硝酸钠(173.2g，2.51mol)的水溶液(300mL)滴入到上述体系中，反应搅拌3h，浓缩反应液到三分之一，静止，析出固体，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体(85g，收率70.5％)。
(3)7-烯丙基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(2.10g，10.9mmol)溶于无水DMF(12mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(1.60g，12.0mmol)，氮气保护下反应搅拌6小时，体系倒入水中，乙酯萃取，旋干，得淡黄色固体粗品1.20g。
(4)7-烯丙基-3-戊基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮粗品(750mg)和碳酸钠(383mg，3.61mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入碘代正戊烷(690mg，3.48mmol)反应搅拌24小时，体系倒入水中，加入乙酸乙酯(100mL)和2N的稀盐酸(50mL)，萃取，有机相干燥，旋干得淡黄色油状物粗品500mg。
(5)8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备
具体方法参照实施例1中的(5)，制得目的化合物80mg，收率4.6％。
分子式：C10H13ClN4O2；分子量：256.1；质谱(M+H)：257.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：0.83(t，3H)，1.19-1.29(m，4H)，1.57-1.60(m，2H)，3.84(t，2H)，11.19(s，1H)，14.38(br.s，1H)。
实施例3：8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物C)的制备
(1)8-氯-1-甲基-3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将8-氯-3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(565mg，2.0mmol)，碳酸钾(304mg，2.2mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，再加入碘甲烷(341mg，2.4mmol)80℃反应12小时，溶于乙酸乙酯中，依次2N稀盐酸溶液、饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，得到粗棕色产物400mg。
(2)8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备
将8-氯-1-甲基-3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮粗品(400mg)、四三苯基膦钯(104mg，0.09mmol)和吗啉(775mg，8.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氮气保护下室温反应12小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到淡黄色体112mg，两步 收率23.1％。
分子式：C10H13ClN4O2；分子量：256.1；质谱(M+H)：257.0
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)0.88(t，3H)，1.27-1.32(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，3.23(s，3H)，3.92(t，2H)，14.45(s，1H)。
实施例4：8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物D)的制备
具体方法参照实施例1-3，制得目标化合物120mg，两步收率26.3％。
分子式：C11H15ClN4O2；分子量：270.1；质谱(M+H)：271.1
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)0.86(t，3H)，1.25-1.33(m，4H)，1.62-1.67(m，2H)，3.23(s，3H)，3.92(t，2H)，14.45(br.s，1H)。
实施例5：8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6二酮(化合物E)的制备
具体方法参照实施例1-3。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)0.90(d，6H)，1.47-1.62(m，3H)，3.86(t，2H)，11.18(br.s，1H)，14.38(br.s，1H)。
实施例6：8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6二酮(化合物F)的制备
具体方法参照实施例1-3。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)0.00-0.06(m，2H)，0.36-0.42(m，2H)，0.67-0.77(m，1H)，1.60(q，2H)，4.06-4.10(m，2H)。
实施例7：8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物的制备
(1)7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮的制备
将鸟嘌呤核苷(4000g，14.1mol)，烯丙基溴(3900g，32.2mol)溶于11L DMSO，室温搅拌，24小时。37％的浓盐酸(7500mL)加入溶液中搅拌1小时，加入20L甲醇，然后用饱和氢氧化钠溶液中和，直到有固体析出，过滤，固体用水洗涤，滤饼在烘箱里干燥得白色固体(1585g，收率58.7％)。
(2)7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6-(7H)-酮(1584g，8.29mol)溶于醋酸(8.5L)和水(1500mL)中，将亚硝酸钠(2277g，33mol)的水溶液滴入到上述体系中，反应搅拌过夜，有固体，过滤，固体用水洗涤，滤饼干燥得白色固体(1086g，收率68.2％)。
(3)7-烯丙基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(2166.3g，11.3mmol)溶于无水DMF(8L)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(1657g，12.4mmol)，氮气保护下反应搅拌24小时，加入EA，冷却，抽滤，固体用EA洗涤，干燥，得白色固体(1804g，收率70.6％)。
(4)7-烯丙基-3-戊基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮的制备
将7-烯丙基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(200g，0.88mol)溶于无水DMF(1.2L)中，加入碳酸钠(116.6g，1.1mol)，加入碘代正戊烷(173g，0.87mol)反应搅拌4天，体系倒入水中，有固体析出，抽滤，固体用正己烷浆洗，抽滤，干燥得白色固体(197g，收率75.2％)。
(5)8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物的制备
将7-烯丙基-3-戊基-8-氯-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(96g，0.32mol)、四三苯基膦钯(13g，0.011mmol)和N，N-二甲基巴比妥酸(253g，1.62mol)溶于1L二氯甲烷中，氮气保护下室温反应12小时，抽滤，固体用氢氧化钠水溶液溶解，用二氯甲烷洗涤，水相用稀HCl调pH至4，有固体析出，抽滤，固体烘干，得白色固体60g，收率67.7％。
分子式：C10H15ClN4O3；分子量：274.1；质谱(M+H)：257.1
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.84-0.86(t，3H)，1.28(m，4H)，1.63(m，2H)，3.85(t，2H)，11.22(s，1H)，14.38(br.s，1H)。

Claims (14)

  1. 下述式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于预防或治疗尿酸性和/或痛风性疾病，
    其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
    R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
    R3选自卤素原子、氰基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，
    R1表示氢或者甲基，
    R2表示乙基，环丙基乙基，环丙基甲基，丙基，2-甲基丙基，丁基，3-甲基丁基或者戊基，
    R3表示氟原子或者氯原子。
  3. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，
    所述化合物选自：
    8-氯-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
    8-氯-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，
    8-氯-1-甲基-3-丁基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-3-(2-甲基丙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-3-(环丙基甲基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，
    8-氯-1-甲基-3-(3-甲基丁基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮，和
    8-氯-1-甲基-3-(2-环丙基乙基)-3，7二氢-1H-嘌呤-2，6二酮。
  4. 如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其为水合物。
  5. 如权利要求1～4中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述尿酸性或痛风性疾病是高尿酸血症、痛风、痛风性炎症、疼痛或尿酸性肾病。
  6. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述高尿酸血症包括原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。
  7. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述的痛风包括原发性痛风和继发性痛风。
  8. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述痛风性炎症包括急性痛风性关节炎、皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎。
  9. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛和癌性疼痛。
  10. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，所述尿酸性肾病包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石。
  11. 下述式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于降低尿酸，
    其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
    R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
    R3选自卤素原子、氰基。
  12. 下述式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其用于抗炎。
    其中R1选自氢，C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子、氰基和CF3取代；
    R2选自C1-10烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基未被取代或者任选被卤素原子、氰基、C3-7环烷基取代；
    R3选自卤素原子、氰基。
  13. 一种药物组合物，其含有权利要求1-12任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
  14. 预防或治疗疾病的方法，包括将权利要求1-12任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物给予需要此治疗的哺乳动物的步骤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116650490A (zh) * 2023-06-07 2023-08-29 中国人民解放军海军军医大学 化合物mt-1207在降低尿酸方面的应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024179463A1 (zh) 2023-02-27 2024-09-06 珊顿医药科技新加坡公司 化合物8-氯-3-戊基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮的晶型及其制备方法
EP4497439A1 (en) * 2023-07-28 2025-01-29 Universitat de les Illes Balears Compounds for the treatment or prevention of gout
TWI902254B (zh) * 2024-05-16 2025-10-21 新加坡商珊頓醫藥科技新加坡公司 化合物8-氯-3-戊基-3,7-二氫-1h-嘌呤-2,6-二酮的晶型及其製備方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016699A1 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
CN101103030A (zh) * 2004-02-14 2008-01-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hm74a受体活性的药物
WO2010071865A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
DE602007010312D1 (de) * 2006-06-23 2010-12-16 Incyte Corp Purinonderivate als hm74a-agonisten
BRPI0713561A2 (pt) * 2006-06-23 2012-03-13 Incyte Corporation composto ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição, e, métodos de modulação do receptor e de tratamento de uma doença
US20110136835A1 (en) * 2009-09-14 2011-06-09 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
WO2011057110A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Ruprecht-Karls-Universitat-Heidelberg Gpr109a agonists for the treatment of cerebral ischemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016699A1 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
CN101103030A (zh) * 2004-02-14 2008-01-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hm74a受体活性的药物
WO2010071865A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RUSS HILLE等: "The Inhibition of Xanthine Oxidase by 8-Bromoxanthine", 《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
辛雅雯等: "痛风治疗药物及其研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116650490A (zh) * 2023-06-07 2023-08-29 中国人民解放军海军军医大学 化合物mt-1207在降低尿酸方面的应用

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