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CN107108628A - 可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物 - Google Patents

可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物 Download PDF

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CN107108628A
CN107108628A CN201580071475.2A CN201580071475A CN107108628A CN 107108628 A CN107108628 A CN 107108628A CN 201580071475 A CN201580071475 A CN 201580071475A CN 107108628 A CN107108628 A CN 107108628A
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formula
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H.G.巴青-李
李玉锋
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GlaxoSmithKline Biologicals SA
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Abstract

式(I)的化合物。(I)。

Description

可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物
关于联邦资助研究的声明
按照NIH合同号HHSN272200900036C在美国政府支持下做出本发明的多个方面，美国政府可能具有本发明中的某些权利。
对有关专利和专利申请的交叉引用
这是一篇专利合作条约申请并要求2014年11月13日提交的美国临时申请序列号62/079,027的权益。
发明背景
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物、以及它们作为疫苗佐剂和在多种障碍的治疗中的治疗用途。
先天性免疫系统通过有限数目的种系编码的模式识别受体(PRR)来识别微生物，所述模式识别受体具有许多重要特征。
Toll-样受体(TLR)是检测病原体的大类别共有的高度保守的微生物组分的结构上相关的PRR的家族。TLR在免疫细胞上表达，且在活化后动员目的在于消除入侵病原体的防御机制。在超过10种已经在人类中鉴别出的已知TLR中，有些似乎局限于细胞质隔室并参与非自身核酸的检测(TLR3、7、8和9)。参见，例如，Akira等人, Nat Rev Immunol 2004, 4,499-511; O'Neill, 等人, Nat Rev Immunol 2013, 13, 453-460。
TLR的活化调节导致炎症性细胞因子/趋化因子和I型干扰素(IFNα/β)的表达的细胞内信号传递途径，所述表达可以导致抗原特异性的体液应答和细胞介导的免疫应答的优先增强。
TLR7和TLR8是定位在细胞的胞内体隔室中的TLR亚组(TLR 3、7、8和9)的成员。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中起到关键性作用(Diebold S.S. 等人, Science,2004: 303, 1529-1531；和Lund J. M. 等人, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表达模式，并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是源自淋巴的树突细胞的独特群体(通常0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMC))，并且是主要的产生I型干扰素的细胞，所述细胞响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ) (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306)。
已经描述了可以在动物中和在人中诱导细胞因子的TLR7的小分子激动剂(TakedaK. 等人, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷，其已知会诱导干扰素α。国际专利申请公开号WO 2007/034882 (PCT/JP2006/318758; Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)公开了被鉴别为可用作药物的某些腺嘌呤化合物。
已经证实某些腺嘌呤衍生物化合物是人干扰素的诱导物。诱导人干扰素的化合物可以用作疫苗佐剂，以及用于治疗多种障碍，包括感染性疾病、哮喘、癌症、炎性病症和变应性疾病。因而需要提供对TLR7/8具有选择性和/或效能以及高相对细胞因子诱导的化合物。
发明概述
在第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中；
R1是丁氧基或甲基丁氧基；
R2是具有以下结构的基团：
其中n是具有5的值的整数；
Het是含有5个碳原子和1个氮原子的6元饱和杂环，其中Het在所述杂环的碳4位置处连接至-(CH2)n-基团；且
R3是氢。
在本发明的另一个方面，R1选自1-甲基丁氧基和(1S)-1-甲基丁氧基。
在本发明的另一个方面，R1是1-甲基丁氧基。
在本发明的另一个方面，R1是(1S)-1-甲基丁氧基。
本发明的另一个方面是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是(1S)-1-甲基丁氧基;
R2是具有以下结构的基团：
其中n是具有5的值的整数；
Het是哌啶，其中Het在所述杂环的碳4位置处连接至-(CH2)n-基团；且
R3是氢。
本发明的另一个方面是化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
作为本发明的另一个方面，提供了用在治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。应当理解，当将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用在治疗中时，将它用作活性治疗剂。
作为本发明的另一个方面，提供了用在治疗中的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。应当理解，当将化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用在治疗中时，将它用作活性治疗剂。
因此还提供了用于治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此还提供了用于治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
因此还提供了用于治疗变应性鼻炎的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了用于治疗变应性鼻炎的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
因此还提供了用于治疗哮喘的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此还提供了用于治疗哮喘的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的人对象施用免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的人对象施用免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的患者人对象施用疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感疾病的患者人对象施用疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的免疫原性组合物的用途，所述免疫原性组合物用于治疗或预防疾病。
进一步提供了化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的免疫原性组合物的用途，所述免疫原性组合物用于治疗或预防疾病。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的疫苗组合物的用途，所述疫苗组合物用于治疗或预防疾病。
进一步提供了化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的疫苗组合物的用途，所述疫苗组合物用于治疗或预防疾病。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症。
进一步提供了化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎。
进一步提供了化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎。
进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哮喘。
进一步提供了化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哮喘。
进一步提供了一种治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种组合产品，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗活性剂。
在另一个方面，本发明提供了一种组合产品，其包含化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗活性剂。
进一步提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
进一步提供了一种药物组合物，其包含化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
还提供了一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
还提供了一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
通过本文描述的方法可以制备本发明的化合物及其盐，所述方法构成本发明的另一个方面。
因此，提供了一种用于制备式(I)的化合物或化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的方法，所述方法包括将式(II)的化合物去保护：
其中R1和R2如在上文中关于式(I)的化合物所定义，且R4是C1-6烷基，和此后，如果需要的话，进行以下任选步骤中的一个或多个：
(i)除去任何必要的保护基；
(ii)制备如此形成的化合物的盐。
进一步提供了一种用于制备式(I)的化合物或化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的方法，所述方法包括，将式(II)的化合物转化成式(IIP)的另一种化合物，和此后，如果需要的话，进行以下任选步骤中的一个或多个：
(i)除去任何必要的保护基；
(ii)制备如此形成的化合物的盐。
在另一个实施方案中，也可以如下制备式(I)的化合物或化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：将式(IIP)的化合物去保护：
其中R1如在上文中关于式(I)的化合物所定义，R4如在上文中关于式(II)的化合物所定义，且R2P是受保护的R2基团，其中所述保护基是合适的保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧羰基，和此后，如果需要的话，进行以下任选步骤中的一个或多个：
(i)除去任何必要的保护基；
(ii)制备如此形成的化合物的盐。
本发明涵盖本文描述的实施方案和方面的所有组合。
附图说明
图1图示了用氧代腺嘌呤化合物3a-3g处理24小时的(A) HEK293-hTLR7和(B)HEK293-hTLR8细胞的NFKB应答；(C)显示了氧代腺嘌呤3a-3g的hTLR7和hTLR8 EC50值。图上带圆圈的编号指示每种化合物的碳连接基长度。
图2显示了用氧代腺嘌呤化合物3a-g刺激以后(A) hPBMC中的TNFα诱导和(B) mDC中的IL-6表达。在来自三个不同健康供体的hPBMC中一式三份地进行实验。带圆圈的编号指示每种化合物的碳连接基长度。
图3图示了用氧代腺嘌呤3a-g刺激以后hPBMC中的IFNα诱导。
图4图示了来自用氧代腺嘌呤化合物3b、3f或3x或咪唑并喹啉CRX642处理24小时的(A) HEK293-hTLR7和(B) HEK293-hTLR8细胞的NFkB应答。
图5图示了通过用不同的氧代腺嘌呤化合物(3b、3f或3x)或咪唑并喹啉CRX642或AGP化合物CRX601刺激来自人PBMC的TNFα诱导。
图6图示了通过用不同的氧代腺嘌呤化合物(3b、3f或3x)或AGP CRX601或CRX642(咪唑并喹啉)刺激在人PBMC中的IFN-α诱导。
图7显示了通过用不同的氧代腺嘌呤(3b、3f或3x)在不同剂量刺激，通过ICS (细胞内的细胞因子染色法，Intracellular Cytokine Staining)测量的来自三种不同供体的pDC中的IFNα诱导。
图8A图示了不同的氧代腺嘌呤(3b、3f或3x)或AGP CRX601 (TLR4激动剂)或CRX642 (咪唑并喹啉)在人PBMC中的IL-12p70诱导。图8B图示了与CRX601 (TLR4激动剂)组合的不同氧代腺嘌呤(3b、3f、或3x)、或与CRX601组合的CRX642 (咪唑并喹啉)在人PBMC中的IL-12p70诱导。
图9是显示了氧代腺嘌呤化合物3x（一种根据式(I)的化合物）的合成的方案I。
发明详述
本文描述了在C9位置被哌啶基烷基基团取代且含有C2丁氧基或甲基丁氧基的氧代腺嘌呤化合物的合成。在用人TLR7或人TLR8转染的HEK293细胞中和在人PBMC中的体外评价指示，通过改变碳连接基的长度可以调节hTLR7/8选择性/效能和细胞因子诱导。另外，确定了甲基在C2-丁氧基的第一个碳上的引入(以提供甲基丁氧基)会影响TLR7和TLR8二者的活性。
已经描述了TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂、以及TLR7的基于嘌呤的小分子激动剂，它们可以在动物中和在人类中诱导来自这些细胞类型的干扰素α(Takeda K. 等人,Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷，其已知会诱导干扰素α。国际专利申请公开号WO 2007/034882 (PCT/JP2006/318758;Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)公开了被鉴别为可用作药物的某些腺嘌呤化合物。
在WO 2010/018134 (PCT/EP2009/060267)中描述的某些腺嘌呤衍生物化合物已经被证实是人干扰素的诱导物，且可能具有改善的特性(相对于人干扰素的某些其它已知诱导物而言)，例如增强的效能，且可能表现出相对于肿瘤坏死因子α(TNFα)而言增强的对IFNα的选择性。例如，某些化合物指示相对于TNFα诱导对IFNα诱导的大于1000倍选择性。诱导人干扰素的化合物可以用作疫苗佐剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，包括感染性疾病、癌症、炎性病症和变应性疾病。诱导人干扰素的化合物可用于治疗变应性鼻炎或哮喘。
以本领域技术人员已知且明白的术语描述本发明。为了易于提及，在下文中定义某些术语。但是，定义了某些术语的事实不应当视作指示：定义的术语以与普通含义不一致的方式使用，或者，可替换地，未定义的任何术语是不明确的或未在普通的和被接受的含义内使用。相反，认为在本文中使用的所有术语描述了本发明，使得普通技术人员可以明白本发明的范围。下述定义意在澄清、而不是限制定义的术语。
对'烷基'的提及包括提及含有至多8个碳原子、例如至多6个碳原子、或至多4个碳原子、或至多2个碳原子、或1个碳原子的相应烷基的直链和支链脂族异构体。当烷基是另一个基团（例如烷基氨基或烷氧基）的一部分时，这样对‘烷基’的提及也是适用的。这样的烷基和含有烷基的基团的例子是C1-8烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基。
对‘杂环’或'杂环基'的提及表示含有5个碳原子和至少一个杂原子的单环饱和杂环脂族环，所述杂原子是氮、氧或硫。这样的杂环包括哌啶或哌啶基，其中所述环含有5个碳原子和1个氮杂原子。
如本文中关于式I的化合物使用的，‘碳连接基’表示-(CH2)n-基团，且可以可替代地被称作‘烷基连接基’。因而，“五碳”连接基是-(CH2)5-。
贯穿本说明书，使用普遍接受的嘌呤骨架的原子编号系统：
以下列表提供了本文中使用的某些缩写的定义。所述列表不是穷尽性的；本领域普通技术人员会容易地明白下面未定义的缩写的含义。
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ELISA 酶联免疫吸附测定
EtOAc 乙酸乙酯
H 小时
HCl 盐酸
Et3N 三乙胺
L 升
LCMS 液相色谱法-质谱法
Mins 分钟
MS 质谱法
NFkB 核因子κB
NMR 核磁共振
ssNMR 固态核磁共振
PBMC 外周血单核细胞
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PRR 模式识别受体
RT 室温
Stripped 在减压下除去溶剂
TFA 三氟乙酸
TLR toll-样受体
RT 室温。
应当理解，本文中对本发明的化合物的提及是指作为游离碱或作为盐（例如药学上可接受的盐）的式(I)的化合物。
式(I)的化合物的盐包括药学上可接受的盐和可能不是药学上可接受的、但是可用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的盐。盐可以衍生自某些无机或有机酸或某些无机或有机碱。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)的化合物的盐。
盐的例子是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。关于合适的盐的综述，参见，例如，Berge等人, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐的例子包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐和苯磺酸盐。
药学上可接受的碱盐的例子包括碱金属盐诸如钠和钾的盐，和碱土金属盐诸如钙和镁的盐。
使用本领域众所周知的技术，例如通过从溶液中沉淀、随后过滤，或通过蒸发溶剂，可以形成盐。
通常，药学上可接受的酸加成盐可以如下形成：任选地在合适的溶剂诸如有机溶剂中，使式(I)的化合物与合适的强酸(诸如氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)反应以得到盐，所述盐通常例如通过结晶和过滤来分离。
应当理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，它们在所述溶剂中发生反应或从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高倾向性的溶剂(诸如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮)可用于形成溶剂合物。溶剂合物的鉴定方法包括、但不限于NMR和微量分析。本发明的化合物和盐可以以溶剂合形式和未溶剂合形式存在。本文中使用的术语溶剂合物包括游离碱化合物及其任何盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可以含有手性原子和/或重键，并因此可以以一种或多种立体异构形式存在。本发明包括本发明的化合物的所有立体异构体，包括光学异构体，无论作为单独的立体异构体还是作为它们的混合物(包括外消旋修饰物)。任何立体异构体可以含有小于10重量％（例如小于5重量％或小于0.5重量％）的任意其它立体异构体。例如，任何光学异构体可以含有小于10重量％（例如小于5重量％或小于0.5重量％）的它的对映体。
本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在。应该理解，本发明包括本发明的化合物的所有互变异构体，无论是作为单独的互变异构体还是作为其混合物，无论是否在本式中明确地指明。
本发明的化合物可以以结晶或或无定形形式存在。此外，本发明的化合物的某些晶型可以作为多晶型物存在，所有这些都被包括在本发明的范围内。对本发明的化合物的热力学上最稳定的一种或多种多晶型形式是特别有兴趣的。
使用多种常规分析技术，包括、但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法、示差扫描量热法(DSC)、热重量分析法(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)，可以表征和区分本发明的化合物的多晶型形式。
从上述内容应该理解，在本发明范围内包括式(I)的化合物及其盐的水合物、异构体和多晶型形式。
其中式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有潜在有益效果的疾病状态的例子包括变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也具有作为疫苗佐剂的潜在用途。
作为免疫应答调节剂，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用作治疗剂，单独地或与其它化合物组合地用于治疗和/或预防免疫介导的障碍，包括、但不限于炎性或变应性疾病诸如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎、食物过敏、超敏性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、迟发性超敏障碍、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、囊性纤维化、光线性角化病、皮肤发育异常、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。
本文中使用的疾病的预防表示，在对象已经发生特定疾病之前，在所述对象中施用或使用化合物或组合物，以便减小所述对象发生所述疾病的机会或减轻所述对象将发生所述疾病的严重程度。因而，尽管预防可能不会阻止每位受治疗的对象中的疾病发生，但是与未治疗的对象的对照组相比，经治疗的对象的组中的疾病的发生或严重程度将得到改善。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗和/或预防针对呼吸道感染（包括、但不限于气道病毒性恶化和扁桃体炎）的反应。所述化合物也可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病，包括、但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病（Sjöegrens disease）、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植物排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病（包括、但不限于克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎）。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗感染性疾病，包括、但不限于由以下病毒引起的那些：肝炎病毒(例如乙肝病毒、丙肝病毒)、人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、变性肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒、SARS)和西尼罗病毒。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染。这些包括、但不限于结核病、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺孢子虫病、麻风病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗多种癌症，尤其是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括、但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。
本文中使用的‘对象’包含哺乳动物对象，且包括非灵长类哺乳动物对象、灵长类对象和人对象。本文中使用的疾病的疗法或治疗表示能够改善疾病的症状和/或延长遭受疾病的对象的预期生命期望或无疾病存活的行动。本文中对治疗或疗法的提及可以随病症延伸至用以减小对象将感染或发生疾病的风险的预防性治疗。
如在本文中提及的，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以用作治疗剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成用于以任何方便方式施用的形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以配制成例如经口、局部、吸入、鼻内、含服、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠施用的形式。一方面，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成经口施用的形式。另一个方面，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成局部施用(例如鼻内或吸入施用)的形式。
用于经口施用的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以按照本领域众所周知的方法来包衣。
经口液体制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以以干产物存在，临用前用水或其它合适溶媒配制。这类液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)；非水性溶媒(其可包括食用油)(例如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇或乙醇)；或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。如果合适的话，制剂也可含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露醇)。
供鼻内施用的组合物包括通过滴入或加压泵施用至鼻的水性组合物。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂(例如一种或多种悬浮剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种共溶剂)，并且可包括控制组合物的pH的组分，例如缓冲系统。此外，所述组合物可含有其它赋形剂，例如抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)和味道掩蔽剂。也可通过雾化将组合物施用至鼻或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可使式(I)的化合物或其药学上可接受的盐能递送到鼻腔的所有区域(靶组织)和此外，可允许式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与靶组织保持接触较长时间段。鼻内组合物的合适施用方案将让患者在清除鼻腔后通过鼻子缓慢吸入。在吸入期间，将所述组合物施用至一个鼻孔，而另一个则用手按住。然后对另一鼻孔重复该过程。通常，按照以上过程，每天1、2或3次，理想的是每天1次，给每个鼻孔施用一次或两次喷雾。特别感兴趣的是适用于每天一次施用的鼻内组合物。
如果包括的话，悬浮剂通常以组合物总重量的0.1-5％(w/w)、例如1.5％至2.4％(w/w)的量存在。药学上可接受的悬浮剂的例子包括、但不限于AVICEL®(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、西黄蓍胶、皂土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
供肺部或鼻施用的组合物可含有一种或多种赋形剂，且可通过包括一种或多种防腐剂而防止微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的例子包括、但不限于季铵化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西三溴胺、西吡氯铵、劳拉氯铵和肉豆蔻基甲基吡啶鎓氯化物)、汞剂(例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇试剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌的酯类(例如对羟基苯甲酸酯类)、螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子包括、但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂，如果包括的话，其用量可占组合物总重量的0.001-1％(w/w)，例如0.015％至0.5％(w/w)。
组合物(例如其中至少一种化合物是在混悬液中)可包括一种或多种表面活性剂，其作用是促进药物颗粒在组合物水相中溶解。例如，所用的表面活性剂的用量是在混合期间不会导致发泡的量。药学上可接受的表面活性剂的例子包括脂肪醇类、酯类和醚类，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇酯和泊洛沙姆。表面活性剂的用量可占组合物总重量的约0.01-10％(w/w)，例如0.01-0.75％(w/w)，例如约0.5％(w/w)。
可包括一种或多种张力调节剂以达到体液(例如鼻腔液体)的张力，从而减少刺激水平。药学上可接受的张力调节剂的例子包括、但不限于氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。张力调节剂，如果存在的话，其用量可占组合物总重量的0.1-10％(w/w)，例如4.5-5.5％(w/w)，例如约5.0％(w/w)。
可通过加入合适缓冲剂，使本发明组合物得到缓冲，所述缓冲剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、氨基丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠及其混合物。
缓冲剂，如果有的话，其用量可占组合物总重量的0.1-5％(w/w)，例如1-3％(w/w)。
味道掩蔽剂的例子包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、天冬甜素、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘草酸铵、奇甜蛋白、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉叶油、樟脑、天然矫味剂、人工矫味剂及其组合。
可包括一种或多种共溶剂以帮助溶解药物化合物和/或其它赋形剂。药学上可接受的共溶剂的例子包括、但不限于丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中，共溶剂是丙二醇。
共溶剂，如果有的话，其用量可占组合物总重量的0.05-30％(w/w)，例如1-25％(w/w)，例如1-10％(w/w)。
供吸入施用的组合物包括通过加压泵或吸入器(例如，贮库干粉吸入器(reservoir dry powder inhaler)、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气溶胶吸入器、雾化器或吹入器)施用至呼吸道的水性、有机或水性/有机混合物、干粉或结晶组合物。出于此目的合适的组合物含有水作为稀释剂或载体，并且可与常规赋形剂一起提供，所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻和呼吸道的其它区域。这类组合物可以是从加压包装(例如计量剂量吸入器)递送的含水溶液或混悬液或气溶胶，并使用合适的液化推进剂。
用于局部施用至鼻(例如用于治疗鼻炎)或肺部的组合物，包括通过加压泵递送到鼻腔的加压气溶胶组合物和水性组合物。非加压的并适于局部施用至鼻腔的组合物是特别感兴趣的。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用至肺部或鼻的水性组合物可与常规赋形剂一起提供，所述赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。水性组合物也可通过雾化施用至鼻。
流体分配器通常可用于将流体组合物递送到鼻腔。流体组合物可以是水性或非水性的，但通常是水性的。这样的流体分配器可具有分配喷嘴或分配口，在使用者向流体分配器的泵装置施加力以后，通过这些喷嘴或口分配计量剂量的流体组合物。这样的流体分配器通常提供有多计量剂量的流体组合物的贮库(reservoir)，在连续驱动泵以后就可分配所述剂量。分配喷嘴或口可以构造成用于插入到使用者鼻孔中，以用于将流体组合物喷雾分配到鼻腔中。在国际专利申请公开号WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)中描述和说明了上述类型的流体分配器。在一个实施方案中，流体分配器是WO 2005/044354的图30-40中说明的通用型。
含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的水性组合物也可通过以下文献所公开的泵递送：国际专利申请公开号WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)，例如如参考其图22-46公开的，或WO2011/098451 (Glaxo Group Limited, GB0723418.0)，例如如参考其图7-32公开的。可由如WO2011/098451的图1-6公开的驱动器来驱动泵。
通过吸入而局部递送到肺部的干粉组合物可以例如呈例如明胶的胶囊和药筒(cartridge)，或例如层压铝箔的泡眼包装形式，用于吸入器或吹入器。粉末混合组合物通常含有用于吸入式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的粉末混合物和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)例如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)。除药物和载体之外，干粉组合物也可包括额外赋形剂(例如三元剂(ternary agent)例如糖酯例如纤维二糖八乙酸酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁)。
在一个实施方案中，可将适用于吸入施用的组合物装入安装于合适的吸入装置内的药物包装（一个或多个）上提供的多个密封剂量容器中。所述容器可以是可破坏的、可撕开的或用其它方式可打开的，一次开一个，并且干粉组合物的剂量通过在吸入装置接口管吸入施用，正如本领域已知的那样。药物包装可以采用多种不同形式，例如盘状或长条状。代表性的吸入装置是由GlaxoSmithKline供应市场的DISKHALERTM和DISKUSTM装置。
干粉可吸入组合物也可以以大量贮库形式在吸入装置中提供，所述装置然后提供有计量装置，用于计量从贮库中至吸入通道的组合物剂量，在吸入通道中计量的剂量能通过患者在装置接口管吸气而被吸入。这种类型的示例性市售装置是TURBUHALER™(AstraZeneca)、TWISTHALER™(Schering)和CLICKHALER™(Innovata.)。
干粉可吸入组合物的另一种递送方法是组合物的计量剂量在胶囊剂中提供(每个胶囊一份剂量)，所述胶囊剂然后装在吸入装置中，通常按照患者的需要。该装置具有工具以打破、刺穿或其它方法打开胶囊，使得当患者在装置接口管吸气时剂量能够被带入至患者肺部。这类装置的市售实例可提及ROTAHALER™(GlaxoSmithKline)和HANDIHALER™(Boehringer Ingelheim)。
适用于吸入的加压气溶胶组合物可以是混悬液或溶液并且可含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂例如碳氟化合物或含氢的含氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟烷烃(hydrofluoroalkanes)，特别是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气溶胶组合物可任选含有本领域众所周知的额外组合物赋形剂，例如表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸或其衍生物，例如描述于WO 94/21229和WO 98 /34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)中的那些；和共溶剂，例如乙醇。加压组合物通常装在罐(例如铝罐)中，用阀(例如计量阀)密闭并装入提供有接口管的驱动器中。
软膏、乳膏和凝胶可例如用水性或油性基质配制并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂。这类基质因此可例如包括水和/或油(例如液体石蜡或植物油例如花生油或蓖麻油)或溶剂(例如聚乙二醇)。可按照所述基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制并且通常也含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
供外用的粉末可借助任何合适的粉末基质例如滑石、乳糖或淀粉而形成。滴剂可用水性或非水基质配制，其也含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可通过例如将组合物放入贴剂或将活性组分递送到皮肤的其它装置(例如加压气体装置)中而配制成供透皮递送用。
对于含服施用，所述组合物可以采用按照常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成栓剂，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以配制成通过快速浓注或连续输注胃肠外施用，并且可呈单位剂型，例如作为安瓿、小瓶、小体积输注或预装填注射器，或可呈含有添加的防腐剂的多剂量容器。所述组合物可采用在水性或非水溶媒中的溶液、混悬液或乳液形式，并且可含有配制用试剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张力调节剂。可替换地，所述活性成分可以呈粉末形式，用于在临用前用合适溶媒例如无菌、无热原水配制。可通过将无菌粉末无菌灌装到单个无菌容器中或通过将无菌溶液剂无菌灌装到每个容器中并冻干，而制备干固体形式。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可作为佐剂与疫苗配制。这类组合物可含有抗体或抗体片段或抗原性成分，包括、但不限于蛋白质、DNA、活或死的细菌和/或病毒或病毒样颗粒，以及具有佐剂活性的一种或多种成分，包括、但不限于铝盐、油和水乳剂、热激蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂诸如CpG DNA或类似试剂、细胞因子诸如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或白介素-12 (IL-12)或类似试剂。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用或与其它治疗剂联合使用。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及其它药学活性剂可以一起施用或单独施用，并且当单独施用时，可以同时或以任何顺序序贯施用。选择式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及其它药学活性剂的用量和相对施用时间，以达到所需联合疗效。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的联合施用可以是如下联合的：通过伴随施用同时包括这两种化合物的单个药物组合物，或分别包括所述化合物中的一种的单独的药物组合物。可替换地，联用可以序贯方式分别施用，其中先施用一种治疗剂，再施用另一种或者反之亦然。这类序贯施用可以在时间上靠近或在时间上远离。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种试剂联用。所述试剂的例子包括、但不限于：聚合酶抑制剂，例如公开于WO 2004/037818-A1中的那些以及公开于WO 2004/037818和WO 2006/045613中的那些；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、以及公开于WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中的那些和类似试剂；复制抑制剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似试剂；蛋白酶抑制剂，例如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；和类似试剂；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、stavidine、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯、恩曲他滨、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦、艾夫他滨和类似试剂；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的试剂，例如怡妙康(immunocal)、奥替普拉等)例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似试剂；侵入抑制剂，例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似试剂；整合酶抑制剂，例如L-870,180和类似试剂；出芽抑制剂，例如PA-344和PA- 457和类似试剂；趋化因子受体抑制剂例如维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427,857)、TAK449、以及公开于WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中的那些和类似试剂；神经氨酸酶抑制剂，例如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、培拉米韦和类似试剂；离子通道阻断剂，例如金刚烷胺或金刚乙胺和类似试剂；和干扰RNA和反义寡核苷酸和例如ISIS-14803和类似试剂；未确定作用机制的抗病毒剂，例如公开于WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011中的那些，利巴韦林和类似试剂。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可与可用于预防或治疗病毒性感染的一种或多种其它试剂(所述试剂例如免疫治疗(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似试剂))和治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂例如皮质类固醇或非甾体类抗炎剂(NSAID)和类似试剂联用。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病的一种或多种其它试剂联用，所述试剂例如：抗原免疫治疗剂、抗组胺剂、甾类、非甾体类抗炎药(NSAID)、支气管扩张剂(例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱)、甲氨蝶呤、白三烯调节剂和类似试剂；单克隆抗体治疗剂例如抗-免疫球蛋白E (IgE)、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似试剂；受体治疗例如依那西普和类似试剂；抗原非特异性免疫治疗剂(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似试剂)。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗癌症的一种或多种其它试剂联用，所述试剂例如化疗法例如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、抗有丝分裂药、激酶抑制剂和类似试剂；单克隆抗体治疗剂例如曲妥珠单抗、吉妥珠单抗和其它类似试剂；和激素治疗剂例如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似试剂。
根据本发明的药物组合物也可单独使用或与在其它治疗领域例如胃肠道疾病中的至少一种其它治疗剂联用。根据本发明的组合物也可与基因替代疗法联用。
本发明在另一个方面包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗活性剂的组合产品。
可方便地提供以上涉及到的组合产品，以用于药物组合物的形式，因此包含如上定义的组合产品与其至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另一个方面。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于多种因素。例如，接受者对象的物种、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、组合物的性质和施用途径，都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师确定。无论如何，用于治疗人类的本发明的化合物的有效量范围通常应当是每天0.0001-100 mg/kg接受者体重。更常用的有效量范围应是每天0.001-10 mg/kg体重。因此，对于70kg成年人，每天实际用量的一个实例通常是7-700mg。对于鼻内和吸入施用途径，对于70 kg成年人的典型剂量范围应当是每天1微克至1mg。该用量可以以每天单剂量施用或者以每天多次(例如2、3、4、5次或以上)的分次剂量施用，使得总日用量相同。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的有效量可以按照式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本身有效量的比例来确定。类似剂量应当适合用于治疗本文所涉及的其它病症。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以任何合适的频率来施用，例如每周1-7次。准确的施用方案当然取决于例如以下因素：治疗适应症、对象的年龄和状况、以及所选具体施用途径。
药物组合物可以呈单位剂量形式，每个单位剂量含有预定量的活性成分。作为非限制性实例，这样的单位可含有0.5mg至1g式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，这取决于所治疗的病症、施用途径、以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物是如本文上面所述的含有活性成分的日用剂量或亚剂量或其合适的部分的那些。可通过药学领域众所周知的任何方法制备这类药物组合物。
因而进一步提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
也提供了制备这样的药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
贯穿说明书和随后的权利要求书，除非上下文另外要求，否则词语‘包含’和变体诸如‘包括’和‘含有’应当理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数的集合，但是排除任意其它整数或步骤或整数或步骤的集合。
制备氧代腺嘌呤化合物及其盐的方法描述在WO 2010/018134中，其整个内容通过引用并入本文。本文描述了制备式(I)的化合物和制备6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐的方法，并构成本发明的另一个方面。
实施例
实施例1：在9位处被取代的氧代腺嘌呤的合成
在TLR7和TLR8活化的情况下，已经鉴别出天然的富含尿苷和/或鸟苷的病毒ssRNA配体的小分子模拟物的几种不同种类，包括1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮类和8-羟基腺嘌呤类。参见Heil, 等人, Eur.J.Immunol. 2003, 33, 2987-2997; Hemmi, 等人, Nat Immunol2002, 3, 196-200; Lee, 等人, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006, 103, 1828-1833; Gerster, 等人,J.Med.Chem. 2005, 48, 3481-3491; Hirota, 等人, J.Med.Chem. 2002, 45, 5419-5422。已经进行了氧代腺嘌呤中的构效关系的几种评价。参见Isobe, 等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 3641-3647; Kurimoto, 等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 5501-5508; Kurimoto,等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12, 1091-1099; Isobe,等人, J.Med.Chem. 2006, 49,2088-2095;Jin, 等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 4559-4563; Pryde, 等人, R. Med.Chem.Commun. 2011, 2, 185-189; Kurimoto, 等人,J.Med.Chem. 2010, 53, 2964-2972. Nakamura, 等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 669-672; Weterings, 等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 2249-2251。
本发明的发明人对在9位处被非芳族基团取代的氧代腺嘌呤进行了构效关系研究。先前的研究已经检查了几种9-烷基衍生物并提示，烷基(异丙基、丁基、环戊基、环己基)在9位处的引入会导致弱的和减少的活性(Hirota, 等人,J.Med.Chem. 2002, 45, 5419-5422; Isobe, 等人,J.Med.Chem. 2006, 49, 2088-2095)。本研究聚焦于一系列七种式I的氧代腺嘌呤的合成和生物学评价：
其中R1是正丁氧基，且其中R2是哌啶基烷基基团，其中碳连接基的长度范围为0-6个碳：
针对TLR7/8选择性和细胞因子诱导在体外评价了这些化合物(3a-g)。化合物3a不具有碳连接基(n=0)；3b具有单-碳连接基(n=1)；3c具有二-碳连接基(n=2)；3d具有三-碳连接基(n=3)；3e具有四-碳连接基(n=4)；3f具有五-碳连接基(n=5)且3g具有六-碳连接基(n=6)。
如在方案1中所示，通过共同的高级中间体(CAI) 6 (Tanji等人, Science 2013,339, 1426-1429)，合成了9-哌啶基烷基氧代腺嘌呤3a-g。从商购可得的二氯嘌呤7开始，在6个步骤中和以>50%总收率在多-10克规模容易地制备CAI 6 (方案2)。在方案2中，将二氯嘌呤7保护为9-四氢吡喃基衍生物并通过在异丙醇中在60℃用2M NH3处理而在6-位处被取代，以86%收率产生2-氯腺嘌呤8。8与叔丁醇钠在正丁醇中在100℃反应，以85%收率产生官能化的腺嘌呤9。通过8-溴化、甲醇盐的溴化物置换和三氟乙酸(TFA)的THP-去保护，在3个步骤中和以87%总收率将THP-保护的腺嘌呤9转化成CAI 6。在有碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液存在下用多种叔丁基氧基羰基(Boc)-保护的N-哌啶基溴5b-g将CAI 6烷基化，随后用4N HCl在二噁烷中的溶液进行Boc和甲基的酸性去保护，以41-84%收率产生期望的氧代腺嘌呤3b-g (方案1)。用溴化物5a对CAI 6的烷基化失败，而是在有DIAD和PPh3存在下使CAI 6与醇4a在70℃进行Mitsunobu反应，随后酸性去保护，以38%收率制备氧代腺嘌呤3a (方案1)。
方案1
化合物3a不具有碳连接基(n=0)；3b具有单-碳连接基(n=1)；3c具有二-碳连接基(n=2)；3d具有三-碳连接基(n=3)；3e具有四-碳连接基(n=4)；3f具有五-碳连接基(n=5)和3g具有六-碳连接基(n=6)。
方案2：共同的高级中间体6的合成
当不可商购得到时，通过使用Appel条件(Ph3P/CBr4)将对应的醇溴化，以>90%收率制备溴化物(5b-d, f-g)。醇4f-g不是商购可得的，并如下在3个步骤中从溴吡啶8制备：(i)使10与炔醇11f或11g交叉偶联，(ii)在有5%Rh/C催化剂存在下用氢还原12f和12g，和(iii)将胺基团进行Boc保护(方案3)：
方案3：醇4f和4g的合成
。
实施例2：氧代腺嘌呤化合物3x的合成
制备另一种式I的氧代腺嘌呤(化合物3x)，其中：
其中R1是(1S)-1-甲基丁氧基，且其中R2是哌啶基烷基基团，其中碳连接基的长度是5个碳。化合物3x：
氧代腺嘌呤和制备氧代腺嘌呤的方法也公开在WO2010/018134中，其内容整体并入本文中。
氧代腺嘌呤3x的合成根据方案4 (也参见图20)并如下所述进行。中间体化合物1、2、40、41、42和43另外描述在WO2010/018134中(如在WO2010/018134中使用的，在本文中使用这些中间体的相同编号)。
方案4
如在方案4中所示，将4-溴吡啶盐酸盐A (2.5 g)在1 N氢氧化钠(20 ml)和乙酸乙酯(3x 20 ml)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的油溶解在TEA(2.6 M)中并在氮气下脱气。加入4-戊炔-1-醇(1.1当量)，随后加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.01当量)和碘化亚铜(I) (0.02当量)，并将反应混合物回流搅拌20 min。水性后处理(乙酸乙酯/水)和硅胶上的色谱法(梯度为0-30%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化以82%收率得到B。将B溶解在乙酸(0.05 M)中，并使用H-CUBE®连续流氢化反应器(ThalesNano)(20%Pd(OH)2/C筒, 100巴H2, 90℃, 1 mL/min)将溶液氢化。
一旦氢化完成，将反应混合物浓缩并在真空下干燥。将得到的粗制物溶解在CH2Cl2(0.4 M)中，并与Et3N (1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(1.2当量)在室温反应30 min。水性后处理(CH2Cl2/H2O)和通过硅胶上的色谱法(梯度为0-30%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化以后，以80%收率分离C：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.06 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.54-1.66 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.39 (m, 8H), 1.08 (m, 2H)。
在0℃将CBr4 (1.6当量)和PPh3 (1.2当量)缓慢地加入(放热反应) C在CH2Cl2中的溶液(0.45 M)中。5分钟以后，使反应混合物温热至室温，在室温搅拌45 min，浓缩，并通过硅胶上的色谱法(梯度为0-30%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)直接纯化，以92%收率得到D。
将K2CO3 (325目, 3.0当量)加入43在DMF中的溶液(0.25M)中，并将反应混合物声处理几秒以得到细混悬液，然后在60℃搅拌1 h。冷却至50℃以后，加入D (1.2当量)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。冷却至室温和水性后处理(乙酸乙酯/水)以后，将得到的粗制物通过硅胶上的色谱法(梯度为0-10%的甲醇在氯仿中的溶液)纯化。
将纯化的产物E溶解在甲醇(0.1 M)中并与4 N的HCl在二噁烷中的溶液(6.0当量)在室温反应1 h。将反应混合物浓缩并在真空下干燥，并将残余物通过硅胶上的色谱法(0-100%的CHCl3/CH3OH/H2O 90/10/0.5在CHCl3/CH3OH/H2O 85/15/1.0中的溶液)纯化，以64%收率(2步)得到F。1H NMR (400 MHz, CD3OD)γ5.14 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.36/3.32(m, 4H), 2.97(d of t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m,2H) 1.5-1.3 (m, 14H), 0.95 (t, 3H)；[M+H]+的正性ES TOF-MS计算值391.28222，实测391.0843。
实施例3–在方案4中显示的中间体的制备
中间体化合物1、2、40、41、42和43 (参见方案4和图20)另外描述在WO2010/018134中；如在WO2010/018134中使用的，在本文中使用这些中间体的相同编号。LCMS Systems A-D如在WO2010/018134中所述。
中间体1: 2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向2,6-二氯嘌呤(25.0 g) (可得自，例如，Aldrich, UK)中加入乙酸乙酯(260 mL)，随后加入对甲苯磺酸(0.253 g)。将混合物加热至50℃，并然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(16.8g)。然后将反应混合物在50℃加热4小时。将反应混合物在真空中蒸发以得到作为黄色固体的2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(36.9g)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H,m), 2.20-1.65 (6H, m)。
中间体2: 2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(36.9 g)与2M的氨在异丙醇中的溶液(250 mL)一起在50℃加热5小时。在环境温度静置过夜以后，加入另一份量的2M的氨在异丙醇中的溶液(100 mL)以打散得到的饼，并将反应混合物加热另外9小时，直到反应完成。向反应混合物中加入水(70 mL)，并将黄色固体滤出。将固体用异丙醇:水(5:1 (v/v), 60mL)洗涤，并然后在抽吸下风干以得到第一批。将滤液静置过夜以后重新过滤以分离沉淀物，并将两种固体在真空中干燥。第一批是纯的，而第二批材料显示非常少的杂质(在第一批中未看到分离的宽信号3.5 ppm)，但是在其它方面是相同的。固体第一批(28.4g)，固体第二批(3.42g)。
1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 宽s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H,m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, 重叠m)。
中间体2 (替代方法): 2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向2,6-二氯嘌呤(25 g) (可得自，例如，Aldrich, UK)在干燥的乙酸乙酯(200 ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(235 mg)。将反应物加热至50℃并一次性加入3,4-二氢-2H-吡喃(18.1 ml)。将反应物在50℃搅拌1小时并在减压下除去溶剂。这得到黄色固体。用附带的冷凝器将该固体(~36 g)在2.0M的氨在异丙醇中的溶液(460 ml)中的混悬液在氮气下在60℃加热4小时。将反应物倒入水(50 ml)中并冷却过夜。将沉淀物过滤并在旋转蒸发器(60℃)上干燥30分钟，以得到作为灰白色固体的2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺，31g (93%, 2步骤)。
(C10H12ClN5O)+ 的MS计算值= 254, 256
MS实测(电喷射): (M)+ = 254, 256 (3:1)
1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H,m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m)。
中间体40: 2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 胺
方法A：
在室温将叔丁醇钠(48.5g, 505mmol)逐份加入(S)-2-戊醇(185ml) (可得自，例如，Julich Chiral Solutions, 德国)中搅拌直到均匀(注意反应是放热的)。加入2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(32g, 126mmol)，并将反应混合物在70℃加热72小时。将反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间分配。
将有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，并将固体材料过滤。将沉淀物用乙醚重新洗涤，并将滤液合并和蒸发。将粗制物质(约30g)溶解在DMSO:甲醇(1:1)中，并使用25-65%乙腈(+ 0.1%TFA)-水(+ 0.1%TFA)的梯度经8个柱体积通过反相(C18)柱(330g)上的色谱法纯化，将级分立即用饱和碳酸钠水溶液中和。将适当的级分合并，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相通过穿过疏水玻璃料进行干燥，过滤并蒸发以得到作为淡黄色泡沫的2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(14.97g)。
LCMS (系统B): tRET = 2.21 min; MH+ 306。
方法B：
在2升圆底烧瓶中将叔丁醇钠(206g, 2.144mol)加入(S)-2-戊醇(720ml, 6.58mol)(可得自，例如，Julich Chiral Solutions, 德国)中。将混合物在50℃搅拌直到所有叔丁醇钠已经溶解。然后在5分钟中分份加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130g, 548mmol)。
3小时以后，LCMS分析指示起始原料的完全消耗，并将混合物倒入冰/水(3L)中，然后用甲基叔丁基醚萃取。这导致乳状液形成，并将混合物穿过硅藻土过滤，并分离有机相。然后将水层用固体NaCl处理，并然后用甲基叔丁基醚重萃取。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并然后蒸发以得到作为淡棕色胶状物的2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(158.59g)。
LCMS (系统D): tRET = 2.65 min; MH+ 306。
中间体41: 8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
在<5℃在氮气氛下将N-溴琥珀酰亚胺(12.16g, 68.3mmol)历时5分钟逐份加入2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(14.9g, 48.8mmol)在氯仿(80ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在<5℃搅拌5小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，然后用水(80ml)洗涤。将泡沫溶解在DCM (50ml)中，并用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。将合并的水相用DCM (50ml)洗涤。将合并的有机层穿过疏水玻璃料干燥，并将溶剂在真空中除去以得到作为橙色泡沫的8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(18.5g)。
LCMS (系统D): tRET = 3.06min; MH+ 384/386。
中间体42: 2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 9H-嘌呤-6-胺
将8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.1g,18.48mmol)溶解在无水甲醇(70ml)中，并在氮气氛下逐滴加入甲醇钠(25%)在甲醇(8ml)中的溶液。在氮气氛下将溶液加热至在90℃回流4小时。加入另外的甲醇钠在甲醇中的溶液(25%溶液, 3ml)，并将反应物在60℃搅拌另外16小时。加入另一部分甲醇钠在甲醇中的溶液(25%溶液, 5ml)，并将反应物在90℃搅拌另外7小时。将溶剂在旋转蒸发器上除去，并将粗产物在EtOAc (75ml)和饱和氯化铵溶液(75ml)之间分配。将有机层用盐水(75ml)洗涤。将溶剂在旋转蒸发器上除去以得到作为淡橙色泡沫的2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(6g)。
LCMS (系统D): tRET = 3.08 min; MH+ 336。
中间体43: 2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
将2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(6g, 17.89mmol)溶解在甲醇(50ml)中。逐滴加入三氟乙酸(20.67ml, 268mmol)，并将混合物在氮气氛下在2℃搅拌72小时。在真空中除去溶剂，并将得到的固体用乙酸乙酯洗涤和过滤。将滤液去除（stripped），并将残余物用乙酸乙酯洗涤。将合并的固体残余物在真空干燥箱中干燥2小时以得到作为灰白色固体的2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(5.3g)。
LCMS (系统C): tRET = 0.76 min; MH+ 252。
在氧代腺嘌呤的生产中可用作中间体的另外化合物的制备，以及另外氧代腺嘌呤化合物的制备，描述在WO2010/018134中，其整个内容通过引用并入本文。
实施例4：使用冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)诱导干扰素-α的测定
使用下述方法来试验氧代腺嘌呤化合物的体外生物活性。
化合物制备：
将化合物溶解在DMSO中。用DMSO制备系列2倍稀释液，并将0.25 μl分配进384-孔透明Greiner聚丙烯板中。
PBMC的制备
从健康人供体得到多达200ml的血液样品。将25ml体积的全血覆盖在Leucosep管内的15ml Ficoll梯度上面，并在1000g离心20 min。将在血浆/histopaque界面处的带中的细胞小心地取出，并用PBS洗涤2次(在400g离心5 min以收获)。将最终的沉淀物再悬浮于冷冻介质(90%热灭活的血清, 10%DMSO)中至4x107个细胞/ml的细胞浓度。然后将再悬浮的细胞使用控速冰库冷冻保存(冷冻)，并在-140℃储存直到4个月。
温育和干扰素-α测定
在即将测定之前，将几个管形瓶的冷冻保存的(冷冻的) PBMC在水浴中在37℃快速解冻。制备所述细胞在锥虫蓝中的1:10稀释液并计数。然后将PBMC在生长培养基[含有10%胎牛血清(invitrogen)、青霉素+抗生蛋白链菌素(Gibco目录号25030-024, 1:50)、L-谷氨酰胺2mM和1000单位/ml重组人IFN-γ(Preprotech目录号300-02)的RPMI 1640]中稀释至1x106个细胞/ml的密度，并按50ul/孔分配至含有0.25 μl DMSO或在0.25 μl DMSO中的试验化合物的孔(在聚丙烯板中)中。化合物的最高终浓度通常为50uM或5uM (以得到关于高活性化合物的曲线拟合)。将平板在5%CO2中在37℃温育24h。
使用多-异形体免疫测定来定量PBMC上清液中的IFN-α。将针对人IFN-α(目录号31101, Stratech Scientific)的兔多克隆抗体在测定缓冲液(含有10%胎牛血清的RPMI1640, Invitrogen)中1:10000稀释，并将20 μl加入MSD (Meso-Scale Discovery,Gaithersburg, MD, USA)单个小斑点GAR (山羊抗-兔抗体包被的)孔板的每个孔中。将平板在剧烈摇动下在室温温育1小时。用PBS洗涤3次以后，将20 μl细胞上清液加入平板的每个孔中。然后将平板在剧烈摇动下在室温温育1小时。将一对针对IFN- α的单克隆抗体(目录号21100和21112, Stratech Scientific)用SULFO-TAG (TM) (MSD)标记，在测定缓冲液中1:1000稀释，并将20 μl加入平板的每个孔中。将平板在剧烈摇动下在室温进一步温育1小时。用PBS洗涤3次以后，将30 μl x2 T缓冲液(MSD)加入每个孔，并在MSD Sector 6000平板读数器上读出平板。
将数据归一化至1uM瑞喹莫德(n=16)和DMSO (n=16)的内部平板对照。在ActivityBase软件中通过用IRLS(迭代重加权最小二乘法)进行4-参数曲线拟合，从试验化合物的11-点2倍系列稀释物导出pEC50值。
实施例5：使用新鲜人外周血单核细胞(PBMC)诱导干扰素-α和TNF-α的测定
化合物制备
将化合物溶解在2%的甘油在水中的溶液中至在10µM开始的工作浓度，用5倍稀释度系列稀释至0.00013µM。将该化合物制品以10µl的体积加入96-孔平底平板中。将另外10µl介质加入这些孔中，或者如果需要共刺激的话，加入另一种化合物制品。
PBMC的制备
将来自人供体的血液样品收集进肝素化的60cc注射器中，并分成在50 ml圆锥形培养试管中的20 ml等分试样。然后将全血等分试样用15 ml PBS稀释，然后铺垫在15 mlHISTOPAQUE(TM)下面。将样品在不制动的情况下在800g离心30min，并将血沉棕黄层界面小心地取出。将收集的细胞在1500rpm离心5分钟，并将沉淀物再悬浮于10ml PBS中。将细胞合并，在PBS中进一步洗涤2次，以从样品除去所有的HISTOPAQUE(TM)。最后一次洗涤以后，将合并的细胞在20 ml完全培养基(补充了10% v/v 热灭活的胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素G、100 μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640)中培养，使用Countess自动化细胞计数器(Invitrogen, Life Technologies)计数，并稀释以得到2.8x106/ml的终浓度。将该细胞混悬液以180µl的体积加入含有化合物制品(参见上面)的培养板，得到200µl的总孔体积。
温育和干扰素-α和TNF-α的测定
24小时温育(37℃, 95%空气, 5%CO2)以后，将上清液小心地取出，并使用多路试剂盒(来自R&D Systems [bio-techne]的FLUOROKINE(TM)多路试剂盒, Minneapolis, MN)和人IFNα VERIKINE(TM) ELISA试剂盒(Pestka Biomedical Laboratories, Inc.,Piscataway, NJ)针对细胞因子/趋化因子诱导进行测定。
实施例6：使用来自特应性志愿者的新鲜人外周血单核细胞(PBMC)的、变应原驱动 的细胞因子测定
开发了一个测定，其基于特应性人供体衍生的外周血单核细胞(PBMC)与变应原和试验化合物的共培养。培养5-6天以后，针对多种细胞因子测定细胞上清液。
化合物制备
将化合物溶解在DMSO中，然后在生长培养基(补充了100U/ml青霉素G、100 μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基)中系列稀释以得到在有0.04%DMSO存在下的4倍所需浓度范围。在所有浓度一式三份地测定每种化合物。
PBMC的制备
将来自已知对梯牧草（Timothy grass）具有变应性的志愿者的、去纤维蛋白的人血液在2500rpm离心15分钟。将血清的上层收集并在56℃热灭活30分钟(HI-自体血清)。将细胞的下层再悬浮于50ml PBS (+Ca +Mg)中，将25ml稀释的血液覆盖在50ml管内的20mlLYMPHOPREP(TM)上面，然后在室温在2500rpm离心20分钟。将在血清/LYMPHOPREP(TM)界面处的带小心地取出。将收集的细胞用PBS洗涤，并以4x106/ml重新悬浮于含有HI-自体血清的生长培养基中。将PBMC以0.4x106个细胞/孔在有10ug/ml梯牧草抗原(Alk-Abello, 丹麦)和适当浓度的试验化合物存在下以200ul的总体积接种在平底96孔板中。
温育和细胞因子测定
将平板在37℃在5%CO2中温育直到6天。将来自每个孔的细胞培养基收获并在分析之前在-20℃储存。使用MESO SCALE DISCOVERY™10斑点平板针对人TH1/Th2细胞因子检测上清液中的细胞因子和趋化因子。
实施例7：氧代腺嘌呤3a - 3g的TLR7/8活性
使用被hTLR7或hTLR8且被NFκB SEAP (分泌的胚性碱性磷酸酶)报道基因稳定地转染的HEK293细胞，通过报道基因测定来评估氧代腺嘌呤3a-g的人(h) TLR7/8活性。
表达人TLR7或TLR8和NFκB应答性SEAP报道基因的HEK293细胞得自InvivoGen(San Diego, CA)。将这些细胞维持在Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM)(Invitrogen, Grand Island, NY)、10%胎牛血清(FBS) (Sigma, St. Louis, Missouri)和选择抗生素(Invitrogen和InvivoGen)的培养基中。将稳定地转染的HEK293细胞以1E5/孔铺板在96-孔平底培养板中并用一定剂量范围的化合物水性制剂刺激24 h，所述水性制剂在200µM开始，用2倍稀释度系列稀释至0.012µM (除非制剂条件需要更低的开始浓度)。收获培养物上清液，并使用比色测量SEAP检测试剂盒QUANTI-BLUE (InvivoGen的商标)针对NFκB活化进行测定。
所述测定测量在TLR7或TLR8特异性的活化以后NFκB介导的SEAP产生。氧代腺嘌呤3a-g的hTLR7和hTLR8特异性和效能(EC50)显示在图1A-C中。
应当指出，HEK测定对于评价TLR7而言不是最佳的，因为经由NFκB (导致炎性细胞因子的诱导)和IRF7途径(导致IFN诱导)和HEK系统的TLR7信号仅仅测量TLR7信号传递的NFκB侧。氧代腺嘌呤3a对hTLR7或hTLR8是无活性的，但是其它氧代腺嘌呤3b-g都是有活性的。尽管将连接基长度增加至超过1个碳会增加hTLR7效能，但是在该测定中没有观察到碳连接基长度和hTLR7效能之间的线性关系。5-碳连接基氧代腺嘌呤3f是所述系列中最有效的hTLR7激动剂(参见图1C)，而1-碳连接基氧代腺嘌呤3b是所述系列中最有效的hTLR8激动剂，且hTLR8效能随着碳连接基增长而显著下降。
用较高剂量的氧代腺嘌呤3e-g刺激以后观察到的hTLR8活性的损失提示在HEK293-hTLR8细胞中的可能细胞毒性。使用LIVE/DEAD(TM)可固定的Aqua染色来评价在用氧代腺嘌呤3e-g进行HEK293-hTLR8刺激以后的潜在细胞死亡。在氧代腺嘌呤3e-g的较高剂量观察到显著细胞毒性(数据未显示)。用较短碳连接基氧代腺嘌呤3b-d刺激24小时以后没有观察到该细胞毒性(数据未显示)。
接下来使用细胞因子ELISA和细胞内细胞因子染色(ICS)评价用氧代腺嘌呤3e-g刺激24小时以后人外周血单核细胞(hPBMC)中的细胞因子的诱导。TNFα的诱导显示在图2A中。观察到TNFα分泌随着碳长度递增的明显增加，对于五碳连接基观察到最大TNFα分泌。
还使用ICS来检查不同细胞子集的活化状态和细胞因子贡献。当对比IL-6 (图2B)、TNFα和IFNγ诱导时，在髓样树突细胞(mDC)中观察到类似的模式。这些数据一起强烈地提示，随着碳连接基增加至五碳促炎性细胞因子的增加。6-碳连接基氧代腺嘌呤3g诱导比3f更少的TNFα，但是比4-碳连接基氧代腺嘌呤3e更多。
还评价了在用氧代腺嘌呤3a-g刺激后来自hPBMC的IFNα的诱导。鉴于在碳连接基长度与用氧代腺嘌呤3a-g在HEK293系统中得到的hTLR7 ED50值(其指示TLR7信号传递的NFκB侧)之间观察到的非线性关系，预期来自hPBMC的IFNα诱导更能代表这些化合物的hTLR7活性。对于化合物3a-g，观察到IFNα表达的独特模式(图3)。
除了无活性的氧代腺嘌呤3a以外，化合物3a-g中的每一种在100 μM剂量范围内表现出从峰至底的钟形剂量响应曲线。具有递增碳连接基长度的氧代腺嘌呤是递增更有效的IFNα诱导物，如实现最大IFNα应答所需的较低剂量所指示的，但是较高的氧代腺嘌呤浓度与剂量响应性的IFNα减少有关。并行地，相同细胞培养物上清液中的TNFα水平以剂量依赖性的方式增加。pDC是负责>90%的IFNα分泌的原代细胞类型，因此经由调节性反馈回路抑制TLR7-IRF7信号传递途径以限制IFNα的活化量级或细胞类型特异性的活化诱导的细胞死亡(AICD)可能负责在该研究中观察到的独特细胞因子模式。
为了评价这些假设，用不同剂量的3b (1-碳连接基)或3f (5-碳连接基)刺激hPBMC，并通过膜联蛋白-V染色针对活化诱导的细胞凋亡来评价细胞。3f与pDC中膜联蛋白-V染色的剂量依赖性增加有关，但是在mDC中无关。相反，仅最高剂量的3b (10 mM)在pDC和mDC子集中与膜联蛋白-V阳性细胞有关。这种观察到的细胞类型特异性的细胞凋亡与剂量依赖性的IFNα和TNFα诱导曲线相关。
为了进一步证实pDC细胞凋亡对IFNα诱导的影响，在hPBMC中评价了等摩尔量的3b和3f的共刺激。如预期的，高剂量(~0.3 μM)的3f和3b的组合与单独的3b相比减小了IFNα峰，而较低剂量的3f和3b (~0.003 μM)的组合没有改变单独3f的IFNα峰应答(数据未显示)。总之，这些结果证实，使碳连接基从1个增加至5个碳会增加来自pDC的IFNα诱导的效能，但是也会降低细胞凋亡的剂量阈值，同时使来自mDC的TNFα诱导在较大程度上不改变。
总之，研究了在9位处被哌啶基烷基基团取代的7种氧代腺嘌呤(3a-3g)的构效关系。hTLR7和hTLR8活性需要最小1-碳连接基。5-碳连接基氧代腺嘌呤是最有效的hTLR7激动剂，而1-碳连接基是所述系列的最有效的hTLR8激动剂。在hPBMC中的促炎性细胞因子和IFNα诱导随着碳长度增加直到5个碳而增加，其中5-碳连接基氧代腺嘌呤是最有效的细胞因子诱导物。这些结果指示，使用微小结构修饰可能调节在N-9处具有非芳族基团的氧代腺嘌呤系列中的hTLR7/8活性和细胞因子诱导。
实施例8：化合物3x的TLR7和TLR8特异性和效能
与研究的其它氧代腺嘌呤相比，证实了化合物3x具有改善的TLR7效能和TLR7-偏倚激动剂活性。
与氧代腺嘌呤3b相比，化合物3f和3x分别具有高50和100倍的TLR7效能(图4A)和较低的TLR8活性(图4B)。通过对比3f和3x，可以看到C2取代基的影响：在C2-丁氧基链的第一个碳上引入(S)-甲基会增加TLR7和TLR8活性。
当在hPBMC中针对细胞因子诱导进行评价时，化合物3f和3x表现出高效能(较低ED50)和TNF-α应答(图5)。对于其它促炎细胞因子观察到相同的结果(数据未显示)。
如基于在HEK293测定中关于化合物3f和3x观察到的低TLR7 ED50所预期的，两种氧代腺嘌呤在非常低的剂量(~1nM范围)诱导IFN-α(图6)。
图7显示了通过ICS测量的氧代腺嘌呤的IFN-α诱导。通过IFN-α阳性的总活pDC细胞的百分比来分析细胞因子诱导。使用的剂量是360皮摩尔、11纳摩尔、330纳摩尔和10微摩尔。
如以前用其它氧代腺嘌呤(参见WO2010/018134)观察到的，与咪唑并喹啉化合物CRX642 (参见WO2010/048520; PCT/US2009/061867; US 8,624,029)和CRX601的组合相比，与针对IL12-p70的AGP CRX601的协同作用是相对低的。但是，化合物3x和3f在宽剂量范围内表现出与CRX601的协同作用(图8A和8B)。
表2总结了上面讨论的数据。因为它的低TLR7 ED50和高相对IFN-α和IL-12p70诱导而注意到化合物3x。
表2
* 至****：最低至最高细胞因子诱导水平；。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中；
R1是丁氧基或甲基丁氧基；
R2是具有以下结构的基团：
其中n是具有5的值的整数；
Het是含有5个碳原子和1个氮原子的6元饱和杂环，其中Het在所述杂环的碳4位置处连接至-(CH2)n-基团；且
R3是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是1-甲基丁氧基。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是(1S)-1-甲基丁氧基。
4.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是(1S)-1-甲基丁氧基;
R2是具有以下结构的基团：
其中n是具有5的值的整数；
Het是哌啶，其中Het在所述杂环的碳4位置处连接至-(CH2)n-基团；且
R3是氢。
5.化合物6-氨基-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-2-[(1S)-1-甲基丁基]氧基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
6.用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物。
7.一种治疗变应性疾病或其它炎性病症的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物。
8.一种药物组合物，其包含如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
9.一种免疫原性组合物，其包含如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物和抗原或抗原组合物。
10.一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给遭受或易感所述疾病的人对象施用根据权利要求5所述的组合物。
11.如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物用于制备包含抗原或抗原组合物的免疫原性组合物的用途，所述免疫原性组合物用于治疗或预防疾病。
12.如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性疾病或其它炎性病症、感染性疾病或癌症。
13.如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎或哮喘。
14.一种治疗变应性鼻炎或哮喘的方法，所述方法包括给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物。
15.一种组合物，其包含如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物，且进一步包含选自以下的组分：(a)至少一种其它治疗活性剂，(b)药学上可接受的稀释剂，和(c)药学上可接受的载体。
16.用在治疗中的组合物，其包含如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物。
17.如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用在治疗中。
18.用在治疗中的如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物。
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