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BRPI0608910A2 - uso de um composto da fórmula ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse, composto ou sal ou hidrato do mesmo, composição farmacêutica e composição farmacêutica embalada - Google Patents

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BRPI0608910A2
BRPI0608910A2 BRPI0608910-0A BRPI0608910A BRPI0608910A2 BR PI0608910 A2 BRPI0608910 A2 BR PI0608910A2 BR PI0608910 A BRPI0608910 A BR PI0608910A BR PI0608910 A2 BRPI0608910 A2 BR PI0608910A2
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BR
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alkyl
phenyl
halogen
substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
BRPI0608910-0A
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English (en)
Inventor
Suoming Zhang
Avinash Phadke
Cuixian Liu
Xiangzhu Wang
Jesse Quinn
Dawei Chen
Venkat Gadhachanda
Shouming Li
Milind Deshpande
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA OU UM SAL OU HIDRATO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DESSE, COMPOSTO OU SAL OU HIDRATO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E COMPOSIçãO FARMACêUTICA EMBALADA. A presente invenção fornece compostos, sais e hidratos de fórmula I, em que as variáveis Ar~ 1~R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, r, q, e t são aqui definidas. Certos compostos de Fórmula I aqui descritos possuem potente atividade antiviral. A invenção também fornece compostos de Fórmula I que são inibidores potentes e/ou seletivos da replicação do vírus da Hepatite C. Certos compostos aqui descritos inibem a montagem do complexo de replicação do HCV. A invenção também fornece composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de Fórmula I, ou um sal, solvato ou pró-fármacO acilado de tais compostos e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também compreende métodos de tratamento de pacientes que sofrem de certas doenças infecciosas pela administração a tais pacientes de uma quantidade de um composto de Fórmula I eficaz para reduzir sinais ou sintomas da doença. Essas doenças infecciosas incluem infecções virais, particularmente infecções por HCV. A invenção inclui particularmente métodos de tratamento de pacientes humanos que sofrem de uma doença infecciosa, mas também engloba métodos de tratamento de outros animais, incluindo gado e animais domesticados de companhia., que sofrem de doença infecciosa, Os métodos de tratamento incluem a administração de um composto de Fórmula I como um agente ativo único ou a administração de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticOs.

Description

USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA OU UM SAL OU HIDRATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DESSE, COMPOSTO OU SAL OU HIDRATO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA EMBALADA Informação sobre prioridade
Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. Número de série 60/679.133, depositado em 9 de maio de 2005, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se a compostos de tiazol e à preparação de tais compostos. A presente invenção também relaciona-se a métodos para uso de tais compostos, que incluem o tratamento da hepatite C. Fundamento da invenção
O vírus da Hepatite C (HCV) é uma das causas mais prevalentes de doença hepática crônica nos Estados Unidos, respondendo por cerca de.15 por cento das hepatites virais agudas, 60 a 7 0 por cento das hepatites crônicas e até 50 por cento da cirrose, doença hepática de estágio final e câncer hepático. Estima-se que quase 4 milhões de americanos, ou cerca de 1,8 por cento da população americana, tenham anticorpos para o HCV (ou seja, anticorpos anti-HCV), indicando infecção prévia ou em andamento com o vírus. A hepatite C causa por volta de 8.000 a 10.000 mortes por ano nos Estados unidos. Embora a fase aguda da infecção por HCV seja comumente associada a sintomas leves, alguma evidência sugere que apenas cerca de 15% a 20% de pessoas infectadas estarão livres do HCV.
Foi relatado que o HCV é um vírus RNA envelopado, defilamento único que contém um genoma de filamento positivo de cerca de 9,6 kb. HCV é classificado como um membro do gênero Hepacivirus da família Flaviviridae.
O ciclo de vida do HCV inclui entrada nas células hospedeiras; tradução do genoma do HCV, processamento da poliproteína e montagem do complexo de replicase; replicação do RNA e montagem do vírion e liberação. A tradução do genoma de RNA do HCV gera uma poliproteína de mais que 3.000 aminoácidos de comprimento que é processada por pelo menos duas proteases celulares e duas proteases virais. A poliproteína do HCV é:
NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.
Foi relatado que a peptidase de sinal celular e peptidase de peptidep de sinal são responsáveis pela clivagem do terço N-terminal da poliproteína (C-El-E2-p7) das proteínas não estruturais (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) . A NS2-NS3 protease medeia uma primeira clivagem eis no sítio NS2-NS3. A N53-NS4A protease então medeia uma segunda clivagem eis na junção NS3 NS4A. O complexo NS3-NS4A então cliva em 3 sítios abaixo para to separar as proteínas não estruturais restantes. Confirmou-se que o processamento preciso da poliproteína é essencial para a formação de um complexo ativo de HCV replicase.
Uma vez que a poliproteína foi clivada, o complexo da replicase que compreende pelo menos as proteínas não estruturais NS3-NS5B se reúne. O complexo da replicase é associado ao citoplasma e a membrana. Atividades enzimáticas principais no complexo de replicase incluem atividade de serina protease e atividade de NTPase helicase em NS3 e atividade de RNA polimerase dependente de RNA deNS5B. no processo de replicação de RNA, uma cópia de filamento negativo complementar do RNA genômico é produzida. A cópia de filamento negativo é usada como um modelo para sintetizar RNAs genômicos de filamento positivo adicionais que possam participar na tradução, replicação, empacotamento, ou qualquer combinação desses para produzir progênie de vírus. A montagem de um complexo de replicase funcional tem sido descrita como um componente do mecanismo de replicação do HCV. Processo de pedido provisório no. A&P 18477,047, "Pharmaceutical Composiçãos for e Methods of Inibição HCV Replication", inventor Mingjun Huang, depositado em 11 de abril de 2005 é aqui incorporado em sua totalidade por referência para sua revelação relacionada à montagem do complexo de replicase.
Embora inibidores de HCV previamente conhecidos sejam adequados para seus objetivos pretendidos, permanece, apesar de tudo, uma necessidade por inibidores adicionais de HCV. Além disso, permanece uma necessidade por métodos adicionais de tratamento para pacientes com HCV. Portanto, permanece uma necessidade de desenvolver, caracterizar e otimizar moléculas para o desenvolvimento de medicamentos anti-hepatite C. Conseqüentemente, é um objeto da presente invenção o fornecimento de tais compostos, composições e métodos de tratamento. Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, foram identificados compostos que inibem a replicação do vírus da hepatite C e são fornecidos métodos para uso de tais compostos.
Em um aspecto, a presente invenção inclui e fornece compostos de Fórmulas (I) e sais farmaceuticamenteaceitáveis desses, cujos compostos são úteis na inibição da replicação do vírus da hepatite C e no tratamento de infecção viral de hepatite C. Nesse aspecto, a invenção inclui compostos de Fórmula I
e sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse, em que as variáveis Art, R2, R3/ R4/ q/ r e t têm definições apresentadas abaixo.
Ari é fluorenil, ou Ar1 é fenil, naftil, um grupo heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, em que Arx é substituído com R e Ri.
R é 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, d-C2haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi.
Ri é um ou dois substituintes independentemente escolhidos de (a) e (b) , em que (a) é halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -COOH, -S02NH2 Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi e (b) C1-C10 alquil, C2-Ci0 alquenil, C2-Ci0 alquinil, C2-Ci0alcanoil, C2-Ci0alquiléster, Cx-Ci0 alcoxi, mono ou diCi-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ.
Y é uma ligação, ou Y é Cx-Ci0alquil, um C2Ci0alquenil, ou C2-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente 1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia de alquil, alquenil, ou alquinil.
Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,
Fórmula Iheterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S, em que cada (b) é substituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ca-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci_C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi;
Qualquer R e Ri que sejam covalentemente ligados aos átomos de carbono adjacentes podem ser ligados para formar um sistema de anel carbocíclico aromático ou parcialmente saturado que tem 1 ou 2 anéis, cada anel tendo 5 ou 6 átomos de carbono de anel.
R2 é halogênio, -COOH, -CONH2, -C(0)OCH3, -C(0)CH3, -NHC(0)OH, ou amino, ou
R2 é -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S (O) 2Ra, -S(0)2Ra/ -C(0)-NH-Ra, -C(0) -NH-CH2Ra, -NHC(0)-Ra, -NH-C(0)-Rb, -C(0)0-Ra, -C(0)-0-Rb, -0Ra, -C(0)-Ra/ ou -C(0)-Rb, cada um desses é substituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (c), (d) e (e) , ou
R2 é Ci-C6alquil, fenil, a heteroaril de 5 a 6 membros, fenil fundido a um cicloalquil de 5 ou 6 membros ou anel heterocicloalquil, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (c) , (d) e (e); em que
(c) é halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, Cx-C^haloalquil e Ci-C2haloalcoxi,
(d) é Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, C2-C4alquenil, mono e diCi-Cgalquilamino, mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, monoou di (C1-C4alquil) sulfonamida, Ci-C4alquiléster, cada um desses é substituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de oxo, halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2í -C(O)OH, -S(O)NH2, Cx-C4alcoxi, mono e diCi-C6alquilamino, mono e di(Ci-C4alquil) carboxamida, mono ou di (Ci-C4alquil) sulfonamida, Cx-C4alquiléster Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi; e
(e) (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (fenil) C0-C4alquil, cada um desses é substituído com oxo, halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
R2 e R4 são unidos com os átomos de carbono do anel de tiazol ao qual eles são anexados para formar um anel C5-C7 carbocíclico, que é aromãtico ou parcialmente insaturado;
R3 é hidrogênio, Ci-C4alquil, ou -C(0)-Rd-R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil, Cx-C2haloalcoxi ou fenil; ou R4 é unido com R2 para formar um anel ;
Ra é independentemente escolhido em cada ocorrência de: heterocicloalquil, fenil e heteroaril de 5 e 6 membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e Ci-C4 alcoxi.
Rb ê Ci-C6 alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um halogênio, hidroxil, -C(0)OH, fenil, ou 4- (NH2S (O) 2) -fenil.
Rd é Ci-C6alquil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6membros; r é 0, 1, ou 2; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; e q e t não são 1.
Em um outro aspecto, a presente invenção inclui e fornece composições farmacêuticas que compreendem compostos da presente invenção.
Em um outro aspecto, a presente invenção inclui e fornece métodos para a inibição da replicação do vírus da hepatite C usando compostos da presente invenção.
Em um aspecto adicional, a presente invenção inclui e fornece métodos para o tratamento ou prevenção de infecção viral de hepatite C.
Em um aspecto, a presente invenção inclui e fornece um método para o tratamento ou prevenção do vírus da hepatite C em um indivíduo em necessidade desse, o referido método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade de um composto de Fórmula (I) , que inclui compostos de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f) e (I-g) , ou um sal, hidrato, pró-fármaco ou metabólito farmaceuticamente aceitável desses, em que o vírus da hepatite C é tratado ou evitado. O composto de Fórmula I pode ser administrado ao indivíduo isoladamente ou pode ser administrado ao indivíduo em combinação com um ou mais de outros agentes ativos, como um ou mais de outros agentes antivirais.
Esses e outros aspectos da invenção serão mais claramente compreendidos com referência à descrição detalhada, exemplos e reivindicações a seguir. Descrição detalhada da invenção Terminologia
Antes de apresentar a invenção em detalhes, pode serútil fornecer definições de certos termos a serem usados nessa. Os compostos da presente invenção são descritos com o uso de nomenclatura padrão. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendido por pessoa de habilidade na técnica ã qual essa invenção pertence.
Fórmula I inclui todas as subfórmulas dessa. Por exemplo Fórmula I inclui compostos de Fórmulas (I-a), (I-b) , (I-c), (I-d) , (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) e (I-i) e os sais, pró-fármacos, hidratos, polimorfos farmaceuticamente aceitáveis desses.
O termo Fórmula I engloba todos os compostos que satisfazem a Fórmula I, incluindo quaisquer enantiômeros, racematos e estereoisômeros, bem como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. A frase "um composto de Fórmula I" inclui todas as formas de tais compostos, incluindo sais e hidratos, a menos que claramente contra-indicado pelo contexto no qual essa frase é usada.
Os termos "um" e "uma" não denotam uma limitação de quantidade, mas, ao contrário, denotam a presença de pelo menos um dos itens referidos. O termo "ou" significa "e/ou". Os termos "que compreende", "que tem", "que inclui" e "que contém" devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, significam "que inclui, mas não limitado a"). A citação de faixas de valores é apenas para servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma nessa e cada valor separado é incorporado na especificação como se ele fosse individualmente citadonessa. Os pontos finais de todas as faixas são incluídos na faixa e independentemente combináveis. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em uma ordem adequada a menos que indicado de outra forma nessa ou claramente contradito de outra forma pelo contexto. O uso de qualquer um e de todos os exemplos, ou linguagem de exemplo (por exemplo, "como"), deve apenas melhor ilustrar a invenção e não representar uma limitação no escopo da invenção, a menos que reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicadora de qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção como aqui usado. A menos que definido de outra forma, aos termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como é comumente compreendido por pessoa de habilidade na técnica à qual essa invenção pertence.
Em certas situações, os compostos de Fórmula I podem conter um ou mais elementos assimétricos como centros estereogênicos, incluindo centros quirais, eixos estereogênicos e outros, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem ser adicionalmente misturas de diastereômeros. Para compostos que têm centros assimétricos, deve-se compreender que todos os isômeros óticos e misturas desses são englobados. Além disso, os compostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrer em formas Z e E, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente invenção.O termo "quiral" refere-se a moléculas, que têm apropriedade de não sobreposição do parceiro de imagem deespelho.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos, quetêm constituição química idêntica, mas diferem com relaçãoao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.
"Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com doisou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não sãoimagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têmdiferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos defusão, pontos de ebulição, propriedades de espectro ereatividades. Misturas de diastereômeros podem se separarsob procedimentos analíticos de alta resolução comoeletroforese, cristalização na presença de um agente deresolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, umacoluna de HPLC quiral.
"Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de umcomposto, que não são imagens em espelho superpostas um dooutro.
Definições estereoquímicas e convenções aqui usadasgeralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, NewYork; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of OrganicCompounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Várioscompostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, ouseja, eles têm a capacidade de girar o plano de luz plano-polarizada. Na descrição de um composto oticamente ativo,os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar aconfiguração absoluta da molécula sobre seu centro quiral.Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para desenharo sinal de rotação da luz plano-polarizada pelo composto,com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatorio.Um composto com prefixo ( + ) ou d é dextrorrotatório. Parauma dada estrutura química, esses estereoisômeros sãoidênticos exceto pelo fato de eles serem imagens em espelhoum do outro. Um estereoisômero específico também pode serreferido como um enantiômero e uma mistura de tais isômerosé freqüentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Umamistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma misturaracêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houveestéreo-seleção ou estéreo-especificidade em uma reação ouprocesso químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato"referem-se a uma mistura equimolar de duas espéciesenantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Quando um composto existe em varias formastautoméricas, a invenção não é limitada a qualquer um dostautômeros específicos, mas, ao contrário, inclui todas asformas tautoméricas.
A invenção inclui compostos de Fórmula I que têm todosos isótopos possíveis de átomos que ocorrem nos compostos.Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo númeroatômico mas diferentes números de massa. Por via de exemplogeral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluemtrítio e deutério e isótopos de carbono incluem lxCf 13C e14C.
São aqui descritos certos compostos que usam umafórmula geral que inclui variáveis, por exemplo R, Ri, R2,R3, R4, t, q e r. A menos que especificado de outro modo,cada variável na Fórmula I é definida independentemente deoutras variáveis. Portanto, se um grupo é dito como sendosubstituído, por exemplo, com 0-2 R*, então o referidogrupos pode ser substituído com até dois grupos R* e R* emcada ocorrência é selecionado independentemente dadefinição de R* . Também, combinações de substituintes e/ouvariáveis são permitidas apenas se tais combinaçõesresultarem em compostos estáveis.
O termo "substituído", como aqui usado, significa quequalquer um ou mais hidrogênios no átomo designado ou grupoé substituído com uma seleção do grupo indicado, desde quea valência normal do átomo designado não exceda. Quando umsubstituinte é oxo (ou seja, =0) , então 2 hidrogênios noátomo são substituídos. Quando porções aromáticas sãosubstituídas por um grupo oxo, o anel aromático ésubstituído pelo anel correspondente parcialmenteinsaturado. Por exemplo um grupo piridil substituído poroxo é uma piridona. Combinações de substituintes e/ouvariáveis são permitidas apenas se tais combinaçõesresultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticosúteis. Um composto estável ou estrutura estável significa aindicação de um composto que é suficientemente robusto parasobreviver a isolação da mistura de reação e subseqüenteformulação em um agente terapêutico eficaz.
Um traço ("-") que não está entre duas letras ousímbolos é usado para indicar um ponto de anexação para umsubstituinte. Por exemplo, - (CH2) C3-C8cicloalquil é ligadoatravés do carbono dos grupos metileno (CH2) .
"Alcanoil" indica um grupo alquil como aqui definido,ligado através de uma ponte ceto (-(C=0)-). Grupos alcanoiltêm o número indicado de átomos de carbono, com o carbonodo grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbononumerados. Por exemplo um grupo C2alcanoil é um grupoacetil que tem a fórmula CH3(C=0)-.
Como aqui usado, o termo "alquil" inclui grupos dehidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada elinear, tendo o número especificado de átomos de carbono,geralmente de 1 a cerca de 18 átomos de carbono, embora emalgumas modalidades grupos alquil que têm de 1 a 10, la8, la6, la4, oula2 átomos de carbono sejampreferidos.
"Alquenil" como aqui usado, inclui cadeias dehidrocarboneto lineares ou ramificadas que compreendem umaou mais ligações carbono-carbono insaturadas, que podemocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia.Grupos alquenil aqui descritos têm tipicamente de 2 a cercade 12 átomos de carbono. Grupos alquenil preferidos sãogrupos alquenil inferior, aqueles grupos alquenil que têmde 2 a cerca de 8 átomos de carbono, por exemplo grupos C2-C8, C2-C6 e C2-C4 alquenil. Exemplos de grupos alquenilincluem grupos etenil, propenil e butenil.
'"Alquinil" como aqui usado, inclui cadeia dehidrocarboneto linear ou ramificada que compreende uma oumais ligações carbono-carbono triplas que podem ocorrer emqualquer ponto estável ao longo da cadeia, como etinil epropinil. Grupos alquinil aqui descritos têm tipicamente de2 a cerca de 12 átomos de carbono. Grupos alquinilpreferidos são grupos alquinil inferiores, aqueles gruposalquinil que têm de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, porexemplo grupos C2-Ci0, C2-C6 e C2-C4 alquinil.
O termo "alquiléster" indica um grupo alquil como aquidefinido ligado através de uma ligação de éster. A ligaçãode éster pode estar em qualquer orientação, por exemplo, umgrupo da fórmula -O(C=0)alquil ou um grupo da fórmula -(C=0)Oalquil.
"Alcoxi" indica um grupo alquil como acima definidocom o número indicado de átomos de carbono ligados atravésde uma ponte de oxigênio (-0-). Exemplos de alcoxi incluem,mas não se limitam a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, e 3-metilpentoxi . Grupo C4-Ci0alcoxi.
Como aqui usado, o termo "aril" inclui radicais de umgrupo aromático obtidos por remoção de um átomo dehidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema deanel aromático parente e que contém apenas carbono no anelou anéis aromáticos. Anéis aromáticos têm 4n + 2p deelétrons em um arranjo cíclico. Tais grupos aromáticostambém podem ser substituídos com átomos ou grupos carbonoou não carbono. Grupos aril típicos contêm 1 ou 2 anéisseparados, fundidos, ou pendentes e de 6 a cerca de 12átomos de anel, sem heteroátomos como membros do anel.Quando indicado, os grupos aril podem ser substituídos. Talsubstituição pode incluir fusão a um grupo cíclico saturadode 5 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S, paraformar, por exemplo, um grupo 3,4-metilenodioxi-fenil.Grupos aril incluem, por exemplo, fenil, naftil, incluindo1- naftil e 2-naftil e bi-fenil.
Um "anel carbocíclico" pode ter 1 a 3 anéis fundidos,pendentes, ou espiro, contendo apenas membros de anel decarbono. Tipicamente, um anel carbocíclico contém de 3 a 8membros de anel (anéis tendo de 4 ou 5 a 7 membros de anelsão citados em certas modalidades) e carbociclos quecompreendem anéis fundidos, pendentes, ou espirotipicamente contêm de 9 a 14 membros de anel. A menos queespecificado de outro modo, um carbociclo pode ser um grupocicloalquil (ou seja, cada anel é saturado) , um grupoparcialmente saturado, ou um grupo aril (ou seja, pelomenos um anel no grupo é aromático) . Um grupo carbocíclicopode ser geralmente ligado por meio de qualquer anel ouátomo substituinte, desde que resulte em um compostoestável. Quando indicado, grupos carbocíclicos, como gruposde 4 a 7 membros ou 5 a 7 membros, pode ser substituído.Carbociclos aromáticos representativos são fenil, naftil ebifenil. Em certas modalidades, carbociclos preferidos sãocarbociclos tendo um anel único, como fenil e gruposcicloalquil de 3 a 7 membros.
"Cicloalquil" como aqui usado, inclui um grupo de anelhidrocarboneto saturado monocíclico, que tem o númeroespecificado de átomos de carbono. Grupo cicloalquilmonocíclicos têm tipicamente de 3 a cerca de 8 átomos decarbono de anel ou de 3 a cerca de 7 átomos de carbono deanel. Exemplos de grupo cicloalquil incluem ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
No termo "cicloalquil(alquil)", cicloalquil e alquilsão como acima definido, e o ponto de anexação é no grupoalquil. Esse termo engloba, mas não é limitado a,ciclopropilmetil, ciclohexilmetil, e ciclohexilmetil.(Cicloalquil) C0-C2alquil" indica um grupo cicloalquil que édiretamente ligado via uma única ligação covalente (ouseja, (cicloalquil) C0alquil) ou ligado através de um grupoalquil que tem de 1 a cerca de 2 átomos de carbono. De modosimilar, no termo "(cicloalquil)alcoxi", cicloalquil ealcoxi são como acima definido e o ponto de ligação dooxigênio do alcoxi. " (Cicloalquil) C0alcoxi é um grupocicloalquil que é ligado através de um ligante de oxigênio.
Como aqui usado o termo "mono e/ou dialquilcarboxamida" inclui grupos de Fórmula (alquili) -NH-(C=0)- e (alquili) (alquil2) -N-(C=0)- em que os gruposalquili e alquil2 são independentemente escolhidos degrupos alquil como acima definido tendo o número indicadode átomos de carbono.
Como aqui usado "haloalquil" indica grupo alquil decadeia linear e ramificada tendo o número especificado deátomos de carbono, substituído com 1 ou mais de átomos dehalogênio, geralmente até o número máximo permitido deátomos de halogênio. Exemplos de haloalquil incluem, masnão se limitam a, trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretile penta-fluoretil.
"Haloalcoxi" indica um grupo haloalquil como acimadefinido ligados através de uma ponte de oxigênio.
"Halogênio" como aqui usado inclui flúor, cloro,bromo, ou iodo. No contexto da presente invenção, umsubstituinte pode ser um halogênio ou pode ser substituídocom um halogênio.
"Heteroaril" como aqui usado inclui um grupo aril, emque um ou mais átomos de carbono foram substituídos por umoutro átomo. Por exemplo, em uma modalidade, "heteroaril"inclui um grupo aril como aqui definido, em que um ou maisátomos de carbono foram substituídos por oxigênio,nitrogênio, ou enxofre. Heteroaril inclui anéis aromáticosmonocíclicos estáveis de 5 a 7 membros que contêm de 1 a 4,ou preferivelmente de 1 a 2, heteroátomos escolhidos de N,O e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono.Heteroaril também inclui sistemas bicíclicos ou tricíclicosestáveis que contêm pelo menos um anel aromático de 5 a 7 membros que contém de 1 a 3, ou pref erivelmente de 1 a 2,heteroátomos escolhidos de N, O e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono. Quando o número total de átomos Se O no grupo heteroaril excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. É preferível que o número totalde átomos S e O no grupo heteroaril não seja de mais que 2. É particularmente preferido que o número total de átomos Se O no heterociclo aromático não seja mais que 1.
O termo "heterocicloalquil" inclui um grupo monocíclico saturado que contém de 1 a cerca de 3 heteroátomos escolhidos de N, O, e S, com átomos de anel remanescentes sendo carbono, ou um sistema de anel saturado bicíclico tendo pelo menos um átomo de anel N, O, ou S com os átomos restantes sendo carbono. Grupo heterocicloalquil monocíclicos têm de 4 a cerca de 8 átomos de anel, e mais tipicamente têm de 5 a 7 átomos de anel. Exemplos de grupo heterocicloalquil incluem grupo morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.
"Heterociclo" como aqui usado inclui, por via de exemplo e não de limitação, esses heterociclos descritos em Paquette, Leo A. ; Principies of Modem Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley& Sons, New York, 1950 até hoje), em particular Volumes 13,14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960) 82:5566. em umamodalidade específica da invenção "heterociclo" inclui um"alquil cíclico" como aqui definido, em que um ou mais (porexemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídospor um heteroãtomo (por exemplo 0, N, ou S).
Exemplos de heterociclos incluem, por via de exemploe não de limitação, piridil, dihidropiridil,tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil,
tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiofenil oxidado com enxofre,pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil,imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil,indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil,
benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil,2-pirrolidonil, pirrolinil, tetrahidrofuranil,
tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil,
decahidroquinolinil, octahidroisoquinolinil, azoeinil,•triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil,tienil, tiantrenil, piranil, isobenzofuranil, cromenil,xantenil, fenoxatinil, 2H-pirrolil, isotiazolil,
isoxazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil,
isoindolil, 3H-indolil, lH-indazolil, purinil, 4H-quinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil,quinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-carbazolil,carbazolil, (3-carbolinil, fenantridinil, acridinil,pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil,furazanil, fenoxazinil, isocromanil, cromanil,
imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil,piperazinil, indolinil, isoindolinil, quinuclidinil,morfolinil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil,oxindolil, benzoxazolinil, isatinoil e bis-tetrahidrofuranil:
<formula>formula see original document page 20</formula>Por via de exemplo e nào de limitação, heterociclosligados a carbono são ligados na posição 2, 3, ou 4 de umapiridina, posição 3 ou 4 de uma piridazina, posição 2, 4,ou 5 de uma pirimidina, posição 2 ou 3 de uma pirazina,posição 2 ou 3 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano,pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de umoxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de umisoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de umaazetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolinaou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina.Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbonoincluem 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil,2-pirazinil, 2tiazolil, 4-tiazolil, ou 5-tiazolil.
Por via de exemplo e não de limitação, heterociclosligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de umaaziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3 -pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3 -imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição4 de uma morfolina e posição 9 de um carbazol, ou P~carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados anitrogênio incluem 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil e1-piperidinil.
Como aqui usado, o termo "mono e/ou di-alquilamino"inclui grupos alquil amino secundários ou terciãrios, emque os grupos alquil são como definido acima e têm o númeroindicado de átomos de carbono. 0 ponto de anexação do grupoalquilamino é no nitrogênio. Os grupos alquil sãoindependentemente escolhidos. Exemplos de grupos mono edialquilamino incluem etilamino, dimetilamino e metil-propil-amino. Grupos "mono- e/ou dialquilaminoalquil" sãogrupos mono e/ou dialquilamino ligados através de umligante de alquil que tem o número especificado de átomosde carbono, por exemplo, um grupo di-metilaminoetil.Substituintes de amino terciário podem ser designados pornomenclatura da forma N-R-N-R', que indica que os grupos Re R' são ambos ligados a um único átomo de nitrogênio.
"Fenoxi" significa uma base conjugada de um álcoolfenílico. "(Fenil)alquil é um grupo fenil covalentementeligado a um radical alquil como acima descrito. De modosimilar, "(fenil)alcoxi" refere-se a um grupo fenilcovalentemente ligado a um radical alcoxi como acimadescrito. Radicais fenoxi de exemplo não limitantesincluem:
O termo "tratamento" ou "tratar", na extensão em querelaciona-se a uma doença ou condição que inclui prevenirque ocorra a doença ou condição, inibição da doença oucondição, eliminação da doença ou condição, e/ou alívio deum ou mais sintomas da doença ou condição.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivadosdos compostos revelados em que o composto parente émodificado ao fazer sais de ácido ou base não tóxicosdesses e também se refere a solvatos farmaceuticamenteaceitáveis de tais compostos e tais sais. Exemplos de saisfarmaceuticamente aceitável incluem, mas não se limitam a,sais minerais ou sais de ácido orgânico de resíduos básicoscomo aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidoscomo ácidos carboxílicos; e outros. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicosconvencionais e os sais de amônio quaternário do compostoparente formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ouorgânicos não tóxicos. Por exemplo, sais convencionais deácidos não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidosinorgânicos como clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico,sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros; e os saispreparados a partir de ácidos orgânicos como acético,propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático,málico, tartárico, cítricô, ascórbico, pamóico, maleico,hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico,salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumarico, toluenossulfônico,
metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico,HOOC- (CH2) n-COOH, em que n é 0-4, e outros. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem sersintetizados a partir de um composto parente, uma porçãobásica ou ácida por métodos químicos convencionais.Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação deformas de ácido livre desses compostos com uma quantidadeestoiquiométrica da base adequada (como hidróxido,carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K, ou outras), oupor reação de formas de base livre desses compostos com umaquantidade estoiquiométrica do ácido adequado. Tais reaçõessão tipicamente realizadas em água ou em um solventeorgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meio nãoaquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ouacetonitrila são preferidos, quando praticável. Listas desais adequados adicionais podem ser encontradas, porexemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed.,Mack Publishing Company, Easton, Pa.
O termo "excipiente f armaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente para administração de um agentefarmacêutico, como os compostos da presente invenção. Otermo refere-se a qualquer excipiente farmacêutico que podeser administrado sem toxicidade indevida. Excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição particular sendo administrada, bem como pelométodo particular usado para administrar a composição.Portanto, existe uma ampla variedade de formulaçõesfarmacêuticas adequadas da presente invenção. Asformulações podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia. Por exemplo,técnicas de exemplo e formulações são encontradas emRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.,Easton, PA) . Em um aspecto preferido, as formulações dapresente invenção são preparadas por associação íntima e uniforme do ingrediente ativo, por exemplo, um composto dapresente invenção, com veículos líquidos ou veículossólidos finamente divididos ou ambos e então,opcionalmente, moldagem do produto.
O termo "pró-fármacos" inclui quaisquer compostos que se tornam compostos de Fórmula I quando administrados a ummamífero, por exemplo, com processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, sem limitação,acetato, formato e benzoato de outros derivados de gruposfuncionais (como grupos álcool ou amina) nos compostos deFórmula I.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de umcomposto dessa invenção significa uma quantidade eficaz,quando administrada a um paciente humano ou não humano,para fornecer um benefício terapêutico como uma melhoria desintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para diminuiros sintomas de uma infecção viral e preferivelmente umaquantidade suficiente para reduzir os sintomas de umainfecção por HCV. Em certas circunstâncias, um paciente quesofre de uma infecção viral pode não apresentar sintomas deestar infectado. Assim, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto é também uma quantidade suficientepara prevenir um aumento significativo ou para reduzirsignificantemente o nível detectável de vírus ou anticorposvirais no sangue, soro, ou tecidos do paciente. Um aumentosignificativo ou redução no nível detectável de vírus ouanticorpos virais é qualquer mudança detectável que sejaestatisticamente significativa em um teste paramétricopadrão de significância estatística como o teste T deStudent, onde p < 0,05.
Um "réplicon" como aqui usado inclui qualquer elementogenético, por exemplo, um plasmídeo, cosmídeo, bacmídeo,fago ou vírus, que é capaz de replicação amplamente sob seupróprio controle. Um réplicon pode ser RNA ou DNA e podeser de filamento único ou duplo.
"Ácido nucléico" ou uma "molécula de ácido nucléico"como aqui usado refere-se a qualquer molécula de DNA ouENA, de filamento único ou duplo e, se de filamento único,a molécula de sua seqüência complementar em forma linear oucircular. Na discussão das moléculas de ácido nucléico, umaseqüência ou estrutura de molécula de ácido nucléicoparticular pode ser aqui descrita de acordo com a convençãonormal de fornecimento da seqüência na direção 5' para 3' .
Por "quantidade inibidora viral" entende-se umaquantidade suficiente para inibir a replicação viral oucapacidade de infecção. Opcionalmente, as formulaçõesfarmacêuticas da invenção podem compreender uma combinaçãode compostos da presente invenção, ou podem incluir umsegundo ingrediente ativo útil no tratamento de infecçõesvirais, como agentes antivirais que incluem, sem limitação:interferon-alfa peguilado, interferon-alfa não peguilado,ribavirina, inibidores da protease; inibidores da.polimerase; inibidores p7; inibidores de entrada, incluindoinibidores de fusão como Fuzeon™ (Trimeris); inibidores dahelicase; anti-fibróticos; medicamentos que visam IMPDH(inibidoresda inosina monofosfato desidrogenase) , comoMerimepadib™ (Vertex Pharmaceuticals Inc.); timosina alfa1 sintética (ZADAXIN™, SciClone Pharmaceuticals Inc.);vacinas terapêuticas virais, como aquelas produzidas porChiron e Immunogenics; e imunomoduladores, como histamina.Descrição química
De acordo com a presente invenção, foram identificadoscompostos que inibem a replicação de HCV e são fornecidosmétodos de uso desses compostos para a prevenção outratamento de infecção por HCV. Sem estar limitado a umateoria em particular, acredita-se que os compostos dapresente invenção agem como indutores de defeito docomplexo de replicase, inibindo a formação de um complexode replicase funcional.
Em um aspecto da presente invenção, são fornecidoscompostos que são úteis para o tratamento ou prevenção deinfecção por vírus da hepatite C. Em um outro aspecto dapresente invenção, são fornecidos compostos que são úteispara inibição da replicação do vírus da hepatite C.
A invenção inclui métodos de tratamento que usamcompostos de Fórmula (I-a)
ou sal, hidrato ou pró-fãrmaco farmaceuticamenteaceitável desse.
Na fórmula (I-a) as variáveis Ari, R2/ R3, R4, t, q er, carregam os valores apresentados abaixo, em que :
Ari é fluorenil.
Ou, Ari é fenil, naftil, um grupo heteroarilmonocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo heteroarilbicíclico de 9 ou 10 membros, em que Ari é substituído comR e Ri.
R é 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
Ri é um ou dois substituintes independentementeescolhidos de (a) e (b)
(a) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -C00N, -S02NH2 Ci-C2haloalquil e CiC2haloalcoxi, e(b) Cx-Cío alquil, C2-Ci0 alquenil, C2-Ci0 alquinil, C2-Ci0alcanoil, C2-Ci0alquiléster, C1-C10 alcoxi, mono ou diCi-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ,
em que Y é uma ligação, ou Y é Ci-Ci0alquil, umC2Ci0alquenil, ou C2-C10alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; e
Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S, em que cada (b) outro que nãohidrogênio, é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil,amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4 alquil, Ci-C4 alcoxi, Ci-C2haloalquil e Cx-C2haloalcoxi.
Qualquer R e Ri que sejam covalentemente ligados aosátomos de carbono adjacentes podem ser ligados para formarum sistema de anel carbocíclico aromático ou parcialmentesaturado que tem 1 ou 2 anéis, cada anel tendo 5 ou 6átomos de carbono de anel.
R2 é halogênio, -COOH, -CONH2, -C(0)OCH3, -C(0)CH3, -NHC(0)OH, ou amino.
Ou, R2 é -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S (0) 2Ra, -S(0)2R,-C(0)-NH-Ra, -C(O)-NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra, -NH-C(0)-Rb,C(0)0-Ra, -C(0)-0-Rb, -0Ra, -C(0)-Ra, ou-C(0)-Rb, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de (c), (d) e (e) .
Ou, R2 é Cx-Cgalquil, fenil, um heteroaril de 5 a 6membros, fenil fundido a um anel cicloalquil ouheterocicloalquil de 5 ou 6 membros, ou um heteroarilbicíclico de 8 a 10 membros, cada um desses é substituídocom 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e);
(c) halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C (0)NH2, -C(0)OH, -S (0)NH2/ Ci-C2 haloalquil e d-C2haloalcoxi,
(d) Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, C2-C4alquenil, mono ediCi-C6alquilamino, mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, monoou di (Ci-C4alquil) sulfonamida, Ci-C4alquiléster, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de oxo, halogênio, hidroxi1,oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(O) OH, -S (0)NH2í Ci-C4alcoxi, mono e diCi-C6alquilamino, mono e di(Ci-C4alquil)carboxamida, mono ou di(Ci-C4 alquil)sulfonamida,CiC4alquiléster Ci-C2haloalquil e Ci--C2haloalcoxi
(e) (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil)C0-C4alquil, (f enil) C0-C4alquil, cada um desses ésubstituído com oxo, halogênio, hidroxil, oxo, ciano,amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, Ci-C2haloalquil eCi-C2haloalcoxi.
R2 e R4 podem ser reunidos com os átomos de carbono doanel de tiazol ao qual eles são anexados para formar umanel C5-C7 carbocíclico, que é aromãtico ou parcialmenteinsaturado.
R3 é hidrogênio, Ci-C4alquil, ou -C(0)-Rd.
R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxi1, amino, ciano,nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2 haloalquil, Ci-C2haloalcoxi ou fenil; ou R4 é unido com R2 para formar umanel.Ra é heterocicloalquil, fenil, ou heteroaril de 5 ou 6membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de halogenio,hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e Ci-C4 alcoxi.
Rb é Ci-C6 alquil, em que o alquil é opcionalmentesubstituído com um halogenio, hidroxil, -C(O)OH, fenil, ou4- (NH2S(0)2) -fenil.
Rd é Cx-Cgalquil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6membros.
E r é 0, 1, ou 2.
q é 0 ou 1;
t é 0 ou 1; e q e t não são 1;
Em que pelo menos uma das seguintes condições sãoencontradas:
(i) R4 não é hidrogênio; ou
(ii) pelo menos um Ri é outro que não halogenio,alquil não substituído, alcoxi não substituído, amino,C(0)NH2/ -S (O) 2NH2, alcanoil não substituído, alquilésternão substituído, ou -S (O) 2NH (heteroaril) ; ou
(iii) R2 é outro que não aril ou heteroaril; ou
(iv) R2 é aril ou heteroaril, substituído com pelomenos um grupo outro que não halogenio, alquil nãosubstituído, alcoxi não substituído, amino, -C(0)NH2,
S (O) 2NH2, alcanoil não substituído, alquiléster nãosubstituído ou —S (O) 2NH (heteroaril) .
A invenção inclui compostos, sais e hidratos deFórmula I-a, em que uma ou mais das seguintes condições sãoencontradas. A invenção inclui compostos de Fórmula I emque as variáveis Ari, Ri, R2, R3, R4, t, q, carregamqualquer combinação das definições apresentadas abaixo para5
essas variáveis que resulte em um composto estável.
As variáveis t, q e r
(a) t é 0, por exemplo, a invenção fornece compostos esais de Fórmula (I-b).
4x ®
1 M
^ (I-b).
(b) q é 0, por exemplo a invenção fornece compostos,sais e hidratos de Fórmula (I-c).
10 R4
N jY] V(CH2)r
(I-o)
(c) r é 0, ou seja a invenção fornece compostos e sais15 de Fórmula (I-d).
(d) réOetél, ou seja a invenção fornece20 compostos e sais de Fórmula (I-e).
As R3
0 d-e).
(e) t e q são 0 e R é 1 ou 2, por exemplo a invenção25 fornece compostos e sais de Fórmula (I-f).
R ^
R3 (I-f)
3 0 (f) t, q e r são todos 0, por exemplo a invençãofornece compostos e sais de Fórmula (I-g).
R3<formula>formula see original document page 31</formula>A variável Ar2
(a) Arx é fenil substituído com R e Rx.
(b) Arx é piridil substituído com R e Ri.
(c) Arx é fenil, piridil, benzofuranil,benzimidazolil, benzotiazolil, furanil, imidazolil,isoxazolil, pirrolil, tienil, tiazolil, outetrahidroisoquinolinil, cada um substituído com R e Rx.
(d) Arx é fluorenil.
(e) Arx ê fenil ou piridil, cada um substituído com Re Ri; et, q e r são todos O.
(f) t e g são ambos 0 e R é 0 ou 1; e
Ari é fenil, naftil, um grupo heteroaril monocíclicode 5 ou 6 membros, ou a grupo heteroaril bicíclico de 9 ou10 membros, em que Arx é substituído com R e Rx.
R é 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, d-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
Ri é um ou dois substituintes independentementeescolhidos de (a) e (b) ; (a) halogênio, hidroxil, amino,c iano, ni t ro, - OOOH, - S02NH2 Cx - C2haloalqui 1 e Ci - C2haloalcoxi e (b) Ci-C10 alquil, C2-Ci0 alquenil, C2-Ci0alquinil, C2-Ci0alcanoil, C2-Ci0alquiléster, Ci-Ci0 alcoxi,mono ou diCiCi0alquilcarboxamida, ou um grupo —YZ.
Em que Y é uma ligação, ou Y é Ci-Ci0alquil, umC2CX0alquenil, ou C2-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; e Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou
heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S, emque cada (b) outro que não hidrogênio, é substituído com 0ou um ou mais substituintes independentemente escolhidosde: halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2 haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi.
Para certos compostos dessa modalidade Ari é fenil ouum grupo heteroaril de 6 membros substituído com um Ri naposição meta.
Em certos outros compostos dessa modalidade Arx éfenil ou um grupo heteroaril de 6 membros substituído comum Ri na posição para.
(g) Ari é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes de Ri independentementeescolhidos nas posições meta e para.
(h) Ari é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes de Ri independentementeescolhidos nas posições meta e para e R é 0 substituintes.
(i) Arx é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com um substituinte de Ri nas posições meta epara; e pelo menos um Ri é C4-Ci0 alquil, C4-Ci0 alquenil,C4-Ci0 alquinil, C4-Ci0 alcanoil, C4-C10 alquiléster, C4-Ci0alcoxi, mono ou diC4-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ.Em que Y é uma ligação, ou Y é C4-Ci0alquil, umC4C10alquenil, ou C4-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealguil, alquenil, ou alquinil; e Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou
heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S, emque cada (b) outro que não hidrogênio, é substituído com 0ou um ou mais substituintes independentemente escolhidosde: halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
Em certos compostos dessa modalidade um segundo Ri éhalogênio, trifluormetil, ou trifluormetoxi.
(j) Ari é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes de Ri nas posições meta epara; e um Ri ê C4-Ci0 alquil, C4-C10 alquenil, C4-Ci0alquinil, C4-Ci0alcanoil, C4-C10alquiléster, C4-C10 alcoxi,mono ou diC4-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ. Em que Yé uma ligação, ou Y é C4-Ci0alquil, um C4-C10alquenil, ou C4-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente 1 ou 2 átomos deoxigênio ou nitrogênio na cadeia de alquil, alquenil, oualquinil; e Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil,(C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomosindependentemente escolhidos de N, O e S, em que cada (b)outro que não hidrogênio, é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de: halogênio,hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi; e o outro Ri éhalogênio, trifluormetil, ou trifluormetoxi.
(k) Arx é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes de Rx nas posições meta epara; e um Rx é um grupo -YZ. Quando Y é uma ligação, ou Yé C4-Ci0alquil, um C4-Ci0alquenil, ou C4-Ci0alquinil, cada umtendo opcionalmente 1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogêniona cadeia de alquil, alquenil, ou alquinil; e Z éhidrogênio, C3-C7 cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,
heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S, em que cada (b) outro que nãohidrogênio, é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil,amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Cj.-C2haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi; e o outro Ri é halogênio,trifluormetil ou trifluormetoxi.
(1) Ari é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes de Ri nas posições meta epara; e um Ri é um grupo -YZ. Quando Y é C6-Ci0alquil, um C6.C10alquenil, ou C6-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; e Z é C3-C7cicloalquil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, ou heteroaril de5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomosindependentemente escolhidos de N, O e S, em que cada (b)outro que não hidrogênio, é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de: halogênio,hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e C!-C2haloalcoxi; e o outro Ri éhalogênio, trifluormetil, ou trifluormetoxi.As variáveis R e Ri(a) R é 1 ou 2 substituintes independentementeescolhidos de halogenio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Cj.-C2 alquil, C!-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
(b) R é 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de hidroxil, ciano, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi,
trifluormetil e trifluormetoxi.
(c) R é um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogenio, fenil e ciano.
(d) R é um ou mais substituintes independentemente escolhidos de flúor e cloro.
(e) Pelo menos um Rx é Ci-Ci0 alquil, C2-Ci0 alquenil,C2-C10 alquinil, C2-C10alcanoil, C2-Ci0alquiléster, Ci-C10alcoxi, mono ou diCi-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ.Quando Y é uma ligação, ou Y é Ci-Ci0alquil, a C2.
C10alquenil, ou C2-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; e Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S, emque cada (b) outro que não hidrogênio, é substituído com 0ou um ou mais substituintes independentemente escolhidosde: halogenio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Cx- C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e CiC2haloalcoxi.(f) Pelo menos um Ri é:
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>(g) Ri é um ou dois substituintes independentementeescolhidos de (a) e (b) , (a) halogênio, hidroxil, amino,ciano, nitro, Ci-C2haloalquil e Ci-Czhaloalcoxi e (b) Cx-Ca
25 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, Ci-Ci.alcoxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C2alcoxi,
mono- e diCi-C6alquilamino, (fenil) C0-C2alquil, (fenil)C0-C2alcoxi, (indanil) C0-C2alquil, (indanil) C0-C2alcoxi e(heterocicloalquil) C0-C2alquil, em que cada (b) é
substituído com 0 ou mais substituintes independentementeescolhidos de: halogenio, hidroxil, ciano, metil, metoxi,trifluormetil, trifluormetoxi, difluormetoxi e fenil.
(h) Pelo menos um Ri é (a) halogenio, hidroxil, amino,ciano, nitro, Ci-C2haloalquil, Ci-C2haloalcoxi, (b) Ci-C8alquil, Ci-C10 alcoxi, ou (fenil) C0-C2alcoxi, cada um dessesé substituído com 0 ou mais substituintes independentementeescolhidos de: halogenio, hidroxil, ciano, metil, metoxi,trifluormetil, trifluormetoxi, difluormetoxi e fenil.
(i) Pelo menos um Ri é t-butil, trif luormetil, n-pentoxi, benziloxi, ou para-clorofenoxi.
(j) Pelo menos um Rx é n-butoxi, trifluormetoxi,fenoxi, n-butil, ou fenil.
(k) Pelo menos um Ri é C1-C10 alquil, Ci-C10 alcoxi,(fenil) C0-C2alquil, indanil-oxi, ou fenoxi, cada um dessesé substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes dehalogenio independentemente escolhidos.
(1) Pelo menos um Rx é Ci-Ci0alcoxi, fenil,indaniloxi, ou fenoxi, cada um desses é substituído com 0ou 1 ou mais substituintes de halogenio independentementeescolhidos.
(m) Pelo menos um Rx é metoxi, fenoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptaniloxi, n-octaniloxi,fenil(CH)20-benziloxi, cicloalquilmetiloxi, indaniloxi, outrifluormetoxi.
(n) Pelo menos um Ri é um substituinte de Ci-Ci0alcoxiindependentemente escolhido, substituído com 0 ou um oumais substituintes de flúor.
(o) Pelo menos um Rx é substituinte de Ci-Ci0alcoxiindependentemente escolhido, que é substituído com 0 ou umou mais substituintes independentemente escolhidos defenil, indanil e naftil.
(p) Pelo menos um Ri é um substituinte de Ci-Ci0alcoxi,substituído com um substituinte de fenil ou substituinte deC3-C7 cicloalquil.
(q) Pelo menos um Ri é um Cx-Cio alquil, substituídocom 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogênio, fenil, C3-C7cicloalquil eheterociclo alquil de 5 a 6 membros.
(r) Pelo menos um Rx é metil, n-butil, n-pentil, t-butil, benzil, trifluormetil, ou piperidin-l-ilmetil.
(s) Pelo menos um Rx é heterocicloalquil ou heteroarilde 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomosindependentemente escolhidos de N, O e S, cada um desses ésubstituído com 0 ou mais substituintes independentementeescolhidos de: halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro,Cx-C4 alquil, Ci-C4 alcoxi, d-C2haloalquil, Ca-C2haloalcoxi,fenil e naftil.
(t) Pelo menos um Ri é morfolin-l-il, 4-fenil-piperidin-l-il, 1,2,3-tiazol-4-il, ou 2-metilpirimidin-6-il.
(u) Pelo menos um Ri é Ci-C2haloalquil, Ci-C$alquil,(fenil) Ci-C2alquil, ou (heterocicloalquil) Ci-C2alquil.
(v) Pelo menos um Ri é (heterocicloalquil de 5 e6membros) C0-Ci0alcoxi, cada um desses é substituído com 0 ouum ou mais substituintes independentemente escolhidos deCx-C4 alquil e fenil. Em certos compostos dessa modalidadeo heterocicloalquil de 5 e 6 membros, compreende nitrogênioou oxigênio ou ambos.
(w) Ri é morfolinil ou piperidinil.
(x) Ri é um heterocicloalquil de 5 e 6 membros,substituído com um fenil.
(y) Pelo menos um Ri é heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S, substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de Ci-C4alquil efenil.
(z) Ri é tiadiazolil.
(aa) Ri é 4-metil-1,2, 3 tiadiazolil.
(bb) Ri é pirimidinil.
(cc) Ri é 4-metil-pirimidinil.
(dd) Ri é um Ci-Ci0 alcoxi.
(ee) R é halogenio ou trifluormetil, t, q e r sãotodos 0 e R4 é hidrogênio, halogenio, metil ou fenil.A variável R3
(a) R3 é hidrogênio.As variáveis R2 e R4
(a) A invenção inclui compostos Fórmula (I-h) e (I-i)em que as posições de R2 e R4 são fixas. Compostos deFórmula (I-h) e (I-i) nos quais q e t são 0 e R é 0 ou sãopreferidos. A invenção inclui: _
(l-W
(b) A invenção inclui compostos de Fórmula (I-h) ou(I-i) nas quais t e q são 0 e r é 0 ou 1.
(c) Para compostos de Fórmula (I-h) ou (I-i) nos quaist e q são 0 e R é 0.
(d) R2 é fenil, substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes de halogenio independentemente escolhidos.(e) R2 é fenil substituído com um ou maissubstituintes de cloro ou flúor.
(f) R2 é fenil substituído com flúor na posição para.
(g) R2 é um heteroaril de 5 a 6 membros.
(h) R2 é um heteroaril de 6 membros.
(i) R2 é um heteroaril de 5 a 6 membros que compreendenitrogênio.
(j) R2 é um grupo heteroaril de 5 a 6 membros quecompreende enxofre.
(k) R2 é piridil.(1) R2 é fenil.
(m) R2 é fenil, substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de halogênio,ciano, heterocicloalquil de 5 a 6 membros e alcoxi, em queo alcoxi é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de halogênio, Ra, -C(0)OH e —C(0) -0-Rb.
<table>table see original document page 40</column></row><table>o) R2 é um grupo heteroaril de 5 a 6 membros, que ésubstituído com 0 ou um fenil.
(p) R2 é -C(0)-NH-Ra ,-C(or, -C(0)-0-H, ou -C(0)-0-Rb.(q) R2 é —COOH, Cx-Calquiléster ou
<table>table see original document page 41</column></row><table>
(r) R2 é Cx-Cg alquil substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes de fenil ou amino, em que o amino ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de -C(0)-0-Rb e ou —S(0)2Ra; ouR2 e R4 são unidos com os átomos de carbono do anel detiazol ao qual eles são anexados para formar um anel dearil.
(s) R2 é halogênio, ou amino substituído com 0 ou 1 -C(O) -Ra.
(t) R2 é bromo
(u) R4 é hidrogênio ou halogênio; e R2 é -CH2Ra, -C (0) -NH-Ra/ -C(0) -NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra/ -C(0)0-Ra/ -0Ra, -C(0)-Ra, ou-C(0)-Rb/ cada um desses é substituído com 0 ou um oumais substituintes independentemente escolhidos de (c), (d)e (e) . Quando Ra é heterocicloalquil, fenil, ou heteroarilde 5 e 6 membros, cada um desses é substituído com 0 ou umou mais substituintes independentemente escolhidos dehalogênio, hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e C1-C4alcoxi. Em certas dessas modalidades Ra é piperidinil,morfolinil, piperazinil, tiomorfolinil, ou pirrolidinil.
(v) R4 é hidrogênio ou halogênio; e R2 é fenil, umheteroaril de 5 a 6 membros, fenil fundido a um anelcicloalguil ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, ou umheteroaril biciclico de 8 a 10 membros, cada um desses ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de (c), (d) e (e). Quando (c)é escolhido de halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino,nitro, -C(0)NH2a -C(O) OH, -S (0)NH2, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi, (d) é escolhido de C!-C4alquil, Ci-C4 alcoxi,C2-C4alqueni 1, mono e diCi-C6alquilamino, mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, mono ou di (Ci-C4alquil) sulfonamida, Ci-C4alquiléster, cada um desses é substituído com 0 ou um oumais substituintes independentemente escolhidos de oxo,halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C (O)NH2, -C (O) OH, - S (O) NH2/ Ci-C4alcoxi, mono e diCi-C6alquilamino,mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, mono ou di (Ci-C4alquil) sulfonamida, Cx-C4alquiléster C!-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi e (e) é escolhido de (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (fenil) C0-
C4alquil, cada um desses é substituído com oxo, halogênio,hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2í -C(0)OH,S (O) NH2, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi .
(w) R2 é fenil ou piridil, cada um desses ésubstituído com 0 ou 1 ou 2 substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e).
(x) R2 é piperidinil, morfolinil, piperazinil,tiomorfolinil, ou pirrolidinil, cada um desses ésubstituído com 0 ou 1 ou 2 substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e).
(y) R2 é um heteroaril de 5 a 6 membros, fenil fundidoa um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 5 ou 6membros, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10 membrosescolhidos de imidazo[2,1-b]tiazol-5-il, pirazinil, 1H-imidazo[1,2-a]piridin-3-il, tiazol[3,2-b] [1,2,4]triazol-5-il, isoxazol-3-il, imidazo[1,2a]piridin-2-il, tiazolil, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, benzo[d]tiazol-2-il, tienil,benzofuran-2-il, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, pirimidinil,imidazolil, piridizinil, furanil, benzo[d] [1,3]dioxol-5-il,naftil, quinolinil, isobenzofuran-1(3H)-ona, isobenzofuran-l(3H)-ona, 2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona, 1,2,3-
tiadiazol-4-il, cada um desses é substituído com 0 ou 1 oumais substituintes independentemente escolhidos dehalogênio, oxo hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e Ci-C4alcoxi.
(z) R4 é flúor.
A invenção também fornece compostos de Fórmula I-a
e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis desses,bem como composições farmacêuticas que contêm um ou mais detais compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Para tais compostos, sais e hidratos Ari, R, Ri, R2,R3, R4, t, q e r são definidos como se segue: em que:Arx é fenil, naftil, um grupo heteroaril monocíclicode 5 ou 6 membros, ou um grupo heteroaril bicíclico de 9 ou10 membros, em que Arx é substituído com R e Ri.
R é 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogenio, hidroxil, amino, ciano, nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi.
Ri é um ou dois substituintes independentementeescolhidos de (a) e (b):
(a) halogenio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -C00H, -S02NH2 Ci-C2haloalquil e CiC2haloalcoxi, e
(b) Ci-Cio alquil, C2-Ci0 alquenil, C2-Ci0 alquinil, C2-Ci0alcanoil, C2-C10alquiléster, Ci-Ci0 alcoxi, mono ou diCi-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ.
Em que Y é uma ligação, ou Y é Ci-Ci0alquil, umC2Ci0alquenil, ou C2-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; e
Z é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroatomos independentementeescolhidos de N, O e S,
e pelo menos um Ri é um grupo -YZ em que Y é C6-Ci0alquil, um C6Ci0alquenil, ou Ce-Ci0alquinil, cada um tendoopcionalmente 1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio nacadeia de alquil, alquenil, ou alquinil; e C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou
heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4heteroatomos independentemente escolhidos de N, O e S,em que cada (b) outro que não hidrogênio, ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil,amino, ciano, nitro, oxo, C1-C4 alquil, C1-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi; e o outro Ri é halogênio,trifluormetil, ou trifluormetoxi.
R2 é halogênio, -COOH, -CONH2, -C(0)OCH3, -C(O)CH3, -NHC(0)OH, ou amino, ou
R2 é -CH2Ra, -NH-S (O) 2Ra/ -CH2-NH-S (O) 2Ra/ -S (0) 2Ra/ -C(0) -NH-Ra, -C(0) -NH-CH2Ra, -NHC(O) -Ra, -NH-C(O) -Rb, -C(0)0-Ra, -C(0)-0-Rb, -0Ra, -C(0)-Ra, ou-C(0)-Rb/ cada um desses ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de (c), (d) e (e) , ou
R2 é Ci-C6alquil, fenil, a heteroaril de 5 a 6 membros,fenil fundido a um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de5 ou 6 membros, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (c) , (d) e(e) ;
(c) halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, ni tro, -C (O) NH2, -C(O)OH, -S (O) NH2, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi,
(d) Ci-C4alquil/ Ci-C4 alcoxi, C2-C4 alquenil, mono ediCi-C6alquilamino, mono e di (Ci_C4alquil) carboxamida, monoou di (Ci-C4alquil) sulfonamida, C;L-C4alquiléster, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de oxo, halogênio, hidroxil,oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)0H, -S(0)NH2, Cx-C^alcoxi, mono e diCx-Cealquilamino, mono e di(Ci-C4alquil) carboxamida, mono ou di (Ci-C4alquil) sulfonamida,ddalquiléster Ci-C2haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi
(e) (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil)C0-C4alquil, (f enil) C0-C4alquil, cada um desses ésubstituído com oxo, halogênio, hidroxil, oxo, ciano,amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, d-C2haloalquil eCi-C2haloalcoxi.
R2 e R4 são unidos com os átomos de carbono do anel detiazol ao qual eles são anexados para formar um anel C5-C7carbocíclico, que é aromático ou parcialmente insaturado.
R3 é hidrogênio, Ci-C4alquil, ou -C(0)-Ra.
R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano,nitro, C!-C2alquil, C!-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil, d-C2haloalcoxi ou fenil; ou R4 é unido com R2 para formar umanel.
Ra é heterocicloalquil, fenil, ou heteroaril de 5 ou 6membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de halogênio,hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e d-Cj alcoxi.
Rb é d-C6 alquil, em que o alquil é opcionalmentesubstituído com um halogênio, hidroxil, -C(0)OH, fenil, ou4-(NH2S (O) 2)-fenil; Rd é d-C6alquil, fenil, ou heteroarilde 5 a 6 membros; r é 0, 1, ou 2; q é 0 ou 1; e t é 0 ou 1;e q e t não são 1.MÉTODOS OF TRATAMENTO
Os métodos da invenção geralmente compreendem aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto da presente invenção a um indivíduoem necessidade de tratamento. Em uma modalidadeparticularmente preferida, os métodos da invençãocompreendem a administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dapresente invenção a um indivíduo em necessidade detratamento para infecção por HCV.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de infecção por vírusda hepatite C em um indivíduo em necessidade desse, oreferido método compreendendo: a administração ao indivíduode uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) ou (I-i) ou um sal farmaceuticamente aceitável desses, ou um pró-fármacoou metabólito desse, em que a infecção por vírus dahepatite C é tratada ou evitada. A presente invenção tambéminclui um método para o tratamento ou prevenção de infecçãopor vírus da hepatite C em um indivíduo em necessidade desse, o referido método compreendendo: a administração aoreferido indivíduo de uma quantidade de pelo menos um, pelomenos dois, pelo menos três, ou pelo menos quatro compostosde Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f),(I-g), (I-h), ou (I-i), ou sais farmaceuticamenteaceitáveis desses, ou pró-fármacos ou metabólitos desses,em que o vírus da hepatite C é tratado ou evitado. Em umamodalidade adicional, a presente invenção fornece um métodopara o tratamento ou prevenção de vírus da hepatite C em umindivíduo em necessidade desse, o referido métodocompreendendo: a administração ao referido indivíduo de umaquantidade de um agente adicional anti-HCV e de umaquantidade de um ou mais compostos de Fórmula (I) , (I-a) ,(I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), ou (I-i),ou um sal farmaceuticamente aceitável desses, ou um pró- fármaco ou metabólito desse, em que o vírus da hepatite C étratado ou evitado.
Agentes anti-HCV são aqueles agentes, incluindo, porexemplo, compostos da presente invenção, que inibem o vírusda hepatite C. Agentes anti-HCV devem inibir HCV comoindicado, por exemplo, por quaisquer observações clínicasou experimentos laboratoriais. Agentes anti-HCV podem agirpor qualquer mecanismo. Sem estar limitado por qualquerteoria, um composto da presente invenção que é um agenteanti-HCV pode inibir o HCV ao causar clivagem incorreta dapoliproteína do HCV e levando à formação de produtos daclivagem incorreta. Em uma outra modalidade, um composto dapresente invenção que é um agente anti-HCV pode levar àformação de complexos de replicação defeituosos.
Geralmente, a síntese de RNA procede como um processode duas etapas: iniciação e alongamento. Na iniciação, éformado um RNA de modelo iniciado no qual apenas uma porçãodo RNA de filamento negativo ou positivo recém sintetizadoé feito com o uso de um modelo de filamento mais ou menos.Com a iniciação, as transcrições parciais podem serincapazes de dissociar da RNA polimerase. No alongamento, orestante da transcrição de RNA de filamento positivo ounegativo é sintetizado. Em uma modalidade, um composto dapresente invenção bloqueia a replicação antes da iniciação.Em uma outra modalidade, um composto da presente invençãobloqueia a replicação após iniciação. Em uma outramodalidade, um composto da presente invenção bloqueia areplicação antes do alongamento. Em uma outra modalidade,um composto da presente invenção bloqueia a replicação apósalongamento. Em uma modalidade, um composto da presenteinvenção bloqueia a replicação antes da iniciação ealongamento. Em uma outra modalidade, um composto dainvenção bloqueia a replicação após a iniciação ealongamento.
Agentes anti-HCV adicionais fou seja, agentes anti-HCVem adição aqueles fornecidos pela presente invenção) podemser opcionalmente formulados junto com compostos dainvenção em uma formulação farmacêutica única ou pode seradministrado como formulações separadas. Exemplosadicionais de agentes anti-HCV incluem interferon alfapeguilado, interferon alfa não peguilado, ribavirina,inibidores da protease, inibidores da polimerase,inibidores de p7, inibidores de entrada, inibidores defusão, um anti-fibrótico, medicamento que visa inibidoresde inosina monofosfato desidrogênioase (IMPDH), timosinaalfa 1 sintética, vacinas terapêuticas, imunomoduladores einibidores de helicase.
O grau no qual o vírus da hepatite C é tratado ouprevenido pela administração de um composto da presenteinvenção pode ser avaliado por quaisquer técnicasdisponíveis ao profissional habilitado. Por exemplo, otratamento de vírus da hepatite C pode ser avaliado poranálise dos níveis de RNA do vírus da hepatite C,anticorpos anti-HCV e dano hepatocelular. Em uma outramodalidade, o tratamento ou prevenção de HCV pode sermonitorado por observação dos níveis séricos de alaninaamino transferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST).
Em uma modalidade, a presente invenção fornece ummétodo para o tratamento de um indivíduo que tem doençahepática, que compreende a administração de uma quantidadeeficaz de um composto da presente invenção, em que oindivíduo que tem doença hepática é tratado. No contexto dapresente invenção, um indivíduo é qualquer organismo vivoque possa se beneficiar do tratamento para a doença oucondição. Por exemplo, um indivíduo inclui sem limitaçãomamíferos como cães, gatos, vacas, cavalos, coelhos,macacos e humanos. Em uma modalidade preferida, umindivíduo é um humano. Indivíduos que podem se beneficiardo tratamento incluem aqueles que foram diagnosticados coma doença ou condição, aqueles que são suspeitos de terem adoença ou condição, ou aqueles que são suscetíveis à doençaou condição. Os benefícios do tratamento podem incluir aprevenção da doença ou condição ou melhora da doença oucondição, incluindo eliminação da doença ou condição.
Um indivíduo que tem doença hepática inclui qualquerindivíduo que tenha qualquer manifestação de disfunçãohepática. Além disso, um indivíduo que tem doença hepáticatambém inclui qualquer indivíduo que tem um histórico dequalquer doença que seja associada à disfunção hepática.Uma doença que é associada com disfunção hepática é umadoença na qual sabe-se ou suspeita-se que o fígado possaser afetado. A disfunção hepática pode ser determinada poravaliação clínica, testes laboratoriais , relato depatologia, ou qualquer outro meio disponível para oprofissional habilitado. No contexto da presente invenção,um indivíduo que tem doença hepática pode ter, semlimitação, hepatite aguda, hepatite crônica, câncerhepático, cirrose, doença hepática de estágio final, ouqualquer combinação dessas. Um indivíduo que tem doençahepática inclui um paciente com fígado transplantado. Emuma modalidade preferida, um indivíduo que tem doençahepática inclui qualquer indivíduo que tenha anticorpospara o vírus da hepatite C.
Um ou mais compostos da presente invenção podem seradministrado ao indivíduo por meio qualquer via deliberação de medicamento conhecida na técnica. Vias deadministração específicas de exemplo incluem oral, ocular,retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea,intramuscular, intravenosa (bolus e infusão),
intracerebral, transdérmica e pulmonar. Indivíduosinfectados com HCV podem ser tratados com os compostos dapresente invenção para prevenir ou reduzir replicaçãoadicional do HCV.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz, como aquiusado, refere-se, por exemplo, a uma quantidade de umcomposto da presente invenção eficaz para inibir a traduçãodo HCV, dessa forma, tratando, de forma eficaz, oumelhorando a infecção por HCV. A quantidade precisa eficazpara um indivíduo pode depender de fatores como o pesocorporal do indivíduo, altura, saúde, idade, outrasmedicações, por exemplo. Quantidades terapeuticamenteeficazes para um dado paciente podem ser determinadas porexperimentação rotineira que está dentro do julgamento ehabilidade do profissional médico.
Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamenteeficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de culturade células ou em modelos animais relevantes, como roedores.Um modelo animal também pode ser usado para determinar afaixa de concentração adequada e via de administração. Talinformação pode ser então usada para determinar doses úteise vias para administração em humanos. A eficáciaterapêutica e toxicidade podem ser determinadas porprocedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célulasou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a doseterapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a doseletal to 50% da população) . A proporção de dose entreefeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e elepode ser expresso como a proporção, ED50/LD5o. Composiçõesfarmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos sãopreferidas. A dosagem contida em tais composições estápreferivelmente em uma faixa de concentrações circulantesque inclui uma ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade, adosagem pode variar nessa faixa dependendo da forma dedosagem empregada, sensibilidade do paciente e da via deadministração.
Mais especificamente, as relações concentração-efeitobiológico observadas com relação ao composto(s) da presenteinvenção indicam uma concentração plasmática inicial alvoque varia de aproximadamente 1 ug/ml a aproximadamente 100pg/mL, preferivelmente de aproximadamente 5 ug/mL aaproximadamente 50 ug/mL, mais preferivelmente deaproximadamente 10 ug/mL a aproximadamente 50 ug/mL, aindamais preferivelmente de aproximadamente 10 ug/mL aaproximadamente 25 ^ig/mL. Para atingir tais concentraçõesplasmãticas , os compostos da invenção podem seradministrados em doses que variam de 0,1 pg a 100.000 mg,dependendo da via de administração. Um guia para dosagensparticulares e métodos de liberação é fornecido naliteratura e é geralmente disponível para os profissionaisda área. Em geral a dose estará na faixa de cerca de 1mg/dia a cerca de 10 g/dia, ou cerca de 0,1 g a cerca de 3g/dia, ou cerca de 0,3 g a cerca de 3 g/dia, ou cerca de0,5 g a cerca de 2 g/dia, em doses únicas, divididas, oucontínuas para um paciente que pesa entre cerca de 4 0 acerca de 100 kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientesacima ou abaixo dessa faixa de peso, particularmente,crianças abaixo de 4 0 kg).
A dosagem exata será determinada pelo profissional, emvista de fatores relatados pelo indivíduo que requer otratamento. Dosagem e administração são ajustadas parafornecer níveis suficientes do agente ativo(s) ou paramanter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levadosem consideração incluem a severidade do estado da doença,saúde geral do indivíduo, idade, peso e gênero, dieta,tempo e freqüência da administração, combinaçõesmedicamentosas, sensibilidades de reação e
tolerância/resposta à terapia. As composições farmacêuticasde longa ação podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, acada semana, ou uma vez a cada duas semanas dependendo dameia-vida e taxa de clearance da formulação particular.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece ummétodo para inibição da replicação do vírus da hepatite Cem um indivíduo em necessidade desse, o referido métodocompreendendo: a administração ao referido indivíduo de umaquantidade de um composto de Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), ou (I-i), ou um salfarmaceuticamente aceitável desses, ou um pró-fármaco oumetabólito desse, em que a replicação do vírus da hepatiteC é inibida.
A inibição da replicação do vírus da hepatite C podeser medida por qualquer técnica conhecida peloprofissional. Por exemplo, a inibição pode ser medida porobservação clínica, ou testes laboratoriais como EC50. Emuma outra modalidade, a inibição da replicação do vírus dahepatite C pode ser medida por diminuição na produção denucleotídeos ou proteína e inclui uma redução na replicaçãodo HCV de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 25%,pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelomenos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menoscerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelomenos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menoscerca de 95%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cercade 99% quando comparada com a replicação do HCV antes daadministração de um ou mais compostos da invenção.
Em uma modalidade da presente invenção, a inibição dareplicação do vírus da hepatite C pode ser medida pordiminuição na produção de nucleotídeos ou proteína e incluiuma redução na replicação do HCV de pelo menos cerca de10%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 35%, pelomenos cerca de 4 5%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelomenos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menoscerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de98%, ou pelo menos cerca de 99% guando comparada com areplicação do HCV antes da administração de um ou maiscompostos da invenção,
Em uma outra modalidade da presente invenção, éfornecido um método para inibição da replicação do HCV, ométodo compreendendo o contato de um composto de Fórmula(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) , ou (I-i) com um réplicon do vírus da hepatite C,complexo de replicase, ou poliproteína ou fragmento, em quea replicação do vírus da hepatite C é inibida. Em uma modalidade adicional, a presente invenção
fornece um método para inibição da atividade do complexo dereplicase de HCV que compreende o contato de um composto deFórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f) , (I-g), (I-h), ou (I-i) com um réplicon do vírus da hepatite C, complexo de replicase, ou poliproteína ou fragmento, em quea atividade do complexo de replicase do vírus da hepatite Cé inibida.
Em uma outra modalidade, os compostos da presenteinvenção também podem ser usados em ensaios, como, por exemplo, ensaios diagnósticos, de rastreamento ou culturade células. Um composto da presente invenção pode fazercontato com uma célula que expressa um réplicon de RNA devírus da hepatite C em qualquer maneira que permita que ocomposto de teste e a célula que compreende o réplicon interajam. Em uma modalidade, um composto de teste podefazer contato com uma célula que expressa um réplicon deRNA de vírus da hepatite C por mistura do composto de testee a célula in vivo ou in vitro, por exemplo, em qualquerrecipiente como um frasco, uma placa de replicação, um tubo, ou um vidro.
Um réplicon é um elemento genético, que inlui, por viade exemplo não limitante, um plasmídeo, cosmídeo, bacmídeo,fago ou vírus, ou qualquer porção dos anteriores, que sejacapaz de replicação amplamente sob seu próprio controle. Um réplicon pode ser RNA ou DNA e pode ser de filamento únicoou duplo. Um réplicon pode conter um filamento de ácidonucleico positivo, um filamento de ácido nucleico negativoou ambos. Em uma modalidade preferida, um réplicon de HCVcompreende a proteína não estrutural NS5B de um genoma deHCV. Em uma outra modalidade preferida, an réplicon de HCVcompreende as proteínas não estruturais NS3-NS4A de umgenoma de HCV. Em uma outra modalidade preferida, umréplicon de HCV compreende as proteínas não estruturaisNS3-NS5B de um genoma de HCV. Em uma outra modalidadepreferida, uma ou mais proteínas não estruturais de HCV sãooperacionalmente ligadas a seqüências necessárias para areplicação eficiente.
É contemplado que qualquer réplicon de HCV pode serusado nos métodos da presente invenção. Em uma modalidadepreferida, um réplicon de RNA do vírus da hepatite C podeser usados nos métodos da presente invenção.
Um réplicon de HCV pode ser obtido de qualquermaneira. Por exemplo, moléculas de RNA que codificam umréplicon de HCV podem ser produzidas por transcrição invitro e transfectadas em células como por eletroporaçao. Emuma outra modalidade, o réplicon de HCV pode ser DNA que étransfectado. Um réplicon de HCV pode ser transfectado emquaisquer células conhecidas pelo profissional habilitado.Em uma modalidade, um réplicon de HCV é transf ectado emcélulas Huh-7 usando eletroporaçao. Em uma outramodalidade, um réplicon de HCV é obtido a partir de umabase de dados de acesso como GenBank ou ATCC.
A presente invenção também contempla o contato de umcomposto da invenção com uma célula que expressa umcomplexo de replicase de HCV. Qualquer complexo dereplicase de HCV pode ser usado nos métodos da presenteinvenção. Em uma modalidade, complexos de replicase podemser isolados em qualquer maneira conhecida peloprofissional habilitado. Os complexos de replicase podemser isolados, por exemplo, como descrito em Lohmann, V. ecols., Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs ina hepatoma cell line, Science 285:110-113 (1999); Blight,K.J., e cols., Efficient replication of hepatitis C virusgenotype la RNAs in cell cultures, J. Virol. 77(5) 3181-90(2003); Wolk, B. e cols., Subcellular localizationstability and trans-cleavage competence of the hepatitis Cvirus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulatedcell lines, J. Virol. 74(5): 2293-2304 (2000).
Complexos de replicase de exemplo incluem aqueles quecompreendem uma proteína NS5B ou fragmento dessa, umapoliproteína NS3-NS5B ou fragmento dessa, ou umapoliproteína NS3-NS4A ou fragmento dessa. No contexto dapresente invenção, um complexo de replicase que é isoladoinclui um que seja removido ou separado de seu ambientenatural. Quaisquer técnicas para remoção de um complexo dereplicase da localização onde ele é naturalmente encontradopodem ser usadas para isolação, incluindo, por exemplo,extração, fracionamento, centrifugação, precipitação etc.
A presente invenção também contempla o contato de umacélula que expressa uma poliproteína de HCV isolada oufragmento dessa. Qualquer poliproteína de HCV isolada oufragmento dessa pode ser usada nos métodos da presenteinvenção. Poliproteínas de HCV podem ser isoladas, porexemplo, como descrito em Lohmann, V. e cols., Replicationof subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cellline, Science 285:110-113 (1999); Blight, K.J., e cols.,Efficient replication of hepatitis C virus genotype la RNAsin cell cultures, J. Virol. 77(5) 3181-90 (2003); Wolk, B.e cols., Subcellular localization stability and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4Acomplex expressed in tetracycline-regulated cell lines, J.Virol. 74(5): 2293-2304 (2000).
Poliproteínas ou fragmentos dessa do vírus da hepatiteC de exemplo da presente invenção incluem aqueles de quecompreendem uma proteína de NS5B ou fragmento dessa, umapoliproteína NS3-NS5B ou fragmento dessa, ou umapoliproteína NS3-NS4A ou fragmento dessa. No contexto dapresente invenção, uma poliproteína ou fragmento dessa queé isolado inclui um que seja removido ou separado de seuambiente natural. Uma poliproteína isolada ou fragmentodessa pode ser opcionalmente purificado de outroscomponentes.
A presente invenção também fornece um método derastreamento de um composto da presente invenção útil paratratar o vírus da hepatite C, o método compreendendo ocontato de uma célula que compreende réplicon viral dehepatite C, complexo de replicase isolado ou polipeptídeoisolado com um composto da presente invenção, medição dainibição da replicação do vírus da hepatite C e seleção deum composto candidato que seja capaz de inibição vírus dahepatite C.
Formulações farmacêuticas
Embora seja possível para os compostos da presenteinvenção serem administrados isoladamente, pode serpreferível formular os compostos como formulaçõesfarmacêuticas. Em um aspecto da presente invenção, asformulações farmacêuticas úteis nos métodos da invenção sãofornecidas. As formulações farmacêuticas da invenção podemser preparadas com excipientes farmaceuticamente aceitáveiscomo veículos, solventes, estabilizantes, adjuvantes,diluentes, glidantes etc, dependendo do modo particular deadministração e forma de dosagem. As formulaçõesopcionalmente contêm excipientes como aqueles apresentadosno "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Asformulações farmacêuticas devem ser geralmente formuladaspara atingir um pH fisiologicamente compatível e podemvariar de um pH de cerca de 3 a um pH de cerca de 11, um pHde cerca de 7 a um pH de cerca de 10, um pH de cerca de 5 aum pH de cerca de pH 8, preferivelmente um pH de cerca depH 3 a um pH de cerca de pH 7, dependendo da formulação evia de administração.
Mais particularmente, as formulações farmacêuticas dainvenção compreendem uma quantidade terapeuticamente ouprofilaticamente eficaz de pelo menos um composto dapresente invenção, junto com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. Uma quantidade
terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um compostoda presente invenção inclui uma quantidade inibidora viraldo composto.
Um ou mais compostos da invenção podem seradministrados por qualquer via adequada à condição a sertratada. Vias adequadas incluem, parenteral (incluindoinjeções subcutâneas, intramusculares, intravenosas,intratecal e epidural), oral, nasal, tópica (incluindobucal e sublingual), retal, vaginal e outras. Deve-seperceber que a via preferida de administração pode variar,dependendo, por exemplo, da condição do receptor e daduração do tratamento. Em uma modalidade preferida, otratamento é administrados por via oral ou parenteral a umindivíduo que tem anticorpos para o vírus da hepatite C.
Formulações da presente invenção, por exemplo, paraadministração parenteral ou oral, são mais tipicamentesólidos, soluções líquidas, emulsões ou suspensões, emboraas formulações inalaveis para administração pulmonar sejamgeralmente líquidas ou em pó, com as formulações em pósendo geralmente preferidas. Uma composição farmacêutica dainvenção também pode ser formulada como um sólidoliofilizado que é reconstituído com um solventefisiologicamente compatível antes da administração.Formulações farmacêuticas alternativas da invenção podemser preparadas como xaropes, elixires, cremes, pomadas,comprimidos e outros.
Excipientes adequados podem ser moléculastransportadoras que incluem macromoléculas grandes,lentamente metabolizadas como proteínas, polissacarídeos,ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidospoliméricos, copolímeros de aminoácidos e partículas viraisinativas. Outros excipientes de exemplo incluemantioxidantes como ácido ascórbico; agentes quelantes comoEDTA; carboidratos como dextrina, hidroxialquilcelulose,hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico; líquidos comoóleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentesumectantes ou emulsificantes; substâncias de tamponamentode pH; e outros. Lipossomos são também incluídos na definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Formulações para uso oral incluem, por exemplo,comprimidos, pastilhas, losangos, electuários, suspensõesaquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós dispersíveisou grânulos (incluindo partículas micronizadas ou
nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou macias,xaropes ou elixires podem ser preparados. Formulações parauso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer métodoconhecido na técnica para a manufatura de formulaçõesfarmacêuticas e tais formulações podem conter um ou mais
agentes, como agentes adoçantes, agentes flavorizantes,agentes colorantes e agentes conservantes, para forneceruma preparação palatável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis
particularmente adequados para uso junto com comprimidos
incluem, por exemplo, diluentes inertes, como celuloses,carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ousódio; agentes desintegrantes, como croscarmelose sódica,povidona entrecruzada, amido de milho, ou ácido algínico;agentes de ligação, como povidona, amido, gelatina ou
acácia; e agentes lubrificantes como estearato de magnésio,ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem seropcionalmente marcados. Além disso, os comprimidos podemser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicasconhecidas que incluem microencapsulação para retardar a
desintegração e absorção no trato gastrointestinal e dessaforma fornecem uma ação sustentada por uma período maislongo. Por exemplo, um material de retardo de tempo comogliceril monostearato ou gliceril diestearato isoladamenteou com uma cera pode ser empregado.
Formulações para uso oral também podem serapresentadas como cápsulas de gelatina dura onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcioou caolin, ou como cápsulas de gelatina macia onde oingrediente ativo é misturado com meio não aquoso ou ummeio oleoso, como glicerina, propileno glicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo deoliva.
Em uma outra modalidade, as formulações farmacêuticasda invenção podem ser formuladas como suspensões quecompreendem um composto da presente invenção em uma misturacom pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitáveladequado para a manufatura de uma suspensão. Ainda em umaoutra modalidade, as formulações farmacêuticas da invençãopodem ser formuladas como pós dispersíveis e grânulosadequados para a preparação de uma suspensão por adição deexcipientes adequados.
Excipientes adequados para uso junto com suspensõesincluem agentes de suspensão, como carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato desódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes de dispersão ou umectantes; como um fosfatideo deocorrência natural, (por exemplo, lecitina), um produto decondensação de um oxido de alquileno com ácidos graxos,(por exemplo estearato de polioxietileno) ou um produto decondensação de oxido de etileno com álcoois alifáticos decadeia longa, (por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ouprodutos de condensação de oxido de etileno com derivadosde ésteres parciais de ácidos graxos e um anidrido dehexitol (por exemplo polietileno sorbitano monooleato); eagentes espessantes, como carbômero, cera de abelha,parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões tambémpodem conter um ou mais conservantes como ácido acético,metil e/ou n-propil p-hidroxi-benzoato; um ou mais agentescolorantes; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou maisagentes adoçantes como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensãodos ingredientes ativos em um óleo vegetal como óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco,ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensõesorais podem conter um agente espessante como cera deabelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantese agentes flavorizantes podem ser adicionados opcionalmentepara fornecer preparações orais palatáveis. Um ou maisantioxidantes, como ácido ascórbico, por exemplo, podem seradicionados como conservante.
As formulações farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo em água. Em um aspecto, afase oleosa de uma emulsão pode compreender apenas um oumais emulsificantes (também conhecidos como emulgentes). Emum aspecto preferido, a fase oleosa compreende uma misturade pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleoou com ambos. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílicoé incluído junto com um emulsificante lipofílico que agecomo um estabilizante. É também preferível incluir umagordura e um óleo. Emulgentes e estabilizantes de emulsãoadequados para uso na formulação da invenção incluem Tweèn®60, Spam 80, cetostearil álcool, benzil álcool, miristilálcool, gliceril mono-estearato e sódio lauril sulfato.
Em um aspecto da presente invenção, fase oleosacompreende um óleo vegetal como óleo de oliva ou óleo deamendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquidaou misturas desses. Agentes de emulsificação adequadosincluem gomas de ocorrência natural, como goma acácia egoma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, comolecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados deácidos graxos; anidridos de hexitol, como monooleato desorbitano, e produtos de condensação desses ésteresparciais com oxido de etileno, como polioxietilenomonooleato de sorbitano. A emulsão também pode conteragentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podemser formulados com agentes adoçantes, como glicerol,sorbitol ou sacarose. Em um aspecto, tais formulações podemtambém conter um emoliente, um conservante, umflavorizante, um agente colorante, ou qualquer combinaçãodesses ingredientes.
Adicionalmente, em um aspecto da presente invenção, asformulações farmacêuticas da invenção podem estar na formade uma preparação injetável estéril. Um injetável pode seradministrado por exemplo por injeção, infusão, ou como umbolus. Preparações injetáveis incluem, por via de exemplonão limitante, emulsões aquosas injetáveis estéreis esuspensões oleaginosas. Uma emulsão ou suspensão pode serformulada de acordo com a técnica conhecida e com o usodaqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados eagentes de suspensão como, por exemplo, aqueles acimamencionados. A preparação injetável estéril também pode seruma solução injetável estéril ou suspensão em um diluenteou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, como umasolução em 1,2-propano-diol. A preparação injetável estériltambém pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre osveículos e solventes aceitáveis que podem ser empregadosestão água, solução de Ringer, e solução isotônica decloreto de sódio. Além disso, óleos fixados estéreis sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou meio desuspensão. Para esse objetivo qualquer óleo fixado pode serempregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Emadição, ácidos graxos como ácido oléico são úteis napreparação de injetáveis.
Também são contemplados na invenção compostos queforam modificados por substituições ou adições de porçõesquímicas ou bioquímicas que os tornam mais adequados paraliberação (por exemplo, aumentam a solubilidade,bioatividade, palatabilidade, diminuem as reações adversasetc), por exemplo, por esterificação, glicosilação,peguilação etc.
Os compostos da presente invenção podem ser formuladospara administração oral em uma formulação baseada emlipídeo adequada para compostos de baixa solubilidade. Asformulações baseada em lipídeos podem geralmente aumentar abiodisponibilidade oral de tais compostos. Como tal, umaformulação farmacêutica da invenção compreende umaquantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz deum composto da presente invenção, junto com pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupoque consiste em: ácidos graxos de cadeia média ou ésteresde propileno glicol desses (por exemplo, ésteres depropileno glicol de ácidos graxos comestíveis como ácidosgraxos caprílicos e cãpricos) e tensoativosfarmaceuticamente aceitáveis como óleo de rícino polioxil4 0 hidrogenado .
Em uma modalidade alternativa, ciclodextrinas podemser adicionadas como intensificadores de solubilidadeaquosa. Ciclodextrinas incluem hidroxipropil, hidroxietil,glucosil, maltosil e maltotriosil derivados de a, P e y-ciclodextrina. Um intensificador de solubilidade deciclodextrina particularmente preferido é hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBC), que pode ser adicionada a qualqueruma das formulações acima descritas para também melhorar ascaracterísticas de solubilidade aquosa dos compostos dapresente invenção. Em uma modalidade, a composiçãocompreende 0,1% a 20% hidroxipropil-(3-ciclodextrina, morepreferivelmente 1% to 15% hidroxipropil-P-ciclodextrina eainda mais pref erivelmente de 2,5% a 10% hidroxipropil ~p-ciclodextrina. A quantidade de intensificador desolubilidade empregada dependerá da quantidade do compostoda presente invenção na composição.
As formulações da presente invenção podem serfornecidas em forma de dosagem unitária ou em recipientesde multidose, que incluem, por exemplo, ampolas e frascosselados e podem ser estocadas em uma condição liofilizada,necessitando apenas da adição do veículo líquido estéril,por exemplo, solução salina para injeção, imediatamenteantes do uso. Em uma modalidade, formulações de dosagemunitária contêm uma dose ou subdose diária, ou uma fraçãodessa, do ingrediente ativo.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada como material transportador para produzir uma forma de dosagemúnica será determinada pelo profissional habilitado e irávariar dependendo de considerações que incluem ohospedeiro, a natureza da condição sendo tratada, o modoparticular de administração, a formulação farmacêutica e atoxicidade. Em uma modalidade, a dose de ingrediente ativoé determinada pelo clínico com o uso de estudos de escalade dose convencional. Em uma modalidade, a formulação paraadministração a humanos pode conter aproximadamente 0,0001a 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente decerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia,mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg depeso corporal por dia, ou ainda mais pref erivelmente decerca de 0,5 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia.Por exemplo, em uma modalidade, a dose candidata diáriapara um adulto humano de aproximadamente 7 0 kg de pesocorporal varia de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg,pref erivelmente entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg epode ser administrada em uma única dose ou múltiplasdoses.
Os compostos da invenção podem ser formulados com umaquantidade adequada e conveniente de materialtransportador, que pode variar, por exemplo de cerca de 5%a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). Acomposição farmacêutica pode ser preparada para fornecerquantidades facilmente mensuráveis para administração. Porexemplo, por via de exemplo não limitante, uma soluçãoaquosa para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a500 ug do ingrediente ativo por mililitro de solução paraque a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de3 0 mL/hr possa ocorrer.
Os compostos da invenção também podem ser formuladospara fornecer liberação controlada do composto, permitindo,por exemplo, dosagem menos freqüente ou melhores perfis defarmacocinética ou toxicidade. Em uma modalidade, apresente invenção fornece formulações farmacêuticasdesenhadas para liberação sustentada ou controlada.
Em uma modalidade adicional, a presente invençãotambém fornece formulações veterinárias que compreendempelo menos um composto da presente invenção junto com umveículo veterinário. Em uma modalidade, um veículoveterinário é um que seja adequado para administração a umanimal outro que não um humano. Um veículo veterinário podeser um material sólido, líquido, ou gasoso, que é aceitávelna técnica veterinária e não é incompatível com um ou maiscompostos da invenção a serem administrados. Formulaçõesveterinárias podem ser administradas por via oral,parenteral, ou por qualquer outra via.
Em uma modalidade da presente invenção, é tambémpossível combinar qualquer composto da presente invençãocom um ou mais de outros ingredientes ativos. Ascombinações podem ser selecionadas com base em quaisquerconsiderações disponíveis para o profissional habilitado,incluindo, por exemplo, a condição a ser tratada, reaçãocruzada de ingredientes e propriedades farmacológicas dacombinação. Em uma modalidade preferida, a formulaçãofarmacêutica pode compreender um ou mais compostos dainvenção que são úteis no tratamento de infecção por HCVjunto com um ou mais de outros ingredientes que são úteisno tratamento de infecção por HCV.
Os compostos podem ser formulados em uma forma dedosagem unitária, ou em formas de dosagem separadas paraadministração simultânea ou seqüencial a um paciente emnecessidade de tratamento. quando administradaseqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duasou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, ouseis ou mais administrações. Em uma modalidade alternativa,é possível administrar um ou mais compostos da presenteinvenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais porvias diferentes.
0 profissional habilitado reconhecerá que umavariedade de ingredientes ativos pode ser administrada emcombinação com os compostos da presente invenção que podemagira para aumentar ou melhorar sinergicamente a atividadede inibição viral dos compostos da invenção. Taisingredientes ativos incluem, sem limitação, IFN-a,ribavirina, inibidores da protease, inibidores da protease,inibidores da polimerase e inibidores de helicase. Alémdisso, os compostos da invenção também podem seradministrados em combinação com outros compostos que afetama atividade de IRES conhecida por pessoa habilitada natécnica.
De acordo com os métodos da invenção, a combinação deingredientes ativos pode ser: (1) co-formulados eadministrados ou liberados simultaneamente em umaformulação combinada; (2) liberados por alternância ou emparalelo como formulações separadas; ou (3) por qualqueroutro regime de terapia de combinação conhecido na técnica.Quando liberados em terapia de alternância, os métodos dainvenção podem compreender a administração ou liberação dosingredientes ativos seqüencialmente, por exemplo, emsolução, emulsão, suspensão, comprimidos, pílulas oucápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringasseparadas. Em geral, durante terapia de alternância, umadosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administradaseqüencialmente, ou seja, serialmente, enquanto na terapiasimultânea, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientesativos são administradas juntas. Várias seqüências deterapia de combinação intermitente também podem ser usadas.EXEMPLOS
Para ajudar na compreensão da presente invenção, osseguintes Exemplos são incluídos. Os experimentos comrelação a essa invenção não devem ser interpretados comolimitantes especificamente da invenção e tais variações dainvenção, agora conhecidas ou posteriormente desenvolvidas,que devem estar no alcance de pessoa habilitada na técnica,são consideradas como dentro do escopo da invenção comoaqui descrito e reivindicado.
Os compostos aqui fornecidos podem geralmente serpreparados com o uso de métodos sintéticos padrão.Materiais de iniciação são geralmente facilmentedisponíveis a partir de fontes comerciais, como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Por exemplo, uma viasintética similar àquela mostrada no Exemplo 1 ou 2 podeser usada. Será aparente que o produto final e qualquerintermediário mostrado nos esquemas a seguir podem serextraídos, secos, filtrados e/ou concentrados e podem sertambém purificados (por exemplo, por cromatografia) . Cadavariável (por exemplo, "R") nos esquemas a seguir, refere-se a qualquer grupo consistente com a descrição doscompostos aqui fornecidos. Uma pessoa habilitada na técnicapode encontrar modificações de uma ou várias das etapassintéticas aqui descritas sem fugir significativamente doesquema sintético geral. Detalhes experimentais adicionaispara a síntese de compostos representativos por meio dessesesquemas são fornecidos nos Exemplos 1-2, nessa.
Nos seguintes Esquemas e Exemplos sintéticos 1-2, as seguintes abreviações são usadas:Abreviações químicasDCM diclorometanoDMF dimetil formamida
DMPA ácido dimetilol propiônico
Et3N trietilamina
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilil diazometano
Exemplo 1. Síntese de N-(4-(pentiloxi)-3-
(trifluormetil)fenil)-4-(piridin-3-il)tiazol-2-amina<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1. Preparação de 2-bromo-l-(piridin-3-il) etanona
Bromo (17,2 g, 0,11 mol) é adicionado em gotas a umasolução resfriada (0°C) de 3-acetilpiridina (12,1 g, 0,1mol) em ácido acético contendo 33% HBr com agitação vigorosa. A mistura agitada é deixada para aquecer até 40°Ce mantida nessa temperatura por 2 horas e então aquecida a75°C. Depois de 2 horas, a mistura é resfriada e diluídacom éter (4 00 ml) para precipitar o produto, que é coletadopor filtração e lavado com éter e acetona para gerar 4 sal de HBr como cristais brancos, que podem ser usados para apróxima etapa de reação sem purificação adicional.
Etapa 2. Preparação de N-(4-(pentiloxi)-3-
(trifluormetil)fenil)-4- (piridin-3il)tiazol-2-amina.
A mistura de reação de 4 sal de HBr (2,87 g, 10 mmol)e tiouréia 2 (3,07 g, 10 mmol) em acetato de etila (20 ml)é aquecida a 70 °C e agitada de um dia para o outro. Amistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente ese formam precipitados. O produto é coletado por filtração,lavado com éter, seco em ar para gerar o produto 5 comocristais amarelos claros.
RMN (CDC13, ô ppm) : 10,69 (1H, s), 9,30 (1H, d, J= 1,8 Hz),8,95 (1H, dt, J= 1,5, 8,4 Hz) , 8,86 (1H, d, J= 8,4 Hz) ,8,14 (2H, m) , 7,93 (1H, s) , 7,91 (1H, dd, J= 2,7, 7,5 Hz) ,7,21 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,06 (2H, t, J= 6,2Hz), 1,70 (2H,m) , 1,37 (4H, m) , 0,88 (3H, t, J= 6,9 Hz) .
Exemplo 2. Síntese de 4- (6- ( (dimetilamino)metil)piridin-3-il)-n-(4-(pentiloxi)-3(trifluormetil)fenil)tiazol-2-amina<formula>formula see original document page 72</formula>Etapa 1. Preparação de metil 6-
((metilsulfoniloxi)metil)nicotinato
Uma quantidade catalítica de DMPA (ácido dimetilolpropiônico) , trietilamina (2,0 g, 19,7 mmol) em 20 mL de5 CH2C12 e cloreto de metanossulfonila (1,95 g, 17,0 mmol) éadicionada em gotas a uma solução de metil éster 6-hidroximetil-nicotínico 6 (2,2 g, 13,1 mmol), a —78°C sobargônio. A mistura é agitada por 5 horas a —78°C e entãoextinta com 3 0 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado.
10 A camada orgânica é coletada e a fase aquosa extraída comCH2C12 (2 x 3 0 mL) . As fases orgânicas são combinadas elavadas com água. A solução de CH2C12 é seca sobre MgS04 econcentrada para gerar composto 7, que é usado semposterior purificação.
15 Etapa 2. Preparação de metil éster 6-dimetilaminometil-nicotínico
O composto 7 é tratado com dime ti lamina (2 M) emmetanol a 0°C por 3 0 minutos e então elevado até atemperatura ambiente e agitado por 5 horas. 0 solvente é
20 removido e o resíduo passado através de sílica gel (comacetato de etila-metanol 95:5) para gerar metil éster 6-dimetilaminometil-nicotínico 8.
1HRMN (CDC13, ppm) ô 9,13 (1H) , 8,24 (1H) , 7,48 (1H) ,3,93 (3H), 3,66 (2H), 2,28 (6H).
25 Etapa 3. Preparação de sal de Na 6-dimetilaminometil-nicotínico
Metil éster 6-dimetilaminometil-nicotínico 8 (1,75 g,9,0 mmol) é dissolvido em 15 mL metanol; 5 mL 2 N hidróxidode sódio é adicionado. A mistura é aquecida a 90°C por 1,53 0 hora e então rapidamente resfriada até a temperaturaambiente. O solvente é removido sob vácuo e o resíduorestante é seco por tolueno co-evaporado. O sólido é usadosem posterior purificação. Uma pequena porção de amostra épreparada para uso analítico por acidificação com IN HCl,remoção de água e secagem.
aHRMN (D20, ppm) ô 8,86 (1H) , 8,16 (1H) , 7,46 (1H),4,05 (2H), 2,53 (6H).
Etapa 4. Preparação de cloroacetil piridina
Sal de sódio 6-dimetilaminometil-nicotínico 9 (202 mg,1 mmol) é suspenso em 8 mL CH2C12 e 2 gotas de DMF sãoadicionadas. A mistura é tratada com cloreto de oxalila(1,2 mmol) a 0°C e então aquecida até a temperaturaambiente e deixada para permanecer nessa temperatura por1,5 hora. O solvente é removido e o resíduo suspenso em 10mL THF. Et3N (2,2 mmol) é adicionado, seguido por TMSCHN2(2,5 mmol, 2M solução em éter) que é adicionado a 0°C. Amistura é aquecida até a temperatura ambiente e agitada deum dia para o outro. A mistura é então resfriada a 0°C eHCl (4,0 mmol, 2M em éter) é adicionado. A mistura éagitada por 2 horas a 0°C e então o solvente é removido. 0resíduo é diluída com CH2C12 (30 mL) , neutralizado com 10%NaHC03 aquoso. A fase orgânica é coletada e lavada comágua. O solvente é seco sobre MgS04 e concentrado paragerar cloroacetil piridina 10, que é usada diretamente napróxima etapa.
Etapa 5. Preparação de 4-(6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il) N-(4-(pentiloxi)-3-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-amina
Uma mistura de 10 com tiouréia 2 (0,3 mmol) em 10 mLálcool etílico é refluída por 2 horas e resfriada até atemperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduopurificado por HPLC para gerar o composto de título 11.
XHRMN (CDCI3, ppm) ô 8,96 (1H) , 8,03(1H, dd, J=2,2,8,1Hz), 7,64 (1H), 7,55 (1H, dd, J=2,7, 8,9Hz), 7,38 (1H,d, J= 8,1Hz), 7,16 (1H), 6,94 (1H, d, J=8,8Hz), 6,84 (1H),3,97 (2H, t, J=6,4Hz), 3,66 (2H) , 2,33 (6H), 1,76 (2H, m) ,1,37 (m, 4H) , 0,87 (3H, t, J=7,l Hz) .Exemplo 3. compostos exemplificados adicionais
Os compostos mostrados abaixo podem ser sintetizadospelos métodos apresentados nos Exemplos 1 e 2 e porvariações nos métodos revelados no Exemplo 1 e que serãoprontamente aparentes para aqueles de habilidade na técnicade síntese orgânica.
Os arranjos abaixo fornecidos mostram compostosrevelados de fórmula geral
Os valores "A" nessa fórmula são encontrados noarranj o Al e arranj o A2.
Os valores para "B" nessa fórmula são encontrados noarranjo BI e arranjo B2; os valores para "t" são dados noarranjo t, os valores para "r" são dados no arranjo r e osvalores para "Ar" são dados no arranjo AR.
Cada combinação de 1 elemento de cada um dos arranjosAl, arranjo BI, arranjo t, arranjo r e arranjo Arespecificamente revelam um composto distinto da invenção.
Cada combinação de 1 elemento de cada um dos arranjosA2, arranjo B2, arranjo t, arranjo r e arranjo Ar tambémespecificamente revelam um composto distinto da invenção.<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Os compostos listados nas Tabelas I, II, III e IVforam sintetizados e testados em um ensaio baseado emréplicon de inibição da replicação do HCV. Um ensaiobaseado em réplicon de inibição da replicação do HCV é dadono Exemplo 4. A atividade de cada composto no ensaio éindicada por +++ (EC50 < 1 micromolar) , ++ (EC50 entre 1micromolar e 10 micromolares) e + (EC50 maior que 10micromolares).
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278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table>Exemplo 4. Ensaio para identificação de compostos que inibem a replicação do HCV
Os compostos aqui revelados são testados para sua capacidade para inibir a replicação viral do réplicon de Hepatite C em células cultivadas nas quais a construção do réplicon de HCV foi incorporada. O sistema de réplicon de HCV foi descrito por Bartenschlager, e cols. (Science, 285, pp. 110-113 (1999)) . O sistema de réplicon é preditivo de atividade anti-HCV in vivo-, os compostos que são ativos em humanos evidenciam uniformemente a atividade no ensaio de réplicon.
Nesse ensaio de células que contêm o réplicon de HCV são tratadas com diferentes concentrações do composto de teste para avaliar a capacidade do composto de teste de suprimir a replicação do réplicon de HCV. Como um controle positivo, as células que contêm réplicon de HCV são tratadas com diferentes concentrações de interferon alfa, um inibidor conhecido da replicação do HCV. O sistema de ensaio de réplicon inclui Neomicina fosfotransferase (NPT) como um componente do réplicon em si para detectar atranscrição dos produtos do gene do réplicon na célula hospedeira. As células em que o réplicon de HCV é ativamente replicado têm altos níveis de NPT; o nível de NPT é proporcional à replicação do HCV. As células nas quais o réplicon de HCV não é replicado também têm baixos níveis de NPT e assim não sobrevivem quando tratadas com Neomicina. O nível de NPT de cada amostra é medido com o uso de um ELISA de captura.
Um protocolo para teste dos compostos para a capacidade de inibir a replicação viral das células cultivadas com o réplicon de Hepatite C nas quais a construção do réplicon foi incorporada, se segue. 4A - Réplicon de HCV e Expressão de Réplicon
O genoma do HCV consiste em uma única ORF que codifica uma poliproteína de 3.000 aminoácidos. A ORF é flanqueada na lateral 5' por uma região não traduzida que serve como um sítio de entrada de ribossomo interno (IRES) e na lateral 3' por uma seqüência altamente conservada necessária para a replicação viral (3'-NTR). As proteínas estruturais, necessárias para infecção viral, são localizadas próximas à extremidade 5' da ORF. As proteínas não estruturais, designadas NS2 a NS5B compreendem o restante da ORF.
O réplicon de HCV contém, 5'-3', o HCV-IRES, o gene de neomicina fosfotransferase (neo), o IRES do vírus da encefalomiocardite, que direciona a tradução de seqüências de HCV NS3 a NS5B e 3'-NTR. A seqüência do réplicon de HCV foi depositada no GenBank (n° de acesso AJ242652) .
O réplicon é transfectado em células Huh-7 com o uso de métodos padrão como eletroporação.4B- Manutenção da célula
O equipamento e materiais incluem, mas não são limitados a, células Huh-7 contendo réplicon de HCV, meio de manutenção (DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco) suplementado com 10% FBS, L-glutamina, aminoácidos não essenciais, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (100 microgramas/ml) e 500 microgramas/ml de Geneticina (G418), media de rastreamento (DMEM suplementado com 10% FBS, L-glutamina, aminoácidos não essenciais, penicilina (100 unidades/ml) e estreptomicina (100 microgramas/ml)) , placas de cultura de tecido de 96 cavidades (fundo plano), placas de 96 cavidades (fundo em U para diluição de medicamento), Interferon alfa for controle positivo, reagente de fixação (como metanol: acetona), anticorpo primário (de coelho anti-NPTII) , anticorpo secundário: Eu-NI 1 e solução de intensificação.
Células contendo réplicon de HCV sustentam altos níveis de replicação de réplicon de RNA viral quando sua densidade é adequada. Super-confluência causa replicação de RNA viral diminuída. Portanto, as células devem ser mantidas em crescimento em fase log na presença de 500 microgramas/ml de G418. Geralmente, as células devem ser passadas duas vezes por semana em uma diluição de 1:4-6. A manutenção da células é conduzida como se segue:
As células contendo réplicon de HCV são examinadas sob um microscópio para assegurar que as células crescem bem. As células são enxaguadas com PBS e 2 ml de tripsina são adicionados. A mistura célula/tripsina é incubada a 37°C em um incubador de C02 por 3-5 minutos. Depois da incubação 10 ml de meio completo são adicionados para interromper areação de tripsinização. As células são sopradas levemente,colocadas em um tubo de 15 ml e giradas a 1.200 rpm por 4minutos. A solução tripsina/meio é removida. O meio (5 ml)é adicionado e as células são misturada cuidadosamente. Ascélulas são contadas.
As células são então semeadas em placas de 96cavidades em uma densidade de 6.000-7.500 células/100microlitros/cavidade (6-7,5 x IO5 células/10 ml/placa). Asplacas são então incubadas a 37°C em um incubador de 5%co2.
As células são examinadas sob um microscópioaproximadamente 24 horas depois da semeadura e antes daadição de medicamentos. Se a contagem e diluição foremrealizadas de forma correta, as células são 60-70%confluentes e quase todas as células devem anexar edisseminar uniformemente na cavidade.4C. Tratamento de células que contêm réplicon de HCV com
composto de testeAs células contendo réplicon de HCV são enxaguadas comPBS uma vez; 2 ml de tripsina são então adicionados. Ascélulas são incubadas a 3 7°C em um incubador de 5% C02 por3-5 minutos. 10 ml de meio completo são adicionados parainterromper a reação. As células são sopradas levemente,colocadas em um tubo de 15 ml e giradas a 1.200 rpm por 4minutos. A solução tripsina/meio é removida e 5 ml de meio(500 ml DMEM (alta glicose)) de BRL catálogo #12430-054; 50ml 10% FBS, 5% Geneticina G418 (50 mg/ml, BRL catálogo#10131035), 5 ml aminoácidos não essenciais MEM (lOOx BRL#11140-050) e 5 ml pen-estrep (BRL #15140148) sãoadicionados. As células e meio são misturadoscuidadosamente.
As células são plaqueadas com meio de rastreamento(500 ml DMEM (BRL #21063-029), 50 ml FBS (BRL #10082-147) e5 ml aminoácidos não essenciais MEM (BRL #11140-050) a6.000-7.500 células/100 ul/cavidade de uma placa de 96cavidades (6-7,5 x IO5 células/10 ml/placa). As placas sãocolocadas a 3 7°C em incubador de 5% C02 de um dia para ooutro.4D. Ensaio
Na manhã seguinte, os medicamentos (compostos de testeou interferon alfa) são diluídos em placas de 96 cavidadesde fundo em U com meio ou DMSO/meio, dependendo daconcentração final escolhida para o rastreamento.Geralmente para 6 concentrações de cada composto de testeque variam de 10 micromolar a 0,03 micromolar sãoaplicadas. 100 ul da diluição do composto de teste sãocolocados em cavidades da placa de 96 cavidades contendo ascélulas do réplicon de HCV. O meio sem medicamento éadicionado a algumas cavidades como um controle negativo.DMSO é conhecido por afetar o crescimento das células.Portanto, se medicamentos diluídos em DMSO são usados,todas as cavidades, incluindo cavidades de controlenegativo (meio apenas) e de controle positivo (interferonalfa), devem conter a mesma concentração de DMSO, pararastreamento de dose única. As placas são incubadas a 37°Cem um ambiente umidifiçado a 5% C02 por três dias.
No dia quatro, o ensaio de NTPII é quantificado. Omeio é despejado das placas e as placas são lavadas uma vezem 200 fiL de PBS. O PBS é então decantado e as placasbatidas em uma toalha de papel para remover qualquer PBSrestante. As células são fixadas in situ com 100 \xL/cavidade de metanol:acetona pré-resfriado (-20°C) (1:1) eas placas são colocadas a -20°C por 30 minutos.
A solução de fixação é despejada das placas e asplacas deixadas para secar ao ar completamente(aproximadamente uma ne hora) . A aparência da camada decélulas secas é registrada e a densidade das células nascavidades tóxicas é pontuada a olho nu. Alternativamente, aviabilidade celular pode ser avaliada com o uso de umensaio MTS abaixo descrito.
As cavidades são bloqueadas com 2 00 de solução debloqueio (10% FBS; 3% NGS em PBS) por 30 minutos emtemperatura ambiente. A solução de bloqueio é removida e100 ul de anti-NPTII de coelho diluído a 1:1.000 em soluçãosão adicionados a cada cavidade. As placas são entãoincubadas 45-60 minutos em temperatura ambiente. Depois daincubação, as cavidades são lavadas seis vezes com soluçãoPBS-0,05% Tween-20. 100 ul de anti-coelho de cabraconjugado a Európio (EU) diluído a 1:15.000 em tampão debloqueio são adicionados a cada cavidade e incubados atemperatura ambiente por 3 0-45 minutos. As placas sãolavadas novamente e 100 ul de solução de intensificação(Perkin Elmer #4001-0010) são adicionados a cada cavidade.Cada placa é agitada (aproximadamente 3 0 rpm) em umagitador de placa por três minutos. 95 pl são transferidosde cada cavidade para uma placa preta; o sinal do EU équantificado em um leitor de placa Perkin-Elmer VICTORplaca (EU-Lance).
Resultados do teste:Compostos descritos na "Tabela de compostos" noExemplo 3 foram testados em um ensaio de replicação de HCV,essencialmente como descrito nesse exemplo e inibem areplicação do réplicon de HCV com um valor de EC50 de menosque 10 micromolar.
Exemplo 5. Ensaios de citotoxicidade
Para assegurar que a diminuição na replicação doréplicon é causada pela atividade do composto contra oréplicon de HCV são usados outros que não ensaios detoxicidade não específicos para quantificar acitotoxicidade do composto.
Exemplo 5A. Ensaio de proteína albumina celular para
citotoxicidadeAs medições de proteína albumina celular fornecem ummarcador de citotoxicidade. Os níveis da proteína obtidosde ensaios de albumina celular também podem ser usados parafornecer uma referência de normalização para atividadeantiviral de compostos. No ensaio de proteína albumina ascélulas que contêm réplicon de HCV são tratadas por trêsdias com diferentes concentrações de helioxantina; umcomposto que é conhecido por ser citotóxico em altasconcentrações. As células são lisadas e o lisado de célulasé usado para ligar anticorpos anti-albumina de cabra ligadona placa em temperatura ambiente (25°C a 28°C) por 3 horas.A placa é então lavada 6 vezes com IX PBS. Depois dalavagem e retirada das proteínas não ligadas, albuminasérica de camundongo monoclonal anti-humana é aplicada paraligar a albumina na placa. O complexo é então detectado como uso de IgG anti-camundongo rotulada com fosfatase como umsegundo anticorpo.
Exemplo 5B. Ensaio MTS para citotoxicidadeA viabilidade das células também pode ser determinadapor ensaio de proliferação de célula de solução "CELLTITER96 AQUEOUS ONE" (Promega, Madison WI) , um ensaiocolorimétrico para determinar o número de células viáveis.Nesse método, antes da fixação das células, 10-20 pl dereagente MTS são adicionados a cada cavidade de acordo comas instruções do fabricante, as placas são incubadas a 3 7°Ce lidas a OD 4 90 nm. Durante o período de incubação, ascélulas vivas convertem o reagente MTS a um produto deformazan que absorve a 490 nm. Assim a absorvência a 490nmé diretamente proporcional ao número de células vivas emcultura.
Uma comparação direta dos métodos de Albumina Celulare MTS para determinar a citotoxicidade pode ser obtida comose segue: as células são tratadas com diferentesconcentrações de composto de teste ou Helioxantina por umperíodo de três dias. Antes da lise para detecção dealbumina como acima descrito, o reagente MTS é adicionadode acordo com as instruções do fabricante a cada cavidade eincubado a 37°C e lido a OD 490 nm. A quantificação dealbumina celular é então realizada como acima descrito.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 287</formula>ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dessecaracterizado por ser para a manufatura de um medicamentopara o tratamento de infecção viral em um paciente,em que:Ari é fluorenil, ouAri é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com um substituinte de Ri nas posições meta epara; eum Ri é C4-C10 alquil, C4-Ci0 alquenil, C4-Ci0 alquinil,C4-C10 alcanoil, C4-Ci0 alquiléster, C4-Ci0 alcoxi, mono oudi-C4-Cio alquilcarboxamida, ou um grupo —YZ,em que Y é uma ligação, ou Y é C4-Cio alquil, C4-Ci0alquenil ou C4-C10 alquinil, cada um tendo opcionalmente 1ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia de alquil,alquenil, ou alquinil; eZ é hidrogênio, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 cicloalquenil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S em que cada (b) outro que nãohidrogênio, é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de:halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4 alcoxi, Ci-C2 haloalquil e Ci-C2 haloalcoxi;um segundo substituinte de Ra está opcionalmentepresente, e é halogênio, trifluormetil, ou trifluormetóxi;R2 é halogênio, -COOH, -CONH2, C(0)OCH3, -C(0)CH3/-NHC(0)OH ou amino, ouR2 é -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S (0) 2Ra, -S(0)2Ra, -C(0)-NH-Ra, -C (O) -NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra, -NH-C(0)-Rb,C(0)0-Ra, -C(0)0-Rb, ou -0R, cada um desses é substituídocom 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e), ouR2 é fenil, um heteroaril de 5 a 6 membros, fenilfundido a um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 5 ou（6 membros, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros,cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (c) , (d) e(e) ;(c) halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)0H, -S(0)NH2, d-C2haloalquil e d~C2haloalcoxi,(d) Ci-C4alquil, d-dalcoxi, C2-C4alquenil, mono e diCo.-C6alquilamino, mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, monoou di (Ci-C4alquil) sulf onamida, Ci-C4alquiléster, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de oxo, halogênio, hidroxil,ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)0H, -S(0)NH2, d~C4alcoxi, mono e di Ci-C6alqui lamino, mono e di(d~C4alquil) carboxamida, mono ou di (d-dalquil) sulf onamida,Cx-dalquiléster, Ci-C2haloalquil e d-C2haloalcoxi(e) (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil)C0-C4alquil, (fenil) C0-C4alquil, cada um desses ésubstituído com oxo, halogênio, hidroxil, ciano, amino,nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, d-C2haloalquil e d-C2haloalcoxi;R2 e R4 são unidos com os átomos de carbono do anel detiazol ao qual eles são anexados para formar um anelcarbocíclico C5-C7, que é aromático ou parcialmenteinsaturado;R3 é hidrogênio, Ci-C4alquil, ou -C(0)-Rd;R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano,nitro, Ci-C2alquil, C!-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil, ou Ci-C2haloalcoxi; ou R4 é unido com R2 para formar um anel;Ra é heterocicloalquil, fenil, ou heteroaril de 5 ou 6membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de halogênio,hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e Ci-C4 alcoxi;Rb é Ci-C6 alquil, em que o alquil é opcionalmentesubstituído com um halogênio, hidroxil, -C(0)0H, fenil, ou4- (NH2S (0)2) -fenil;Rd é Ci-C6alquil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6membros;r é 0, 1, ou 2;2 0 q é 0; et é 0 ou 1.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queAri é fenil ou piridil, cada um substituído com R e Ri; e t e r são ambos 0.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que téOeréOoul.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que um segundo Ri é halogênio,trifluormetil, ou trifluormetoxi.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de queArx é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes RI nas posições meta e para;eUm Ri é C4-Cio alquil, C4-C3.0 alquenil, C4-Ci0 alquinil,C4-Ci0alcanoil, C4-Ci0alquiléster, C4-Ci0 alcoxi, mono- ou di-C4-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo —YZ,em que Y é uma ligação, ou Y é C4-Ci0alquil, um C4-C10alquenil, ou C4-C10alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; eZ é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalcanoil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) Co-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S, em que cada (b) outro que nãohidrogênio, é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de:halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci -C2haloalcoxi; eo outro Ri é halogênio, trifluormetil, ou trifluormetoxi.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de queAri é fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes Rx nas posições meta e para;eUm Ri é um grupo—YZ,em que Y é uma ligação, ou Y é C4-C10alquil, um C4-Ci0alquenil, ou C4-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente·1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; eZ é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S, em que cada (b) outro que nãohidrogênio, é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi; e ooutro Ri é halogênio, trifluormetil, ou trifluormetoxi.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é um composto de fórmula;
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que téOeréOoul.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de queR4 é hidrogênio ou halogênio; eR2 é fenil, um heteroaril de 5 a 6 membros, fenilfundido a um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 5 ou·6 membros, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros,cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (c) , (d) e(e) ;(c) halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2/ Ci-C2haloalquil e d.C2haloalcoxi,(d) Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, C2-C4alquenil, mono ediCi-C6alquilamino, mono e di (Ci-C4alquil) carboxamida, monoou di (Ci-C4alquil) sulf onamida, d_C4alquiléster, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de oxo, halogênio, hidroxil,ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2/ d~C4alcoxi, mono- e di-d-dalqui lamino, mono- e di-(d~dalquil)carboxamida, mono- ou di(d-dalquil)sulfonamida,Ci-C4alquiléster Ci-C2haloalquil e d-C2haloalcoxi(e) (C3-C7cicloalquil) C0-dalquil, (heterocicloalquil)d-dalquil, (f enil) Co-dalquil, cada um desses ésubstituído com oxo, halogênio, hidroxil, ciano, amino,nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, d-dhaloalquil e C1-dhaloalcoxi.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de queR2 é fenil ou piridil, cada um desses é substituídocom 0 ou 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidosde (c) , (d) e (e) .
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de queR2 é piperidinil, morfolinil, piperazinil,tiomorfolinil, ou pirrolidinil, cada um desses ésubstituído com 0 ou 1 ou 2 substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e).
12. Uso, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de queR2 é um heteroaril de 5 a 6 membros, fenil fundido a umanel cicloalquil ou heterocicloalquil de 5 a 6 membros, ouum heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros escolhidos deimidazo[2,1-b]tiazol-5-il, pirazinil, 1H-imidazo[1,2 -a]piridin-3-il, tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-il,isoxazol-3-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, tiazolil, 2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona, benzo[d]tiazol-2-il, tienil,benzofuran-2-il, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, pirimidinil,imidazolil, piridizinil, furanil, benzo[d][1,3]dioxol-5-il,naftil, quinolinil, isobenzofuran-1(3H)-ona, 2H-benzotb] [1,4] tiazin-3(4H)-ona, 1,2,3-tiadiazol-4-il, cadaum desses é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintesindependentemente escolhidos de halogênio, oxo, hidroxil,ciano, C1.-C4 alquil e C1-C4 alcoxi.
13. Composto caracterizado por ter a fórmula<formula>formula see original document page 293</formula>ou sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse;em que:Ari é fenil, naftil, um grupo heteroaril monocíclicode 6 membros, ou um grupo heteroaril bicíclico de 9 ou 10-membros, em que Ari é substituído com R e Rx;R é 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de halogênio, amino, ciano, nitro, d-C2alquil,Ci-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi;Ri é um ou dois substituintes independentementeescolhidos de (a) e (b)(a) halogênio, amino, ciano, nitro, -COOH, -S02NH2 Cx-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi, e(b) Ci-Cio alquil, C2-Ci0 alguenil, C2-C10 alquinil, C2-Ci0alcanoil, C2-Ci0alquiléster, C1-C10 alcoxi, mono- ou di-Ci-Ci0alquilcarboxamida, ou um grupo -YZ,em que Y é uma ligação, ou Y é Ci-Ci0alquil, a C2-C10alquenil, ou C2-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmenteb 1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; eZ é hidrogênio, C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil,heterocicloalquil, fenil, naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-Ci0alcoxi, ou heteroaril de 5 a 6 membroscontendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeescolhidos de N, O e S,e pelo menos um Ri é um grupo -YZ em que Y é C6-Ci0alquil, um C6-Ci0alquenil, ou C6-Ci0alquinil, cada umtendo opcionalmente 1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogêniona cadeia de alquil, alquenil, ou alquinil; e C3-C7cicloalquil, C3-C7cicloalquenil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, (C3-C7cicloalquil) C0-C10alcoxi, ouheteroaril de 5 a 6 membros contendo 1, 2, 3, ou 4heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S,em que cada (b) outro que não hidrogênio, ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil,amino, ciano, nitro, oxo, d-C4alquil, d-C4alcoxi, Ca-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi; e o outro Rx é halogênio,trifluormetil, ou trifluormetoxi;R2 é halogênio, -COOH, -CONH2, -C(0)OCH3, -C(0)CH3, -NHC(0)OH, ou amino, ouR2 é -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S (O) 2Ra, -S(0)2Ra, -C(0)-NH-Ra, -C(O) -NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra, -NH-C(0)-Rb,C(0)0-Ra, -C(0)-0-Rb, ou -0Ra, cada um desses é substituídocom 0 ou um ou mais substituintes independentementeescolhidos de (c), (d) e (e), ouR2 é f enil, a heteroaril de 5 a 6 membros, f enilfundido a um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 5 ou(6 membros, ou um heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros,cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (c), (d) e(e) ;(c) halogênio, hidroxil, oxo, ciano, amino, nitro, -C (O) NH2/ -C (O) OH, -S (O) NH2, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi,(d) Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi/ C2-C4alquenil, mono- e di-Cx-Cealquilamino, mono- e di- (Ci-C4alquil) carboxamida, mono-ou di (C1-C4alquil) sulfonamida, Ci-C4alquiléster, cada umdesses é substituído com 0 ou um ou mais substituintesindependentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, oxo,ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S (0)NH2, d-C4alcoxi, mono- e di-d-C6alquilamino, mono- e di - (d-C4alquil)carboxamida, mono- ou di(d-C4alquil)sulfonamida,d-C4alquiléster Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi,(e) (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil)C0-C4alquil, (fenil) C0-C4alquil, cada um desses ésubstituído com oxo, halogênio, hidroxil, ciano, amino,nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S (0)NH2, Ci-C2haloalquil e C1-C2haloalcoxi;R2 e R4 são unidos com os átomos de carbono do anel detiazol ao qual eles são anexados para formar um anel C5-C7carbocíclico, que é aromãtico ou parcialmente insaturado;R3 é hidrogênio, Ci-C4alquil/ ou -C(0)-Rd;R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, atnino, ciano,nitro, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, d-C2haloalquil, ou Ci-C2haloalcoxi; ou R4 é unido com R2 para formar um anel;Ra é heterocicloalquil, fenil, ou heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um desses é substituído com 0 ou um ou maissubstituintes independentemente escolhidos de halogênio,hidroxil, amino, ciano, Ci-C4 alquil e C!-C4 alcoxi;Rb é Ci-C6 alquil, e que o alquil é opcionalmentesubstituído com um halogênio, hidroxil, -C(0)0H, fenil, ou 4-(NH2S (O) 2)-fenil;Rd é Ci-C6alquil, fenil, ou heteroaril de 5 a 6membros;ré 0, 1, ou 2;q é 0; e t é 0 ou 1.
14. Composto, sal ou hidrato, de acordo com areivindicação 13, caracterizado pelo fato de queAri ser fenil ou um grupo heteroaril de 6 membrossubstituído com substituintes Ri nas posições meta e para; eum Rx é um grupo -YZ, em que Y é C6-Ci0alquil, um C6-Cioalquenil, ou C6-Ci0alquinil, cada um tendo opcionalmente1 ou 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio na cadeia dealquil, alquenil, ou alquinil; eZé C3-C7cicloalquil, heterocicloalquil, fenil,naftil, indanil, ou heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente escolhidos de N,O e S, em que cada (b) outro que não hidrogênio, ésubstituído com 0 ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos de: halogênio, hidroxil,amino, ciano, nitro, oxo, C1-C4 alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi; e o outro R, é halogênio,trifluormetil, ou trifluormetoxi.
15. Composto, sal ou hidrato, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R éhalogênio ou trif luormetil, t, q e r são todos 0 e R4 éhidrogênio, halogênio, metil, ou fenil.
16. Composto, sal ou hidrato, de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é flúor.
17. Composto, sal ou hidrato, de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 é umheteroaril de 5 a 6 membros que compreendem nitrogênio.
18. Composto, sal ou hidrato, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 épiridil.
19. Composto, sal ou hidrato, de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 éfenil.
20. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um ou mais compostos, sais ou hidratos dareivindicação 13, junto com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é umainfecção de hepatite C.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o paciente tem anticorpospara o vírus da hepatite C.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente querecebe uma quantidade de um agente anti-HCV adicional.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente que recebe uma quantidade de um ou mais alfa interferonpeguilado, alfa interferon não peguilado, ribavirina,inibidor da protease, inibidor da polimerase, inibidor dep7, inibidor de entrada, inibidor de fusão, anti-fibrótico,fármaco que visa inibidores de inosina monofosfato10 desidrogenase (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacinaterapêutica, imunomodulador e inibidor de helicase.
25. Composição farmacêutica embalada caracterizada porcompreender a composição farmacêutica da reivindicação 20,em um recipiente, junto com instruções para uso da composição para tratar uma infecção viral.
26. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que acomposição é formulada para administração oral.
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