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CN107098843A - 一种fk409类no供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种fk409类no供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN107098843A CN201710207953.9A CN201710207953A CN107098843A CN 107098843 A CN107098843 A CN 107098843A CN 201710207953 A CN201710207953 A CN 201710207953A CN 107098843 A CN107098843 A CN 107098843A
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Zhejiang Haisen Pharmaceutical Co Ltd
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Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
Zhejiang Haisen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明主要提供了一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法。通过体外活性测定，发现本发明所得衍生物具有良好的NO释放活性，通过供体部分释放的NO可增长目标化合物在体内、体外的半衰期，从而延长作用时间。在他汀降血脂药理作用的基础上，增强了该类药物的非调脂活性如舒张血管、抗血小板聚集等，且改善了其引起的不良反应。本发明所述衍生物的通式如式<Ⅰ>所示,

Description

一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于涉及一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法。
背景技术
20世纪90年代以来，由于NO在医学方面所显示的巨大潜力而逐渐成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一，为新药的发现开辟了一条新途径。
NO供体是指那些在生理条件下能释放NO的化合物。NO作为信使物质和效应分子，在心血管、神经及免疫等系统中发挥着极其重要的作用。如舒张血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和迁移、抗炎、抗氧化等作用。
迄今为止，有数百个NO供体被研发出来，并广泛用于各种生物学研究。根据其结构主要分为：有机硝酸酯类、亚硝基硫醇类、呋咱氮氧类、偶氮鎓二醇盐类、N-芳基-N，-羟基胍类、噁三唑类、金属卟啉配合物类、FK409衍生物类等。
目前，NO供体研究的热点主要在以下五个方面：新型NO供体的发现、NO供体新的应用、NO供体与已知药物的偶联、NO供体释放系统的设计、具有组织特异性即靶向性的NO供体的研发。其中，FK409类似物是上个世纪90年代研究的一类能够在体内通过生物代谢释放具有生理活性物质的NO供体化合物。该类供体能够产生血管舒张、抗血栓、抗血小板聚集等药理活性，且释放NO的机制非常明 确，根据释放NO的机制，通过结构的修饰，在释放NO时具有一定的可控性，从而达到增长在体内的半衰期来延长药物的作用时间。
心脑血管疾病是危害人类健康的头号敌人，其病理基础是动脉粥样硬化，而后者的形成和病变过程与脂代谢紊乱及高脂血症关系密切。具有强效调脂作用的他汀类降血脂药物在心血管疾病的预防及治疗中发挥了举足轻重的作用。
动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病常因内皮功能的损伤而使体内NO的释放量降低，通过偶联得到的NO供体药物可以通过引入外源性NO来补充内皮释放NO的缺乏，从而能够发挥协同作用，延长作用时间，降低不良反应，增强药理活性，起到类似前药的作用。同时他汀类药物具有多效的药理活性，其中的部分功能是通过NO而对AS和血管炎性过程起到调节作用。即他汀类药物与NO在药理活性上具有诸多相似作用，如改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集等。
NO供体型药物就是将某一药物与NO供体化合物通过成酯、酰胺等形式连接而成的一类前药，以期能兼具两者的性质，强化药理作用，降低毒副作用，或能协同地完成治疗作用。NO供体型他汀药物就是其中较典型的例子。
国外对NO供体型他汀类降血脂药物进行研究的机构主要是法国的NicOx S.A.公司。该公司申请的专利CN1794987A——具有提高抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的硝基氧基衍生物，于2010年9月29日获得了SIPO的授权。该公司于2006年3月与 美国Merck公司达成一项合作协议，以19.2百万美元用于NO供体型心脑血管药物的研发。其中，研发的硝酸酯类NO供体型阿托托伐他汀偶联药物NCX6560目前已完成一期临床试验，结果显示具有良好的安全性与耐受性，同剂量条件下发挥比阿托伐他汀更强的调脂活性，且通过供体部分释放的NO有效地增强了阿托伐他汀多效的药理活性，诸如抗炎，抗血小板聚集、抗血栓形成等。
在国内，四川抗菌素工业研究所长期从事他汀类降血脂药物的研究，紧随国际新药创新研发思路，2006年在国内率先开展NO供体型他汀类降血脂药物的研究。目前已对有机硝酸酯类、呋咱氮氧类、N-芳基-N，-羟基胍类等NO供体型他汀衍生物进行了研究，并申请了相关专利，目前已获得了2份中国发明专利，分别为“他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法”(专利申请号200910059783.X)和“洛伐他汀、辛伐他汀和辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的硝基氧基衍生物及其制备方法”(专利申请号为200910059784.4)。此外，北京润德康医药技术有限公司报道了硝酸酯类NO供体型匹伐他汀衍生物以及降血脂和抗血栓的药理活性，并对其知识产权进行了保护，详见专利CN101270084A。
鉴于FK409类NO供体明确的NO释放机制以及良好的NO释放功能，目前对其研究还欠广泛，未能充分发挥该类供体的生物学价值。国外关于FK409类NO供体的研究仅报道与烟酸类似物的连接，而在国内尚属空白。所以，深入而广泛地研究FK409类NO供体型药物成为当今新药研发的一条有效的途径，具有重要的生物学意义。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种他汀类降血脂药物FK409类NO供体衍生物，其具有通式<Ⅰ>所示结构：
其中，R1、R2各自独立的为C1～C10的直链或支链的烷基或烷氧基，或者结构；优选的，所述R1、R2各自独立的为C1～C6的直链或支链的烷基或烷氧基，更优选的，R1、R2各自独立的为C1～C4的直链或支链的烷基或烷氧基，最好各自独立的为异丙基或乙基；
X、Z各自独立的为O、S、NH或NR3；R3是C1-C10的直链或支链烷基，优选为甲基；
Y为具有如下任一含义的二价基团：
a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；
b)-R4-R5-R6-；其中，R4、R6为羰基或磺酰基，R5的定义同a)；
c)
其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R4、R6的定义同b)中所述；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或 六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R7取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；
优选的，所述T包括如下结构中的一种：
R为他汀残基。
本发明所述化合物可通过NO供体引入外源性NO来补充内皮释放NO的缺乏，从而能够发挥协同作用，延长作用时间，降低不良反应，同时能够增强他汀类药物多效的药理活性，如改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集等。
所述的“C1～C10的烷基或烷氧基”，是指含有一个到十个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。
所述的“C1～C10的亚烷基”，是指直链或支链的C1～C10碳氢化合物。
具体举例而言，R是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为：
具体举例而言，本发明所述的化合物的结构式如下述中的一种：
为了方便理解，将式<Ⅰ>分解为如下结构：
其中，A代表NO供体—FK409类似物结构，C代表他汀类药物结构，B代表连接A与C的中间连接链。
因此，对于上述具体举例的化合物而言，结合本发明的实施例5～10，可知上述具体化合物所具有的基团如表1所示：
表1
本发明合成的具有通式<Ⅰ>的化合物，其NO供体部分在体内释放NO具有明确的机制：该类供体结构中，因硝基的强吸电子诱导效应而使α-H具有一定的酸性，在碱性(RS-、OH-)条件下α-H容易被夺去，生成一对互变异构体，再经过生物转化释放NO，如下：
根据以上机制，该类供体化合物设计主要是增大R1和R2位的空间位阻来控制α-H的酸性，从而延长供体在体内的半衰期、延长作用时间。
FK409类似物的构效关系决定了该类供体释放NO具有一定可控性，相关分解速率、半衰期等，详见Structure-Activity Relationships of Spontaneous Nitric OxideReleasers,FK409and its Derivatives 【SHINICHI FUKUYAMA,YOSHIMI HIRASAWA,YASUKOKATO.THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS,1997,282(1):236-242.】、New reagents for controlled release of nitric oxide structure-stability relationships【Masayuki Kato,Shlgetaka Nishino,MitsukoOhno.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1996,6(1):33-38.】等。
本发明的他汀类降血脂药物FK409类NO供体衍生物，具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和抗血小板聚集等活性；可用于降低胆固醇和甘油三酯水平或提高HDL-C水平；可用于治疗因内皮功能障碍导致的相关疾病。NO供体型他汀药物的药效及使用可参考：CN1794987A、CN101270084A、CN200910059783.X、EP0113106、WO9310097等。
实验证明，本发明的他汀类降血脂药物FK409类NO供体衍生物，能够释放药用范围内的NO百分浓度，能在较长时间内仍具有NO释放活性，这种特性对于增长潜在药物在体内代谢的半衰期，延长作用时间具有重要的研究意义。
可以释放NO的NO供体型他汀衍生物能够在增强他汀类药物作用的基础上，具有抗炎，抗血小板聚集、抗血栓形成等活性，且可通过供体部分释放的NO有效地增强他汀类药物多效的药理活性，具体可参考WO9310097、EP0113106、CN1794987A、Stefania Momi,Francesco Impagnatiello,Massimiliano Guzzetta,et al.European JournalofPharmacology,2007,570:115-124.Momi S,Falcinelli E,Alberti FP,Monopoli A,Miglietta D,Ongini E,Gresele P,Circulation,2010,122: A15758.Djian JP,MaucciR,Guilmin L,Ferreira T,Pfister P,Circulation,2010,122,A14267.
本发明的另外一个目的在于提供本发明上述化合物的药学意义上可接受的盐，所述盐包括将所述化合物与无机碱、有机碱、无机酸或者有机酸结合形成的盐，所述盐包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸包括乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
本发明的另外一个目的在于提供上述化合物的异构体或立体异构体或者它们的混合物，所述立体异构体包括纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、内消旋体或外消旋体。
本发明的另外一个目的还在于提供制备具有通式<Ⅰ>所示结构化合物的方法，所述方法包括步骤：
(1)将式<Ⅱ>化合物与式<Ⅲ>化合物混合溶于惰性有机溶剂中反应；
(2)再将步骤(1)所得产物溶于甲醇水混合溶剂中，加入亚硝酸钠和盐酸反应，即得结构式<Ⅰ>化合物；
其中，R、R1、R2、X、Y和Z的定义同在所述具有结构式<Ⅰ>化合物中的定义一致；A为Cl、Br或I；M为碱金属或碱土金属，优选为Ca2+/2。
结合下述反应路线，可更清楚的理解本发明的制备方法：
其中，式<Ⅱ>化合物的制备，可参考EP0113106、WO9310097、Structure-ActivityRelationships of Spontaneous Nitric Oxide Releasers,FK409and its Derivatives【SHINICHI FUKUYAMA,YOSHIMI HIRASAWA,YASUKO KATO.THE JOURNAL OF PHARMACOLOGYAND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS,1997,282(1):236-242.】、New reagents forcontrolled release of nitric oxide structure-stability relationships【MasayukiKato,Shlgetaka Nishino,Mitsuko Ohno.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1996,6(1):33-38.】提供的方法。
合成路线通式例举：
当X为O，Z为O时，R、R1、R2、Y定义同权利要求1所述，其中Cl可以被Br或I取代，取代一步原料Cl-Y-Cl的Y两端可以为不同的卤素。合成路线如下：
合成路线一：以烯醛(Ⅳ)为原料，通过经典的Wittig-Horner反应得烯化产物(Ⅴ)，再经还原、取代得中间体(Ⅶ)，(Ⅶ)与他汀盐(Ⅲ)反应得中间体(Ⅷ)，最后通过硝化-亚硝化反应得到的目标产物(Ⅰ)。
当X为NH，Z为O时，R、R1、R2、Y定义同权利要求1所述，其中Cl可以被Br或I取代，取代一步原料Cl-Y-Cl的Y两端可以为不同的卤素。目标化合物(Ⅰ)的合成步骤中有一步需要将中间体(Ⅵ)的羟基变成氨基，此步骤用到一个经典的Mitsunobu反应，合成路线如下：
合成路线二：以烯醛(Ⅳ)为原料，通过经典的Wittig-Horner反应得烯化产物(Ⅴ)，再经还原得(Ⅵ)，(Ⅵ)经过Mitsunobu反应得中间体Ⅵ-1，Ⅵ-1通过还原得中间体Ⅵ-2，与中间连接链反应得Ⅵ-3，再与他汀盐(Ⅲ)反应得中间体Ⅷ-1，最后通过硝化-亚硝化反应得到的目标产物(Ⅰ)。
本发明的另外一个目的在于提供包含上述本发明化合物或者所述盐或者所述化合物的异构体或立体异构体或者它们的混合物的药物组合物，该药物组合物还包含药学意义上可接受的载体。通过知晓本发明化合物的药学特性，本领域人员可知，将其与药学意义上可接受的载体组合后所得的药物组合物是非常容易的。
本发明上述药物组合物的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、注射剂或栓剂中的一种。
附图说明
图1为实施例7化合物释放NO总量随时间变化图
具体实施方式
实施例1
(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-己酸乙酯的合成
冰浴、氮气保护下，向150ml的无水THF溶液中加入重量浓度为60％的NaH(4.8g，120mmol)，搅拌均匀，再滴加磷酰基乙酸三乙酯(20.16g，90mmol)和(E)-2-乙基-2-烯-丁醛(5g，51mmol)的无水THF(20ml)混合溶液，搅拌15分钟后，撤出冰浴，升至室温搅拌反应4.5h。反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/30)分离得5.0g无色油状物。
实施例2
(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-己醇的合成
室温、避光条件下，向氢化锂铝(0.742g，19.52mmol)的无水乙醚(100ml)混悬液中，逐滴加入实施例1所得产物[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-己酸乙酯(5.0g，29.76mmol)]的乙醚溶液，搅拌反应2h后，TLC显示仍有原料存在，补加约0.4g氢化锂铝，搅拌3小时后处理。用乙酸乙酯箤灭反应，过滤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，采用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/4)得2.71g无色透明油状物。
实施例3
[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-氯-丁酸己酯的合成
冰浴中，向实施例2所得产物(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-己醇(2.87g，22.78mol)的三乙胺/二氯甲烷(100ml/150ml)混合液中，滴加4-氯-丁酰氯(6.8g，0.0482mol)，冰浴下搅拌反应4h，反应液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，再用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产物，采用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/30)，得4.3g无色透明油状物。
ESI-MS：231.7(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：6.18(1H，d)；5.64(1H，m)；5.55(1H，q)；4.62(2H，d)；3.60(2H，t)；2.51(2H，t)；2.23(2H，q)；2.10(2H，m)；1.72(3H，d)；0.99(3H，t)。
实施例4
[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺羰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸酯基}-丁酸己酯的合成
将实施例3所得产物[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1]-4-氯-丁酸己酯(0.2103g，0.91mmol)、阿托伐他汀钙(1,16g，1.0mmol)、DMF(25ml)混合，加入适量催化剂KI，室温搅拌30h，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得64.4mg油状物。
ESI-MS：753.9(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.20-7.14(9H，m)；7.06(2H，d)；7.02-6.96(3H，m)；6.87(1H，s)；6.18(1H，d)；5.63(1H，m)；5.56(1H，q)；4.62(2H，d)；4.15(2H，t)；4.15-4.04(2H，m)；4.00-3.91(1H，m)；3.78-3.68(2H，m)；3.69-3.62(1H，m)；3.61-3.55(1H，m)；2.48-2.36(2H，m)；2.41(2H，t)；2.23(2H，q)；1.98(2H，m)；1.75-1.60(2H，m)；1.72(3H，d)；1.59-1.42(2H，m)；1.53(6H，d)；0.99(3H，t)。
实施例5
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺羰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸酯基}-丁酸己酯的合成
将上一步的产物[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺羰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸酯基}-丁酸己酯(0.6635g，0.88mmol)、NaNO2(0.36g，5.28mmol)、甲醇15ml、水10ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(1.13ml，6.5mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)得104.2mg浅黄色油状物。
ESI-MS：829.9(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.27-7.12(9H，m)；7.06(2H，d)；7.02-6.96(3H，m)；6.87(1H，s)；6.02(1H，s)；5.15(1H，q)；4.75(2H，t)；4.22-4.06(4H，m)；3.98-3.92(1H，m)；3.80-3.65(2H，m)；3.56(2H，t)；2.48-2.36(2H，m)；2.42(2H，t)；2.20(2H，m)；1.98(2H，m)；1.75-1.60(2H，m)；1.72(3H，d)；1.59-1.42(2H，m)；1.53(6H，d)；1.06(3H，t)。
以下实施例6-10采用类似的方法合成得到。
实施例6
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸己酯的合成
将[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸己酯(0.5219g，0.85mmol)、NaNO2(0.35g，5.1mmol)、甲醇24ml、水9ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(0.68ml，4.08mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得62.1mg浅黄色油状物。
ESI-MS：692.2(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.96(1H，d)；7.59(1H，t)；7.36-7.28(2H，m)；7.21-7.13(4H，m)；6.63(1H，d)；6.03(1H，s)；5.57(1H，dd)；5.16(1H，q)；4.76(2H，t)；4.40(1H，s)；4.24-4.09(2H，m)；4.14(2H，m)；3.82(1H，s)；3.32(1H，s)；2.50-2.24(2H，m)；2.44(2H，t)；2.20(2H，q)；2.02(2H，m)；1.72(3H，d)；1.64-1.42(2H，m)；1.35-1.24(1H，m)；1.08-0.95(4H，m)，1.07(3H，t)。
实施例7
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸己酯的合成
将[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸己酯(0.4g，0.6mmol)、NaNO2(0.5g，7.2mmol)、甲醇24ml、水9ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(0.96ml，5.76mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得84.3mg浅黄色油状物。
ESI-MS：752.8(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.63(2H，t)；7.08(2H，t)；6.62(1H，d)；6.00(1H，s)；5.44(1H，dd)；5.17(1H，q)；5.00(2H，t)；4.46(1H，s)；4.19(1H，S)；4.17(2H，t)；3.56(3H，s)；3.51(3H，s)；3.39-3.32(1H，m)；2.54(2H，t)；2.51-2.26(2H，m)；2.20(2H，q)；2.10(2H，m)；1.73(3H，d)；1.61-1.44(2H，m)；1.25(6H，d)；1.07(3H，t)。
实施例8
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺羰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸酯基}-丁酸辛酯的合成
将[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺羰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸酯基}-丁酸辛酯(1.6g，2.05mmol)、NaNO2(0.85g，12.3mmol)、甲醇30ml、水20ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(1.67ml，10mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得0.2367g浅黄色油状物。
ESI-MS：857.9(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.20-7.12(9H，m)；7.06(2H，d)；7.02-6.97(3H，m)；6.87(1H，s)；6.05(1H，s)；5.00(1H，q)；4.74(2H，s)；4.22-4.06(4H，m)；3.98-3.90(1H，m)；3.79-3.66(2H，m)；3.57(2H，m)；2.46-2.38(2H，m)；2.43(2H，t)；2.29-2.20(1H，m)；2.18(2H，q)；1.97(2H，m)；1.92-1.82(1H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.59-1.42(2H，m)；1.53(6H，d)；1.38(2H，m)；1.05(3H，t)；0.98(3H，t)。
实施例9
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸辛酯的合成
将[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸辛酯(1.4g，2.18mmol)、NaNO2(0.9g，13.06mmol)、甲醇30ml、水20ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(1.67ml，10mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得0.3408g浅黄色油状物。
ESI-MS：720.8(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.96(1H，d)；7.59(1H，t)；7.36-7.28(2H，m)；7.21-7.13(4H，m)；6.63(1H，d)；6.06(1H，s)；5.57(1H，dd)；5.00(1H，q)；4.76(2H，t)；4.40(1H，s)；4.24-4.09(2H，m)；4.15(2H，m)；3.82(1H，s)；3.32(1H，s)；2.53(2H，t)；2.50-2.24(2H，m)；2.30-2.12(1H，m)；2.20(2H，q)；1.99(2H，m)；1.96-1.82(1H，m)；1.64-1.42(2H，m)；1.39(2H，m)；1.35-1.24(1H，m)；1.08-0.95(4H，m)；1.06(3H，m)；0.98(3H，t)。
实施例10
(4-乙基-2-肟基-5-硝基-3-烯-1-基)-4-{(3R,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-烯-庚 酸酯基}-丁酸辛酯的合成
将[(E,E)-4-乙基-2,4-二烯-1-基]-4-{(3R,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸酯基}-丁酸辛酯(0.6g，0.85mmol)、NaNO2(0.35g，5.11mmol)、甲醇15ml、水10ml混合，向上述混合液中缓慢滴加6NHCl(0.84ml，5mmol)，室温搅拌30min，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱层析(酯/环己烷＝1/1)，得38.6mg浅黄色油状物。
ESI-MS：780.8(M+1)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：7.65(2H，t)；7.09(2H，t)；6.64(1H，d)；6.03(1H，s)；5.45(1H，dd)；5.01(1H，t)；4.76(2H，s)；4.46(1H，s)；4.19(1H，s)；3.60(2H，t)；3.57(3H，s)；3.52(3H，s)；3.40-3.34(1H，m)；2.52-2.39(2H，m)；2.46(2H，t)；2.43-2.41(2H，q)；2.40-2.16(2H，m)；2.05-1.98(1H，m)；1.82-1.74(1H，m)；1.61-1.44(2H，m)；1.39(2H，m)；1.26(6H，d)；1.11(3H，t)；0.97(3H，t)。
实施例11
NO释放活性测定
目标化合物通过亚硝酸盐-硝酸盐法进行NO释放活性测定。有 机硝酸酯类NO供体需在含巯基化合物如L-半胱氨酸或谷胱甘肽等的参与下才能释放NO，因其释放NO的机制是在助释剂的作用下通过巯基对硝酸酯基团的N原子进行亲和进攻，从而释放NO。与有机硝酸酯类或其他类NO供体不同，根据以上讨论的FK409类供体NO释放机制，目标化合物的NO释放无需在含巯基化合物的参与下进行，仅需在弱碱性条件即可。文献【FUKUYAMA S,HIRASAWAY,COX D,et al.Acceleration ofNitric Oxide(NO)Release from FK409,aSpontaneous NO Releaser,in the Presence of Sulfhydryl-bearing Compounds[J].Pharm Res,1995,12(12):1948-1952.】报道在含巯基化合物的参与下，该类供体NO释放也可明显加速。释放出的NO化学性质活泼，在水溶液或富氧条件下很容易被氧化成亚硝酸盐，再发生重氮化、偶合反应产生玫瑰红色的化合物，该偶联产物在548nm波长处具有特定强吸收峰，通过紫外吸收测定，从而间接测定目标化合物释放NO的量。
分别测试实施例5～实施例10的目标化合物，测试浓度为0.1mmol/l，测得紫外吸收数据，通过标准溶液回归方程换算成NO浓度见表2。
表2：不同时间(min)测定目标化合物释放NO的浓度(C/10-5mol/l)
从表2可以看出FK409类NO供体型他汀衍生物释放NO具有一定的梯度，在5～8小时内随时间的增长，释放NO的总量在增加。对实施例7的数据进行作图，如图1所示，图中所述“化合物7”为实施例7所得物。
以实施例5～实施例10的6个目标化合物在6小时内释放NO的总量计算释放百分率见表2：
表2：目标化合物体外释放NO百分率(％)
表中，左栏的数字代表某一实施例所得物，如“6”代表实施例6所得物。
从表2可看出化合物6(实施例6所得物)释放NO百分率比其他衍生物要高，能在较长时间内仍具有NO释放活性。
该类NO供体型他汀衍生物虽然释放NO百分率有差异，但在较长时间内均具有释放活性，这种特性对于增长潜在药物在体内代谢的半衰期，延长作用时间具有重要的研究意义。

Claims (10)

1.一种具有通式<Ⅰ>所示的化合物：
其中，R1、R2各自独立的为C1～C10的直链或支链的烷基或烷氧基，或者结构；优选的，所述R1、R2各自独立的为C1～C6的直链或支链的烷基或烷氧基，更优选的，R1、R2各自独立的为C1～C4的直链或支链的烷基或烷氧基，最好各自独立的为异丙基或乙基；
X、Z各自独立的为O、S、NH或NR3；R3是C1-C10的直链或支链烷基，优选为甲基；
Y为具有如下任一含义的二价基团：
a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；
b)-R4-R5-R6-；其中，R4、R6为羰基或磺酰基，R5的定义同a)；
c)
其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R4、R6的定义同b)中所述；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R7取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；
优选的，所述T包括如下结构中的一种：
R为他汀残基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述他汀残基包括如下结构式中的一种：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为如下述中的一种：
4.权利要求1～3任一项所述化合物的药学意义上可接受的盐，其特征在于，所述盐包括将所述化合物与无机碱、有机碱、无机酸或者有机酸结合形成的盐，所述盐包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸包括乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
5.权利要求1～3任一项所述化合物的异构体或立体异构体或者它们的混合物，所述立体异构体包括纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、内消旋体或外消旋体。
6.权利要求1或2中具有结构式<Ⅰ>化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将式<Ⅱ>化合物与式<Ⅲ>化合物混合溶于惰性有机溶剂中反应；
(2)再将步骤(1)所得产物溶于甲醇水混合溶剂中，加入亚硝酸钠和盐酸反应，即得结构式<Ⅰ>化合物；
其中，R、R1、R2、X、Y和Z的定义同在所述具有结构式<Ⅰ>化合物中的定义一致；A为Cl、Br或I；M为碱金属或碱土金属，优选为Ca2+/2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂包括DMF、DMSO、THF、苯、甲苯或多卤代脂肪族的碳氢化合物，将式<Ⅱ>化合物与式<Ⅲ>化合物反应时，温度为0℃～80℃，反应时间为0.5～50小时，优选的，所述式<Ⅱ>化合物与式<Ⅲ>化合物的摩尔比为1:1～2；
和/或，
所述加入亚硝酸钠和盐酸反应时，温度为0～30℃，反应时间为0.5～3小时；
优选的，所述甲醇水混合溶剂的重量浓度为10％～50％，所述盐酸的重量浓度为37％；更优选的，步骤(1)所得产物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1～10，步骤(1)所得产物与重量浓度为37％的盐酸的摩尔比为1:1～8。
8.权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4所述的盐或权利要求5所述物质在制备具有抗炎、抗血小板聚集、抗血栓形成、降低胆固醇、甘油三酯水平、提高HDL-C水平中至少一种作用的药物方面的用途。
9.包含权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4所述的盐或权利要求5所述物质的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学意义上可接受的载体。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、注射剂或栓剂中的一种。
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