CN107085044A - 气相色谱法分离检测阿戈美拉汀中间体有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法快速分离检测阿戈美拉汀中间体有关物质苄胺的方法，该方法采用在聚二甲基硅氧烷聚合物中键合5%苯基的弱极性毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定阿戈美拉汀中间体中苄胺的含量，从而达到对阿戈美拉汀中间体纯度的有效控制，进而实现阿戈美拉汀的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，检测限低，耐用性好，且操作简单快捷。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定阿戈美拉汀中间体有关物质的方法。
背景技术
阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺(5-HT)2C受体拮抗剂，阿戈美拉汀对重度抑郁症(MMD)疗效明显，不良反应小，能有效调整生物节律、改善睡眠质量。阿戈美拉汀中间体化学名为（7-甲氧基-1萘基）乙腈，分子式为C13H11NO，结构式为：
。
分离测定阿戈美拉汀中间体有关物质，可以保证合成阿戈美拉汀过程中反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，在阿戈美拉汀的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。合成阿戈美拉汀中间体工艺中引入的有机杂质有苄胺，其分子式为C7H9N，结构式为：
。
苄胺有毒，对人体有潜在危害，选择合适的分析方法，准确地分离和测定阿戈美拉汀中间体有关物质苄胺，对提高阿戈美拉汀质量、保证用药安全具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离、检测合成阿戈美拉汀中间体工艺中引入的有机杂质苄胺的方法，从而达到对阿戈美拉汀中间体纯度和质量的有效控制，进而保证阿戈美拉汀的质量及用药安全性。
本发明所述的一种分离、测定阿戈美拉汀中间体有关物质的方法，是采用气相色谱分析技术，选用合适的溶剂将样品溶解，根据待分析杂质的结构及理化性质，选用甲基聚硅氧烷类色谱柱和氢火焰离子化检测器。
上述所说的溶剂可以为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、Phenomenex或Restek等品牌。
上述所说的色谱柱为在聚二甲基硅氧烷聚合物中键合5%苯基的弱极性毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取阿戈美拉汀中间体适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含阿戈美拉汀中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取苄胺适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含苄胺100μg的溶液，作为对照品溶液；
2）设置进样口温度为200~250℃，载气流速为2.0~4.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度60°C，恒温2~8℃，以每分钟10~30°C的升温速率至220°C，恒温1~5min，检测器温度为250~320℃，分流比为10:1~50:1；
3）取1）中供试品溶液和对照品溶液各1.0～3.0μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，采用外标法计算阿戈美拉汀中间体中苄胺的含量。
其中：气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的气相色谱仪为岛津（2010plus）气相色谱仪。
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.0μm）；
进样口温度：200℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：4.0mL/min；
分流比：20:1；
进样体积：1μL；
柱箱升温程序：
。
本发明采用气相色谱法，选用聚二甲基硅氧烷聚合物中键合5%苯基的弱极性毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.0μm），能快速有效地分离测定阿戈美拉汀中间体中有机杂质苄胺，解决了合成阿戈美拉汀中间体工艺中引入的有机杂质苄胺的分离测定问题，从而达到对阿戈美拉汀纯度和质量的有效控制，结果见附图1~6。
附图说明
图1：实施例1时溶剂（无水乙醇）的气相色谱图；
图2：实施例1时阿戈美拉汀中间体的气相色谱图；
图3：实施例1时苄胺的气相色谱图；
图4：实施例1时加入苄胺的阿戈美拉汀中间体样品气相色谱图；
图5：实施例2时苄胺的气相色谱图；
图6：实施例3时苄胺的气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的阿戈美拉汀中间体中苄胺检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：岛津 2010 plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.0μm）；
进样口温度：200℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：4.0mL/min；
分流比：20:1；
进样体积：1μL；
柱箱升温程序：
。
实验步骤
取阿戈美拉汀中间体适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含阿戈美拉汀中间体100mg的溶液，作为阿戈美拉汀中间体样品溶液；取苄胺适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含苄胺100μg的溶液，作为对照品溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算阿戈美拉汀中间体中苄胺的含量。结果见附图1~4，图1为空白溶液色谱图；图2为阿戈美拉汀中间体样品溶液色谱图；图3中保留时间10.417 min的色谱峰为苄胺；图4为加入苄胺的阿戈美拉汀中间体样品气相色谱图。图1~图4表明：本发明提供的方法能快速有效地分离测定阿戈美拉汀中间体有关物质苄胺，并可以准确进行定量检测，从而达到对阿戈美拉汀中间体纯度和质量的有效控制。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：岛津 2010 plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.0μm）；
进样口温度：205℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：4.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL；
柱箱升温程序：
。
实验步骤
取苄胺适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含有苄胺100μg的溶液，作为对照品溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间10.398min的色谱峰为苄胺。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：岛津 2010 plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.00μm）；
进样口温度：200℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：4.2mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL；
柱箱升温程序：
。
实验步骤
取苄胺适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含有苄胺100μg的溶液，作为对照品溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图6，图6中保留时间10.347 min的色谱峰为苄胺。
本发明对所述阿戈美拉汀中间体有关物质苄胺分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性实验
取阿戈美拉汀中间体及苄胺适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含阿戈美拉汀中间体及苄胺的供试品溶液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图1~图4可知，在此条件下苄胺峰形良好，与相邻峰之间分离度良好，溶剂和阿戈美拉汀中间体其他杂质均不干扰苄胺的测定。
进样重复性试验
取一定浓度的苄胺供试品溶液，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法进样重复性良好。
。
定量限与检测限
取苄胺适量，精密称定，用无水乙醇溶解样品，配制成一定响应值的贮备液，再精密量取贮备液适量，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。苄胺定量限和检测限数据如下表所示：
。
线性
取阿戈美拉汀中间体的杂质苄胺适量，精密称定，分别用无水乙醇溶解，配制成苄胺贮备液；精密量取苄胺贮备液，分别稀释成0.5μg/mL、50μg/mL、105μg/mL和155μg/mL浓度的苄胺供试品溶液，将各溶液按实施例1的色谱条件进样考察，结果见下表：
。
准确度
取苄胺适量，精密称定，分别用无水乙醇溶解，配制成苄胺贮备液；精密量取苄胺贮备液适量，用无水乙醇稀释，分别配成85μg/mL、105μg/mL和125μg/mL浓度的准确度试验溶液。取阿戈美拉汀中间体约100mg，分别用上述不同浓度的准确度试验溶液1mL溶解，作为不同浓度水平的供试品溶液，各浓度水平供试品溶液平行配制3份；另取阿戈美拉汀中间体约100mg，加入1mL 无水乙醇溶解，作为空白样品溶液。将上述溶液按实施例1的色谱条件进样考察，图4为105μg/mL供试品溶液（即阿戈美拉汀中间体中加入苄胺）的色谱图，保留时间为10.417min的色谱峰为苄胺，进样结果见下表：
。
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下，苄胺保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
Claims (7)
1.一种用气相色谱法分离检测阿戈美拉汀中间体有关物质苄胺的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品及苄胺溶解，根据苄胺的结构及理化性质，选用甲基聚硅氧烷类色谱柱和氢火焰离子化检测器。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为乙醇、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent、Phenomenex或Restek的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为在聚二甲基硅氧烷聚合物中键合5%苯基的弱极性毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取阿戈美拉汀中间体适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含阿戈美拉汀中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取苄胺适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中含苄胺100μg的溶液，作为对照品溶液；
2）设置进样口温度为200~250℃，载气流速为2.0~4.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度60°C，恒温2~8℃，以每分钟10~30°C的速率升温至220°C，恒温1~5min，检测器温度为250~320℃，分流比为10:1~50:1；
3）取1）中供试品溶液和对照品溶液各1.0～3.0μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，采用外标法计算阿戈美拉汀中间体中苄胺的含量。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
。
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2017
- 2017-03-27 CN CN201710186971.3A patent/CN107085044A/zh active Pending
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