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CN107073115A - 用免疫调节化合物与抗体组合治疗多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents

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CN107073115A
CN107073115A CN201580056904.9A CN201580056904A CN107073115A CN 107073115 A CN107073115 A CN 107073115A CN 201580056904 A CN201580056904 A CN 201580056904A CN 107073115 A CN107073115 A CN 107073115A
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安詹·沙库塔
穆罕默德·侯赛因
克里斯蒂安·雅克
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Celgene Corp
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Abstract

公开了治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法。具体方法包括向接受了自体干细胞移植的患者施用免疫调节化合物，例如来那度胺或泊马度胺，以及抗CS1抗体，例如埃罗妥珠单抗。

Description

用免疫调节化合物与抗体组合治疗多发性骨髓瘤的方法
1.发明领域
本发明涉及通过施用一种或多种免疫调节化合物组合一种或多种抗体来治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法。确切地说，本发明涉及用免疫调节化合物来那度胺(lenalidomide)组合抗CS1抗体如埃罗妥珠单抗(elotuzumab)治疗接受了自体干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法。本发明还涉及药物组合物及给药方案。
2.发明背景
2.1.癌症的病理学
癌症主要有以下特征：来源于给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵袭邻近组织，或者恶性细胞淋巴或血源性扩散至局部淋巴结及远端部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，以微小的肿瘤发生前改变起始，在某些条件下可能发展成肿瘤。肿瘤性病变可以无性发展并且侵袭、生长、转移及异质的能力逐渐增加，尤其是在肿瘤细胞逃脱宿主的免疫监督的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
医学文献中详细描述了众多的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳癌、脑癌及肠癌。随着一般人群年龄增长，新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于日光的人群)的增多，癌症的发病率持续攀升。因此，迫切需要能够用于治疗癌症患者的新方法和新组合物。
许多类型的癌症与新血管的形成关联，这一过程称为血管生成。肿瘤诱发的血管生成所涉及的机制中有若干种已经得到阐明。这些机制中的最直接的机制是肿瘤细胞中具有血管生成特性的细胞因子的分泌。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)及TNF-α。或者，肿瘤细胞可以通过产生蛋白酶，随后分解储存一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。还可以通过募集炎症性细胞(特别是巨噬细胞)，随后这些细胞释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)，间接地诱导血管生成。
多种其它疾病和病症也与非所需的血管生成关联，或以非所需的血管生成为特征。举例来说，众多疾病和医学病况，包括但不限于，眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、虹膜红变(房角血管新生)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、过敏性疾病、纤维化、关节炎及自体免疫疾病中牵涉到血管生成增加或不受调控。此类疾病和病况的实例包括但不限于：糖尿病性视网膜病变；早产儿视网膜病变；角膜移植物排斥反应；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织形成及增生性玻璃体视网膜病变。
因此，可以控制和/或抑制非所需血管生成或者抑制包括TNF-α在内的某些细胞因子的产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病况。
多发性骨髓瘤是骨髓中浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并且在免疫功能中起到关键作用。然而，这些细胞不受控制地生长导致骨痛和骨折、贫血、感染及其它并发症。多发性骨髓瘤是第二大最常见血液恶性疾病，不过多发性骨髓瘤的确切成因尚未可知。多发性骨髓瘤使血液、尿液及器官中蛋白质，包括但不限于M蛋白以及其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白的含量升高。M蛋白，单克隆蛋白质的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的一种特别异常的蛋白质，而且可以见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中。
多发性骨髓瘤在临床上最突出的症状是骨骼症状，包括骨痛。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，使钙从骨骼溶出，引起溶骨性病变；血钙过多是另一症状。破骨细胞刺激因子，又称细胞因子，可以防止细胞凋亡，或骨髓瘤细胞死亡。百分之五十的患者在诊断时可通过放射线检测到骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其它常见临床症状包括多神经病、贫血、粘滞性过高、感染及肾功能不全。
众所周知，骨髓基质细胞支持多发性骨髓瘤疾病的进展及对化学疗法的抗性。破坏多发性骨髓瘤细胞与基质细胞之间的相互作用是多发性骨髓瘤化学疗法的另一目标。
在过去十年里，新颖治疗剂，特别是免疫调节药物，如来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)，使多发性骨髓瘤患者的反应率明显增加并延长无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。然而，在许多的多发性骨髓瘤患者中存在长期低于骨髓(BM)形态学、蛋白质免疫固定电泳及轻链定量的灵敏度的残留疾病水平，即使是在这些患者实现完全反应(CR)之后也是如此，并且最终将引起疾病的复发。骨髓瘤的微小残留疾病(minimal residualdisease，MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因素并且被视为改善对有效治疗的鉴别的代用试验终点，尤其是对于一线试验来说，这些试验现需要5到10年的随访来鉴别存活期差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留疾病(MRD)在预测PFS和OS以及作出治疗决定方面提供了预后意义。骨髓瘤的微小残留疾病(MRD)的检测可以在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，有10-4个或更少细胞被视为MRD阴性，并且有10-4个或更多细胞呈MRD阳性。10-4的MRD阈值最初是基于技术能力，但现在可通过流式细胞术进行定量MRD检测达到10-5，并且通过高通量测序达到10-6。Rawstron等人,Blood.2015；125(12):1932-1935(2015)。测量MRD的方法包括聚合酶链反应(PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。有关MRD的分析法，例如基于克隆型特征测量的分析也描述于颁予Faham等人的美国专利号8,628,927中，该案以引用的方式并入本文中。
2.2.治疗癌症的方法
当前的癌症疗法可能涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤细胞(参见例如，Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第IV节)。目前，癌症疗法还可以涉及生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对于患者来说都存在明显缺点。举例来说，手术可能因患者的健康问题而无法实施，或可能无法被患者接受。另外，手术可能无法完全去除肿瘤组织。放射疗法只有在肿瘤组织对于放射展现的敏感性高于正常组织时有效。放射疗法通常还会引起严重副作用。激素疗法很少作为单一药剂给与。尽管激素疗法会有效，但其通常用于在其它治疗去除了大多数癌细胞之后防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法的数量有限并且可能产生副作用，如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、发冷及疲劳)、消化道问题或过敏反应。
就化学疗法来说，有多种化学治疗剂可用于治疗癌症。大多数癌症化学治疗剂通过抑制DNA合成直接起作用，或通过抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸前体的生物合成以防止DNA复制和伴随的细胞分裂来间接起作用。Gilman等人,Goodman and Gilman’s:ThePharmacological Basis of Therapeutics,第十版(McGraw Hill,New York)。
尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法具有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第10节,1998。几乎所有的化学治疗剂都是有毒的，而且化学疗法引起显著并且通常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有抗性的细胞通常被证实对其它药物具有抗性，即使这些药剂是通过与特定治疗中所用的药物不同的机制起作用。这一现象称为多向耐药性或多药物抗性。由于存在药物抗性，故许多癌症证实是难以用标准化学治疗方案治疗的。
与非所需的血管生成有关或以非所需的血管生成为特征的其它疾病或病况也难以治疗。不过，已经提出一些化合物，如鱼精蛋白、肝素及类固醇类可用于治疗某些特定疾病。Taylor等人,Nature297:307(1982)；Folkman等人,Science 221:719(1983)；及美国专利号5,001,116和4,994,443。已经提出用沙利度胺(Thalidomide)及其某些衍生物治疗此类疾病和病况。颁予D’Amato的美国专利号5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948及6,114,355。
仍特别需要治疗、预防及管理癌症(例如多发性骨髓瘤)及与非所需的血管生成有关或以非所需的血管生成为特征的其它疾病和病况，同时减少或避免与常规疗法有关的毒性和/或副作用的安全而有效的方法。
2.3.免疫调节药物
已经进行了多项研究，旨在提供能够安全而有效地用于治疗与TNF-α异常产生有关的疾病的化合物。参见例如，Marriott,J.B.等人,Expert Opin.Biol.Ther.1(4):1-8(2001)；G.W.Muller等人,Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996)；及G.W.Muller等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674(1998)。一些研究的焦点集中在针对通过LPS刺激的PBMC有效抑制TNF-α产生的能力选择的一组化合物。L.G.Corral等人,Ann.Rheum.Dis.58:(增刊I)1107-1113(1999)。这些称为免疫调节药物(Celgene Corporation)的化合物不仅显示对TNF-α的有效抑制作用，而且还明显抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12的产生。LPS诱导的IL6也受到免疫调节化合物抑制，不过是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激剂。同前。免疫调节药物的具体实例包括但不限于，颁予G.W.Muller等人的美国专利号6,281,230和6,316,471中所描述的被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
用于本文提供的方法的化合物包括但不限于，颁予G.W.Muller等人的美国专利号6,281,230和6,316,471中所描述的被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。本文公开的又其它特定化合物属于美国专利号6,395,754、6,555,554、7,091,353；美国公布号2004/0029832；及国际公布号WO98/54170中所公开的异吲哚-酰亚胺类别，各案以引用的方式并入本文中。
沙利度胺以及如来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物在多发性骨髓瘤、淋巴瘤以及如骨髓增生异常综合症等其它血液疾病的患者中显示出明显反应。参见Galustian C等人,Expert Opin Pharmacother.,2009,10:125-133。这些药物展现广谱活性，包括抗血管生成特性、调节促炎性细胞因子、共刺激T细胞、增加NK细胞毒性、直接抗肿瘤作用及调节干细胞分化。
举例来说，沙利度胺、来那度胺及泊马度胺是作为治疗新诊断的患者、无法进行化学疗法或移植的晚期疾病患者以及复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤的重要选择出现。来那度胺与地塞米松(dexamethasone)的组合被批准用于治疗接受过至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者。泊马度胺也被批准用于治疗接受过包括来那度胺和硼替佐米(bortezomib)在内的至少两种先前疗法并且在完成最后一次疗法的60天时或60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。第3期临床试验证实了泊马度胺与地塞米松的组合在先前疗法后治疗复发性和/或难治性多发性骨髓瘤方面的功效。美国专利号7,968,569和8,198,262公开了多发性骨髓瘤的治疗，该案公开内容特此整体并入。
3.发明概述
本发明一方面涵盖治疗、管理及预防先前接受了干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法。这些方法包括向需要此治疗、管理或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，与治疗有效量的抗体组合。
在某些实施方案中，该免疫调节化合物具有下式：
(即，来那度胺)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该化合物是游离碱。在其它实施方案中，该化合物是药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。在一个优选实施方案中，该化合物是水合物。
在某些实施方案中，该免疫调节化合物具有下式：
(即，泊马度胺)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该化合物是游离碱。在其它实施方案中，该化合物是药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。在一个优选实施方案中，该化合物是游离碱。在一个优选实施方案中，该化合物是来那度胺。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发难治性多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，该方法包括周期性施用该化合物。在一个优选实施方案中，在28天周期内，施用该化合物21天，随后停药七天。
在某些实施方案中，该化合物的施用量是每天1至约50mg。在某些实施方案中，施用每天1至约50mg量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一些实施方案中，该化合物的施用量是每天2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。在一些实施方案中，施用每天2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约25mg。在一个优选实施方案中，施用每天约25mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约20mg。在一个优选实施方案中，施用每天约20mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约15mg。在一个优选实施方案中，施用每天约15mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在另一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约10mg。在另一个优选实施方案中，施用每天约10mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约5mg。在一个优选实施方案中，施用每天约5mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。在一个优选实施方案中，化合物的施用量是每天约2.5mg。在一个优选实施方案中，施用每天约2.5mg的量的所述化合物，与抗体，优选埃罗妥珠单抗组合。
在某些实施方案中，该化合物口服施用。在某些实施方案中，该化合物口服施用，而在组合疗法期间，该抗体不口服施用。在一些实施方案中，该化合物以胶囊或片剂形式施用。胶囊可以包含约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的所述化合物。片剂可以包含约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的所述化合物。胶囊可以包含约2.5mg的所述化合物。片剂可以包含约2.5mg的所述化合物。胶囊可以包含约5mg。片剂可以包含约5mg的所述化合物。胶囊可以包含约10mg的所述化合物。片剂可以包含约10mg的所述化合物。胶囊可以包含约15mg的所述化合物。片剂可以包含约15mg的所述化合物。胶囊可以包含约20mg的所述化合物。片剂可以包含约20mg的所述化合物。胶囊可以包含约25mg的所述化合物。片剂可以包含约25mg的所述化合物。在某些实施方案中，除所述化合物外，胶囊还包含无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
在某些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗体是抗CS1抗体。在一些实施方案中，抗CS1抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CS1抗体是单克隆抗体，该化合物优选是来那度胺或泊马度胺。在一些实施方案中，抗CS抗体是人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CS抗体是人源化单克隆抗体，该化合物优选是来那度胺或泊马度胺。在一个优选实施方案中，抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。在一个优选实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗，该化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗体是抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，抗CD20抗体是奥奴珠单抗(obinutuzumab)在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是奥奴珠单抗在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是利妥昔单抗(rituximab)(例如)。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是利妥昔单抗(例如)。在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是替伊莫单抗在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是托西莫单抗(tositumomab)在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是托西莫单抗在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是奥法木单抗(ofatumumab)在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是奥法木单抗在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是AME-133v(奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab))。在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是AME-133v(奥卡妥珠单抗)。在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是奥瑞珠单抗。在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是TRU-015。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是TRU-015。在另一个特定实施方案中，抗CD20抗体是IMMU-106(维妥珠单抗(veltuzumab))。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗CD20抗体是IMMU-106(维妥珠单抗)。与抗CD20抗体组合施用的化合物是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是拉伯利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)。在一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是拉伯利珠单抗(MK-3475)。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是BMS-936559。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是BMS-936559。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(MPDL3280A)。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是匹利珠单抗(CT-011)。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是派姆单抗(pembrolizumab)在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是派姆单抗在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是Medi7436。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是Medi7436。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558)。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是纳武单抗(BMS-936558)。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是MDX-1106。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是MDX-1106。在另一个特定实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是ONO-4538。在另一个特定实施方案中，与所述化合物一起施用的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是ONO-4538。与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗KIR抗体。在一些实施方案中，该抗KIR抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗KIR抗体是IPH2101。与该抗KIR抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗CD40抗体。在一些实施方案中，该抗CD40抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗CD40抗体是SGN‐40(达西珠单抗(dacetuzumab))。在另一个特定实施方案中，该抗CD40抗体是HCD122(鲁卡木单抗(lucatumumab))。与该抗CD40抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗IGF1‐R抗体。在一些实施方案中，该抗IGF1‐R抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗IGF1‐R抗体是CP751,871(芬妥木单抗(figitumumab))。与该抗IGF1‐R抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗DKK‐1抗体。在一些实施方案中，该抗DKK‐1抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗DKK‐1抗体是BHQ880。与该抗DKK‐1抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗FGFR3抗体。在一些实施方案中，该抗FGFR3抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗FGFR3抗体是PRO‐001。与该抗FGFR3抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗CD56抗体。在一些实施方案中，该抗CD56抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗CD56抗体是IMGN901(洛伏珠单抗(lorvotuzumab))。与该抗CD56抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗RANKL抗体。在一些实施方案中，该抗RANKL抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗RANKL抗体是地诺单抗(denosumab)。与该抗RANKL抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗IL-6抗体。在一些实施方案中，该抗IL-6抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗IL-6抗体是司妥昔单抗(siltuximab)。与该抗IL-6抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗CD138抗体。在一些实施方案中，该抗CD138抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗CD138抗体是BT062(英妥昔单抗(indatuximab))。与该抗CD138抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，与该化合物一起施用的抗体是抗CD38抗体。在一些实施方案中，该抗CD38抗体是单克隆抗体。在一个特定实施方案中，该抗CD38抗体是达雷木单抗(daratumumab)。与该抗CD38抗体组合施用的化合物优选是来那度胺或泊马度胺。
在某些实施方案中，所述抗体每周或隔周以约1至约1000mg的量静脉内施用。在一个优选实施方案中，埃罗妥珠单抗以10mg/kg IV溶液形式施用。在另一个优选实施方案中，埃罗妥珠单抗是在28天周期的第1天、第8天、第15天、第22天(第1和2周期)，以及在28天周期的第1天和第15天(第3周期及以后)每周施用。
在某些实施方案中，干细胞移植是自体干细胞移植。在其它实施方案中，干细胞移植是造血干细胞移植或外周血干细胞移植。在其它实施方案中，干细胞移植是造血干细胞移植。在其它实施方案中，干细胞移植是外周血干细胞移植。
在某些实施方案中，患者在接受干细胞移植之前接受了所述化合物、蛋白酶体抑制剂或两者的治疗。在一个特定实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米或卡非佐米(carfilzomib)。在一个特定实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。在一个特定实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。
在某些实施方案中，在施用所述化合物之前，将患者鉴别为微小残留疾病阳性(MRD(+))。在其它实施方案中，在施用所述化合物之前，将患者鉴别为MRD阴性(MRD(-))。
在又其它实施方案中，免疫调节化合物另外与常用于治疗、预防或管理癌症的第二活性剂或疗法组合施用。此类第二活性剂的实例描述于第4.2节中。具体实例包括但不限于，蛋白酶体抑制剂，如埃沙佐米(ixazomib)和玛瑞佐米(marizomib)；免疫调节剂，如环磷酰胺；疫苗，如Prevnar；检查点抑制剂，如PD-L1抑制剂；及表观遗传调节剂，如阿扎胞苷(azacitidine)。此类常规疗法的实例包括但不限于，手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法及免疫疗法。具体实例包括但不限于，细胞疗法，如CAR T细胞免疫疗法。
本发明另一方面涵盖包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药及抗体的药物组合物、单一单位剂型、剂量方案及试剂盒。
4.发明详述
本发明的一个实施方案涵盖治疗、管理或预防多发性骨髓瘤的方法，这些方法包括向需要此治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的第4.1节中所描述的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，与治疗或预防有效量的抗体组合。术语“与……组合”或“与……一起施用”在本发明的含义内包括以混合物形式施用、使用独立配制物同时施用及以任何次序连续施用。
可以与本发明的化合物组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。此类抗体的实例包括但不限于，曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、喷妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、依决洛单抗(edrecolomab)及G250。免疫调节化合物还可以与抗TNF-α抗体合并或组合使用。
抗体优选是抗CS1抗体，并且更优选是人源化单克隆抗CS1抗体。在一个特定实施方案中，抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
所述抗体还优选是抗CD20抗体，如奥奴珠单抗利妥昔单抗(例如)、替伊莫单抗托西莫单抗奥法木单抗AME-133v(奥卡妥珠单抗)、奥瑞珠单抗、TRU-015或IMMU-106(维妥珠单抗)。
所述抗体还优选是抗PD-L1抗体，如拉伯利珠单抗(MK-3475)、BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)、匹利珠单抗(CT-011)、派姆单抗Medi7436、纳武单抗(BMS-936558)、MDX-1106或ONO-4538。
所述抗体也可以是抗KIR抗体，如IPH2101；抗CD40抗体，如SGN‐40(达西珠单抗)、HCD122(鲁卡木单抗)；抗IGF1‐R抗体，如CP751,871(芬妥木单抗)；抗DKK‐1抗体，如BHQ880；抗FGFR3抗体，如PRO‐001；抗CD56抗体，如IMGN901(洛伏珠单抗)；抗RANKL抗体，如地诺单抗；抗IL-6抗体，如司妥昔单抗；抗CD138抗体，如BT062(英妥昔单抗)；或抗CD38抗体，如达雷木单抗。
在本实施方案所涵盖的特定方法中，免疫调节化合物是与埃罗妥珠单抗组合施用于接受了自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者。在更特定的方法中，患者在进行自体干细胞移植之前，在诱导疗法中接受了免疫调节化合物、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米或卡非佐米)或二者的治疗。
本发明所涵盖的方法可以包括施用治疗或预防有效量的一种或多种额外活性剂(即，第二活性剂)或其它治疗、管理或预防多发性骨髓瘤的方法。第二活性剂包括小分子和大分子(例如蛋白质)，其实例提供于本文中；以及干细胞。可以与免疫调节化合物和抗体的施用组合使用的方法或疗法包括但不限于，手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法及目前用于治疗、预防或管理癌症或与非所需的血管生成有关或以非所需的血管生成为特征的疾病和病况的其它非药物类疗法。
本发明还涵盖可以用于本文所公开的方法的药物组合物(例如单一单位剂型)或试剂盒。特定药物组合物或试剂盒包含免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及抗体。
4.1免疫调节化合物
本发明中使用的化合物包括外消旋、立体异构体富集或立体异构体纯的免疫调节化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物及前药本发明中使用的化合物优选是分子量低于约1,000g/mol的小有机分子，而不是蛋白质、肽、寡聚核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“免疫调节化合物”(CelgeneCorporation)涵盖明显抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并且部分抑制IL6产生的小有机分子。特定免疫调节化合物论述于下。
TNF-α是在急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎症性细胞因子。TNF-α负责细胞内的多种不同信号传导事件。TNF-α可以在癌症中起到致病作用。不受理论限制，本发明的免疫调节化合物所引起的生物作用之一是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物增进TNF-αmRNA的降解。
另外，不受理论限制，本发明中使用的免疫调节化合物还可以是T细胞的有效共刺激剂，并且以剂量依赖性方式明显增加细胞增殖。本发明的免疫调节化合物对CD8+T细胞亚群具有的共刺激作用还高于对CD4+T细胞亚群的共刺激作用。此外，这些化合物优选具有抗炎特性，并且有效共刺激T细胞。
本发明的免疫调节化合物的具体实例包括但不限于，被取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美国专利号5,929,117中所公开的那些；1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利号5,874,448中所描述的那些；美国专利号5,798,368中所描述的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉；1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物及EM-12)，包括但不限于，美国专利号5,635,517中所公开的那些；及美国专利号5,698,579和5,877,200中所公开的一类非多肽环状酰胺；沙利度胺的类似物和衍生物，包括沙利度胺的水解产物、代谢物、衍生物及前驱物，如颁予D’Amato的美国专利号5,593,990、5,629,327及6,071,948中所描述的那些；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物及前驱物，及被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美国专利号6,281,230和6,316,471中所描述的那些；异吲哚酰亚胺化合物，如2001年10月5日提交的美国专利申请号09/972,487、2001年12月21日提交的美国专利申请号10/032,286及国际申请号PCT/US01/50401(国际公布号WO 02/059106)中所描述的那些。本文标识的专利和专利申请各自的完整内容以引用的方式并入本文中。本发明的免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它特定免疫调节化合物包括但不限于，如美国专利号5,635,517中所描述的在苯并环中经氨基取代的1-氧代-和1,3二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，该案以引用的方式并入本文中。这些化合物具有结构I：
其中X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，并且R2是氢或低级烷基尤其是甲基。特定免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；及
1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它特定免疫调节化合物属于一类被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和被取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349或6,476,052，及国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公布号WO 98/03502)中所描述的那些，各案以引用的方式并入本文中。此类代表性化合物具有下式：
其中R1是氢或甲基。在一个独立实施方案中，本发明涵盖使用这些化合物的对映异构纯形式(例如光学纯(R)或(S)对映异构体)。
本发明的又其它特定免疫调节化合物属于美国专利申请号10/032,286和09/972,487，以及国际申请号PCT/US01/50401(国际公布号WO 02/059106)中所公开的异吲哚-酰亚胺类别，各案以引用的方式并入本文中。代表性化合物具有式II：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物及立体异构体混合物，其中：
X和Y之一是C＝O并且另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1–C8)烷基、(C3–C7)环烷基、(C2–C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基–(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基–(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基–N(R6)2、(C1-C8)烷基–OR5、(C1-C8)烷基–C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’或(C1-C8)烷基–O(CO)R5；
R2是H、F、苯甲基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3’独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基–(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基–(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基–N(R6)2、(C1-C8)烷基–OR5、(C1-C8)烷基–C(O)OR5、(C1-C8)烷基–O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基–OR5、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基–(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基–(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基或(C2-C5)杂芳基；
R6在每次出现时独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基–C(O)O–R5，或R6基团可以连接形成杂环烷基；
n是0或1；并且
*表示手性碳中心。
在特定式II化合物中，当n是0时，则R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基–(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基–N(R6)2、(C1-C8)烷基–OR5、(C1-C8)烷基–C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基–O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；并且
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基–(C1–C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基–(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基–N(R6)2、(C0-C8)烷基–NH–C(O)O–R5、(C1-C8)烷基–OR5、(C1-C8)烷基–C(O)OR5、(C1-C8)烷基–O(CO)R5或C(O)OR5；并且其它变量具有相同定义。
在其它特定式II化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它特定式II化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苯甲基。
在其它特定式II化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苯甲基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或
在式II化合物的另一实施方案中，R1是
其中Q是O或S，并且R7在每次出现时独立地是H、(C1-C8)烷基、苯甲基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在其它特定式II化合物中，R1是C(O)R3。
在其它特定式II化合物中，R3是(C0–C4)烷基–(C2–C5)杂芳基、(C1–C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基–OR5。
在其它特定式II化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它特定式II化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它特定式II化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以被(C1-C4)烷基、芳基或苯甲基置换。
本发明的又其它特定免疫调节化合物属于美国专利申请号09/781,179、国际公布号WO 98/54170及美国专利号6,395,754中所公开的异吲哚-酰亚胺类别，各案以引用的方式并入本文中。代表性化合物具有式III：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物及立体异构体混合物，其中：
X和Y之一是C＝O并且另一个是CH2或C＝O；
R是H或CH2OCOR’；
(i)R1、R2、R3或R4各自彼此独立地是卤代、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5并且R1、R2、R3或R4中的其余部分是氢；
R5是氢或具有1至8个碳的烷基；
R6氢、具有至8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R’是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间-亚苯基或对-亚苯基，或-(Cn H2n)-，其中n的值是0至4；
R8和R9各自彼此独立地是氢或具有1至8个碳原子的烷基，或R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2[X]X1CH2CH2–，其中[X]X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、具有1至8个碳原子的烷基或苯基；并且
*表示手性碳中心。
本文提供的方法和组合物中使用的化合物在本文中通称为“5-取代的喹唑啉酮化合物”。本文提供的特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于，如美国专利号7,635,700和2012年9月13日公布的美国专利公布号2012/0230983中所描述的那些化合物，各案以引用的方式整体并入本文中。在一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(I)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R1是：氢；卤代；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRa，其中Ra是：氢；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；-(CH2)n-(6至10元芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤代；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；-C(O)-(CH2)n-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是：氢；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤代；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R2是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R3是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(II)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R4是：氢；卤代；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；
R5是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R6是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是卤基。在另一个实施方案中，R4是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R4是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R4是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，R5是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R5是苯基。在另一个实施方案中，R5是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R5是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R6是氢。在另一个实施方案中，R6是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的化合物涵盖以上描述的R4、R5、R6及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是甲氧基。在另一个实施方案中，R4是-CF3。在另一个实施方案中，R4是F或Cl。
在另一个特定实施方案中，R5是甲基。在另一个实施方案中，R5是-CF3。
5-取代的喹唑啉酮化合物的具体实例包括但不限于来自表A的那些：
表A.
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(III)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
Rd是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；
-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；或
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基。
R7是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R8是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，Rd是氢。在另一个实施方案中，Rd是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re和Rf如上文所描述。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R7是氢。在另一个实施方案中，R7是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R7是苯基。在另一个实施方案中，R7是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R7是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R8是氢。在另一个实施方案中，R8是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的Rd、R7、R8及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R7是甲基。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rd是NH2。在另一个实施方案中，Rd是-C(O)-CH2-O-(C1-C6)烷基。
5-取代的喹唑啉酮化合物的具体实例包括但不限于来自表B的那些：
表B.
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(IV)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
Rg是：
-(CH2)n-(6至10元芳基)；
-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh是：
6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤基；
(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R9是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R10是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，Rg是-(CH2)n-(6至10元芳基)。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基如上文所描述任选被取代。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-NHRh，其中Rh是如上文所描述任选被取代的6至10元芳基。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)。
在一个实施方案中，R9是氢。在另一个实施方案中，R9是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R9是苯基。在另一个实施方案中，R9是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R9是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的Rg、R9、R10及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R9是甲基。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-苯基或-C(O)-CH2-苯基，其中该苯基任选被甲基、-CF3和/或卤基取代。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-NH-苯基，其中该苯基任选被甲基、-CF3和/或卤基取代。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于来自表C的那些：
表C.
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
本文提供的特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于，6-、7-或8-取代的喹唑啉酮化合物，如美国专利申请公布号US 2009/0093504中所描述的那些，该案完整内容以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(V)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R1是氢；
R2、R3及R4各自独立地是：氢；卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRa，其中Ra是：氢；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；-(CH2)n-(6至10元芳基)；-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，所述烷基本身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基本身任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；-C(O)-(CH2)n-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是：氢；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤基；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；或两个R1-R4一起可以形成5或6元环，所述环任选被以下一个或多个基团取代：卤基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；及任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；
R5是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R6是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(VI)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R7是：氢；卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRd，其中Rd是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
-(CH2)n-(6至10元芳基)；
-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；
-C(O)-(CH2)n-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
6至10元芳基，所述芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；
(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R8是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R9是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(VII)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R10是：氢；卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；
R11是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R12是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是卤基。在另一个实施方案中，R10是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R10是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R10是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，R11是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R11是苯基。在另一个实施方案中，R11是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R12是氢。在另一个实施方案中，R12是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的R10、R11、R12及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R10是卤基。在另一个实施方案中，R10是羟基。在另一个实施方案中，R10是甲基。
在另一个特定实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，R11是甲基。
在另一个特定实施方案中，R12是氢。在另一个实施方案中，R12是甲基。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于来自表D的那些：
表D.
在另一个实施方案中，本文提供式(VIII)的5-取代的喹唑啉酮化合物：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
Rg是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
-(CH2)n-(6至10元芳基)；
-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；
-C(O)-(CH2)n-NRhRi，其中Rh和Ri各自独立地是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤基；
(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R13是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R14是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，Rg是氢。在另一个实施方案中，Rg是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rg是-(CH2)n-(6至10元芳基)。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基如上文所描述任选被取代。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-NRhRi，其中Rh和Ri如以上所描述。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)。
在一个实施方案中，R13是氢。在另一个实施方案中，R13是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R13是苯基。在另一个实施方案中，R13是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R13是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R14是氢。在另一个实施方案中，R14是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的Rg、R13、R14及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，Rg是氢，并且n是0或1。在另一个实施方案中，Rg是-C(O)-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rg是任选被一个或多个甲基、卤基和/或(C1-C6)烷氧基取代的-C(O)-苯基。
在另一个特定实施方案中，R13是甲基。在另一个实施方案中，R14是氢。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于来自表E的那些：
表E.
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(IX)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R15是：氢；卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或-(CH2)nNHRj，其中Rj是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
-(CH2)n-(6至10元芳基)；
-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；
-C(O)-(CH2)n-NRkRl，其中Rk和Rl各自独立地是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤基；
(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R16是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R17是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，R15是氢。在另一个实施方案中，R15是卤基。在另一个实施方案中，R15是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R15是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R15是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R15是-(CH2)nNHRj。在R15是-(CH2)nNHRj的一个实施方案中，Rj是氢。在另一个实施方案中，Rj是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rj是-(CH2)n-(6至10元芳基)。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基如上文所描述任选被取代。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(CH2)n-NRkRl，其中Rk和Rl如以上所描述。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)。
在一个实施方案中，R16是氢。在另一个实施方案中，R16是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R16是苯基。在另一个实施方案中，R16是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R16是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R17是氢。在另一个实施方案中，R17是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的R15、R16、R17及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R15是甲基。在另一个实施方案中，R15是卤基。在另一个实施方案中，R15是-CF3。在另一个实施方案中，R15是-(CH2)nNHRj。
在R15是-(CH2)nNHRj的一个具体实施方案中，Rj是氢，并且n是0或1。在R15是-(CH2)nNHRj的另一个实施方案中，Rj是-C(O)-(O)-(C1-C6)烷基。
在一个特定实施方案中，R16是氢。在另一个实施方案中，R16是甲基。在另一个特定实施方案中，R17是氢或甲基。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于来自表F的那些：
表F.
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(X)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R18是：氢；卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
-(CH2)nNHRm，其中Rm是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
-(CH2)n-(6至10元芳基)；
-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤基；-SCF3；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)；
-C(O)-(CH2)n-NRnRo，其中Rn和Ro各自独立地是：
氢；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
6至10元芳基，任选被以下一个或多个基团取代：卤基；
(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤基取代；或
(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤基取代；
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)；
R19是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R20是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，R18是氢。在另一个实施方案中，R18是卤基。在另一个实施方案中，R18是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R18是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R18是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R18是-(CH2)nNHRm。在R28是-(CH2)nNHRs的一个实施方案中，Rs是氢。在另一个实施方案中，Rm是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rm是-(CH2)n-(6至10元芳基)。在另一个实施方案中，Rm是-C(O)-(CH2)n-(6至10元芳基)或-C(O)-(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中该芳基或杂芳基如上文所描述任选被取代。在另一个实施方案中，Rs是-C(O)-(C1-C8)烷基，其中该烷基任选被一个或多个卤基取代。在另一个实施方案中，Rm是-C(O)-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。在另一个实施方案中，Rm是-C(O)-(CH2)n-NRnRo，其中Rn和Ro如以上所描述。在另一个实施方案中，Rm是-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Rm是-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6至10元芳基)。
在一个实施方案中，R19是氢。在另一个实施方案中，R19是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R19是苯基。在另一个实施方案中，R19是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R19是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R20是氢。在另一个实施方案中，R20是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的R18、R19、R20及n的任何组合。
在一个特定实施方案中，R18是甲基。在另一个实施方案中，R18是卤基。在另一个实施方案中，R18是羟基。在另一个实施方案中，R18是-CF3。
在一个特定实施方案中，R19是氢。在另一个实施方案中，R19是甲基。在另一个特定实施方案中，R20是氢。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于来自表G的那些：
表G.
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性5-取代的喹唑啉酮化合物具有式(XI)：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物及立体异构体，其中：
R21是氢；
R22、R23及R24各自独立地是：卤基；-(CH2)nOH；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；或
R21-R24中的两个一起形成5至6元环，其任选被以下一个或多个基团取代：卤基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；及任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基；
R25是：氢；-(CH2)nOH；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；
R26是：氢；或任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；并且
n是0、1或2。
在一个实施方案中，R22-R24中的两个是卤基。在另一个实施方案中，R22-R24中的两个是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R22-R24中的两个是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中，R22-R24之一是卤基，并且R22-R24中的另一个是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R22-R24之一是卤基，并且R22-R24中的另一个是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R22-R24之一是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基，并且R22-R24中的另一个是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R22-R24中的两个一起形成5至6元环。在一个特定实施方案中，R22和R23一起形成5至6元环。在一个特定实施方案中，R22和R23一起形成苯环。在另一个实施方案中，由R22和R23形成的环任选被以下一个或多个基团取代：卤基；任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基；及任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R25是氢。在另一个实施方案中，R25是-(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方案中，R25是苯基。在另一个实施方案中，R25是任选被一个或多个卤基取代的-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R25是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R26是氢。在另一个实施方案中，R26是任选被一个或多个卤基取代的(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
本文提供的5-取代的喹唑啉酮化合物涵盖以上描述的R21、R22、R23、R24、R25、R26及n的任何组合。
特定5-取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于：
在一个实施方案中，5-取代的喹唑啉酮化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
描述的所有5-取代的喹唑啉酮化合物可以是商购的，或是根据本文公开的专利或专利公布中所描述的方法制备的。另外，可以使用已知拆分剂或手性色谱柱以及其它标准合成有机化学技术不对称合成或拆分得到光学纯度5-取代的喹唑啉酮化合物。
应注意，如果描绘的结构与提供给该结构的名称之间不一致，则应当以描绘的结构为准。此外，如果未例如用粗线或虚线指示一种结构或一种结构的一部分的立体化学，则该结构或该结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。
本文提供的又其它特定免疫调节药物属于美国专利申请公布号US 2009/0142297中所公开的5-取代的异吲哚化合物类别，该案的完整内容以引用的方式并入本文中。代表性化合物具有式XI：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体及前药，其中：
n是0或1；
X是CH2、C＝O或C＝S；
R1是：
a)-(CH2)mR3或-CO(CH2)mR3，其中
m是0、1、2或3；并且
R3是任选被一个或多个卤素取代的5-10元芳基或杂芳基；
b)–C＝YR4，其中
Y是O或S；并且
R4是：(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；(C0-C10)烷基-(5至10元杂芳基或杂环)，所述杂芳基或杂环任选被(C1-C6)烷基、卤素、氧代、(C1-C6)烷氧基或-Z-(C1-C6)烷基中的一个或多个基团取代，其中Z是S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；(C0-C10)烷基-(5至10元芳基)，所述芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤素；(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z是S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷基-CO-O-R12，其中R12是H或(C1-C6)烷基；或
c)–C＝ZNHR6，其中
Z是O或S；并且
R6是：(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；5至10元芳基或杂芳基，其任选被以下一个或多个基团取代：卤素；氰基；(C1-C6)亚烷基二氧基；(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷硫基，其自身任选被一个或多个卤素取代；并且
R2是H或(C1-C6)烷基。
代表性化合物具有下式：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体及前药，其中：
n是0或1；
X是CH2或C＝O；
R7是-(CH2)mR9，其中m是0、1、2或3，并且R9是任选被一个或多个卤素取代的5-10元芳基或杂芳基；并且
R8是H或(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，X是C＝O。在另一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，m是2。在另一个实施方案中，m是3。
在一个实施方案中，R9是5-10元芳基。在某些特定实施方案中，R9是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在一个实施方案中，R9是5-10元杂芳基。在某些特定实施方案中，R9是呋喃基或苯并呋喃基。
在一个实施方案中，R8是H。在另一个实施方案中，R8是(C1-C6)烷基。在某些特定实施方案中，R8是甲基。
本发明涵盖以上实施方案的所有组合。
实例包括但不限于，以下所列的那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
其它代表性化合物具有下式：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体及前药，其中：
X是CH2或C＝O；
Y是O或S；
R10是：(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；(C0-C10)烷基-(5至10元杂芳基或杂环)，所述杂芳基或杂环任选被以下一个或多个基团取代：(C1-C6)烷基，其自身被一个或多个卤素取代；卤素；氧代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z是S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；(C0-C10)烷基-(5至10元芳基)，所述芳基任选被以下一个或多个基团取代：卤素；(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z是S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷基-CO-O-R12，其中R12是H或(C1-C6)烷基；并且
R11是H或(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，X是CH2。在另一个实施方案中，X是C＝O。
在一个实施方案中，Y是O。在另一个实施方案中，Y是S。
在一个实施方案中，R10是(C1-C10)烷基。在某些特定实施方案中，R10是(C5-C10)烷基。在某些特定实施方案中，R10是戊基或己基。
在一个实施方案中，R10是(C1-C10)烷氧基。在某些特定实施方案中，R10是(C5-C10)烷氧基。在某些特定实施方案中，R10是戊氧基或己氧基。
在一个实施方案中，R10是5至10元杂芳基。在某些特定实施方案中，R10是噻吩基或呋喃基。
在一个实施方案中，R10是任选被一个或多个卤素取代的5至10元芳基。在某些特定实施方案中，R10是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在一个实施方案中，R10是任选被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的5至10元芳基或杂芳基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基自身任选被一个或多个卤素取代。在某些特定实施方案中，R10是被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基，所述(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基被一个或多个卤素取代。在某些特定实施方案中，R10是被甲基或甲氧基取代的苯基，所述甲基或甲氧基被1、2或3个卤素取代。
在一个实施方案中，R10是被-S-(C1-C6)烷基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R10是被–SO2-(C1-C6)烷基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基自身任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R10是(C1-C6)烷基-CO-O-R12，并且R12是(C1-C6)烷基。在一个特定实施方案中，R10是丁基-CO-O-tBu。
在一个实施方案中，R10是(C1-C6)烷基-CO-O-R12，并且R12是H。在一个特定实施方案中，R10是丁基-COOH。
在一个实施方案中，R11是H。在另一个实施方案中，R11是(C1-C6)烷基。在某些特定实施方案中，R11是甲基。
本发明涵盖以上实施方案的所有组合。
实例包括但不限于，下表J中所列的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或立体异构体：
表J.
其它实例包括但不限于，下表K中所列的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或立体异构体：
表K.
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
又其它代表性化合物具有下式：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体及前药，其中：
X是CH2或C＝O；
Y是O或S；
R13是：(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；5至10元芳基或杂芳基，其任选被以下一个或多个基团取代：卤素；氰基；(C1-C6)亚烷基二氧基；(C1-C6)烷氧基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷硫基，其自身任选被一个或多个卤素取代；并且
R14是H或(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，X是CH2。在另一个实施方案中，X是C＝O。
在一个实施方案中，Y是O。在另一个实施方案中，Y是S。
在一个实施方案中，R13是(C1-C10)烷基。在某些特定实施方案中，R13是(C1-C6)烷基。在某些特定实施方案中，R13是丙基、丁基、戊基或己基。
在一个实施方案中，R13是(C1-C10)烷氧基。
在一个实施方案中，R13是任选被氰基取代的5至10元芳基或杂芳基。在某些特定实施方案中，R13是任选被氰基取代的苯基。
在一个实施方案中，R13是任选被(C1-C6)亚烷基二氧基取代的5至10元芳基或杂芳基。在某些特定实施方案中，R13是任选被亚甲基二氧基取代的苯基。
在一个实施方案中，R13是任选被一个或多个卤素取代的5至10元芳基或杂芳基。在某些特定实施方案中，R13是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，R13是任选被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的5至10元芳基或杂芳基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基自身任选被一个或多个卤素取代。在某些特定实施方案中，R13是任选被甲基或甲氧基取代的苯基，所述甲基或甲氧基自身任选被1、2或3个卤素取代。
在另一个实施方案中，R13是任选被(C1-C6)烷硫基取代的5至10元芳基或杂芳基，所述(C1-C6)烷硫基自身任选被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，R14是H。在另一个实施方案中，R14是(C1-C6)烷基。在某些特定实施方案中，R14是甲基。
本发明涵盖以上实施方案的所有组合。
实例包括但不限于，下表L中所列的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
表L.
其它实例包括但不限于，下表M中所列的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
表M.
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
本文提供的又其它特定免疫调节药物属于美国专利号8,129,375中所公开的异吲哚啉化合物类别，该案完整内容以引用的方式并入本文中。代表性化合物具有式XIII：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是C(＝O)或CH2；
Y是O、氰胺基(N-≡N)或酰胺基(NH)；
m是整数0、1、2或3；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢、–NO2、C1-10烷基、C0-6烷基-(5至10元杂芳基)、C0-6烷基-(5至6元杂环基)、C0-6烷基-OH、C0-4烷基-NH2、–NHCO-C1-6烷基、–OR21或–(CH2-Z)0-2-(5至10元杂芳基)，其中各杂芳基和杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代；
R3是氢、卤素、–NO2、C0-6烷基-(5至10元杂芳基)、C0-6烷基-(5至6元杂环基)、C0-6烷基-OH、C0-4烷基-NH2、–NHCO-C1-6烷基、–OR21或–(CH2-Z)0-2-(5至10元杂芳基)，其中各杂芳基和杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代；
R21是C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至6元杂环基或–CO(CH2)0-2R22，其中所述芳基、杂芳基及杂环基各自任选被一个或多个C1-6烷基取代；
R22是–NH2或5至6元杂环基；并且
Z是CH2、NH或O；
条件是，当R1是氢时，则R2不是氢或C1-10烷基；
条件是，当Y是O时，则R3不是卤素；并且
条件是，当Y是O并且R3是卤素时，则R2是C0-6烷基-(5-6元杂环基)。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是C(＝O)。
在某些实施方案中，Y是O。在某些实施方案中，Y是氰胺基。在某些实施方案中，Y是酰胺基。
在某些实施方案中，Z是CH2。在某些实施方案中，Z是NH。在某些实施方案中，Z是O。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是任选被一个、两个或三个如本文所描述的取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是硝基。在某些实施方案中，R2是C1-10烷基。在某些实施方案中，R2是C0-6烷基-(5至10元杂芳基)，其中该杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R2是C0-6烷基-(5至6元杂环基)，其中该杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R2是C0-6烷基-OH。在某些实施方案中，R2是C0-4烷基-NH2。在某些实施方案中，R2是–NHCO-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是–OR21，其中R21如本文所描述。在某些实施方案中，R2是或–(CH2-Y)0-2-(5至10元杂芳基)，其中该杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R2是氢、氨基、乙酰胺基、羟基、硝基、氨基甲基、羟甲基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基、吗啉代甲基、(吡啶-4-基)甲基、(吡啶-4-基氧基)甲基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-氨基乙酰氧基或2-哌嗪-1-基乙酰氧基。
在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是硝基。在某些实施方案中，R3是C0-6烷基-(5至10元杂芳基)，其中该杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R3是C0-6烷基-(5至6元杂环基)，其中该杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R3是C0-6烷基-OH。在某些实施方案中，R3是C0-4烷基-NH2。在某些实施方案中，R3是–NHCO-C1-6烷基。在某些实施方案中，R3是–OR21，其中R21如本文所描述。在某些实施方案中，R3是或–(CH2-Y)0-2-(5至10元杂芳基)，其中该杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R3是氢、氨基、乙酰胺基、羟基、硝基、甲基、氨基甲基、羟甲基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基、吗啉代甲基、(吡啶-4-基)甲基、(吡啶-4-基氧基)甲基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-氨基乙酰氧基或2-哌嗪-1-基乙酰氧基。
在一个实施方案中，所述化合物选自下表Q中所列的那些：
表Q.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药及立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性化合物具有式XIV：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是C(＝O)或CH2；
m是整数0、1、2或3；
R4是C3-10环烷基、5至10元杂环基、5至10元杂芳基或C0-4烷基-NR41R42；其中环烷基、杂环基及杂芳基各自任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、-CO-NR43R44、-COOR45或C0-4烷基-C6-10芳基取代，其中该芳基自身可以任选被一个或多个卤素取代；并且
R41、R42、R43、R44及R45各自独立地是氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是C(＝O)。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，R4是任选被一个或多个(C1-6)烷基或C0-4烷基-C6-10芳基取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，R4是任选被一个或多个(C1-6)烷基或C0-4烷基-C6-10芳基取代的5至6元杂环基。在某些实施方案中，R4是C0-4烷基-NR41R42，其中R41和R42各自如本文所描述。
在某些实施方案中，R4是3-(N,N-二乙基氨基)丙基、4-乙酰胺基苯基、3-(2-氨基乙酰氧基)-4-甲基苯基、3-氨基甲基-4-甲基苯基、2-氨基甲基-5-甲基苯基、3-氨基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-甲基-3-硝基苯基、3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙酰氧基)-苯基、3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基、3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基、3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基、4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基、3-(吗啉代甲基)苯基、4-(吗啉代甲基)苯基、4-硝基苯基、苯基、3-(哌啶-4-基氧基)苯基、4-(吡啶-4-基)甲基苯基、4-((吡啶-4-基氧基)甲基)苯基、3-(吡啶-2-基氧基)苯基、3-苯氧基苯基、4-叔丁基环己基、顺-4-叔丁基环己基、反-4-叔丁基环己基、4-甲基环己基、顺-4-甲基环己基、反-4-甲基环己基、1-苯甲基哌啶-4-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-4-基、4-苯基环己基、顺-4-苯基环己基或反-4-苯基环己基。
在一个实施方案中，所述化合物选自下表R中所列的那些：
表R.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在又另一个实施方案中，代表性化合物具有式XV：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是C(＝O)或CH2；
m是整数0、1、2或3；
R5和R6各自独立地是：氢、卤基、C1-6烷基、氧代、-NO2，
C1-6烷氧基、-Z-C1-6烷基、C0-6烷基-(5至10元杂芳基)、C0-6烷基-(5至6元杂环基)、C0-6烷基-OH、C0-4烷基-NH2、–NHCO-C1-6烷基、–OR21或–(CH2-Y)0-2-(5至10元杂芳基)，
其中Z是S或SO2；
其中R21如上文所定义；
其中以上杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个C1-6烷基取代；并且
其中以上烷基或烷氧基可以任选被以下一个或多个基团取代：卤素；氰基；硝基；氨基；C1-6亚烷基二氧基；C1-6烷氧基，其自身任选被一个或多个卤素取代；或C1-6烷硫基，其自身任选被一个或多个卤素取代；
R7是–COR71或–PO(OR72)(OR73)；
R71是C1-10烷基、C6-10芳基或5至6元杂环基；其中烷基、芳基、杂环基可以任选被一个或多个氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或–COOR74取代；并且
R72、R73及R74各自独立地是氢或C1-10烷基。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是C(＝O)。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是卤基。在某些实施方案中，R5是氟或氯。
在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是卤基。在某些实施方案中，R6是氟或氯。
在某些实施方案中，R7是–COR41，其中R41如本文所定义。在某些实施方案中，R7是–PO(OR42))(OR43)，其中R42和R43各自如本文所描述。
在一个实施方案中，所述化合物选自下表S中所列的那些：
表S.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中
R5和R6如上文所定义。
在又另一个实施方案中，代表性化合物具有式XVI：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是C(＝O)或CH2；
n是整数0或1；
R8是氢或卤基；并且
R9是氢、氨基或5至10元杂芳基或杂环基；
条件是，当m是0时，R9不是氢。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是C(＝O)。
在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R8是卤基。在某些实施方案中，R8是氟或氯。
在某些实施方案中，R9是氢。在某些实施方案中，R9是氨基。在某些实施方案中，R9是5至10元杂芳基。在某些实施方案中，R9是5至10元杂环基。
在一个实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在又另一个实施方案中，代表性化合物具有式XVII：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是C(＝O)或CH2；
m是整数0、1、2或3；
R10和R11各自独立地是氢、卤基、C1-6烷基或C6-10芳基氧基，其中所述烷基和芳基各自任选被一个或多个卤基取代。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是C(＝O)。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，R10是氢。在某些实施方案中，R10是卤基。在某些实施方案中，R10是氟或氯。在某些实施方案中，R10是任选被一个或多个卤基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R10是任选被一个或多个卤基取代的C6-10芳基氧基。
在某些实施方案中，R11是氢。在某些实施方案中，R11是卤基。在某些实施方案中，R11是氟或氯。在某些实施方案中，R11是任选被一个或多个卤基取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R11是任选被一个或多个卤基取代的C6-10芳基氧基。
在一个实施方案中，所述化合物选自下表T中所列的那些：
表T.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在又另一个实施方案中，代表性化合物具有式XVIII：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：
X是CH2或C＝O；
m和n各自独立地是0或1；
p是0、1、2或3；
R81是任选被C1-6烷基取代的5至6元杂环基；并且
R82是氢或卤素。
在一个实施方案中，X是CH2。在另一个实施方案中，X是C＝O。
在一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，p是1。在另一个实施方案中，p是2。在另一个实施方案中，p是3。
在一个实施方案中，R81是5元杂环。在另一个实施方案中，5元杂环被C1-6烷基取代。在另一个实施方案中，R81是6元杂环。在另一个实施方案中，该6元杂环被C1-6烷基取代。
在一个实施方案中，R82是氢。在另一个实施方案中，R82是卤素。
在一个实施方案中，所述化合物选自下表U中所列的那些：
表U.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在又另一个实施方案中，代表性化合物具有下表V中的化学式：
表V.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
本文提供的又其它特定免疫调节药物属于美国专利申请公布号US 2011/0196150中所公开的4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物类别，该案完整内容以引用的方式并入本文中。代表性化合物具有式XIX：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X是C＝O或CH2；
R1是-Y-R3；
R2是H或(C1-C6)烷基；
Y是：6至10元芳基、杂芳基或杂环，其各自可以任选被一个或多个卤素取代；或键；
R3是：-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-O-芳基，其中芳基任选被以下一个或多个基团取代：(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中该烷基可以任选被一个或多个卤素取代；-(CH2)n-杂环、-O-(CH2)n-杂环或-(CH2)n-O-杂环，其中所述杂环任选被以下一个或多个基团取代：(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中该烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或-(CH2)n-杂芳基、-O-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-O-杂芳基，其中所述杂芳基任选被以下一个或多个基团取代：(C1-C6)烷基，其自身任选被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一个或多个卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；氘；6至10元芳基或杂芳基，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；-CONH2；或-COO-(C1-C6)烷基，其中该烷基可以任选被一个或多个卤素取代；并且n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，X是C＝O。在另一个实施方案中，C是CH2。
在一个实施方案中，R2是H。在另一个实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，Y是芳基。在另一个实施方案中，Y是杂芳基。在另一个实施方案中，Y是杂环。在另一个实施方案中，Y是键。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–O-(CH2)n-芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–O-(CH2)n-芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–O-(CH2)n-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-O-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-O-芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-O-芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-O-芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-杂环，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-杂环，所述–(CH2)n-杂环自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-杂环，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-杂环，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-杂环，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-杂环，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–O-(CH2)n-杂环，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–O-(CH2)n-杂环，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–O-(CH2)n-杂环，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–O-(CH2)n-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-杂环，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-杂环，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-O-杂环，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-O-杂环，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-O-杂环，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-O-杂环。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-杂环，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-杂芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-杂芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-杂芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–O-(CH2)n-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–O-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–O-(CH2)n-杂芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–O-(CH2)n-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–O-(CH2)n-杂芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，R3是未被取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-杂芳基，所述(C1-C6)烷基自身任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的–(CH2)n-O-杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氧代取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氨基取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羧基取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氰基取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个羟基取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个卤素取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个氘取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元芳基取代的–(CH2)n-O-杂芳基，所述6至10元芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个6至10元杂芳基取代的–(CH2)n-O-杂芳基，所述6至10元杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。取代在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-CONH2取代的–(CH2)n-O-杂芳基。在另一个实施方案中，R3是被一个或多个-COO-(C1-C6)烷基取代的–(CH2)n-O-杂芳基，其中所述烷基可以任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
涵盖可以由本文关于X、R1、R2、Y、R3及n提供的定义得到的所有特定组合。
在一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，Y是芳基。在另一个实施方案中，Y是苯基。
在另一个实施方案中，其中Y是苯基、R3是-(CH2)n-杂环。在一个实施方案中，所述杂环是吗啉代、哌啶基或吡咯烷基。
在一个实施方案中，Y是杂芳基。在另一个实施方案中，Y是10元杂芳基。在另一个实施方案中，Y是苯并[d]噻唑。在另一个实施方案中，Y是苯并呋喃。在另一个实施方案中，Y是喹啉。
在Y是杂芳基的另一个实施方案中，R3是-(CH2)n-杂环。在一个实施方案中，所述杂环是吗啉代、哌啶基或吡咯烷基。
在一个实施方案中，Y是键。在Y是键的另一个实施方案中，R3是-(CH2)n-杂环或-(CH2)n-杂芳基。
在一个实施方案中，实例包括但不限于下表W中所列的那些：
表W.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性化合物具有式(XX)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R4是未被取代的9至10元双环，所述双环是苯并噻唑、喹啉、异喹啉、萘、2,3-二氢-1H-茚、苯并[d][1,2,3]三唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[d]噁唑异吲哚啉或色满；条件是，如果所述双环是苯并呋喃或苯并噻吩，则该环不是通过2位连接至异吲哚环。
在一个实施方案中，R4是苯并噻唑。在另一个实施方案中，R4是喹啉。在另一个实施方案中，R4是异喹啉。在另一个实施方案中，R4是萘。在另一个实施方案中，R4是2,3-二氢-1H-茚。在另一个实施方案中，R4是苯并[d][1,2,3]三唑。在另一个实施方案中，R4是咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一个实施方案中，R4是苯并呋喃。在另一个实施方案中，R4是2,3-二氢苯并呋喃。在另一个实施方案中，R4是苯并噻吩。在另一个实施方案中，R4是苯并[d]噁唑异吲哚啉。在另一个实施方案中，R4是色满。
在一个实施方案中，具体实例包括但不限于下表X中所列的那些：
表X.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性化合物具有式(XXI)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X是CH2或C＝O；
R5、R6及R7各自独立地是氢、卤素、硝基、氨甲酰基、氨基、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基，所述烷基或烷氧基可以任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代；
R8是：任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基；任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的氨基；或任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的6至10元杂环；
R9和R10各自独立地是氢、6至10元芳基、-COO-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-CHO、-(C0-C6)烷基-COOH、-(C0-C6)烷基-NR9’R10’、-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或
R9与R10一起可以形成含有一个或多个杂原子的任选被取代的5至6元环；并且
R9’和R10’各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；
条件是，R5-R7都不能是氢；并且
条件是，如果R5-R7之一是氢并且R5-R7中的其余两个都是氯，则这两个氯原子不能在苯环的3位和4位上。
在一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，R5是卤素。在另一个实施方案中，R5是硝基。在另一个实施方案中，R5是氨甲酰基。在另一个实施方案中，R5是氨基。在另一个实施方案中，R5是-SO2R8。在另一个实施方案中，R5是–CONR9R10。在另一个实施方案中，R5是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R5是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R6是氢。在另一个实施方案中，R6是卤素。在另一个实施方案中，R6是硝基。在另一个实施方案中，R6是氨甲酰基。在另一个实施方案中，R6是氨基。在另一个实施方案中，R6是-SO2R8。在另一个实施方案中，R6是–CONR9R10。在另一个实施方案中，R6是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R6是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R7是氢。在另一个实施方案中，R7是卤素。在另一个实施方案中，R7是硝基。在另一个实施方案中，R7是氨甲酰基。在另一个实施方案中，R7是氨基。在另一个实施方案中，R7是-SO2R8。在另一个实施方案中，R7是–CONR9R10。在另一个实施方案中，R7是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R7是任选被一个或多个卤素、氨基、羟基或NR9R10取代的-(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R8是任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R8是任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的氨基。在另一个实施方案中，R8是任选被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基取代的6至10元杂环。
在一个实施方案中，R9是氢。在另一个实施方案中，R9是6至10元芳基。在另一个实施方案中，R9是-COO-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R9是-(C0-C6)烷基-CHO。在另一个实施方案中，R9是-(C0-C6)烷基-COOH。在另一个实施方案中，R9是-(C0-C6)烷基-NR9’R10’。在另一个实施方案中，R9是-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)。在另一个实施方案中，R9是-(C1-C6)烷基-OH。在另一个实施方案中，R9是-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R9是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R9是(C3-C6)环烷基。
在一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是6至10元芳基。在另一个实施方案中，R10是-COO-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R10是-(C0-C6)烷基-CHO。在另一个实施方案中，R10是-(C0-C6)烷基-COOH。在另一个实施方案中，R10是-(C0-C6)烷基-NR9’R10’。在另一个实施方案中，R10是-(C0-C6)烷基-(5至10元杂环)。在另一个实施方案中，R10是-(C1-C6)烷基-OH。在另一个实施方案中，R10是-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R10是(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R10是(C3-C6)环烷基。
在一个实施方案中，R9和R10一起形成5至6元环。在一个实施方案中，该环含有一个或多个杂原子。在一个实施方案中，所述杂原子选自由N、S及O组成的群组。
在一个实施方案中，R9’是氢。在另一个实施方案中，R9’是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R10’是氢。在另一个实施方案中，R10’是(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本文提供由R5-R10及R9’-R10’的任何组合得到的化合物。
在一个实施方案中，R5-R7之一是氢R5-R7并且中的其余两个是卤素。在一个实施方案中，R5-R7之一是氢并且R5-R7中的其余两个是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方案中，R5-R7之一是氢并且R5-R7中的其余两个是(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R5是氢，R6是卤素，并且R7是(C1-C6)烷氧基。
在一个实施方案中，R5-R7中的两个是氢并且R5-R7中的剩余一个是卤素。在一个实施方案中，R5-R7中的两个是氢并且R5-R7中的剩余一个是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方案中，R5-R7中的两个是氢并且R5-R7中的剩余一个是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，具体实例包括但不限于下表Y中所列的那些：
表Y.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性化合物具有式(XXII)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X是N或C；
Y是CH2或C＝O；
R11和R12各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、
-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳基、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C6)环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-COO(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氧代、3至10元杂环、6至10元杂芳基、-NHCO(C1-C6)烷基、-(CH2)n-苯基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2(C6-C10)芳基或-NR14R15，其中每一基团的烷基、芳基或杂芳基部分可以任选被一个或多个卤素、羟基或-(C1-C6)烷氧基取代；
R13是氢或-(C1-C6)烷基；
R14和R15各自独立地是氢或-(C1-C6)烷基；并且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，X是N。在另一个实施方案中，X是C。
在一个实施方案中，Y是CH2。在另一个实施方案中，Y是C＝O。
在一个实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，R11是-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R11是-(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R11是-(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R11是-CO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是-CO(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R11是-CO(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R11是-COO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是卤素。在另一个实施方案中，R11是羟基。在另一个实施方案中，R11是氧代。在另一个实施方案中，R11是3至10元杂环。在另一个实施方案中，R11是6至10元杂芳基。在另一个实施方案中，R11是-NHCO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是-(CH2)n-苯基。在另一个实施方案中，R11是-SO2(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R11是-SO2(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R11是-SO2(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R11是-NR14R15。在另一个实施方案中，R11的烷基、芳基或杂芳基部分被一个或多个卤素、羟基和/或-(C1-C6)烷氧基取代。
在一个实施方案中，R12是氢。在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷氧基。在另一个实施方案中，R12是-(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R12是-CO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R12是-CO(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R12是-CO(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R12是-COO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R12是卤素。在另一个实施方案中，R12是羟基。在另一个实施方案中，R12是氧代。在另一个实施方案中，R12是3至10元杂环。在另一个实施方案中，R12是6至10元杂芳基。在另一个实施方案中，R12是-NHCO(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R12是-(CH2)n-苯基。在另一个实施方案中，R12是-SO2(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R12是-SO2(C3-C6)环烷基。在另一个实施方案中，R12是-SO2(C6-C10)芳基。在另一个实施方案中，R12是-NR14R15。在另一个实施方案中，R12的烷基、芳基或杂芳基部分被一个或多个卤素、羟基和/或-(C1-C6)烷氧基取代。
在一个实施方案中，R13是氢。在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R14是氢。在另一个实施方案中，R14是-(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R15是氢。在另一个实施方案中，R15是-(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。在另一个实施方案中，n是3。
在一个实施方案中，本文提供由如上文所定义的X、Y、R11-R15及n的任何组合得到的化合物。
在一个实施方案中，具体实例包括但不限于下表Z中所列的那些：
表Z.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在另一个实施方案中，代表性化合物是下表AA中所列的那些：
表AA.
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，免疫调节化合物是：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。
最优选的本发明的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。所述化合物可以经由标准合成方法(参见例如，美国专利号5,635,517，以引用的方式并入本文中)获得。所述化合物可从Celgene Corporation(Warren,NJ)得到。4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)具有以下结构：
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)具有以下结构：
本发明的化合物可以是商购的或者根据本文公开的专利或专利公布中所描述的方法制备。另外，可以使用已知拆分剂或手性色谱柱以及其它标准合成有机化学技术不对称合成或拆分得到光学纯化合物。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”涵盖该术语所指化合物的无毒酸加成盐和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域中已知的有机和无机酸或碱的那些盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、顺丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩波酸、庚酸等。
呈酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可以用于制备此类酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐，即，含有药理学上可接受的阳离子的盐的那些碱，所述盐如但不限于，碱金属或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。适合有机碱包括但不限于，N,N-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸及普鲁卡因。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“前药”意思指一种化合物的衍生物，该衍生物可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应而提供所述化合物。前药的实例包括但不限于，包含生物可水解部分，如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲及生物可水解磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括了含–NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药可以典型地使用众所周知的方法，如1Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编辑,第5版,1995)，及Design of Prodrugs(H.Bundgaard编辑,Elselvier,New York 1985)中所描述的方法制备。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“生物可水解酰胺”、“生物可水解酯”、“生物可水解氨基甲酸酯”、“生物可水解碳酸酯”、“生物可水解酰脲”、“生物可水解磷酸酯”意思分别指一种化合物的这样一种酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不会干扰该化合物的生物活性，但可以赋予该化合物有益的体内特性，如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)不具有生物活性，但在体内转化成生物活性化合物。生物可水解酯的实例包括但不限于，低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、特戊酰基氧基甲基及特戊酰基氧基乙基酯)、内酯酰基酯(如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基及异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯及酰基氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。生物可水解酰胺的实例包括但不限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺及烷基氨基烷基羰基酰胺。生物可水解氨基甲酸酯的实例包括但不限于，低级烷基胺、被取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳香族胺，及聚醚胺。
本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，并且可以呈对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体混合物形式存在。本发明涵盖使用此类化合物的立体异构纯形式，以及使用这些形式的混合物。举例来说，本发明的方法和组合物中可以使用包含等量或不等量本发明的特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。这些异构体可以使用标准技术，如手性色谱柱或手性拆分剂不对称地合成或拆分。参见例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of CarbonCompounds (McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“立体异构纯”意思指包含一种化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。举例来说，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不含该化合物的相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含以重量计超过约80％的该化合物的一种立体异构体以及以重量计低于约20％的该化合物的其它立体异构体，更优选以重量计超过约90％的该化合物的一种立体异构体以及以重量计低于约10％的该化合物的其它立体异构体，甚至更优选以重量计超过约95％的该化合物的一种立体异构体以及以重量计低于约5％的该化合物的其它立体异构体，并且最优选以重量计超过约97％的该化合物的一种立体异构体以及以重量计低于约3％的该化合物的其它立体异构体。根据本发明的立体异构纯化合物包含以重量计超过约80％的该化合物的一种立体异构体，更优选以重量计超过约90％的该化合物的一种立体异构体，甚至更优选以重量计超过约95％的该化合物的一种立体异构体，并且最优选以重量计超过约97％的该化合物的一种立体异构体。除非另外指示，否则如本文所使用，术语“立体异构富集”意思指一种组合物包含以重量计超过约60％的一种化合物的一种立体异构体，优选以重量计超过约70％，更优选以重量计超过约80％的一种化合物的一种立体异构体。除非另外指示，否则如本文所使用，术语“对映异构纯”意思指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。类似地，术语"立体异构富集"意思指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。
本文还提供了本文所提供的化合物的同位素富集的类似物。先前利用一些药物种类已经证实了药剂的同位素富集(例如氘化)可以改善药物动力学(“PK”)、药效学(“PD”)及毒性特征。参见例如，Lijinsky等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等人,Metabolism,43:487(1994)；Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
不受任何特定理论限制，药物的同位素富集可以用于例如(1)减少或消除不想要的代谢物；(2)增加母体药物的半衰期；(3)减少达成所希望的作用所需的剂量数；(4)减少达成所希望的作用所需的剂量；(5)如果形成任何活性代谢物，则增加活性代谢物的形成；和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物用于组合疗法，不管该组合疗法是否是有意进行的。
一个原子经其同位素之一替代通常会导致化学反应的反应速率的改变。这一现象称为动力学同位素效应(“KIE”)。举例来说，如果C–H键在化学反应中的定速步骤(即，过渡态能量最高的步骤)期间断裂，则该氢被氘取代会使反应速率降低并且该过程将减慢。这一现象称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见例如，Foster等人,Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
DKIE的量值可以表示为给定反应中C-H键断裂的速率与相同反应中氘取代氢的速率之间的比率。DKIE可以在约1(无同位素效应)至极大数量，如50或超过50的范围内，意味着该反应比氘取代氢时的情形慢五十倍或超过五十倍。不受特定理论限制，较高的DKIE值可能部分归因于称为穿隧的现象，该现象是由不确定的原理引起的。穿隧归于氢原子的较小质量，而且是由于涉及质子的过渡态有时会在无所需活化能存在下形成而发生。由于氘的质量大于氢，故在统计学上，氘经历此现象的概率要小得多。
氚(“T”)是氢的一种放射性同位素，被用于研究、融合反应器、中子发生器及放射性药剂中。氚是核中具有2个中子并且原子量接近3的氢原子。它在自然环境中以极低浓度存在，最常以T2O形式存在。氚衰变较慢(半衰期＝12.3年)并且发射低能量β粒子，这种粒子无法穿透人皮肤的外层。内部暴露是与此同位素相关的主要危险，不过其必须大量摄入来引起明显健康风险。与氘相比较，在达到危险含量前消费的氚量较少。用氚(“T”)取代氢产生的键强于氘，而且得到从数值上看较大的同位素效应。
类似地，用同位素取代其它元素，包括但不限于，13C或14C取代碳；33S、34S或36S取代硫；15N取代氮；及17O或18O取代氧，将提供类似的动力学同位素效应。
为了从循环系统消除外来物质，如治疗剂，动物体内表达多种酶。此类酶的实例包括细胞色素P450酶("CYP")、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶及单胺氧化酶，用以与这些外来物质反应并将其转化成极性较高的中间物或代谢物供肾脏排泄。药物化合物的大部分的常见代谢反应中有一些涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物可以在生理条件下稳定或不稳定，并且可以相对于母体化合物具有大体上不同的药物动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于许多药物，此类氧化反应迅速。因此，这些药物通常需要施用多次剂量或较高日剂量。
相较于具有天然同位素组成的类似化合物，在本文提供的化合物的某些位置处同位素富集可以产生可检测的KIE，该KIE影响本文提供的化合物的药物动力学、药理学和/或毒理学特征。在一个实施方案中，在代谢期间，对C-H键裂解位点进行氘富集。
应注意，如果在描绘的结构与提供给该结构的名称之间不一致，则以描绘的结构为准。此外，如果未例如用粗线或虚线指示结构或一部分结构的立体化学，则该结构或该部分结构应解释为涵盖其所有立体异构体。
4.2组合疗法
可以与免疫调节化合物组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于，曲妥珠单抗贝伐单抗(AvastinTM)、喷妥珠单抗(OmnitargTM)、依决洛单抗及G250。免疫调节化合物还可以与抗TNF-α抗体合并或组合使用。
抗体优选是抗CS1抗体，并且更优选是人源化单克隆抗CS1抗体。在一个特定实施方案中，抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
所述抗体还优选是抗CD20抗体，如奥奴珠单抗利妥昔单抗(例如)、替伊莫单抗托西莫单抗奥法木单抗AME-133v(奥卡妥珠单抗)、奥瑞珠单抗、TRU-015或IMMU-106(维妥珠单抗)。
所述抗体还优选是抗PD-L1抗体，如拉伯利珠单抗(MK-3475)、BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)、匹利珠单抗(CT-011)、派姆单抗Medi7436、纳武单抗(BMS-936558)、MDX-1106或ONO-4538。
所述抗体也可以是抗KIR抗体，如IPH2101；抗CD40抗体，如SGN‐40(达西珠单抗)、HCD122(鲁卡木单抗)；抗IGF1‐R抗体，如CP751,871(芬妥木单抗)；抗DKK‐1抗体，如BHQ880；抗FGFR3抗体，如PRO‐001；抗CD56抗体，如IMGN901(洛伏珠单抗)；抗RANKL抗体，如地诺单抗；抗IL-6抗体，如司妥昔单抗；抗CD138抗体，如BT062(英妥昔单抗)；或抗CD38抗体，如达雷木单抗。
在本发明的方法和组合物中，免疫调节化合物和抗体可以进一步与其它药理学活性化合物(“第二活性剂”)组合施用。相信某些组合在治疗与非所需血管生成有关或以非所需血管生成为特征的特定类型癌症以及某些疾病和病况方面协同起作用。免疫调节化合物还可以用于减轻与某些第二活性剂有关的不良作用，而且一些第二活性剂可以用于减轻与免疫调节化合物有关的不良作用。
一种或多种第二活性成分或药剂可以与免疫调节化合物和抗体一起用于本发明的方法和组合物中。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于，造血生长因子和细胞因子。典型的大分子活性剂是生物分子，如天然存在或人工制造的蛋白质。特别适用于本发明中的蛋白质包括在体外或体内刺激造血前驱细胞和免疫活性生成细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其它蛋白质在体外或体内刺激细胞中的定向红系祖细胞分裂和分化。特定蛋白质包括但不限于：白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a及干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；及EPO。
可以用于本发明的方法和组合物中的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，在美国以商品名(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售；沙格司亭(sargramostim)，在美国以商品名(Immunex,Seattle,WA)销售；及重组EPO，在美国以商品名(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售。
GM-CSF的重组形式和突变形式可以如美国专利号5,391,485、5,393,870及5,229,496中所描述制备；所有这些专利都以引用的方式并入本文中。G-CSF的重组形式和突变形式可以如美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823及5,580,755中所描述制备；所有这些专利都以引用的方式并入本文中。
本发明涵盖使用原生蛋白质、天然存在的蛋白质及重组蛋白质。本发明另外涵盖天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，这些突变体和衍生物在体内展现作为其基础的蛋白质的至少某种药理学活性。突变体的实例包括但不限于，有一个或多个氨基酸残基不同于天然存在的蛋白质形式中的对应残基的蛋白质。术语“突变体”还涵盖缺乏其天然存在的形式中通常存在的碳水化合物部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于，聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，如通过将IgG1或IgG3与所关注蛋白质或该蛋白质的活性部分融合得到的蛋白质。参见例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
大分子活性剂可以按抗癌疫苗形式施用。举例来说，分泌细胞因子(如IL-2、G-CSF及GM-CSF)或引起细胞因子分泌的疫苗都可以用于本发明的方法、药物组合物及试剂盒中。参见例如，Emens,L.A.等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。其它疫苗包括抗感染疫苗，如Prevnar。
在本发明的一个实施方案中，大分子活性剂减少、消除或防止与施用免疫调节化合物有关的不良作用。取决于特定免疫调节化合物和所治疗的疾病或病症，不良作用可以包括但不限于，嗜睡和思睡、眩晕和正立位血压过低、中性粒细胞减少、由中性粒细胞减少引起的感染、HIV-病毒负荷增加、心动过缓、Stevens-Johnson综合症及中毒性表皮坏死松解症，以及癫痫(例如癫痫大发作性惊厥)。特定不良作用是中性粒细胞减少。
也可以使用小分子第二活性剂减轻与施用免疫调节化合物有关的不良作用。然而，与一些大分子相同，相信当与免疫调节化合物一起(例如之前、之后或同时)施用时能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括但不限于，抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂及类固醇。
抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；二霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿替派(azetepa)；氮霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来考昔(celecoxib)(COX-2抑制剂)；苯丁酰氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；放线菌素D(dactinomycin)；盐酸道诺霉素(daunorubicinhydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；多西他赛(docetaxel)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；偶氮霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；盐酸伊立替康；乙酸兰乐肽(lanreotideacetate)；来曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法兰(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托菌素(mitogillin)；丝裂马菌素(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；丝裂帕菌素(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；亚磺酰吡啶(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培加帕酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸派来霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸必散特隆(piroxantrone hydrochloride)；光神霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟菲尔钠(porfimer sodium)；波福霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴嗪(procarbazinehydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycin hydrochloride)；唑夫喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；稀疏霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；泰索帝(taxotere)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫唑嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替哌(thiotepa)；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestoloneacetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；曲麦克特(trimetrexate)；葡糖醛酸曲麦克特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司丁(uracil mustard)；尿烷亚胺(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesinesulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸环氧长春碱(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼拉汀(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；及盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。
其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；针对前列腺癌的抗雄激素；抗雌激素(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡聚核苷酸；蚜肠霉素甘氨酸(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂(apoptosis gene modulators)；细胞凋亡调控剂(apoptosis regulators)；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去亚胺酶(arginine deaminase)；阿萨克林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿曲氮芥(atrimustine)；阿辛斯他汀1(axinastatin 1)；阿辛斯他汀2；阿辛斯他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives)；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿理新(beta-alethine)；贝塔克拉霉素B(betaclamycin B)；白桦脂酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双吖啶基精素(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；双曲亭A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；布雷氟特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物(camptothecin derivatives)；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(casein kinase inhibitors，ICOS)；栗树精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；绿素类(chlorlns)；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺-紫质；克拉曲滨(cladribine)；克里米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；柯里霉素A(collismycin A)；柯里霉素B；康布瑞斯他汀A4(combretastatin A4)；康布瑞斯他汀类似物；柯那基宁(conagenin)；克比西丁816(crambescidin 816)；奎斯纳托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；念珠藻环肽A衍生物；库拉索A(curacin A)；环五蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环戊胺合铂(cycloplatam)；塞匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八碳磷酸酯(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B；didox；二乙基诺精素(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢紫杉醇；二恶霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他赛(docetaxel)；二十二烷醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；多柔比星(doxorubicin)；屈洛昔芬(droloxifene)；卓那比诺(dronabinol)；度卡霉素SA(duocarmycin SA)；依布昔(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustineanalogue)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；福斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福芬美克(forfenimex)；福美斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；特沙弗林钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓(gallium nitrate)；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制剂(glutathione inhibitors)；贺沙芬(hepsulfam)；合热固林(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马斯他(ilomastat)；伊马替尼(imatinib)(例如)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇；伊罗普拉(iroplact)；伊索格拉定(irsogladine)；埃索苯拉唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；卡哈拉里德F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；雷波斯他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素(leukocyte alpha interferon)；亮脯利特(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；来索辛那胺(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓胺酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；罗唑利宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镏(lutetium texaphyrin)；来索菲林(lysofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼诺他汀A(mannostatin A)；马立马斯他(marimastat)；马索罗芬(masoprocol)；马斯平(maspin)；基质裂解素抑制剂(matrilysin inhibitors)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；美服培酮(mifepristone)；灭特复星(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂素纤维原细胞生长因子-皂草毒素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥(Erbitux)、人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+结核杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；氮芥类抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米拉普酮(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那得平(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；那帕文(napavin)；那得平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronicacid)；尼鲁米特(nilutamide)；尼莎霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼曲林(nitrullyn)；奥利默森(oblimersen)O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克森隆(okicenone)；寡聚核苷酸；欧那斯酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；欧拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；奥沙诺霉素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇类似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕落胺(palauamine)；棕榈酰基根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉贝亭(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培地辛(peldesine)；聚戊糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；白苏醇(perillyl alcohol)；芬那辛诺霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸酯；磷酸酶抑制剂；必西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉司亭A(placetinA)；普拉司亭B；纤溶酶原活化物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；蛋白质A类免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆酸化血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII维甲酰胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比吉酮B1(rubiginoneB1)；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；三托平(saintopin)；SarCNU；肉植醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老衍生抑制剂1(senescence derived inhibitor 1)；有义寡聚核苷酸；信号转导抑制剂；西佐南(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠(sodiumphenylacetate)；索维洛(solverol)；体介素结合蛋白(somatomedin binding protein)；锁纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯匹卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯普蓝诺潘亭(splenopentin)；海绵蛋白1(spongistatin 1)；鲨胺(squalamine)；斯替帕胺(stipiamide)；间质溶素抑制剂(stromelysin inhibitors)；索菲辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂(superactive vasoactive intestinalpeptide antagonist)；苏拉底斯他(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲基碘盐(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替哥加蓝钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物；四唑胺(tetrazomine)；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；托生亭(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；翻译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦洛林B(variolin B)；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；维汀(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾(vinorelbine)；温莎亭(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；及净司他汀斯酯(zinostatinstimalamer)。
特定第二活性剂包括但不限于，奥利默森类克(remicade)；多西他赛(docetaxel)；塞来考昔；美法兰；地塞米松类固醇；吉西他滨；顺铂；替莫唑胺(temozolomide)；依托泊苷；替莫达(temodar)；卡铂(carboplatin)；丙卡巴嗪；格立得(gliadel)；他莫昔芬；拓扑替康；甲氨蝶呤(methotrexate)；紫杉醇；泰索帝；氟尿嘧啶；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；伊立替康；希罗达(xeloda)；CPT-11；干扰素α；聚乙二醇化干扰素α(例如PEG INTRON-A)；卡培他滨；顺铂；塞替哌；氟达拉滨；卡铂；脂质体道诺霉素(liposomal daunorubicin)；阿糖胞苷；多西他奇(doxetaxol)；太平洋紫杉醇；长春碱；IL-2；GM-CSF；达卡巴嗪；长春瑞滨；唑来膦酸(zoledronic acid)；帕米膦酸；biaxin；白消安(busulphan)；泼尼松(prednisone)；双膦酸酯(bisphosphonate)；三氧化砷(arsenictrioxide)；长春新碱；多柔比星太平洋紫杉醇；更昔洛韦(ganciclovir)；阿霉素；雌莫司汀磷酸钠舒林酸(sulindac)；及依托泊苷。
其它特定第二活性剂包括但不限于，蛋白酶体抑制剂，如伊沙佐米(ixazomib)和马瑞佐米(marizomib)；免疫调节剂，如环磷酰胺；检查点抑制剂，如PD-L1抑制剂；及表观遗传修饰剂，如阿扎胞苷。
4.3治疗和预防方法
本发明的方法涵盖治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法。除非另外说明，否则如本文所使用，术语“治疗”是指在多发性骨髓瘤症状发作之后，施用本文所描述的免疫调节化合物和抗体，及任选地其它另外的活性剂。除非另外说明，否则如本文所使用，术语“预防”是指在症状发作之前，特别是向有患多发性骨髓瘤风险的患者用药。术语“预防”包括抑制多发性骨髓瘤的症状。有多发性骨髓瘤家族史的患者是预防方案的优选的候选者。除非另外指示，否则如本文所使用，术语“管理”涵盖防止罹患多发性骨髓瘤的患者的多发性骨髓瘤复发和/或延长罹患多发性骨髓瘤的患者保持缓解的时间。
本发明涵盖治疗先前针对多发性骨髓瘤进行治疗，但对标准疗法不起反应的患者以及先前未治疗的患者的方法。本发明还涵盖治疗患者的方法，不管患者的年龄如何，但多发性骨髓瘤在某些年龄群中较常见。本发明进一步涵盖治疗经历手术以尝试治疗所论及的疾病或病况的患者以及未经历手术的患者的方法。由于多发性骨髓瘤患者具有异质性临床表现和不同的临床结果，故给与患者的治疗可以取决于其预后而变化。熟练临床医师将能够在不过度实验验证情况下容易地决定可以有效地用于治疗多发性骨髓瘤个别患者的特定第二药剂、手术类型以及非药物类标准疗法的类型。
本发明涵盖的方法包括向患上或可能患上多发性骨髓瘤的患者(例如人类)施用一种或多种本文所描述的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及一种或多种抗体。
在本发明的一个实施方案中，以单一或分次日剂量口服施用每天约0.10至约150mg的量的本发明的免疫调节化合物。在一个特定实施方案中，可以每天施用约0.1至约5mg量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。在一个优选实施方案中，可以每天施用约1至约50mg量，或更优选每天施用约5至约25mg量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。
在一个具体实施方案中，可以按每天0.1至5mg的初始剂量，以每天1至10mg递增剂量(每周)至每天50mg最大剂量每日连续地施用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)，持续疗法耐受的时间。在一个特定实施方案中，可以向复发性多发性骨髓瘤患者施用每天约1、2、3、4或5mg量的泊马度胺。在另一个特定实施方案中，最初可以施用每天5mg量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)并且剂量可以每周递增至每天10、15、20、25、30、35、40、45及50mg。可以使用递增剂量方案克服不良作用。在一个特定实施方案中，可以向多发性骨髓瘤患者施用每天约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg量的来那度胺。
在一个实施方案中，可以每周或隔周以约1至约1000mg的量静脉内或皮下施用抗体。在一个具体实施方案中，每周或隔周静脉内施用约10mg量的抗CS1抗体(例如埃罗妥珠单抗)。
4.3.1利用第二活性剂的组合疗法
本发明的特定方法包括施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及抗体(例如埃罗妥珠单抗)另外与一种或多种第二活性剂组合，和/或与放射疗法、输血或手术组合。本发明的特定方法包括施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和抗体(例如埃罗妥珠单抗)另外与一种或多种第二活性剂组合，或与放射疗法、输血或手术组合。本发明的特定方法包括施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和抗体(例如埃罗妥珠单抗)另外与一种或多种第二活性剂组合，以及与放射疗法、输血或手术组合。本文公开(参见例如第4.1节)了本发明的免疫调节化合物的实例。本文还公开(参见例如第4.2节)了第二活性剂的实例。
向患者施用免疫调节化合物、抗体及第二活性剂可以通过相同或不同施用途径同时或依序进行。针对特定活性剂采用的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如无论其是否能口服施用，在进入血流之前都不会分解)及所治疗的疾病。针对免疫调节化合物的优选施用途径是口服。针对抗体(例如埃罗妥珠单抗)的优选施用途径是静脉内输注。针对第二活性剂或本发明各成分的优选施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference,1755-1760(第56版,2002)。
可以每日一次或两次口服、静脉内或皮下施用约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg量的第二活性剂。第二活性剂的具体量将取决于所用具体药剂、所治疗或管理的疾病的类型、疾病的严重程度和分期，以及本发明的免疫调节化合物和并行施用于患者的任何可选的另外活性剂的量。在一个特定实施方案中，第二活性剂是奥利默森(oblimersen)GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、伊立替康、达卡巴嗪、反式视黄酸、拓扑替康、己酮可可碱；、环丙沙星(ciprofloxacin)、地塞米松、长春新碱、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞宾、伊沙佐米、马瑞佐米、环磷酰胺、Prevnar、PD-L1抑制剂、阿扎胞苷或其组合。
在一个特定实施方案中，在四周或六周的周期的约五天内皮下施用每天约1至约750mg/m2的量，优选每天约25至约500mg/m2的量，更优选每天约50至约250mg/m2的量，并且最优选每天约50至约200mg/m2的量的GM-CSF、G-CSF或EPO。在某一实施方案中，可以每天经2小时皮下施用约60至约500mcg/m2或约5至约12mcg/m2的量的GM-CSF。在一个特定实施方案中，可以每天皮下施用约1mcg/kg的量的G-CSF并且可以取决于总粒细胞计数的升高情况加以调整。可以皮下施用约300(较小患者)或480mcg的量的G-CSF的维持剂量。在某一实施方案中，可以每周3次皮下施用10,000个单位的量的EPO。
在一个实施方案中，可以与免疫调节化合物和抗体组合施用于各种类型或分期的多发性骨髓瘤的患者的第二活性剂包括但不限于，地塞米松、唑来膦酸、帕米膦酸盐、GM-CSF、biaxin、长春碱、美法兰、白消安、环磷酰胺、IFN、帕米膦酸盐、泼尼松、双膦酸酯、塞来考昔、三氧化砷、PEG INTRON-A、长春新碱、伊沙佐米、马瑞佐米、Prevnar、PD-L1抑制剂、阿扎胞苷或其组合。
在另一实施方案中，可以与免疫调节化合物和抗体组合施用于复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的第二活性剂是多柔比星长春新碱和/或地塞米松
在一个特定实施方案中，将来那度胺与埃罗妥珠单抗和地塞米松组合施用于多发性骨髓瘤患者。
本发明还涵盖一种增加可以安全并有效地施用于患者的抗癌药或抗癌剂的剂量的方法，该方法包括向患者(例如人类)施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物、包合物、水合物或前药，以及抗体。可以得益于本方法的患者是可能遭受与治疗多发性骨髓瘤的抗癌药有关的不良作用的患者。施用免疫调节化合物与抗体的组合减轻或减少不良作用，否则这些不良作用的严重程度将限制抗癌药的量。
在一个实施方案中，可以在与施用于患者抗癌药有关的不良作用发生之前、期间或之后每日口服施用约0.1至约150mg，并且优选约1至约50mg，更优选2至约25mg的量的免疫调节化合物。在一个特定实施方案中，将本发明的免疫调节化合物进一步与如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF等特定药剂组合施用以避免与抗癌药有关的不良作用，如但不限于中性粒细胞减少或血小板减少。
在一个实施方案中，可以将免疫调节化合物进一步与另外的活性成分，包括但不限于，抗癌药、抗炎剂、抗组胺、抗生素及类固醇组合施用于多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，本发明涵盖一种治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法，该方法包括施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和抗体，以及(例如，之前、期间或之后)常规疗法，包括但不限于，手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或当前用于治疗、预防或管理癌症的其它非药物类疗法。此类疗法还包括细胞疗法，如CAR T细胞免疫疗法。免疫调节化合物、抗体及常规疗法的组合使用可以提供超出预期地有效用于某些患者的独特治疗方案。不受理论限制，相信免疫调节化合物和/或抗体当与常规疗法并行施用时可以提供加和或协同作用。
如本文别处所论述，本发明涵盖一种减少、治疗和/或预防与常规疗法，包括但不限于，手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法及免疫疗法有关的不良或非所需作用的方法。可以在与常规疗法有关的不良作用发生之前、期间或之后将一种或多种免疫调节化合物与一种或多种抗体及任选地另外的活性剂组合施用于患者。
在一个实施方案中，可以在使用常规疗法之前、期间或之后，每天口服施用约0.1至约150mg，并且优选约1至约50mg，更优选约2至约25mg的量的免疫调节化合物。
4.3.2与移植疗法一起使用
本发明涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，该方法包括施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和抗体，以及移植疗法。
本领域普通技术人员应了解，癌症的治疗通常是基于疾病的分期和机制。举例来说，由于在癌症的某些分期不可避免地发生白血病转化，故可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。免疫调节化合物、抗体及移植疗法的组合使用提供了独特并且超出预期的协同作用。确切地说，展现免疫调节活性的免疫调节化合物当与移植疗法并行给与癌症患者时可以提供加和或协同作用。
本发明涵盖一种治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法，该方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、期间或之后，向患者(例如人类)施用免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及抗体。适用于本发明的方法的干细胞的实例公开于R.Hariri等人的美国专利号7,498,171中，该案完整内容以引用的方式并入本文中。
在本方法的一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后，向多发性骨髓瘤患者施用免疫调节化合物与抗体的组合。
在另一个实施方案中，在干细胞移植后，向复发性多发性骨髓瘤患者施用免疫调节化合物与抗体的组合。
在另一个实施方案中，在移植自体干细胞之后，将免疫调节化合物、抗体与泼尼松作为维持疗法施用于多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，将免疫调节化合物、抗体及地塞米松作为移植后低风险的挽救疗法施用于多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，在移植自体骨髓之后，将免疫调节化合物、抗体与地塞米松作为维持疗法施用于多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，在施用高剂量美法兰并移植自体干细胞之后，将免疫调节化合物和抗体施用于化学疗法反应性多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，在移植自体CD34选择性外周干细胞之后，将免疫调节化合物、抗体与PEG INTRO-A施用于多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，将免疫调节化合物和抗体与移植后巩固化学疗法一起施用于新诊断为多发性骨髓瘤的患者以评价抗血管生成情况
在另一个实施方案中，在用高剂量美法兰和移植外周血干细胞治疗后，将免疫调节化合物、抗体与地塞米松作为DCEP巩固后的维持疗法施用于65岁或以上的多发性骨髓瘤患者。
在一个优选实施方案中，在移植自体干细胞之后，将免疫调节化合物(例如来那度胺)和抗CS1抗体(例如埃罗妥珠单抗)施用于具有微小残留疾病的患者。在一个更特定的实施方案中，患者接受了免疫调节化合物(例如来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米或卡非佐米)或两者的治疗作为新诊断的多发性骨髓瘤的诱导疗法。在另一优选实施方案中，将免疫调节化合物(例如来那度胺)与抗CS1抗体(例如埃罗妥珠单抗)和地塞米松组合施用。
4.3.3周期性疗法
在某些实施方案中，本发明的预防剂或治疗剂是周期性施用于患者。周期性疗法涉及施用活性剂一段时间，随后停药一段时间，并重复此依序施用。周期性疗法可以减少对一种或多种疗法的抗性的发生，避免或减少这些疗法之一的副作用，和/或改善治疗功效。
因此，在本发明的一个具体实施方案中，在四周至六周的周期里，每日以单次剂量或分次剂量施用免疫调节化合物，并停药约一周或两周。本发明进一步允许增加给药周期的频率、数量及时间。因此，本发明的另一具体实施方案涵盖施用本发明的免疫调节化合物的周期数多于其单独施用时的典型周期数。在本发明的又另一具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物施用的周期数高于典型地在未同时施用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性的周期数。
在一个实施方案中，以每天约0.1至约150mg剂量每日连续地施用本文所描述的免疫调节化合物三周或四周，随后中断一周或两周。在一个特定实施方案中，在四周或六周的周期内，每天施用约1、2、3、4及5mg量的泊马度胺三周至四周，随后停药一周或两周。在另一个特定实施方案中，在四周或六周的周期内，每天施用约2.5、5、10、15、20或25mg量，优选每天约10mg或25mg量的泊马度胺三周至四周，随后停药一周或两周。
在本发明的一个实施方案中，在四周至六周的周期内，口服施用免疫调节化合物和第二活性成分，其中本发明的免疫调节化合物是在第二活性成分之前30或60分钟施用。在本发明的另一个实施方案中，每个周期经约90分钟通过静脉内输注施用免疫调节化合物与第二活性成分的组合。在一个具体实施方案中，一个周期包括每天施用约5至约25mg来那度胺和每天约50至约200mg/m2第二活性成分，持续三周至四周，随后停药一周或两周。在另一个具体实施方案中，每个周期包括每天施用约1至约10mg泊马度胺和每天约50至约200mg/m2第二活性成分，持续3周至4周，随后停药一周或两周。典型地，向患者施用组合治疗的周期数将是约一至约24个周期，更典型地是约两个至约16个周期，并且甚至更典型地是约四个至约三个周期。
本发明的方法的抗体也可以周期性施用于多发性骨髓瘤患者。优选每周或隔周施用抗CS1抗体(例如埃罗妥珠单抗)。在一个具体实施方案中，在前两个28天周期内的第1天、第8天、第15天及第22天施用抗CS1抗体，接着在随后的28天周期内的第1天和第15天施用。
4.4药物组合物和剂型
药物组合物可以用于制备个别、单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型可以另外包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种抗体，及任选地，另外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂包含本文公开的活性成分(例如免疫调节化合物和抗体)。可选的第二或另外的活性成分的实例如本文所公开(参见例如第5.2节)。
本发明的单一单位剂型适于口服、粘膜(例如鼻粘膜、舌下粘膜、阴道粘膜、颊粘膜或直肠粘膜)、肠胃外(例如皮下、静脉内、推注、肌肉内或动脉内)、外用(例如滴眼液或其它眼科制剂)、透皮或经皮施用于患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如软塑料明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；口含锭；分散液；栓剂；散剂；气雾剂(例如鼻用喷雾或吸入剂)；凝胶；适于口服或粘膜施用于患者的液体剂型，包括混悬液(例如水性或非水性液体混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液及酏剂；适于肠胃外施用于患者的液体剂型；适于外用的滴眼液或其它眼用制剂；及可以复水提供适于肠胃外施用于患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或非晶形固体)。
本发明剂型的组成、形状及类型将典型地取决于其应用而变化。举例来说，用于急性治疗疾病的剂型含有的一种或多种活性成分的量可以大于用于长期治疗同种疾病的剂型。类似地，肠胃外剂型含有的一种或多种活性成分的量可以少于用于治疗同种疾病的口服剂型。本领域技术人员将容易了解本发明所涵盖的特定剂型彼此不同的这些和其它方式。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,EastonPA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适合赋形剂是药学领域技术人员众所周知的并且适合赋形剂的非限制性实例提供于本文中。特定赋形剂是否适于并入药物组合物或剂型中取决于本领域中众所周知的多种因素，包括但不限于，将该剂型施用于患者的方式。举例来说，口服剂型，如片剂可以含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性还可以取决于剂型中的特定活性成分。举例来说，一些赋形剂，如乳糖，或当暴露于水时，可以加速一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易受此类加速的分解的影响。因此，本发明涵盖的药物组合物和剂型含有少量(如果有的话)乳糖单糖或二糖。如本文所使用，术语“无乳糖”意思指，存在的乳糖量(如果存在的话)不足以大体上增加活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可以包含本领域中众所周知并且例如列于U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。一般来说，无乳糖组合物包含药学上相容并且药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂及润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉及硬脂酸镁。
本发明进一步涵盖含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的分解。举例来说，添加水(例如5％)被制药领域广泛接受作为模拟长期储存以便测定配制物随时间的特征，如使用寿命或稳定性的方式。参见例如，Jens T.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。事实上，水和热均加速一些化合物的分解。因此，水对配制物的影响可以具有重要意义，因为在配制物的制造、处理、包装、储存、运输及使用期间常碰到水分和/或湿度。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分成分及低水分或低湿度条件制备。如果预期包含乳糖以及至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型在制造、包装和/或储存期间明显与水分和/或湿度接触，则优选这些药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物的制备和储存应当维持其无水性。因此，优选使用已知可防止暴露于水的材料包装无水组合物以使其以包括在适合的配方试剂盒中。适合包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料制品、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装及可剥包装。
本发明另外涵盖包含一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物的药物组合物和剂型。此类化合物在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于，抗氧化剂，如抗坏血酸；pH缓冲剂；或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型相同，剂型中活性成分的量和具体类型可以取决于多种因素而变化，如但不限于，打算将其施用于患者的途径。然而，本发明的典型剂型包含约0.10至约150mg量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型剂型包含约0.1、1、2、2.5、3、4、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个特定实施方案中，优选的剂型包含约1、2、3、4、5、10、25或50mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约2.5、5、10、15、20、25或50mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约2.5mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约5mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约10mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约15mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约20mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约25mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约50mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约1mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约2mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约3mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约4mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)。
典型剂型包含1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg，或约50至约200mg的量的抗体。在一个具体实施方案中，埃罗妥珠单抗是10mg/kg IV溶液。当然，抗体或第二、另外的抗癌药的具体量将取决于所用特定药剂、所治疗或管理的癌症的类型，及并行施用于患者的免疫调节化合物和任何可选的另外的活性剂的量。
4.4.1口服剂型
适于口服施用的本发明的药物组合物可以呈离散的剂型，如但不限于，片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊及液体(例如调味糖浆)。此类剂型含有预定量的活性成分，并且可以利用本领域技术人员众所周知的制药方法制备。大体上参见，Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本发明的典型剂型是根据常规药物混配技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂紧密混合来制备。取决于施用所需的制剂形式，赋形剂可以呈多种形式。举例来说，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂及着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊及囊片)的赋形剂的实例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂。
由于易于施用，片剂和胶囊是最有利的口服的单位剂型，在此情形中，采用固体赋形剂。必要时，可以利用标准水性或非水性技术包覆片剂。此类剂型可以通过任何制药方法制备。一般来说，药物组合物和剂型是通过均一并且紧密地混合活性成分与液体载剂、细粉状固体载剂或两者，随后视需要使产物成型成希望的形式来制备。
举例来说，片剂可以通过压缩或模制来制备。可以通过在适合机器中压缩任选混有赋形剂的呈如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分来制备压缩片剂。可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。
可以用于本发明的口服剂型中的赋形剂的实例包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂及润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适合微晶纤维素形式包括但不限于，以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(购自FMC Corporation,American Viscose Division,AvicelSales,Marcus Hook,PA)销售的物质，及其混合物。特定粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适合无水或低含水量赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本文公开的药物组合物和剂型中的填充剂的实例包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如颗粒状或粉末状)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中粘合剂或填充剂的存在量典型地是该药物组合物或剂型的约50至约99重量％。
崩解剂被用于本发明的组合物中以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能无法以希望的速率或在希望的条件下崩解。因此，应使用不太多也不太少以致不会有害地改变活性成分的释放的足量崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量取基于配制物类型而变化，并且易于由本领域普通技术人员辨别。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，优选约1至约5重量％的崩解剂。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻酸、其它纤维素、树胶及其混合物。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.,Baltimore,MD制造)、凝固的合成二氧化硅气溶胶(由Degussa Co.,Plano,TX出售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.,Boston,MA销售的热解二氧化硅产品)。如果使用，则润滑剂的用量典型地是并入润滑剂的药物组合物的低于约1重量％。
本发明的优选固体口服剂型包含本文描述的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅及明胶。在一个具体实施方案中，固体口服剂型是包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁的胶囊。
4.4.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可以通过控制释放方式或通过本领域普通技术人员众所周知的递送装置施用。实例包括但不限于，美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中所描述的那些，各案以引用的方式并入本文中。可以使用这些剂型，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，从而以不同比例提供所希望的释放曲线。可以容易地选择本领域普通技术人员已知的适合控制释放配制物，包括本文所述的那些，以用于本发明的活性成分。因此，本发明涵盖适用于控制释放的适于口服施用的单一单位剂型，如但不限于，片剂、胶囊、胶片剂(gelcap)及囊片。
所有控制释放的药物产品都具有改善药物疗法超过其未控制对应物所实现的水平的共同目标。理想的情况是，医学治疗中最佳设计的控制释放制剂的使用以在最少时间量内采用最少原料药来治愈或控制病况为特征。控制释放及配制物的优势包括药物活性延长、剂量频率降低及患者的顺应性增加。此外，可以使用控制释放配制物影响作用起始时间或其它特征，如药物的血液含量，并因此可以影响副(例如不良)作用的发生。
大部分的控制释放配制物被设计成最初释放即时产生所希望的治疗作用的量的药物(活性成分)，并且逐渐并持续地释放其它量的药物以在较长时间段内维持此治疗或预防作用水平。为了维持在体内维持此恒定药物含量，药物必须以替代被身体代谢和排泄的药物量的速率从剂型释放。各种条件，包括但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物可以刺激活性成分的控制释放。
4.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过多种途径施用于患者，包括但不限于，皮下、静脉内(包括推注)、肌肉内及动脉内。由于其施用典型地避开了患者针对污染物的自然防御，故肠胃外剂型优选是无菌的或能够在施用于患者之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于，即时用于注射的溶液、即时溶解或悬浮于药学上可接受的注射用媒剂中的干燥产品、混悬液、即时用于注射的混悬液，及乳液。
可以用于提供本发明的肠胃外剂型的适合媒剂是本领域技术人员众所周知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性媒剂，如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖加氯化钠注射液，及乳酸林格氏注射液；可与水混溶的媒剂，如但不限于，乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒剂，如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苯甲酯。
增加本文所公开的一种或多种活性剂的溶解性的化合物也可以并入本发明的肠胃外剂型中。举例来说，可以使用环糊精及其衍生物增加本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解性。参见例如，美国专利号5,134,127，该案以引用的方式并入本文中。
4.4.4外用和粘膜剂型
本发明的外用和粘膜剂型包括但不限于，喷雾剂、气雾剂、溶液、乳液、混悬液、滴眼液或其它眼用制剂，或本领域技术人员已知的其它形式。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可以被配制为漱口液或口腔凝胶形式。
可以用于提供本发明所涵盖的外用和粘膜剂型的适合赋形剂(例如载剂和稀释剂)及其它物质是制药领域技术人员众所周知的，并且取决于应用给定药物组合物或剂型的特定组织。考虑到这一事实，为了形成无毒并且药学上可接受的溶液、乳液或凝胶，典型赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物。必要时，还以将润湿剂或保湿剂添加至药物组合物和剂型中。这些另外的成分的实例是本领域众所周知的。参见例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
也可以调整药物组合物或剂型的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调整溶剂载剂的极性、其离子强度或毒性以改善递送。还可以将如硬脂酸酯等化合物添加至药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就这一点来说，硬脂酸酯可以用作配制物的脂质媒剂，用作乳化剂或表面活性剂及递送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物以进一步调整所得组合物的特性。
4.4.5试剂盒
典型地，本发明的活性成分优选不是同时或通过相同施用途径施用于患者。因此，本发明涵盖试剂盒，当医学从业人员使用时，这些试剂盒可以简化适量活性成分向患者的施用。
本发明的典型试剂盒包括免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明所涵盖的试剂盒可以另外包括与免疫调节化合物一起施用的抗体(例如埃罗妥珠单抗)。这些试剂盒可以包括另外的活性成分，如奥利默森美法兰、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓扑替康、达卡巴嗪、伊立替康、泰索帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞宾、异维A酸、13顺-视黄酸，或其药理学活性突变体或衍生物，或其组合。这些另外的活性成分的实例包括但不限于，本文公开的那些(参见例如，第4.2节)。
本发明的试剂盒可以另外包括用于施用活性成分的装置。这些装置的实例包括但不限于，注射器、输液袋、贴片及吸入器。
本发明的试剂盒可以另外包括移植用细胞或血液，以及可以用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒剂。举例来说，如果提供的活性成分呈必须复水以用于肠胃外施用的固体形式，则该试剂盒可以包括含适合媒剂的密封容器，活性成分可以溶解于该媒剂中以形成适于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的媒剂的实例包括但不限于：USP注射用水；水性媒剂，如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖加氯化钠注射液，及乳酸林格氏注射液；可与水混溶的媒剂，如但不限于，乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒剂，如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苯甲酯。
5.实施例
本发明的某些实施方案将通过以下非限制性实施例说明。
5.1患者的周期性疗法
在一个特定实施方案中，将免疫调节化合物，例如来那度胺，周期性施用于多发性骨髓瘤患者。周期性疗法涉及施用第一药剂一段时间，随后停药一段时间，并重复此依序施用。周期性疗法可以减少对一种或多种疗法的抗性的发生，避免或减少这些疗法之一的副作用，和/或改善治疗功效。
在一个特定实施方案中，在约4至6周的周期内，每天约一次或两次施用预防剂或治疗剂。一个周期可以包括施用治疗剂或预防剂三周至四周，并停药至少一周或两周。施用的周期数是约一个至约24个周期，更典型地是约两个至约16个周期，并且更典型地是约四个至约八个周期。
举例来说，在四周的周期内，第1天开始每天施用10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。第22天，停止施用该化合物一周。第29天，重新开始每天施用10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
还可以向多发性骨髓瘤患者周期性施用抗CS1抗体，例如埃罗妥珠单抗。举例来说，在四周的周期内，在第1天、第8天、第15天及第22天静脉内施用10mg/kg埃罗妥珠单抗IV溶液，但在该四周的周期的其它时间不施用。在最初的两个周期后，在第1天和第15天静脉内施用10mg/kg埃罗妥珠单抗IV溶液，但在该四周的周期的其它时间不施用。
5.2患者的临床研究
对接受了干细胞移植以治疗多发性骨髓瘤的患者进行临床研究以评估来那度胺与埃罗妥珠单抗组合治疗多发性骨髓瘤的能力。
5.2.1.MRD(+)研究(CC-5013-MM-029)
MRD(+)(MRD阳性)定义为Sequenta测定具有10-5个或更多个细胞。
十八岁或以上的患者在签署知情同意书后可以参与本研究。患者需新诊断患有多发性骨髓瘤和有症状的多发性骨髓瘤，并且经历了来那度胺与硼替佐米/卡非佐米和地塞米松的组合(三药)，或硼替佐米/卡非佐米与地塞米松的组合(双药)的诱导疗法，并且随后经历干细胞移植。在诱导之前，必须满足以下标准：
i.在诱导之前必须满足全部3个标准MM诊断标准和至少一个CRAB标准。
ii.骨髓中单克隆浆细胞≥10％和/或存在活检证实的浆细胞瘤
iii.血清和/或尿液中存在单克隆蛋白质
iv.骨髓瘤相关器官机能障碍(以下至少一种*)：
a)[C]血液中钙升高(血钙≥正常[ULN]的上限)
b)[R]肾功能不全(血肌酐>2mg/dL)
c)[A]贫血(血红蛋白<10g/dL或2g<实验室正常水平)
d)[B]溶骨病变或骨质疏松症。
根据筛查时的初始诊断，通过Sequenta、LDH、细胞遗传学、B2M及血清白蛋白(ISS分期)测定，患者必须具有微小残留疾病(MRD)。在自体干细胞移植之前未预先进行抗骨髓瘤化学疗法，除非是诱导方案。在随机化之前，须根据国际骨髓瘤工作组(InternationalMyeloma Working Group，IMWG)记录完全反应(CR)、很好的部分反应(VGPR)、部分反应(PR)或稳定疾病(SD)。
在自体干细胞移植之前，患者须接受过基于蛋白酶体抑制剂或来那度胺的诱导疗法。在干细胞移植之后100天，将实现至少稳定疾病的患者随机化为来那度胺加埃罗妥珠单抗组和来那度胺加安慰剂组。在随机化时进行的分层是基于细胞遗传学(高风险对比标准风险)、在干细胞移植之前的诱导疗法的类型(双药方案对比三药方案)及最小化。在来那度胺加埃罗妥珠单抗组中，在28天周期的第1至21天，每天口服施用10mg量的来那度胺。埃罗妥珠单抗是在28天周期第1天、第8天、第15天、第22天(第1周期和第2周期)；以及在28天周期的第1天和第15天(第3个周期及后续周期)每周以10mg/kg IV溶液施用。在两个组中，持续治疗，直至出现进行性疾病(PD)或不可接受的毒性。
在基于来那度胺或蛋白酶体抑制剂的诱导疗法之前，利用骨髓抽吸液(BMA)和Sequenta评价MRD状态。同时进行细胞遗传学的基线评价。另外，在随机化时(BMA)、每12个月(BMA)、每2个周期(BMA)及在中止时(外周血)监测MRD状态。在获得MRD(-)状态后，就利用BMA确定该状态。
本研究的主要终点是无进展存活期(PFS)。针对所有患者受试者的次要终点包括以下：无进展存活期2(PFS2)；总体存活率(OS)；总反应率(ORR)；反应持续时间(DoR)；MRD(-)转化率；从随机化到MRD(-)转化的时间；安全性；MRD(-)状态的持续时间；MRD水平随时间的变化(探索性研究)；MRD状态改变与结果(PFS,OS)的相关性(探索性研究)；及生活品质(QoL)。针对实现MRD(-)转化的患者受试者的次要终点包括以下：MRD(+)复发的时间(探索性研究)；及从MRD(+)复发到IMWG确定的进展的时间(探索性研究)。将进行中期分析以评估MRD(-)转化率。
5.2.2.MRD(-)研究(II期)
MRD(-)(MRD阴性)定义为Sequenta测定具有10-4个或更少细胞。在自体干细胞移植之前，患者须接受过基于蛋白酶体抑制剂或来那度胺的诱导疗法。在干细胞移植之后100天，将实现至少稳定疾病的患者随机化为来那度胺加埃罗妥珠单抗组和来那度胺加安慰剂组。在随机化时进行的分层是基于细胞遗传学(高风险对比标准风险)及在干细胞移植之前的诱导疗法的类型(双药方案对比三药方案)。在来那度胺加埃罗妥珠单抗组中，在28天周期的第1至21天，每天口服施用10mg量的来那度胺。埃罗妥珠单抗是在28天周期第1天、第8天、第15天、第22天(第1周期和第2周期)；以及在28天周期的第1天和第15天(第3个周期及后续周期)每周以10mg/kg IV溶液施用。在两个组中，持续治疗，直至出现进行性疾病(PD)或不可接受的毒性。
在基于来那度胺或蛋白酶体抑制剂的诱导疗法之前，利用骨髓抽吸液(BMA)和Sequenta评价MRD状态。同时进行细胞遗传学的基线评价。另外，在随机化时(BMA)、每12个月(BMA)、每2个周期(BMA)及在中止时(外周血)监测MRD状态。在获得MRD(+)状态后，就利用外周血确定该状态。
本研究的主要终点是在24个月时的无进展存活率(PFS)。针对所有患者受试者的次要终点包括以下：PFS；PFS2；在中期分析时的PFS；OS；在中期分析时的OS；ORR；DoR；MRD(-)的损失率；关于MRD(-)状态损失的高风险患者与标准风险患者的比较；在12和18个月时的MRD(+)转化情况；从MRD(+)转化成IMWG确定的进展的时间；MRD(+)转化的时间；MRD(-)状态的持续时间；MRD水平随时间的变化(探索性研究)；MRD状态改变与结果(PFS、OS)的相关性(探索性研究)；QoL；及安全性。
预期以上描述的本发明的实施方案只是示例性的，并且本领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规实验验证确定特定化合物、材料及程序的多种等效物。所有这些等效内容都视为在本发明的范围内并且涵盖在所附权利要求书内。

Claims (51)

1.一种治疗患有多发性骨髓瘤并且接受了干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：
a.确定所述患者在所述干细胞移植后的微小残留病(MRD)状态；及
b.如果所述患者呈MRD阳性，则向所述患者每天施用约1至约50mg具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，并组合施用治疗有效量的抗CS1抗体；
如果所述患者呈MRD阴性，则向所述患者每天施用约1至约50mg所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在所述干细胞移植之前接受了用所述化合物、蛋白酶体抑制剂或其组合进行的诱导疗法。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发难治性多发性骨髓瘤。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括周期性施用所述化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中在28天周期内，施用所述化合物21天，随后停药七天。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约25mg。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约10mg。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约5mg。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物是按约25mg量以胶囊形式施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物口服施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物以胶囊或片剂形式施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述胶囊包含所述化合物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是按2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量以胶囊形式施用。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约10mg量以胶囊形式施用。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约5mg量以胶囊形式施用。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约2.5mg量以胶囊形式施用。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CS1抗体是单克隆抗体。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体每周或隔周以约1至约1000mg量静脉内施用。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体的施用量是约10mg/kg。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体每周或隔周施用。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体是在28天周期的第1天、第8天、第15天及第22天施用。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体是在28天周期的第1天和第15天施用。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是
并且不是药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是药学上可接受的溶剂化物。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米或卡非佐米。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述患者接受了用来那度胺组合硼替佐米或卡非佐米进行的诱导疗法。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述患者接受了用来那度胺组合硼替佐米或卡非佐米，以及地塞米松进行的诱导疗法。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述干细胞移植是自体干细胞移植。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述干细胞移植是造血干细胞移植。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述干细胞移植是外周血干细胞移植。
34.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在所述干细胞移植后呈微小残留病(MRD)阳性。
35.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在所述干细胞移植后呈微小残留病(MRD)阴性。
36.一种用于治疗患有多发性骨髓瘤并且接受了干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法的化合物，其中所述方法包括：
a.确定所述患者在所述干细胞移植后的微小残留病(MRD)状态；及
b.(i)如果所述患者呈MRD阳性，则向所述患者每天施用约1至约50mg所述化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，并组合施用治疗有效量的抗CS1抗体；或
(ii)如果所述患者呈MRD阴性，则向所述患者每天施用约1至约50mg所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
37.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述患者在所述干细胞移植之前接受了用所述化合物、蛋白酶体抑制剂或其组合进行的诱导疗法。
38.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发难治性多发性骨髓瘤。
39.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述方法包括周期性施用所述化合物，任选地其中在28天周期内，施用所述化合物21天，随后停药七天。
40.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述化合物的施用量是每天约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。
41.如权利要求40所述用途的化合物，其中所述化合物是按约25mg量以胶囊形式施用。
42.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述化合物口服施用。
43.如权利要求42所述用途的化合物，其中所述化合物以胶囊或片剂形式施用。
44.如权利要求43所述用途的化合物，其中所述胶囊包含所述化合物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
45.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述抗CS1抗体是单克隆抗体，任选是埃罗妥珠单抗。
46.如权利要求45所述用途的化合物，其中所述抗体每周或隔周以约1至约1000mg的量静脉内施用，任选地其中所述抗体的施用量是约10mg/kg；或其中所述抗体每周或隔周施用；或其中所述抗体是在28天周期内的第1天、第8天、第15天及第22天施用；或其中所述抗体是在28天周期的第1天和第15天施用。
47.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述化合物是
并且不是药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；或其中所述化合物是药学上可接受的盐；或其中所述化合物是药学上可接受的溶剂化物。
48.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米或卡非佐米。
49.如权利要求48所述用途的化合物，其中所述化合物接受了用来那度胺组合硼替佐米或卡非佐米进行的诱导疗法；或其中所述患者接受了用来那度胺组合硼替佐米或卡非佐米，以及地塞米松进行的诱导疗法。
50.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述干细胞移植是自体干细胞移植；或造血干细胞移植；或外周血干细胞移植。
51.如权利要求36所述用途的化合物，其中所述患者在所述干细胞移植后呈微小残留病(MRD)阳性；或其中所述患者在所述干细胞移植后呈微小残留病(MRD)阴性。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132696A (zh) * 2017-10-13 2020-05-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN112601751A (zh) * 2018-06-13 2021-04-02 拜欧斯瑞克斯公司 稠合噻吩化合物
CN112839658A (zh) * 2018-10-01 2021-05-25 细胞基因公司 用于治疗癌症的组合疗法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107949425A (zh) * 2015-06-29 2018-04-20 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的包含泊马度胺和抗cs1抗体的免疫治疗给药方案
KR20190093205A (ko) * 2016-12-21 2019-08-08 바이오테릭스, 인코포레이티드 단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도
JP7447006B2 (ja) 2017-11-01 2024-03-11 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）に特異的なキメラ抗原受容体
US12263190B2 (en) 2018-11-08 2025-04-01 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
US20220257649A1 (en) * 2018-11-13 2022-08-18 Nantcell, Inc. Combination therapies for multiple myeloma
KR102746993B1 (ko) * 2019-02-25 2024-12-30 상하이테크 유니버시티 글루타르이미드 골격을 기초로 하는 황 함유 화합물 및 그 응용
WO2021119023A1 (en) * 2019-12-08 2021-06-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Multiple myeloma combination therapies based on protein translation inhibitors and immunomodulators
WO2021118353A1 (en) * 2019-12-11 2021-06-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method for monitoring of deep remissions in multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias
WO2022072538A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Biotheryx, Inc. Antibody-drug conjugates, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
CN117794909A (zh) * 2021-08-04 2024-03-29 株式会社艾比斯生物 改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物
KR102362871B1 (ko) * 2021-11-19 2022-02-15 케이블루바이오 주식회사 신규한 사환구조 트리테르펜 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성골수종의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1164829B (de) 1961-04-26 1964-03-05 Bayer Ag Verfahren zur elektrophotographischen Herstellung von Bildern mit Fluessigkeitsaerosolen
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4551177A (en) 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5974203A (en) 1988-04-11 1999-10-26 Canon Kabushiki Kaisha Pattern recognition communication apparatus for transmitting and receiving image data
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
EP0505552A4 (en) 1990-10-12 1994-06-08 Amgen Inc Megakaryocyte maturation factors
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5594637A (en) 1993-05-26 1997-01-14 Base Ten Systems, Inc. System and method for assessing medical risk
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5641758A (en) 1993-11-10 1997-06-24 Kluge; Michael Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
MX9702723A (es) 1994-10-28 1998-04-30 Advanced Health Med E Systems Sistema de administracion de recetas.
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5619991A (en) 1995-04-26 1997-04-15 Lucent Technologies Inc. Delivery of medical services using electronic data communications
US5643915A (en) 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5832449A (en) 1995-11-13 1998-11-03 Cunningham; David W. Method and system for dispensing, tracking and managing pharmaceutical trial products
US6063026A (en) 1995-12-07 2000-05-16 Carbon Based Corporation Medical diagnostic analysis system
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 2011-04-20 Celgene Corporation Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
EP1361210B1 (en) 1996-08-12 2008-12-24 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US5924074A (en) 1996-09-27 1999-07-13 Azron Incorporated Electronic medical records system
EP1586322B1 (en) 1996-11-05 2008-08-20 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising thalodimide and dexamethasone for the treatment of cancer& x9;
US6131090A (en) 1997-03-04 2000-10-10 Pitney Bowes Inc. Method and system for providing controlled access to information stored on a portable recording medium
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
AU8909898A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Deka Products Limited Partnership Health care system and method for physician order entry
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6096757A (en) 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
KR100712573B1 (ko) 1998-03-16 2007-05-02 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그 제조방법 및 그 용도
JPH11286455A (ja) 1998-03-31 1999-10-19 Kanebo Ltd 骨髄異形成症候群治療薬
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
GB9904585D0 (en) 1999-02-26 1999-04-21 Gemini Research Limited Clinical and diagnostic database
HK1042494A1 (zh) 1999-03-18 2002-08-16 塞尔基因公司 取代的1-氧代-和1，3-二氧代异吲啉及其在用於减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途
US20010021380A1 (en) 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
CA2379313A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Glycyrrhizin preparations for transmucosal absorption
US6202923B1 (en) 1999-08-23 2001-03-20 Innovation Associates, Inc. Automated pharmacy
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
CZ20023330A3 (cs) 2000-03-17 2003-02-12 Cell Therapeutics, Inc. Konjugáty kamptotecinu a polyglutamové kyseliny a způsoby přípravy
JP2003528918A (ja) 2000-03-31 2003-09-30 セルジーン コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害
EP1286671B1 (en) 2000-05-15 2006-04-05 Celgene Corporation Compositions for the treatment of colorectal cancer comprising thalidomide and irinotecan
PT1307197E (pt) 2000-05-15 2006-08-31 Celgene Corp Composicoes para o tratamento do cancro compreendendo um inibidor de topoisomerase e talidomida
AU2001280161A1 (en) 2000-08-24 2002-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha C-mpl ligand-containing medicinal compositions for increasing platelets and erythrocytes
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2002253795B2 (en) 2000-11-30 2007-02-01 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
ES2325916T3 (es) 2001-08-06 2009-09-24 The Children's Medical Center Corporation Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
JP4027693B2 (ja) 2002-03-20 2007-12-26 トリニティ工業株式会社 塗料送給装置及びバルブユニット
US20030220254A1 (en) 2002-03-29 2003-11-27 Texas Tech University System Composition and method for preparation of an oral dual controlled release formulation of a protein and inhibitor
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003237078C1 (en) 2002-04-12 2009-10-08 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
AU2003234624B8 (en) 2002-05-17 2009-03-12 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
CN103494817A (zh) 2002-05-17 2014-01-08 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
AU2003286836A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US20040152632A1 (en) 2002-11-06 2004-08-05 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
BRPI0418743A (pt) 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CA2562715A1 (en) 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
US20070155791A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US8058260B2 (en) 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2007281684C1 (en) 2006-08-07 2013-12-19 Abbvie Biotherapeutics Inc. Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-CS1 antibodies
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US8664272B2 (en) 2006-08-30 2014-03-04 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
US20080057086A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
DK2428513T3 (en) 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
EP2200999B1 (en) 2007-09-26 2014-08-13 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
WO2009058394A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
NZ589437A (en) 2008-05-15 2012-11-30 Celgene Corp Immediate release tablet comprising 5-azacytidine and a non-enteric coating applied with an ethanol solvent
ES2559388T3 (es) 2008-10-29 2016-02-11 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
SI3351240T1 (sl) 2009-05-19 2019-08-30 Celgene Corporation Formulacije 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona
HRP20171078T1 (hr) 2010-02-11 2017-10-06 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina i pripravci koji ih sadrže, te postupci njihove uporabe
RU2013145556A (ru) 2011-03-11 2015-04-20 Селджин Корпорейшн Применение 3-(5-амино-2-метил-4-оксохиназолин-3(4н)-ил)пиперидин-2,6-диона в лечении иммунных и воспалительных заболеваний
US20140142128A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
KR20170100653A (ko) * 2014-12-31 2017-09-04 안트로제네시스 코포레이션 천연 킬러 세포를 사용하여 혈액학적 장애, 고형 종양, 또는 감염 질환을 치료하는 방법
US9713375B1 (en) 2015-02-26 2017-07-25 Brett Einar Rahm Collapsible portable table
CN107949425A (zh) * 2015-06-29 2018-04-20 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的包含泊马度胺和抗cs1抗体的免疫治疗给药方案

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132696A (zh) * 2017-10-13 2020-05-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN112601751A (zh) * 2018-06-13 2021-04-02 拜欧斯瑞克斯公司 稠合噻吩化合物
CN112601751B (zh) * 2018-06-13 2024-04-02 拜欧斯瑞克斯公司 稠合噻吩化合物
CN112839658A (zh) * 2018-10-01 2021-05-25 细胞基因公司 用于治疗癌症的组合疗法
CN112839658B (zh) * 2018-10-01 2024-10-29 细胞基因公司 用于治疗癌症的组合疗法

Also Published As

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JP7120763B2 (ja) 2022-08-17

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