HK1042494A1

HK1042494A1 - 取代的1-氧代-和1，3-二氧代异吲啉及其在用於减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途

Info

Publication number: HK1042494A1
Application number: HK02104317.6A
Authority: HK
Inventors: 乔治‧W‧马勒; 喬治‧W‧馬勒; 戴维‧斯特林; 戴維‧斯特林
Original assignee: 塞尔基因公司
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2002-08-16
Also published as: TR200102688T2; US6380239B1; JP4728487B2; HUP0200499A3; FI119881B; NO20054581L; HUP0200499A2; FI20011839L; CA2361806A1; KR20010109310A; TWI229074B; CZ20013338A3; WO2000055134A1; CN1342146A; CA2361806C; EP1163219A1; NO320028B1; NZ513953A; DE60023123D1; JP2002539197A

Description

取代的1-氧代-和1，3-二氧代异吲哚啉及其在用于减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途

本发明要求US临时申请序列号60/124,942(1999.3.18申请)的优先权。

发明领域

本发明涉及在异吲哚啉环第4-或第5-位上被取代的1-氧代和1，3-二氧代-异吲哚啉，通过施用其来减少哺乳动物炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α含量和治疗哺乳动物炎性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和癌症的方法，本发明还涉及这种衍生物的药物组合物。

发明背景

肿瘤坏死因子-α(TNFα)是一种主要由单核噬吞细胞响应很多免疫刺激物而释放的细胞因子。其是炎症级联中引发其它细胞因子和试剂产生和/或释放的关键细胞因子。当施用给动物或人时，它会引起发炎、发烧、心血管效应、出血、血凝固和类似急性传染和休克状态期间所看到的相响应。由此可见，TNFα的过量或非调节产生与很多疾病有关，诸如同种异体反应如移植物抗宿主疾病(GVHD)，脱髓鞘疾病，低血压，高甘油三酯(hypertriglyceridaemia)，糖尿病，骨质溶解，瘤形成，白血病，骨髓炎，胰腺炎，血栓塞疾病，炎性肠疾病，硬皮病，类风湿性关节炎，骨关节炎和结节性脉管炎。抗-TNFα治疗是使类风湿性关节炎、炎性肠疾病、内毒素血症和毒性休克综合症{Tracey等，Nature330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30，279-292(1990)}；恶病质{Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990)}和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)中的TNFα抑制生效，其中据检测ARDS患者肺吸出物中的TNFα浓度超出12,000pg/mL{Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989)}。全身灌输重组TNFα也会导致ARDS中典型看到的变化{Ferrai Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)}。TNFα似乎与骨吸收疾病有关，包括关节炎。当活化时，白细胞会产生骨吸收，活性数据显示归因TNFα{Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989).}。据显示，TNFα还可通过刺激破骨细胞形成以及活化联合抑制成骨细胞功能来刺激体外和体内的骨吸收和抑制骨形成。在移植物抗宿主反应中，急性同种异体骨髓移植之后增加的血清TNFα含量与大的并发症有关{Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}。

寄生虫传染会受到TNFα控制，如疟疾和军团菌传染。大脑疟疾是一种与TNFα高血液含量有关的致死超急性神经病学综合症并且大部分严重的并发症出现在疟疾患者中。血清TNFα含量与急性疟疾患者的疾病严重程度和预测有直接关系{Grau等，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)}。

血管生成，是新血管发育和形成的过程，其在很多正常和病理性的生理事件中起重要作用。血管生成的发生响应于特定的信号并且牵扯复杂的过程，这个复杂过程的特征是血管内皮细胞响应血管生成生长信号而渗入基片，内皮细胞向信号源迁移并且接下来增生和形成毛细管。待内皮细胞接触和与先前存在的毛细管相连之后，血液开始流经新形成的毛细管。

巨噬细胞引发的血管生成已知是由TNFα引起的。Leibovich等{Nature，329，630-632(1987)}描述了TNFα体内诱导大鼠角膜中毛细血管的形成和以非常低剂量使小鸡尿囊绒膜发展并且提出TNFα是引发炎症、伤口恢复和肿瘤生长中血管生成的选择物。TNFα的产生还与癌症性疾病如肿瘤溶解综合症、膀胱癌再现有关，特别是诱发性肿瘤{Ching等，Brit.J.癌症，(1955)72，339-343和Koch，药用化学进程(Progress in Medicinal Chemistry)，22，166-242(1985)}。

血管生成内源刺激物和抑制物之间天然存在的平衡是其中抑制影响占主导地位。Rastinejad等，1989，Cell 56：345-355。在稀罕的事件中，其中新血管化在正常生理条件下产生如在伤口愈合、器官再生、胚胎发育和女性生殖过程条件下，血管生成会受到约束调节和空间及临时限定。在病理性血管生成如表征化实体瘤生长时，这些调节控制失效。

未经调节的血管生成成为许多致瘤性和非致瘤性疾病的病理和持续进程。很多严重疾病主要是因为异常的新血管化，包括实体瘤生长和转移瘤、关节炎、某些类型的眼病和牛皮癣。例如参见Moses等的评论，1991，Biotech.9：630-634；Folkman等，1995，N.Engl.J.Med.，333：1757-1763；Auerbach等，1985，J.Microvasc.Res.29：401-411；Folkman，1985，癌症研究发展(Advances in Cancer Research)Klein和Weinhouse编，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.94：715-743；以及Folkman等，1983，Science 221：719-725。在很多病理条件中，血管生成的过程促进了疾病状态。例如，累积了提出实体瘤生长取决于血管生成的有效数据。Folkman和Klagsbrun，1987，Science 235：442-447。

维持角膜、晶状体和小梁网的无血管性对视觉以及眼睛生理学来说是决定性的。例如参见Waltman等的评论，1978，Am.J.Ophthal.85：704-710和Gartner等，1978，Surv.Ophthal.22：291-312。目前这些疾病的治疗，尤其是当新血管化出现后，是不足的而且经常是盲目性的。

血管生成的抑制剂具有重要的治疗性作用，可以限制这个过程对基本疾病之病理进程的促进以及提供研究它们病因学的有价值途径。例如，抑制肿瘤新血管化的抑制剂在抑制转移性肿瘤的生长中可以起重要作用。

据发现，涉及血管内皮细胞增生、迁移和侵入的血管生成的组分部分地受多肽生长因子的调节。培养实验证明与含适宜生长因子的培养基接触的内皮细胞可以被诱发引起一些或全部的生成血管响应。很多具有体外内皮生长促进活性的多肽已被得到鉴别。其实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、变性生长因子α和β、得自血小板的内皮细胞生长因子、粒细胞菌落刺激因子、白介素-8、肝细胞生长因子、增殖蛋白、血管内皮生长因子和胎盘生长因子。例如参见，Folkman等的评论，1995，N.Engl.J.Med.，333：1757-1763。

很多类化合物已被用来预防血管生成。Taylor等使用了鱼精蛋白来抑制血管生成，参见Taylor等，Nature 297：307(1982)。鱼精蛋白的毒性限制了其在实际中用作治疗剂。Folkman等公开了使用肝素和类固醇来控制血管生成。参见Folkman等，Science 221：719(1983)及US专利5,001,116和4,994,443。类固醇，如缺乏葡萄糖基和矿质皮质激素类活性的四氢可的松，据发现是生成血管的抑制剂。干扰素β也是由同种异体脾细胞诱发的血管生成的有效抑制剂。参见Sidky等，癌症研究(Cancer Research)47：5155-5161(1987)。据报导，人重组α干扰素-a被成功地用于治疗肺多发性血管瘤，一种血管生成诱发疾病。参见White等，New England J.Med.320：1197-1200(1989)。

被用于抑制血管生成的其它试剂包括抗坏血酸醚及相关的化合物。参见日本公开特许公报号58-131978。硫酸化多糖DS 4152也显出血管生成抑制性。参见日本公开特许公报号63-119500。一种真菌产物，烟曲霉素，是有效的体外血管静止剂。该化合物呈体内毒性，但合成衍生物AGM 12470被用于体内治疗胶原II关节炎。烟曲霉素和氧-取代的烟曲霉素衍生物公开于EPO公开号0325199A2和0357061A1中。

在US 5,874,081中，Parish讲述了使用单克隆抗体抑制血管生成。在WO 92/12717中，Brem等教导了一些四环素，特别是米诺环素、金霉素、脱甲金霉素和赖甲环素可用作血管生成的抑制剂。在《癌症研究》51，672-675(1991.1.15)中，Brem等讲述了米诺环素抑制血管生成的程度相当于肝素和可的松的联合治疗。在《癌症研究》52，6702-6704(1992.12.1)中，Teicher等教导了当抗血管生成剂米诺环素与癌症化学治疗或放射治疗联合使用时转移瘤的抗血管生成剂被减少时，肿瘤生长得到降低并且转移瘤的数量被减少。

体内所有各种类型的细胞都可以转变成良性或恶性肿瘤细胞。最频繁的肿瘤位置是肺，接下来是结肠直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它流行的癌症类型包括白血病、中枢神经系统癌症包括脑癌症、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌以及头和颈癌。

目前，癌症的治疗主要分三种类型的治疗或其联合治疗：手术、放射和化学治疗。手术涉及大块去除病变组织。尽管手术有时可有效地除去位于某些位置处的肿瘤，例如乳房、结肠和皮肤处的肿瘤，但它不能用于治疗位于其它位置如脊柱处的肿瘤，也不能治疗散播的致瘤性疾病如白血病。化学疗法涉及瓦解细胞复制或细胞代谢。它最常用于治疗白血病以及乳腺、肺和睾丸癌。

目前用于治疗癌症的化学治疗剂分五大类：天然产物及其衍生物；蒽环霉素；烷基化剂；抗增生剂(也称作抗代谢物)以及激素剂。

化学治疗剂经常被称作抗肿瘤剂。据信，烷基化剂通过烷基化和交联DNA中的鸟嘌呤和可能的其它碱基，阻止细胞分裂。典型的烷基化剂包括氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基硫酸酯、顺铂和各种亚硝基脲。这种化合物的缺陷是它们不仅攻击恶性细胞，还攻击自然分裂的其它细胞，如骨髓、皮肤、胃肠粘膜、胎儿组织的细胞。抗代谢物一般是可逆的或不可逆的酶抑制剂，或干扰核酸复制、翻译或转录的化合物。

很多合成核苷被鉴定具有抗癌活性。公知的具有强抗癌活性的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已被临床用于治疗恶性肿瘤，例如包括癌、肉瘤、皮癌、消化器官癌症和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶导致严重的不利反应如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞血小板减少、厌食、色素沉着和浮肿。具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物在US专利4,336,381和JP专利申请50-50383、50-50384、50-64281、51-146482和53-84981中有所描述。US专利4,000,137中公开了肌苷、腺苷、或胞苷与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物具有抗淋巴细胞白血病活性。

阿糖胞苷(也称作胞核嘧啶阿拉伯糖苷、araC和Cytosar是脱氧胞苷的核苷类似物，其在1950年被第一次合成并且1963年被引入临床医学。目前是治疗急性骨髓白血病的重要药物。它还可活性对抗急性淋巴细胞的白血病，并且可较小程度地用于慢性髓细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤。araC的主要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，＂嘌呤和嘧啶抗代谢物＂，《癌症医药(Cancer Medicine)》第XV-1章，第3版，J.Holland等编，Lea和Febigol出版者。5-氮胞苷是主要用于治疗急性髓细胞白血病和脊髓发育不良综合症的胞苷类似物。

2-氟腺苷-5′-磷酸(Fludara，也称作FaraA)是一种治疗慢性淋巴细胞白血病的最有效试剂之一。该化合物通过抑制DNA合成而起作用。用F-araA治疗细胞与细胞在G1/S相边界和在S相中的累积有关；因此，这是一个细胞周期S-相特异药物。掺加活性代谢物，F-araATP，延缓了DNA链的伸长。F-araA还是一种核糖核苷酸还原酶的有效抑制剂，这是一种引起dATP形成的关键酶。2-氯脱氧腺苷可用于治疗低级别的B-细胞瘤，如慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤和毛状细胞白血病。活性光谱类似于Fludara。该化合物抑制生长细胞的DNA合成和抑制静止细胞的DNA修补。

尽管已鉴定出很多化学治疗剂并且目前用于治疗癌症，但人们仍在寻求有效且对健康细胞显示低毒性的新试剂。

TNFα在哮喘和其它慢性肺部炎性疾病领域中也能起作用。二氧化硅颗粒的沉积导致硅肺，纤维变性反应引起的渐进性呼吸衰竭疾病。用TNFα抗体进行预治疗几乎可完全阻断小鼠中二氧化硅诱导的肺纤维变性{Pignet等，Nature，344，245-247(1990)}。据证实，在二氧化硅和石棉诱导型纤维变性动物模型中产生了高含量的TNFα(在血清和分离的巨噬细胞中){Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989)}。与来自正常供体的巨噬细胞相比，在来自肺肉样瘤病患者的肺泡巨噬细胞中也发现了自发释放大量的TNFα{Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)}。

TNFα还涉及再灌注的炎性响应，称作再灌注损伤，并且是血流损失后组织受损的主要原因{Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990)}。组织受损还包括手术损伤和发炎、心脏移植后问题、系统炎性响应综合症和多器官机能障碍综合症。TNFα还改变内皮细胞的性能并且具有各种促凝血活性，如产生组织因子促凝血活性增加和抑制抗凝剂蛋白C通道以及下调凝血调节蛋白的表达{Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎活性，连同其早期产生(炎性事件的开始阶段)使其可能是很多重要疾病中的组织损伤的传递介质，这些包括但不限于心肌梗死、中风、循环性休克。特别重要的是TNFα诱导了粘着分子的表达，如细胞间的粘着分子(ICAM)或内皮细胞上的内皮白细胞粘着分子(ELAM){Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)}。

用单克隆抗TNFα抗体对TNFα进行阻断据显示对类风湿性关节炎是有益的{Elliot等，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145}。高含量的TNFα与克罗恩氏病有关{Von Dullemen等，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135}并且用TNFα抗体治疗已达到了临床效果。

Moeller在US 5,231,024中描述了杂交瘤细胞系，其可合成抗人肿瘤坏死因子(TNF)的高特异性单克隆抗体(mAb)。Rubin在US4,870,163中描述了可产生人肿瘤坏死因子单克隆抗体的杂交瘤。Barbanti在US 5,436,154中提出了抗TNFα的抗体，该抗体也可能是抗TNFβ的抗体，其可以治疗其中多肽产生致病效应的疾病。为了治疗性用途，抗TNFα抗体应当能够中和TNFα的体内毒性效果。由超免疫化动物的血清中可容易获得多克隆抗体。然而，这些多克隆抗体制剂体内使用不是最佳的，因为它们是含不能中和TNFα的抗体的抗体混合物，它们是含对相同表位具有不同亲合力的不同抗体的抗体混合物，并且由于它们批与批之间的差异因而其效能难以被标准化。

此外，已知TNFα是一种逆转录酶病毒复制的有效活化剂，包括活化HIV-1{Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto等，Blood 79，2670(1990)；Clouse等，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}。AIDS是由携带人免疫缺损病毒(HIV)的T淋巴细胞传染引起的。至少三种类型或菌株的HIV已得到鉴定，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。HIV传染的结果，由T-细胞介导的免疫性受到损害并且受染的个体表现出严重的机会性感染和/或不寻常的瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞的活化。在T细胞活化后，其它病毒，诸如HIV-1，HIV-2会传染T淋巴细胞并且这种病毒蛋白的表达和/或复制受到这种T细胞活化的介导或维持。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，则T淋巴细胞必须继续保持活化状态以允许HIV基因表达和/或HIV复制。细胞因子，特别是TNFα，通过起维持T淋巴细胞活化作用而参与了活化T-细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制。因此，干扰细胞因子活性，例如通过防止或抑制HIV-传染个体中的细胞因子产生、特别是TNFα的产生，将有助于限制因HIV传染引起的T淋巴细胞的维持。

单核细胞、巨噬细胞和相关的细胞，诸如枯否氏细胞和神经胶质细胞，也参与维持HIV传染。这些细胞，与T-细胞一样，是病毒性复制的靶子并且病毒性复制的程度取决于这些细胞的活化状态{Rosenberg等，HIV传染的免疫发病机理，Advances in Immunology，57(1989)}。据显示，细胞因子如TNFα，可活化单核细胞和/或巨噬细胞中的HIV复制{Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此防止或抑制细胞因子的产生或活性有助于限制T-细胞的HIV进程。其它研究确认了TNFα为HIV体外活化的公共因子并且通过在细胞的细胞质中发现的核调节蛋白质获得了清楚的作用机理(Osborn，等，PNAS 86 2336-2340)。这些证据表明降低TNFα合成可以通过减少转录和病毒产生而对HIV传染产生抗病毒性效果。

TNFα可以诱导T-细胞和巨噬细胞系中潜在HIV的AIDS病毒性复制{Folks等，PNAS 86，2365-2368(1989)}。病毒诱导活性的分子机理是TNFα能够活化细胞的细胞质中的基因调节蛋白(NFkB)，其通过与病毒性调节基因序列(LTR)结合而促进HIV的复制{Osborn等，PNAS 86，2336-2340(1989)}。AIDS相关恶病质中的TNFα是高血清TNFα和患者外周血液单核细胞中产生高含量的自生TNFα{Wright等，J.Immunol.141(1)，99-104(1988)}。TNFα影响微孢子虫病(HIV患者中慢性腹泻的原因)和HIV患者中口疮溃疡。出于与所提及的原因类似的原因，TNFα以各种角色参与了病毒性传染，诸如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹类的病毒。一些病毒诸如仙台病毒和流感病毒可诱发TNFα。

核因子κB(NFκB)是一种多向性转录活化剂(Lenardo，等，Cell1989，58，227-29)。NFκB作为转录活化剂参与了各种疾病和炎症并且被认为调节细胞因子含量包括但不限于TNFα并且还被认为是HIV转录的活化剂(Dbaibo等，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Duh等，Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie等，Nature 1991，350，709-12；Boswas等，J.Acquired Immune Deficiency syndrome 1993，6，778-786；Suzuki等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993，193，277-83；Suzuki等，Biochem.And Biophys.Res Comm.1992，189，1709-15；Suzuki等，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47以及Staal等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1990，87，9943-47)。因此，抑制NFκB结合可以调节细胞因子基因的转录并且通过这种调节和其它机理可用于抑制多种疾病。本文所述的化合物可以抑制NFκB在核中的作用并且由此可用于治疗各种疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节炎病、脓毒休克、脓毒症、内毒素休克、移植物抗宿主病、消瘦、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、麻风中的ENL、HIV、AIDS和AIDS的机会性感染。TNFα和NFκB含量受交互式反馈循环的影响。如上所述，本发明的化合物影响TNFα和NFκB的含量。当然，含量指的是活性含量以及浓度含量或绝对含量。

很多细胞功能是由腺苷3′，5′-环状一磷酸(cAMP)的含量介导的。这些细胞功能可以促发炎性病症和疾病，包括哮喘、发炎和其它症状(Lowe和Cheng，未来的药物，17(9)，799-807，1992)。据显示，炎性白细胞中cAMP的升高可抑制它们的活化进而释放炎性介导子，包括TNFα和NFκB。增加的cAMP含量还会导致导气管平滑肌松弛。磷酸二酯酶通过水解控制cAMP含量，并且磷酸二酯酶的抑制剂据显示可增加cAMP含量。

由此，减少TNFα含量和/或增加cAMP含量为很多炎性、传染性、免疫性或恶性疾病提供了具价值的治疗策略。这些疾病包括但不限于脓毒休克、脓毒症、内毒素休克、血液动力休克和脓毒症综合症、局部缺血性再灌注损伤、疟疾、分支杆菌传染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症、自身免疫疾病、AIDS的机会感染、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节炎病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、麻风中的ENL、放射受损和肺泡损伤。现有技术中针对抑制TNFα效果的努力包括从利用类固醇如地塞米松和泼尼松龙到使用多克隆和单克隆抗体{Beutler等，Science 234，470-474(1985)；WO 92/11383}。

发明详述

本发明基于发现了某类非多肽化合物(本发明将更完整地描述)可以减少TNFα含量、增加cAMP含量、抑制血管生成、抑制肿瘤生长和抑制炎性细胞因子。因此，本发明涉及在异吲哚啉环第4位或第5位上被取代的1-氧代吲哚啉和1，3-二氧代吲哚啉，通过施用这种衍生物来减少哺乳动物中肿瘤坏死因子-α和其它炎性细胞因子含量的方法，本发明还涉及含这种衍生物的药物组合物。体内、体外或以可饮介质的形式减少TNFα含量和/或增加cAMP含量和/或抑制血管生成也构成有价值的治疗策略。

具体说，本发明涉及

(a)下式的1，3-二氧代吲哚啉：其中当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；X¹和X²之一是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；R³是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、甲酰基或1-6个碳原子的酰基并且n的值是0、1或2；前提条件是如果X¹是氨基，并且n是1或2，则R¹与R²不都是羟基；

(b)式I的盐；

(c)下式的1-氧代吲哚啉：其中当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；X¹和X²之一是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；R³是1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1-6个碳原子的烷基或酰基并且n的值是0、1或2；

(d)式II的盐。

除非另有定义，术语烷基表示含有1-6个碳原子的一价饱和支链或直链烃链。烷基的代表基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲-丁基和叔丁基。烷氧基指烷基通过醚式氧原子与分子其余部分连接的烷基。烷氧基的代表基团是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。卤素包括溴、氯、氟和碘。

式I和式II的盐包括含有能够被质子化的氮原子的带有取代基的1-氧代异吲哚啉和带有取代基的1，3-二氧代吲哚啉的羧酸盐和酸加成盐。

使用式I和II的化合物在专业人员的监督下来抑制TNFα和其它炎性细胞因子包括IL-1、IL-6和IL-12的不期望效果和/或治疗不期望的血管生成和肿瘤生长。化合物可以口服、直肠或肠胃外给药，单独给药或者与其它治疗剂包括抗生素、类固醇、化学治疗剂等联合给药于需要治疗的哺乳动物；例如用于治疗癌症、类风湿性关节炎、肠炎性疾病、肌肉营养不良、克罗恩氏病等。

本发明的化合物还可以局部使用用于治疗或预防因过量TNFα产生或发炎如病毒传染而分别引起或加剧的疾病，诸如由疱疹病毒的疾病、病毒性结膜炎、牛皮癣，遗传过敏性皮炎等。

本发明的化合物还可以用于兽医性治疗除人类以外的需要防止和抑制TNFα产生的哺乳动物。动物中用于治疗性或预防性处理的TNFα引起的疾病包括如上所述的疾病，特别是病毒性传染。其实例包括猫免疫缺损病毒、马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊脑膜脑炎病毒和呼吸困难病毒以及其它慢性病毒。

式I的化合物通过很多路径都可以容易制得。在一个实施方案，让谷氨酸、谷氨酰胺、异谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺或异天冬酰胺与带有取代基的邻苯二甲酸酐如1，3-二氧代异苯并呋喃反应，所说的1，3-二氧代异苯并呋喃的第4或5位上也被取代：其中当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；X¹和X²之一是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；R³是1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1-6个碳原子的烷基并且n的值是0、1或2；前提条件是如果X¹是氨基并且n是1或2，则R¹和R²不是羟基。可以使用取代的N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺来代替酸酐(参见实施例1)。

在第二个实施方案中，使用以下反应来制备式I的化合物：

式II的化合物通过很多路径都可以容易制得。在一个实施方案中，让谷氨酸、谷氨酰胺、异谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺或异天冬酰胺与四取代的苯基反应：其中当n是0并且R¹＝R²的情况除外，C^*表示的碳原子构成手性的中心；X²是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z；X³是卤素；R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；R³是1-6个碳原子的烷基或酰基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1-6个碳原子的烷基并且n的值是0、1或2；前提条件是如果X¹是氨基并且n是1或2，则R¹和R²不都是羟基。

在制备式II的第二个实施方案中，让谷氨酸、谷氨酰胺、异谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺或异天冬酰胺与第3或第4位被取代的邻苯二醛反应：其中当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；X¹和X²之一是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；R³是1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1-6个碳原子的烷基或酰基并且n的值是0、1或2；前提条件是如果X¹是氨基并且n是1或2，则R¹和R²不是羟基。

当n不是0并且R¹与R²不相同时，式I化合物中R³所连接的碳原子构成手性的中心，由此得到光学异构体。这些异构体的混合物和分离出的单个异构体本身，以及当存在第二手性中心如4-6个碳原子的支链烷基取代基时的非对映异构体，均属于本发明的范围。消旋体可以就此使用，或者可以使用手性吸收剂通过色谱法物理性分成它们各自的异构体。或者，通过与手性酸或碱形成盐，从混合物中立体选择性制备或化学分离各个异构体，例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的各个旋光对映体，然后使一个或两个再溶解的碱游离出来，选择性重复该过程，以便一种或两种对映体中都基本上不含彼此；即具有光学纯度＞95％的形式。

本发明还涉及含有能够被质子化的基团如氨基的式I化合物的生理学可接受的非毒性酸加成盐。所说的盐包括得自有机和无机酸的盐，所说的酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、双羟萘酸、庚酸等等。

本发明中化合物的代表性实例包括：2-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(n-X-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸和3-(n-X-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸，其中n是3或4且X是硝基、氨基、N-甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

具体实例包括：2-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸(odipic acid)；2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-N-甲基氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-N-甲基氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-乙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-乙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-异丙基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-异丙基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(3-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己二酸；2-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；3-(4-丁基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸；2-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸；2-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；4-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸；2-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸；2-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸和3-(4-丁基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

这些化合物可以在癌症治疗、免疫调节药物、血管生成抑制和其它这里所列的用途中使用。口服剂量形式包括片剂、胶囊剂、糖衣丸和类似成型的压缩药剂形式，每单位剂量含1-100mg药物。可以使用含20-100mg/mL的等渗盐水溶液进行肠胃外给药，包括肌内、鞘内、静脉内和动脉内的给药途径。通过使用用常规载体如可可脂配制的栓剂进行直肠给药。

由此，药物组合物中含有一种或多种式I和式II的化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。在组合物的制备中，通常是将活性剂与赋形剂混合或者用赋形剂稀释或者包含在胶囊或小药囊形式的载体中。当赋形剂可用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料起活性成分的媒介物、载体或介质作用。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。适宜的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素，制剂中还可以另外含有润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂，乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，增甜剂和调味剂。

优选，将组合物配制成单位剂量的形式，即适合作为单一剂量的物理离散单元，或单一剂量的一部分预定量，以便以单剂量或多剂量方案施用给人和其它哺乳动物，计算每个单位中所含的活性物料的预定量，并结合适宜的药用赋形剂，来产生所需的治疗效果。可以通过使用本领域公知的工艺将组合物配制成在施用给患者之后产生速效、缓释或延迟释放活性成分的形式。

可以按常规方式进行酶连接的免疫吸着剂试验(ELISA)来分析TNFα。通过Ficoll-Hypaque密度离心从正常供体中分离PBMC。将细胞培养在补充有10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的RPMI中。将药物溶解于二甲基亚砜(SigmaChemical)并且进一步用补充的RPMI稀释。在药物PBMC悬浮液的存在或不存在下的最终二甲基亚砜浓度为0.25wt％。在50mg/mL下开始下以半对数稀释方式分析药物。使用1小时的时间将药物添加到96孔平板的PBMC(10⁶细胞/mL)中，然后添加LPS。通过用1mg/mL来自明尼苏达沙门氏菌R595(List Biological Labs，Campbell，CA)的LPS处理，在药物存在或不存在下刺激PBMC(10⁶细胞/mL)。然后将细胞在37℃下培养18-20小时。收集上清液并且直接分析TNFα含量或保持冷冻在-70℃下(不超过4天)直至分析。通过人TNFα ELISA试剂盒(ENDOGEN，Boston，MA)根据制造商说明测定上清液中TNFα的浓度。

以下的实施例将进一步说明本发明的典型特点，但不应当认为是对本发明范围的限定，本发明的范围由所附的权利要求书来限定。

实施例1

1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2基)丙烷-1，3-二羧酸

向谷氨酸(10mmol)和碳酸钠(10.5mmole)的搅拌着的水(50mL)溶液中加入4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-羧酸乙酯(10mmol)。将所得混合物搅拌3小时。将混合物过滤。然后用4N盐酸将滤液酸化至pH为1，得到1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸。

实施例2

1-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸

将谷氨酸(10mmol)和4-甲基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于20mL乙酸中的混合物加热回流。然后将冷却的反应物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯中淤浆化并且将所得的淤浆过滤，得到所需的产物。可以使用柱色谱法纯化所需的产物来代替淤浆过滤。

实施例3

4-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸

将异谷氨酰胺(20mmol)和3-硝基邻苯二甲酸酐(20mmol)的存在于乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物色谱法纯化，得到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

实施例4

2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸

将谷氨酰胺(10mmol)和4-甲基异苯并呋喃-1，3-二酮(10mmol)的存在于15mL乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物色谱法纯化，得到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

实施例5

2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丁酸

将天冬酰胺(10mmol)和3-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于15ml乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物纯化，得到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

实施例6

2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸

将2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸(7.5mmol)和10％Pd/C(200mg)的存在于20ml二甲基甲酰胺中的混合物用60psi的氢在Parr震动器中处理，得到2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

实施例7

2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸

将谷氨酰胺(10mmol)和3-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于15ml乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物色谱法纯化，得到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

实施例8

2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸

将2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸(5mmol)和10％Pd/C(250mg)的存在于二甲基甲酰胺中的混合物与60psi的氢在Parr型震动器中氢化，得到2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

实施例9

2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸

向谷氨酸(10mmol)和碳酸钠(10.5mmol)的搅拌着的水(50mL)溶液中添加4-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)。将所得混合物搅拌3小时。将混合物过滤。然后用4N盐酸将滤液酸化至pH为1，得到2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸。

实施例10

2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸

将谷氨酰胺(10mmol)和4-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于15ml乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物色谱法纯化，得到2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

实施例11

2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸

将天冬氨酸(10mmol)和4-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于20mL乙酸中的混合物加热回流。然后将冷却的反应物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯中淤浆化并且将所得的淤浆过滤，得到所需的产物。可以使用模拟的移动床色谱法纯化所需的产物来代替淤浆过滤。

实施例12

3-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸

将异天冬酰胺(10mmol)和3-硝基邻苯二甲酸酐(10mmol)的存在于15ml乙酸中的混合物加热回流。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物色谱法纯化，得到3-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3氨基甲酰基丙酸。

实施例13

1-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸二苄基酯

将3-硝基-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.5g，9.12mmol)、L-谷氨酸二苄基酯对-甲苯磺酸盐(3.0g，9.12mmol)和三乙胺(2.0g，20.0mmol)的存在于THF(50mL)中的混合物回流加热16小时。将混合物用二氯甲烷(150mL)稀释并且用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥并且浓缩成油。将油通过色谱法(硅胶，己烷∶乙氧基乙酸7∶3)纯化，得到1-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸二苄基酯(2.65g，59％)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(m，10H)，5.29(s，2H)，5.29-5.13(m，1H)，5.03(s，2H)，4.98(d，J＝19.1Hz，1H)，4.85(d，J＝19.2Hz，1H)，2.54-2.39(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ171.79，169.92，166.72，143.47，137.25，135.49，135.04，134.99，130.17，129.67，128.62，128.52，128.29，128.25，128.23，127.04，67.49，66.58，53.70，48.35，30.87，24.79。

实施例14

1-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸

将1-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸二苄基酯(2.6g，5.3mmol)、10％Pd/C(0.26g)和甲醇(50mL)的混合物在50psi氢下氢化6小时。将混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤并且用甲醇(50mL)洗涤塞力特硅藻土垫。将滤液真空浓缩，得到1-(4-氨基1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸(1.2g，81％)；mp183-185℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.50(b，2H)，4.82-4.77(m，1H)，4.23(s，2H)，2.3 1-1.98(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ173.46，172.28，168.98，143.58，132.21，128.73，125.65，116.24，110.34，52.83，45.19，30.32，24.42；C₁₃H₁₄N₂O₅计算值：C，56.11；H，5.07；N，10.07。分析值：C，55.95；H，5.37；N，9.73。实施例15

1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸

将3-硝基邻苯二甲酸酐(1.5g，7.77mmol)和L-谷氨酸(1.2g，7.77mmol)的存在于DMF(15mL)中的混合物在85℃下加热6小时。将混合物真空浓缩并且将残余物色谱法(硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH 95∶5)纯化，得到1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸(1.51g，60％)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.32(d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(d，J＝7.3Hz，1H)，8.10(t，J＝7.8Hz，1H)，4.88-4.82(dd，J＝3.0和10.0Hz，1H)，2.35-2.20(m，4H)。

实施例16

1-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸

将1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸(1.4g，4.34mmol)和10％Pd/C(0.14g)的存在于甲醇(50mL)中的混合物在50psi氢下氢化2小时。将混合物通过塞力特硅藻土过滤并且用甲醇(40mL)洗涤塞力特硅藻土垫。将滤液浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(25mL)和己烷(20mL)淤浆化，得到1-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸(1.02g，80％)；mp 198-200℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.49(s，2H)，4.72-4.68(m，1H)，2.38-2.20(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ173.60，170.60，168.90，167.64，146.64，135.33，132.03，121.56，110.89，108.68，50.56，30.39，23.76；C₁₃H₁₂N₂O₆计算值：C，53.43；H，4.14；N，9.59。分析值：C，53.37；H，4.41；N，9.43。

实施例17

2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸(40761-10)

将3-硝基邻苯二甲酸酐(1.5g，7.8mmol)和L-谷氨酰胺(1.14g，7.8mmol)的存在于DMF(15mL)中的混合物在85-90℃下加热4小时。将混合物真空浓缩并且将残余物用水(30mL)淤浆化。将所得的淤浆过滤并且用水(10mL)洗涤固体，干燥(60℃，＜1mmHg)，得到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸(1.82g，73％)；mp 182-184℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.73(s，1H)，4.82-4.77(dd，J＝4.6和9.8Hz，1H)，2.36-2.11(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ173.21，170.03，165.43，162.75，144.45，136.70，132.98，128.83，127.25，122.52，51.87，31.31，23.87；C₁₃H₁₁N₃O₇计算值：C，48.60；H，3.45；N，13.08。分析值：C，48.52；H，3.28；N，13.05。

实施例18

2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸(40761-18)

将2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸(1.75g，5.45mmol)和10％Pd/C(0.2g)的存在于甲醇(52mL)中的混合物在50psi氢下氢化2小时。将混合物通过塞力特硅藻土过滤并且用甲醇(30mL)洗涤塞力特硅藻土垫。将滤液真空浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(20mL)淤浆化30分钟。将所得的淤浆过滤并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤固体，并且干燥(60℃，＜1mmHg)，得到2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-氨基甲酰基丁酸(1.39g，88％)黄色固体；mp165-167℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.08(b，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.02-6.97(dd，J＝4.1和5.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.51(s，2H)，4.68-4.62(dd，J＝4.5和10.5Hz，1H)，2.50-1.99(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ173.07，170.75，168.88，167.63，146.66，135.36，132.03，121.58，110.87，108.63，50.74，31.34，24.03；C₁₃H₁₃N₃O₅计算值：C，53.60；H，4.50；N，14.43。分析值：C，53.71；H，4.40；N，14.31。

实施例19

按如下方式制备每片含50mg 1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3二羧酸的片剂：

组成(1,000片)

1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸…………………… 50.0g

乳糖……………………………………………………………………………………50.7g

小麦淀粉………………………………………………………………………………7.5g

聚乙二醇6000…………………………………………………………………………5.0g

滑石……………………………………………………………………………………5.0g

硬脂酸镁………………………………………………………………………………1.8g

脱矿质水………………………………………………………………………………适量

首先迫使固体配料通过0.6mm网眼宽的筛。然后，将活性成分、乳糖、滑石、硬脂酸镁和一半的淀粉混合。将另一半淀粉悬浮于40mL水中并且将该悬浮液添加到沸腾的聚乙二醇的100mL水溶液中。将所得的糊状物添加到粉状物质中并且将混合物粒化，如果必需则可以添加水。将颗粒在35℃下干燥过夜，迫使其通过1.2mm网眼宽的筛并且压缩成大约6mm直径的片剂，其两面都具有凹面。

实施例20

按以下方式制备每粒含100mg 2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸的明胶干填充的胶囊剂：

组成(1,000粒胶囊)

2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸……100.0g

微晶纤维素……………………………………………………………30.0g

月桂基硫酸钠…………………………………………………………2.0g

硬脂酸镁………………………………………………………………8.0g

将月桂基硫酸钠通过0.2mm网眼宽的筛子筛到2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸中，并且将此两组分完全混合10分钟。然后将微晶纤维素通过0.9mm网眼的筛添加到其中并且再将整体完全混合10分钟。将硬脂酸镁通过0.8mm宽的筛添加到其中并且再混合3分钟，之后将混合物按每份140mg引入0号(加长的)凝胶干填充胶囊中。实施例21

按以下方式制备0.2％注射溶液：

2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸…… 5.0g

氯化钠…………………………………………………………………22.5g

磷酸盐缓冲剂pH7.4…………………………………………………300.0g

脱矿质水，至………………………………………………………2500.0mL

将2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸溶解于1,000mL水中并且通过微孔过滤器过滤。加入缓冲剂溶液并且用水兑至总共2,500mL。为制备剂量单位的形式，按每1.0或2.5mL引入玻璃安瓿瓶中(每安瓿分别含2.0或5.0mg二酰亚胺)。

Claims

1.选自下式1，3-二氧代异吲哚啉的化合物及其盐：其中：

当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；

X¹和X²之一是硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；

R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；

R³是氢、1-6个碳原子的烷基或卤素；

Z是氢、芳基、1-6个碳原子的酰基或1-6个碳原子的烷基；

并且

n的值是0、1或2；

前提条件是如果X¹和X²之一是硝基并且n是1或2，则R¹和R²不是羟基。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是羟基；R²是氨基；R³是氢并且n是1或2。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是氨基；R²是羟基；R³是氢并且n是1或2。

4.权利要求1的化合物，其是1-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸。

5.权利要求1的化合物，其是1-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-1，3-二羧酸。

6.权利要求1的化合物，其是4-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

7.权利要求1的化合物，其是2-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

8.权利要求1的化合物，其是2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丁酸。

9.权利要求1的化合物，其是2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

10.权利要求1的化合物，其是2-(4-硝基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

11.权利要求1的化合物，其是2-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

12.一种减少哺乳动物中不期望炎性细胞因子含量的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。

13.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物和与之组合的载体，其中所说的化合物的含量以单剂量或多剂量方案施用时可足够减少哺乳动物炎性细胞因子的含量。

14.选自下式1-氢代异吲哚啉的化合物及其盐：其中当n不是0并且R¹与R²不相同时，C^*表示的碳原子构成手性的中心；

X¹和X²之一是氨基、硝基、1-6个碳原子的烷基或NH-Z并且X¹或X²中的另一个是氢；

R¹和R²各自独立地是羟基或NH-Z；

R³是1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；

Z是氢、芳基、1-6个碳原子的酰基或1-6个碳原子的烷基；

n的值是0、1或2；

前提条件是如果X¹和X²之一是氨基或硝基，X¹和X²之一是氢，并且n是1或2，则R¹和R²不都是羟基。

15.权利要求14的化合物，其中R¹是羟基；R²是胺；R³是氢并且n是1或2。

16.权利要求14的化合物，其中R¹是胺；R²是羟基；R³是氢并且n是1或2。

17.权利要求14的化合物，其是2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸。

18.权利要求14的化合物，其是2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

19.权利要求14的化合物，其是4-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸。

20.权利要求14的化合物，其中1-氧代异吲哚啉是2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)琥珀酸。

21.权利要求14的化合物，其是2-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

22.权利要求14的化合物，其是3-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

23.权利要求14的化合物，其是3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

24.权利要求14的化合物，其是3-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-氨基甲酰基丙酸。

25.权利要求14的化合物，其是2-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸。

26.权利要求14的化合物，其是2-(3-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)戊二酸。

27.一种减少哺乳动物中不期望炎性细胞因子含量的方法，包括施用有效量的权利要求14的化合物。

28.一种药物组合物，含有权利要求14的化合物和与之组合的载体，其中所说的化合物的含量以单剂量或多剂量方案施用时可足够减少哺乳动物炎性细胞因子的含量。

29.一种抑制TNFα的方法，包括施用权利要求1的化合物，其中X¹和X²之一是氨基。

30.使用权利要求1的化合物作为免疫调节药物的方法，其中X¹和X²之一是氨基。

31.使用权利要求1的化合物作为免疫调节药物的方法。

32.使用权利要求1的化合物抑制不期望的血管生成的方法

33.使用权利要求14的化合物抑制不期望的血管生成的方法，

34.使用权利要求1的化合物抑制不期望的血管生成的方法，其中X¹和X²之一是氨基。

35.使用权利要求14的化合物抑制不期望的血管生成的方法，其中X¹和X²之一是氨基。

36.使用权利要求1的化合物治疗癌症的方法。

37.使用权利要求14的化合物治疗癌症的方法。

38.使用权利要求1的化合物治疗癌症的方法，其中X¹和X²之一是氨基。

39.使用权利要求14的化合物治疗癌症的方法，其中X¹和X²之一是氨基。

40.使用权利要求1的化合物抑制哺乳动物中TNFα的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

41.使用权利要求1的化合物作为免疫调节药物的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

42.使用权利要求1的化合物抑制不期望的血管生成的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

43.使用权利要求14的化合物抑制不期望的血管生成的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

44.使用权利要求1的化合物治疗癌症的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

45.使用权利要求14的化合物治疗癌症的方法，其中X¹和X²之一是烷基。

46.权利要求1的化合物，其是基本上手性纯的(R)-异构体、基本上手性纯的(S)-异构体或其混合物.

47.权利要求14的化合物，其是基本上手性纯的(R)-异构体、基本上手性纯的(S)-异构体或其混合物。