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CN106975098B - 一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN106975098B CN201710239956.0A CN201710239956A CN106975098B CN 106975098 B CN106975098 B CN 106975098B CN 201710239956 A CN201710239956 A CN 201710239956A CN 106975098 B CN106975098 B CN 106975098B
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Abstract

本发明公开了一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用，包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉20％‑99％；成型剂0.1％‑60％；增塑剂0.001％‑20％。本发明提供的复合多糖止血组合物具有的分子结构可以快速吸附血液中的水，使血小板、红细胞和凝结蛋白(凝血酶和纤维蛋白原)浓缩，该脱水过程会加速正常的凝血速度，更快速地发挥止血作用。本发明的组合物可以形成凝胶和粘附性基质为后续的止血提供机械屏障，且其超亲水性和强粘附特性可以降低再出血的几率；此外，由于本发明组合物降解速度较快，提高了患者的使用安全性。

Description

一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医用止血组合物技术领域，特别是涉及一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用。
背景技术
止血是医院各科室手术中的一个重要环节，减少出血，缩短手术时间，对手术的成功和患者的安危有着重要作用。目前，在一定的手术部位，只要处理方法得当，机械止血仍然是一种简单有效的止血方式。但是，有些术中出血无法通过合适的机械方法止血时，可直接用于出血部位的可吸收性止血材料就发挥了重要作用。因此，提供一种安全、有效、使用方便且易于加工的止血材料尤为重要。
现在常用的外科可吸收止血材料主要包括以下几种：明胶类或胶原蛋白类或壳聚糖类止血海绵、氧化纤维素类止血纱布或止血膜、人工合成蛋白类止血胶、淀粉多糖类或壳聚糖类止血粉。
明胶类止血海绵和胶原蛋白类止血海绵(如公开号为CN101455857A中公开的生物相容性变性淀粉海绵)可以通过吸收血液中的水分浓缩血液，还可以通过激活内源性凝血机制而促凝，并因其具有良好的止血性能、生物相容性和可降解性，在临床已获得应用。但是明胶和胶原蛋白均来源于动物组织的胶原提取物，为异种蛋白；且人体对它吸收慢，在临床上易发生过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染等并发症，故临床使用受到很大局限。而壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是自然界中少有的碱性多糖。美国HemCon公司推出的以冻干壳聚糖为基质的止血绷带(HemCon Bandage)能迅速止住大量出血，但由于壳聚糖的止血作用有限，对于广泛出血创面止血效果不很理想，只能用于外部创伤出血的止血，不用能用于内脏等体内出血的止血。
氧化纤维素的止血机制为：纤维素上具有酸性的羧基与血红蛋白中铁离子(Fe3+)结合后，形成黏性胶块封闭破损的毛细血管起到止血作用，同时对血小板有黏附和聚集作用，从而激活体内凝血机制，加速凝血，氧化再生纤维素的止血机制与此相同。但是正常的人体组织因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品吸收速度相对较慢，根据用量和使用的部位在体内吸收的时间一般在3-6周。Nagamatsu等在神经病形成的研究中发现：氧化纤维素产生的高酸性环境会通过一种弥漫性化学机制引起其底部神经原变性。Pusateri等对氧化纤维素材料进行了改进，研制出一种钙改性的氧化纤维素止血剂，其止血效果和不良反应均优于前者，但仍需避免在外周神经直接大量使用。
在人工合成蛋白类止血胶方面，近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白密封剂(如公开号为CN101361986A的专利申请中的变性淀粉的可吸收性或生物相容性止血材料)，是纤维蛋白原结合凝血酶的喷雾装置。该喷雾装置产品因使用时费时费力、来源有限、成本高而受限制；且来源于人、牛或猪体内的纤维蛋白是异体或异种蛋白，容易导致过敏反应以及动物源性感染疾病的发生；此外，蛋白类止血胶在湿润组织创面上使用时粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。
美国专利US6060461和公开号为CN101584876A的专利申请中公开的淀粉多糖类或壳聚糖类止血粉，其吸水率较低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，止血效果不理想。
公开号CN101121041A的发明专利申请公开了一种变性淀粉可吸收止血材料，为醚化变性淀粉、或经醚化和交联的复合变性淀粉、或经醚化和酯化的复合变性淀粉，该变性淀粉经凝聚、制丸、筛分制得。公开号CN101361986A的发明专利申请公开了一种变性淀粉可吸收止血材料，为醚化变性淀粉，或经醚化和交联的复合变性淀粉，该变性淀粉经凝聚、制丸、筛分制得。公开号为CN105688265A的发明专利申请公开了一种可吸收止血材料及其制备方法，该止血材料为醚化变性淀粉、酯化变性淀粉、或经醚化、酯化、交联三种方式中至少两种复合处理的变性淀粉，该变性淀粉原料经糊化、交联、去溶剂处理、洗涤、干燥及筛分制得。这三种止血材料虽在吸水率方面均有一定的提高，也可被机体吸收，无毒副作用，但是由于淀粉本身的特性，单独用其作为原料制备得到的海绵或膜状的冻干止血产品松脆易碎，不利于产品成型和使用。
因此，寻找具备超亲水性、吸水率高、强粘附性，可以快速止血、植物来源无抗原性、呈中性无刺激、体内降解速度快、包装简单临床使用方便、易灭菌等功能、还可以根据伤口形状任意裁剪、形态灵活，其制备工艺简单、高效、适合大规模生产的止血材料，对于本领域的研发具有深刻意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种止血快、粘附性强的复合多糖止血组合物，其原料包括质量百分含量如下的组分：
可吸收性复合淀粉20％-99％，成型剂0.1％-60％，增塑剂0.001％-20％；
优选可吸收性复合淀粉50％-80％，成型剂0.1％-40％，增塑剂0.1％-15％；
更优选可吸收性复合淀粉50％-75％，成型剂10％-40％，增塑剂2％-10％；
最优选可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。
所述可吸收性复合淀粉是由多种变性淀粉原料与交联剂分别经微交联反应得到相应数量种类的微交联变性淀粉后，再将得到的多种微交联变性淀粉混合得到。
所述变性淀粉原料为醚化淀粉、酯化淀粉、氧化淀粉中一种或几种；所述醚化淀粉优选羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉中一种或几种；更优选羧甲基淀粉和/或羟乙基淀粉；所述酯化淀粉优选淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠中一种或几种；更优选淀粉磷酸酯；所述氧化淀粉优选过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉中一种或几种。
所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、乙酸酐、四硼酸钠、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠、三氯氧磷中的一种；优选环氧氯丙烷、京尼平、三氯氧磷、三偏磷酸钠中一种或几种，更优选环氧氯丙烷或京尼平，最优选环氧氯丙烷。
所述微交联具体为：将1重量份的变性淀粉原料加入10-100重量份的蒸馏水中搅拌，制成变性淀粉液；调节变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，加入0.1％-8％重量份的交联剂搅拌0.5-48小时使变性淀粉原料与交联剂发生微交联反应；然后依次经洗涤、脱水、干燥，得到微交联变性淀粉。
所述成型剂为羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸钠、琼脂、硫酸软骨素中一种或几种。
所述增塑剂为乙二醇、丙二醇、乳酸、乳酸钠、山梨糖醇、聚乙二醇中一种或几种。
第二方面，本发明提供一种制备上述复合多糖止血组合物的方法，先将可吸收性复合淀粉溶于水，再加入成型剂混合，再加入增塑剂，混合得到料液；将料液倒入冻干模具中，先预冻再真空冷冻干燥，灭菌后得到海绵状的复合多糖止血组合物。
包括以下步骤：
(1)微交联变性淀粉的制备：称取若干种变性淀粉原料，分别加入蒸馏水中，制成变性淀粉液；变性淀粉原料与蒸馏水的质量比为1：(10-100)；用氢氧化钠溶液分别调节各变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，分别加入交联剂搅拌，使各变性淀粉原料与交联剂发生微交联，微交联时间为0.5-48小时，交联剂的加入质量为各变性淀粉原料质量的0.1％-8％；然后依次经水洗涤、无水乙醇脱水、30℃-60℃干燥2-48h，分别得到若干种微交联变性淀粉；
(2)可吸收性复合淀粉液的制备：将步骤(1)得到的若干种微交联变性淀粉分别溶于蒸馏水中，得到微交联变性淀粉溶液；再将若干种的微交联变性淀粉溶液混合，得到可吸收性复合淀粉液；或将步骤(1)得到的若干种微交联变性淀粉混合后溶于蒸馏水中，得到可吸收性复合淀粉液；微交联变性淀粉与蒸馏水的质量比为1：(5-100)；
(3)配制成型剂溶液：称取成型剂，加入2-100倍成型剂质量的蒸馏水，混合得到成型剂溶液；
(4)混合：将步骤(3)得到的成型剂溶液加入到步骤(2)得到的可吸收性复合淀粉液中搅拌；再加入增塑剂，搅拌后得到料液；
(5)冻干：将步骤(4)得到的料液倒入冻干模具中，先在冷冻干燥机内-60℃—-20℃下预冻0.5h-24h；然后在冷冻干燥机内继续真空冷冻干燥，真空度小于20P，温度为-50℃—-20℃，时间为4h-72h；灭菌，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
第三方面，本发明提供一种止血材料，包括上述复合多糖止血组合物，所述复合多糖止血组合物作为止血功能组分。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的复合多糖止血组合物具有的分子结构可以快速吸附血液中的水，使血小板、红细胞和凝结蛋白(凝血酶和纤维蛋白原)浓缩，该脱水过程会加速正常的凝血速度，更快速地发挥止血作用。本发明的组合物可以形成凝胶和粘附性基质为后续的止血提供机械屏障，且其超亲水性和强粘附特性可以降低再出血的几率；此外，由于本发明组合物降解速度较快，提高了患者的使用安全性。
本发明的复合多糖止血组合物具有以下特点：1.止血时间短：对于大量出血伤口，1-2min施压即可止血；2.吸水性和粘附性强；3.体内48-72小时内即可降解；4.生物相容性好，组织反应轻。因此，本发明的复合多糖止血组合物有望成为比较理想的外科止血材料。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的复合多糖止血组合物的电镜扫描照片。
具体实施方式
本发明提供的复合多糖止血组合物是将两种或两种以上的多次变性淀粉在成型剂和增塑剂的作用下，经真空冷冻干燥复合而成的一种止血材料。多次变性淀粉是在现有变性淀粉的基础上进行处理：将现有变性淀粉进行微交联处理，变性淀粉在交联剂的作用下进行低交联度地交联，使其粘度、溶胀度均有所改善；然后将两种或两种以上的微交联变性淀粉混合，可以进一步提高其吸水倍率、吸水速率及其粘附性；再与成型剂、增塑剂混合后经预冻和真空冷冻干燥，得到质地柔软、易贴附伤口、方便临床操作的止血产品。
本发明使用的变性淀粉，是将淀粉采用两种或两种以上的复合变性处理方法获得的淀粉衍生物，复合变性处理主要是通过氧化反应、酯化反应、醚化反应、交联反应等组合实现的。本发明中的变性淀粉为多次变性，提高了吸水性和粘附性，解决了单一淀粉的性能不足；再将若干种多次变性淀粉进行复合得到可吸收性复合淀粉，进一步提高了变性淀粉的吸水率，最后与成型剂、增塑剂混合配制、冻干得到质地柔软、易贴附伤口、方便临床操作的止血产品。
本发明提供了一种生物相容性好的复合多糖止血组合物，包括质量百分含量如下的组分：
可吸收性复合淀粉20％-99％，成型剂0.1％-60％，增塑剂0.001％-20％；
优选可吸收性复合淀粉50％-80％，成型剂0.1％-40％，增塑剂0.1％-15％；
更优选可吸收性复合淀粉50％-75％，成型剂10％-40％，增塑剂2％-10％；
最优选可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。
其中，可吸收性复合淀粉是以变性淀粉原料经处理得到。变性淀粉原料为醚化淀粉、酯化淀粉、氧化淀粉中一种或几种。醚化淀粉为羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉中一种或几种；优选羧甲基淀粉和/或羟乙基淀粉。酯化淀粉为淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠中一种或几种；优选淀粉磷酸酯。氧化淀粉为过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉中一种或几种。
成型剂可以解决纯淀粉止血海绵易碎的问题，可以为羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸钠、琼脂、硫酸软骨素中一种或几种。
增塑剂为乙二醇、丙二醇、乳酸、乳酸钠、山梨糖醇、聚乙二醇中一种或几种。增塑剂分子可以进入多糖分子之间，在范德华力的作用下削弱多糖分子之间的作用力，增大了多糖分子之间的距离和活动空间，增加组合物的塑性和韧性，使得到的产品更加柔软，解决了目前多糖海绵硬而脆的缺点。加入增塑剂后，组合物的抗张强度可达到不小于1KPa。
复合多糖止血组合物的形状包含但不限于片状、块状、柱状、絮状、层状或膜状，以满足不同手术下的需要。
本发明还提供了一种制备上述复合多糖止血组合物的方法，包括以下步骤：
(1)微交联变性淀粉的制备：称取两种或两种以上的变性淀粉原料，分别加入蒸馏水中，不断搅拌，制成变性淀粉液；变性淀粉原料与蒸馏水的质量比为1：(10-100)。用氢氧化钠溶液调节各变性淀粉液的pH值至8-11，调节变性淀粉液的温度至30℃-80℃，向各变性淀粉液中分别加入交联剂，强力搅拌，发生微交联反应，反应时间为0.5-48小时，交联剂的质量为各变性淀粉原料质量的0.1wt％-8wt％；然后依次经水洗涤、无水乙醇脱水、30℃-60℃干燥2-48h，得到若干种微交联变性淀粉；
变性淀粉原料可以是醚化淀粉，具体为羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉；可以是酯化淀粉，具体为淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠；可以是氧化淀粉，具体为过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉。步骤(1)中称取的两种或两种以上变性淀粉原料可以是醚化淀粉、酯化淀粉和氧化淀粉三类中的一类或几类，即变性淀粉原料可以选自醚化淀粉中的两种或两种以上、酯化淀粉中的两种或两种以上或氧化淀粉中的两种或两种以上，也可以选自任两类或者三类中的两种或两种以上物质作为变性淀粉原料；换句话说，变性淀粉原料可以是醚化淀粉、酯化淀粉和氧化淀粉中任意两种或两种以上，可以都是三类中一类，也可以是不同类。
交联剂选自：甲醛、戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、乙酸酐、四硼酸钠、氯化铝、N-羟甲基丙烯酰胺、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠或三氯氧磷。优选环氧氯丙烷、三氯氧磷或三偏磷酸钠。
变性淀粉原料分子之间与少量交联剂发生化学低度交联反应形成空间网状结构。交联是淀粉的醇羟基与交联剂的多元官能团形成二醚键或酯键，这种键合作用能使两个或两个以上的淀粉分子“架桥”而形成多维空间网络结构，加强了淀粉颗粒之间的结合作用。根据淀粉分子与交联剂的交联程度分为：微交联(低度交联)、中度交联和高度交联。交联度较低(微交联)时(交联剂的量占变性淀粉原料质量的百分比＜20％)，由于淀粉链的羟基上的氢键被取代，小基团被大基团取代，空间阻碍分子间的结合力，空隙增大，结晶区受到破坏，水的渗透力增加，吸水率增大，黏度呈上升趋势,微交联后，变性淀粉表现出良好的吸水性及溶液粘度较大。中度交联时(交联剂的量占变性淀粉原料质量的百分比为20％-50％)，淀粉分子间的键合作用变大，分子质量增大，分子间强度增强，淀粉颗粒不易膨胀，或只能部分膨胀，吸水率降低，黏度下降。交联度较高(高度交联)时(交联剂的量占变性淀粉原料质量的百分比＞50％)，交联键几乎完全阻止颗粒在水中膨胀，其表现为很低的吸水率及很低的粘度值。
(2)可吸收性复合淀粉的制备：将步骤(1)得到的若干种微交联变性淀粉分别溶于蒸馏水中，得到微交联变性淀粉溶液，再将若干种的微交联变性淀粉溶液混合均匀，得到可吸收性复合淀粉液；每种微交联变性淀粉溶液的混合比例没有限制；微交联变性淀粉与蒸馏水的质量比为1：(5-100)；
(3)配制成型剂溶液：称取成型剂，加入质量为2-100倍成型剂质量的蒸馏水，在搅拌下溶解，得到成型剂溶液。
(4)混合：将步骤(3)得到的成型剂溶液加入到步骤(2)得到的可吸收性复合淀粉液中，搅拌均匀；再加入增塑剂，强力搅拌后得到料液。
(5)冻干：将步骤(4)得到的料液倒入冻干模具中，先在-60℃—-20℃下预冻0.5h-24h，然后再置于冷冻干燥机内真空度小于20Pa，-50℃—-20℃真空冷冻干燥4h-72h；装于包装内，辐射灭菌或环氧乙烷灭菌处理，即得到海绵状的复合多糖止血组合物，可直接用作止血产品。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例1
(1)称取3g羧甲基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.2g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羧甲基淀粉。
称取3g羟乙基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.2g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羟乙基淀粉。
(2)称取0.5g微交联羧甲基淀粉和0.5g微交联羟乙基淀粉，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液；
(3)称取羟乙基纤维素0.35g，加入到30ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.07g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冷冻干燥机中预冻6h，然后再置于-40℃、真空度小于20Pa的条件下冷冻干燥24h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，先测定其厚度，用质构仪测出断裂时所受的力F，规定拉伸速率为10mm/min，负载5kg，计算抗张强度：P＝F/S，S为试样断裂时断裂面的面积，测得其抗张强度为36.2KPa。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，剪成小块自然分散在酒精中，然后取酒精中分散的样品放在电镜样品座上，待酒精自然挥发后，样品靠表面吸附力粘附在样品座上，扫描观察样品结构，得到扫描电镜照片，如图1所示。从图中可以看出，复合多糖止血组合物内部结构呈现不规则孔隙，海绵状多孔隙结构增加了对液体的吸收速率，可以快速吸附血液中的水，导致血小板、红细胞和凝结蛋白浓缩，可加速正常的凝血，从而加快止血。
实施例2
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.99g微交联羧甲基淀粉和0.01g微交联羟乙基淀粉，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羟乙基纤维素0.05g，加入到5ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.15g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-25℃条件下冰柜里预冻4h，然后再置于-35℃、真空度小于20Pa的条件下真空冷冻干燥40h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为15.4KPa，其内部结构如实施例1。
实施例3
步骤(1)和(2)同实施例1。
(3)称取羟乙基纤维素0.15g，加入到15ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.1g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)同实施例2，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为23.8KPa，其内部结构如实施例1。
实施例4
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.04g微交联羧甲基淀粉和0.2g微交联羟乙基淀粉，加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羧甲基壳聚糖0.72g，加入到50ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基壳聚糖溶液。
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.24g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)同实施例2，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为10.7KPa，其内部结构如实施例1。
实施例5
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.7g微交联羧甲基淀粉和0.3g微交联羟丙基淀粉，加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羧甲基壳聚糖0.4g，加入到40ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基壳聚糖溶液。
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.1g聚乙二醇400，强力搅拌1小时。
(5)同实施例1，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为28.5KPa，其内部结构如实施例1。
实施例6
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.8g微交联羟丙基淀粉和0.1g微交联羟丙基二淀粉磷酸酯，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羧甲基壳聚糖0.3g，加入到25ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基壳聚糖溶液。
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.1g山梨醇溶液，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)得到的料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冰柜里预冻5h，然后再置于冷冻干燥机内，在-40℃、真空度小于20帕的条件下冷冻干燥48h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为30.6KPa，其内部结构如实施例1。
实施例7
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.95g微交联羟丙基淀粉和0.05g微交联羟丙基二淀粉磷酸酯，加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羧甲基纤维素0.15g，加入到15ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基纤维素溶液。
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.2g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)同实施例1，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为25.1KPa，其内部结构如实施例1。
实施例8
步骤(1)同实施例1。
(2)称取0.9g微交羧甲基联淀粉和0.1g微交联羟丙基二淀粉磷酸酯，加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液；
(3)称取羟乙基纤维素0.15g，加入到15ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.2g聚乙二醇400，强力搅拌1小时。
(5)同实施例1，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为27.9KPa，其内部结构如实施例1。
比较例1
(1)称取3g羧甲基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为85℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌52小时；再经水洗涤、脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羧甲基淀粉。
称取3g羟乙基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为85℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌52小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羟乙基淀粉。
(2)称取0.5g微交联羧甲基淀粉和0.5g微交联羟乙基淀粉，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液；
(3)称取羟乙基纤维素0.35g，加入到50ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.07g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冷冻干燥机中预冻12h，然后再置于-40℃、真空度小于20Pa的条件下冷冻干燥80h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为3.4KPa。
比较例2
(1)称取3g羧甲基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为15℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌0.3小时；再经水洗涤、脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羧甲基淀粉。
称取3g羟乙基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为15℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌0.3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羟乙基淀粉。
(2)称取0.5g微交联羧甲基淀粉和0.5g微交联羟乙基淀粉，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液；
(3)称取羟乙基纤维素0.35g，加入到30ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.1g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冷冻干燥机中预冻12h，然后再置于-65℃、真空度小于20Pa的条件下冷冻干燥8h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为4.8KPa。
比较例3
(1)称取3g羧甲基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羧甲基淀粉。
称取3g羟丙基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羟丙基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羟丙基淀粉。
(2)称取0.5g微交联羧甲基淀粉和0.05g微交联羟丙基淀粉，加入到50ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羟乙基纤维素2.5g，加入到100ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，再加入0.8g丙二醇，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冷冻干燥机中预冻6h，然后再置于-40℃、真空度小于20Pa的条件下冷冻干燥24h，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
取10mm×50mm规格的上述块状组合物，按实施例1的方法测得其抗张强度为5.2KPa。
比较例4
(1)称取3g羧甲基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羧甲基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羧甲基淀粉。
称取3g羟丙基淀粉加入到100ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成羟丙基淀粉液，倒入反应釜，水浴温度为60℃，调节pH值在8-11之间，加入环氧氯丙烷0.3g，强力搅拌3小时；再经水洗涤、无水乙醇脱水，50℃鼓风干燥4小时，得微交联羟丙基淀粉。
(2)称取0.05g微交联羧甲基淀粉和1g微交联羟丙基淀粉，加入到90ml的蒸馏水中，不断搅拌，制成淀粉液。
(3)称取羟乙基纤维素0.1g，加入到5ml蒸馏水中，不断搅拌，制成羟乙基纤维素溶液；
(4)将上述步骤(2)和(3)得到的液体在搅拌条件下混合，不添加增塑剂，强力搅拌1小时。
(5)将步骤(4)中得到料液倒入冻干模具中，先在-20℃条件下冷冻干燥机中预冻6h，然后再置于-40℃、真空度小于20Pa的条件下冷冻干燥24h，得到粉状的复合多糖止血组合物。
本比较例得到的复合多糖止血组合物为粉末状，无法得到抗张强度。
实验例1
对实施例1-8的复合多糖止血组合物、比较例1-4及对比产品，进行吸水时间、吸水率及粘性功指数检测试验，试验结果如表1所示。其中，对比产品分别为：美国Medafor公司生产的AristaTM止血粉，属于植物淀粉类止血产品；美国强生公司生产的Surgicel氧化再生纤维素，属于氧化再生纤维素类；美国HEMCON公司生产的壳聚糖止血海绵，属于壳聚糖类止血产品；北京科劳德生产的胶原蛋白海绵，属于胶原类止血产品。
吸水时间：取1cm×1cm组合物样品(厚度0.5cm)，平放于玻璃器皿的水面上(水温度20℃±2℃)，且避免样品与器皿接触；同时用秒表测量样品完全沉入液面所用的时间。
吸水率：称取0.025g组合物样品(W0)，加入2ml左右的蒸馏水(加入蒸馏水后总质量记为W1)，待样品溶胀5min左右至吸水饱和后，收集剩余的水分，记为W2，则吸水率＝(W1－W2)/W0×100％。
粘性功指数：称取1g组合物，加水至吸水饱和后形成凝水混合物粘性胶，用质构仪测定其粘性功指数，试验探头为：P36R(圆柱型探头)。测试条件为：常温下，试验前速度：0.5mm/s；测试速度：1mm/s；测试后速度：10mm/s；应力100g；回复距离5.0mm；接触时间：10s；触发类型：自动-5g。
表1样品的吸水时间、吸水率和粘性功指数实验结果
Figure GDA0002485897750000131
Figure GDA0002485897750000141
实验例2
目的：取实施例1-8的样品，通过观察、评价复合多糖组合物对新西兰大白兔肝脏止血效果。
方法：选取新西兰兔66只，体重2.5-3.0kg。随机分为空白对照组、样品组和上市产品对照品组(AristaTM和Surgicel氧化再生纤维素)，每组6只，雌雄各半。家兔以1％戊巴比妥钠30mg/kg左耳缘静脉注射麻醉。在每只动物肝脏相同部位切除肝片(0.4g)，立即将组合物放置在伤口上并用医用外科手套或纱布在海绵上施压，阻断血流，止血后无需将样品拿开或揭除，而是用生理盐水做适当浸润冲洗即可，空白对照组用医用纱布按压处理，记录下止血时间，以实施例1、实施例3、实施例4、实施例8为例，见表2。其它实施例也有类似效果，不一一赘述。试验结果详见表2。
表2复合多糖组合物新西兰兔肝脏止血试验结果
组别 切除肝重(g) 止血时间(s)
空白对照组 0.34±0.03 497±185.4
实施例1 0.37±0.03 114±53.2
实施例3 0.37±0.02 150±65.3
实施例4 0.37±0.03 162±74.8
实施例8 0.37±0.03 145±45.8
Arista<sup>TM</sup> 0.37±0.06 183±55.2
Surgicel氧化再生纤维素 0.35±0.05 216±45.4
比较例1 0.36±0.04 262±44.2
比较例2 0.36±0.06 258±58.5
比较例3 0.36±0.03 307±42.3
比较例4 0.36±0.03 226±64.7
表2结果表明，样品组和AristaTM和Surgicel氧化再生纤维素对新西兰兔肝脏出血的止血较空白对照组有显著的止血有效性。在试验过程中，实施例样品组遇血后立即吸水/血、并与血液形成粘性胶状体，具有很强的粘附性，促进凝血，对创面出血点破损血管的封闭效果更佳。可见，本发明的复合多糖组合物能明显缩短新西兰兔肝脏创面出血时间，具有良好的止血效果。
实验例3
目的：取实施例1-8和比较例1-4的样品，通过观察、评价复合多糖组合物在新西兰大白兔肌肉植入降解情况。
方法：选取新西兰大白兔若干只，剪去兔脊椎两侧约10cm×15cm区域兔毛，试验时用速眠新肌肉注射麻醉，按外科常规手术要求消毒手术区域；在兔脊椎两侧约2.5cm处等距离各选4个植入点，留两个空白对照点，每点间隔2cm，用手术刀片切开植入点，将样品材料植入到家兔两侧的肌肉内，分别于手术后24h、48h、72h、7天、14天处死动物，用碘酒对手术部位染色观察样品降解情况，并另取组织切片观察样品降解及组织反应情况。以实施例8为例，其它实施例的组合物有类似效果，不一一赘述。
实施例8提供的产品动物试验，24h取材后，碘酒染色后有不明显的蓝色；48h取材后，碘酒染色后无染色反应。取材并进行组织切片观察，发现24h有少量的样品存在，而48h、72h和7天、14天试验组均未见样品存在；植入7天后，空白对照点周围可见嗜中性粒细胞为主的炎症反应；实施例8样品点周围可见嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的轻微炎症反应。植入14天后，空白对照点周围可见胶原纤维、成纤维细胞和少量淋巴细胞，嗜中性粒细胞为主的轻微炎症反应，有疏松囊腔形成；实施例8样品点周围可见少量嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润，未见纤维囊腔形成。结果表明：本发明提供的产品48小时即可降解，植入7天、14天后，组织反应较轻，说明本产品具有良好的生物相容性。
比较例1、比较例2和比较例4的试验结果为：24h取材，碘酒染色后均有不明显的蓝色；48h取材，碘酒染色后均无染色反应；进行组织切片观察，24h均有少量的样品存在，而48h、72h和7天均未见样品存在。
比较例3的试验结果为：24h取材，碘酒染色后无染色反应,进行组织切片观察，24h、48h均有少量的样品存在，72h和7天均未见样品存在。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种复合多糖止血组合物，其特征在于，其原料包括质量百分含量如下的组分：
可吸收性复合淀粉20％-99％，成型剂0.1％-60％，增塑剂0.001％-20％；所述可吸收性复合淀粉是由多种变性淀粉原料与交联剂分别经微交联反应得到相应数量种类的微交联变性淀粉后，再将得到的多种微交联变性淀粉混合得到；所述成型剂为羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素、琼脂、硫酸软骨素中一种或几种；所述微交联为交联剂的量占变性淀粉原料质量的百分比＜20％；
所述增塑剂为乙二醇、丙二醇、乳酸、乳酸钠、山梨糖醇、聚乙二醇中一种或几种。
2.根据权利要求1所述复合多糖止血组合物，其特征在于，其原料包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。
3.根据权利要求1所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述变性淀粉原料为醚化淀粉、酯化淀粉、氧化淀粉中一种或几种。
4.根据权利要求3所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述醚化淀粉选自羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉中一种或几种；所述酯化淀粉选自淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠中一种或几种；所述氧化淀粉选自过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉中一种或几种。
5.根据权利要求4所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述醚化淀粉选自羧甲基淀粉和/或羟乙基淀粉。
6.根据权利要求4所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述酯化淀粉选自淀粉磷酸酯。
7.根据权利要求1-6任一所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、乙酸酐、四硼酸钠、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠、三氯氧磷中的一种。
8.根据权利要求7所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述交联剂选自环氧氯丙烷、京尼平、三氯氧磷、三偏磷酸钠中一种或几种。
9.根据权利要求7所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述交联剂为环氧氯丙烷或京尼平。
10.根据权利要求1-6任一所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述微交联具体为：将1重量份的变性淀粉原料加入10-100重量份的蒸馏水中搅拌，制成变性淀粉液；调节变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，加入0.1％-8％重量份的交联剂搅拌0.5-48小时使变性淀粉原料与交联剂发生微交联反应；然后依次经洗涤、脱水、干燥，得到微交联变性淀粉。
11.根据权利要求7所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述微交联具体为：将1重量份的变性淀粉原料加入10-100重量份的蒸馏水中搅拌，制成变性淀粉液；调节变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，加入0.1％-8％重量份的交联剂搅拌0.5-48小时使变性淀粉原料与交联剂发生微交联反应；然后依次经洗涤、脱水、干燥，得到微交联变性淀粉。
12.一种制备权利要求1-11任一所述复合多糖止血组合物的方法，其特征在于，先将可吸收性复合淀粉溶于水，再加入成型剂混合，再加入增塑剂，混合得到料液；将料液倒入冻干模具中，先预冻再真空冷冻干燥，灭菌后得到海绵状的复合多糖止血组合物。
13.根据权利要求12所述复合多糖止血组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)微交联变性淀粉的制备：称取若干种变性淀粉原料，分别加入蒸馏水中，制成变性淀粉液；变性淀粉原料与蒸馏水的质量比为1：(10-100)；用氢氧化钠溶液分别调节各变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，分别加入交联剂搅拌，使各变性淀粉原料与交联剂发生微交联，微交联时间为0.5-48小时，交联剂的加入质量为各变性淀粉原料质量的0.1％-8％；然后依次经水洗涤、无水乙醇脱水、30℃-60℃干燥2-48h，分别得到若干种微交联变性淀粉；
(2)可吸收性复合淀粉液的制备：将步骤(1)得到的若干种微交联变性淀粉分别溶于蒸馏水中，得到微交联变性淀粉溶液；再将若干种的微交联变性淀粉溶液混合，得到可吸收性复合淀粉液；或将步骤(1)得到的若干种微交联变性淀粉混合后溶于蒸馏水中，得到可吸收性复合淀粉液；微交联变性淀粉与蒸馏水的质量比为1：(5-100)；
(3)配制成型剂溶液：称取成型剂，加入2-100倍成型剂质量的蒸馏水，混合得到成型剂溶液；
(4)混合：将步骤(3)得到的成型剂溶液加入到步骤(2)得到的可吸收性复合淀粉液中搅拌；再加入增塑剂，搅拌后得到料液；
(5)冻干：将步骤(4)得到的料液倒入冻干模具中，先在冷冻干燥机内-60℃—-20℃下预冻0.5h-24h；然后在冷冻干燥机内继续真空冷冻干燥，真空度小于20Pa，温度为-50℃—-20℃，时间为4h-72h；灭菌，得到海绵状的复合多糖止血组合物。
14.一种止血材料，包括权利要求1-11任一所述复合多糖止血组合物或权利要求12-13任一所述方法制备得到的复合多糖止血组合物，所述复合多糖止血组合物作为止血功能组分。
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