MX2013004681A - Inhibidores de cdk. - Google Patents
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-
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- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
Se describen compuestos de las fórmulas I, II o III, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de CDK.
Description
INHIBIDORES DE CDK
DECLARACION DE SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud está relacionada con y reclama el beneficio de la
Solicitud de E.U.A. provisional copendiente No. 61/406,498, presentada el 25 de octubre del 2010, la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a compuestos útiles para inhibir cinasa dependiente de ciclina ("CDK"),
ANTECEDENTES
El cáncer continúa siendo un reto para la medicina moderna. A un nivel básico, el cáncer ocurre cuando se presenta una división incontrolable de células. La división incontrolable de células es un efecto de una anomalía en el ciclo de vida natural de las células. La CDK es una familia de cinasas involucradas en el ciclo de vida de la célula. Una activad anormalmente alta de la CDK en una característica de varios cánceres. Existen proteínas inhibidoras de CDK de existencia natural y la actividad anormalmente alta de CDK puede deberse a un mal funcionamiento de los inhibidores de CDK de
existencia natural o debido a una abundancia excedente de CDK. E la técnica se conocen los inhibidores de CDK pero permanece I necesidad de inhibidores adicionales de CDK.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invención está dirigida a compuestos de la fórmula I, II o III
I,
en donde R, R1, R2, R6, R8, X, X', X", Z e y son como se define aquí y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos son útiles como inhibidores de CDK y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CDK, tales como cáncer. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1-3 ilustran modalidades de R2 de los compuestos de la invención.
Las Figuras 4-8 ilustran modalidades de la estructura de núcleo de los compuestos de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA
En otra modalidad, se proporciona compuestos de la fórmula I y
en donde:
Z es -(CH2)x- en donde x es 1, 2, 3 o 4 o -0-(CH2)z- en donde z es 2, 3 o 4;
cada X es independientemente CH o N;
cada X' es independientemente, CH o N;
X" es CH2, S o NH;
cada uno de R y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o haloalquilo;
cada R1 es independientemente arilo, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo y haloalquilo opcionalmente incluye átomos heterogéneos, O u N, en lugar de un carbono en la cadena y dos R s en átomos de anillo adyacente o en el mismo átomo de anillo junto con el átomo(s) de anillo al cual están unidos opcionalmente forman un ciclo de 3-8 miembros;
y es 0, 1 , 2, 3, o 4;
R2 es -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-heteroarilo, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4; -(alqu¡leno)m-C(0)-0-
alquilo; -(alquileno)m-0-R5, -(alquileno)m-S(0)n-R5, o -(alquileno)m-S(0)n-NR3R4 cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo y en donde m es 0 o 1 , y n es 0, 1, o 2;
R3 y R4 en cada ocurrencia son independientemente:
(i) hidrógeno, o
(ii) alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo; o R3 y R4 junto con el .átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcional e independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo;
R5 y R5* en cada ocurrencia es:
(i) hidrógeno, o
(¡i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar, de manera
opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia;
R en cada ocurrencia es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquileno)m-OR5, -(alquileno)m-0-alquileno-OR5, -(alquileno)m-S(0)n-R5,
-(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-CN, -(alquileno)m-C(0)-R5, -(alquileno)m-C(S)-R5, -(alquileno)m-C(0)-OR5, -(alquilen o) m-0-C(0)-R5, -(alquileno)m-C(S)-OR5, -(alquileno)m-C(0)-(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-NR3R\ -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-R5, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-R5, -(alquileno)m-0-C(0)-NR3R4. -(alquileno)m-0-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-S02-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-S02-R5, -(alquileno)m-N(R3)-S02-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-OR5) -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-OR5, o -(alqu¡leno)m-N(R3)-S02-R5; en donde:
dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilo además pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de -(alquileno)m-CN, -(alquileno)m-OR5*, -(alquileno)m-S(0)n-R5*, -(alquileno)m-NR3*R4*, -(alquileno)m-C(0)-R5*, -(alquileno)m-C( = S)R5*, -(alquileno)m-C( = 0)OR5*, -(alquileno)m-OC( = 0)R5*, -(alquileno)fr-C(S)-OR5*, -(alquileno)m-C(0)-NR3*R4*, -(alquileno)m-
C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(0)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(0)-R6*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-R5*, -(alquileno)m-0-C(0)-NR3*R4*, -(alquileno)m-0-C(S)-N R3*R4*, -(alquileno)m-S02-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-S02-R5*, -(alquileno)m-N(R3*)-S02-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(0)-OR5*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-OR5*, o -(alquileno)m-N(R3*)-S02-R5*,
n es 0, 1 , o 2, y
m es 0 o 1 ;
R3* y R4* en cada ocurrencia son independientemente:
(i) hidrógeno, o
(ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos R* según permitido por la valencia; o R3* y R4* junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcional e independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia; y
R6 es H o alquilo inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto es de la fórmula I o fórmula II y R6 está ausente.
En algunos aspectos, el compuesto es de la fórmula III:
y las variables son como se definió para los compuestos de las fórmulas I y II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunos aspectos, Rx no está más substituido.
En algunos aspectos, R2 es -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-heteroarilo, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4; -(alquileno)m-0-R5, -(alquileno)m-S(0)n-R5, o -(alquileno)m-S(0)n-NR3R4 cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos según permitido por la valencia, en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente pueden combinarse para formar un anillo y en donde m es 0 o 1 y n 1 0, 1 , o 2.
En algunos aspectos, R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
En algunos aspectos, R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
En algunos aspectos, R2 es -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-alquilo, o -(alquileno)m-OR5, cualquiera de los cuales puede estar, de
manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos según permitido por la valencia, en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente pueden combinarse para formar un anillo.
En algunos aspectos, R2 es -(alquileno)m-heterociclo,
-(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-alquilo, o -(alquileno)m-OR5 sin substitución adicional.
En algunos aspectos, m en R2 es 1. En un aspecto más, el alquileno en R2 es metileno.
En algunos aspectos, R en donde:
R2" es un enlace, alquileno, -(alquileno)m-0-(alquileno)m-, -(alquileno)m-C(0)-(alquileno)m-, -(alquileno)m-S(0)2-(alquileno)m- y -(alquileno)m-NH-(alquileno)m-, en donde cada m es independientemente 0 o 1;
P es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros;
cada R 1 es independientemente -(alquileno)m-(C(0))m-(alquileno)m-(N(RN))m-(alquilo)m, en donde cada m es independientemente 0 o 1 siempre que al menos uno de m sea 1, -(C(0))-0-alquilo, -(alquileno)m-cicloalquilo en donde m es 0 o 1, -N(RN)-cicloalquilo, -C(0)-cicloalquilo, -(alquileno)m-heterociclilo en donde m es 0 o 1, o -N(RN)-heterociclilo, -C(0)-heterociclilo,-S(0)2-(alquileno)m, en donde m es 1 o 2, en donde:
RN es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y
en donde dos Rx1 pueden, junto con los átomos a los cuales están unidos en P, que puede ser el mismo átomo, formar un anillo; y t es 0, 1 , o 2.
En algunos aspectos, cada Rx1 está solo opcionalmente substituido por alquilo no substituido, halógeno o hidroxi.
En algunos aspectos, cada Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no substituido.
En algunos aspectos, al menos uno de Rx es -(alquileno)m-heterociclilo, en donde m es 0 o 1.
En algunos aspectos, cada R es
en donde P* es un grupo heterocicliio saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunos aspectos, ca
En algunos aspectos, ca
i- i - En algunos aspectos, ca
en donde:
R2* es un enlace, alquileno, -(alquileno)m-0-(alquileno)m-, -(alquilenoJm-CíOMalquileno),,,-, -(alquileno)m-S(0)2-(alquileno)m- y -(alquileno)m-NH-(alquileno)m-, en donde cada m es independientemente 0 o 1;
P es un grupo heterocicliio saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros;
P1 es un grupo heterocicliio saturado mono- o bicíclico de 4 a 6
miembros;
cada R*2 es independientemente hidrógeno o alquilo; y
s es 0, 1 o 2.
En algunos aspectos, R2 es
En algunos aspectos, P1 incluye al menos un nitrógeno.
En algunos aspectos, cualquier alquileno en R2* en cualquier aspecto previo no está más substituido.
En algunos aspectos, R2 se selecciona de las estructuras i
En algunos aspectos, el compuesto tiene la fórmula general I y más específicamente una de las estructuras mostradas en las Figuras 4-8, en donde las variables son como se definieron previamente.
En algunos aspectos, el compuesto tiene la fórmula general la:
en donde R1, R2, R e y son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula la y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula la y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula la y R2
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula la y R2 es
en ^0110^ es un 9ruP° heterociclilo
saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no substituido y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ib:
en donde R2 y R son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ib y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ib y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ib y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ib y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo
saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le:
en donde R2 y R son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R
es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, R 1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Id:
en donde R2 y R son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Id y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Id y R
es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Id y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2\ R 1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Id y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2" es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2", Rx1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula le y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula If:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula If y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula If y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula If y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx1 y t son como se
definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula If y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ig:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ig y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ig y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ig y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, R 1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ig y R2 es
en donde P* grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ih:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ih y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ih y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ih y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx1 y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ih y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx y t son como se definieron previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2* es como se definió previamente.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ij:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ij y R es alquilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ij y R es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ij y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ij y R es H, y ambos X son N.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ik:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Ik y R2 es
donde P* es un grupo heterociclilo
saturado mono- o bicíclíco de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula li y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula II:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula II y R' es
donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula II y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1
a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Im:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Im y R: es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado - o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Im y R2
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado
mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula lia y R2 es
en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula llb:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Im y R' es
donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Im y R2 es
en donde P* es un grupo heterocicl ¡lo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, Rx1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Definiciones
A menos que se establezca otra cosa, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Se debe observa que, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares de "un", "una", "uno" y "el", y "la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. La definición de términos químicos estándares puede encontrarse en trabajos de referencia, incluyendo Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5th Ed. Vols. A and B, Springer Science + Business Media LLC, New York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique otra cosa, métodos convencionales de química orgánica sintética, espectroscopia masiva, métodos preparativos y analíticos de cromatografía, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. Los métodos convencionales de química orgánica incluyen aquellos incluidos en March 's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6o Edición, M. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.
El término "alquilo", ya sea solo o dentro de otros términos
tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales "alquilo inferior" tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplo de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquileno" abarca radicales alquilo lineales o ramificados divalentes en puente. Los ejemplos incluyen metileno, etileno, propileno, isopropileno y similares.
El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace de carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales "alquenilo inferior" teniendo de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos" alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcar radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace de carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales "alquinilo inferior" teniendo de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
Loa radicales alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente pueden ser substituidos con uno o más grupos funcionales tales
como halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, y similares.
El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino", en donde los grupos amino son independientemente substituidos con un radical alquilo y cono dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales "alquilamino inferior" tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino y similares.
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Le término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo es substituido con uno o más halógenos como se definió anteriormente. Los ejemplos incluyen radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo,
dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa un radical alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico conteniendo uno o dos anillos, en donde dichos anillos pueden ser unidos conjuntamente en una forma fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo muy preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener 1 o más substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, alquilamino inferior, y similares. Un grupo arilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos funcionales tales como halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo y similares.
El término "heterociclilo" (o "heterociclo") abarca radicales de anillo conteniendo un átomo heterogéneo saturado, y parcialmente saturado, en donde los átomos heterogéneos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los anillos heterocíclicos comprenden anillos monocíclicos de 6-8 miembros, así como sistemas de anillo bicíclico de 5-16 miembros (que pueden incluir sistemas de anillo bicíclico fusionados en puente y espiro-fusionados). No incluye anillos que contengan porciones -O-O-.-O-S-o -S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes tales como hidroxilo, Boc, halógeno, haloalquilo,
ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, y similares.
Ejemplos de grupos heterociclo saturado incluyen grupos hetero-monocíclicos de 3 a 6 miembros saturado conteniendo de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolidino, piperazinilo]; grupo hetero-monocíclico de 3 a 6 miembros conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo hetero-monocíclico de 3 a 6 miembros conteniendo de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturado incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazolilo, y similares.
Ejemplos particulares de grupos heterociclo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranílo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1 ,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ?-3-aza-fluorenilo, 5 , 6 , 7-trih idro- 1 ,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-1 '-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.
Los grupos heterociclo también incluyen radicales en donde los
radicales heterocíclicos están fusionados/condesados con radicales rilo; un grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] pirid az i n i I o] ; un grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y un grupo heterocíclico condensado parcialmente insaturado e insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo].
El término "heteroarilo" denota sistemas de anillo arilo que contienen uno o más átomos heterogéneos seleccionados del grupo O, N y S, en donde el átomo(s) de nitrógeno y azufre de anillo están opcionalmente oxidados, y el átomo(s) de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen un grupo hetero-monociclilo de 5 a 6 miembros, insaturado conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3 - p i r i d i I o , 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1,2, 3-tri azo I i I o] ; un grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 miembros insaturado conteniendo un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo,
2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 miembros insaturado conteniendo un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 miembros insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo]; un grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 miembros insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-t i a d iazo I i I o] .
El término "heteroarilalquilo" denota radicales alquilo substituidos con un grupo heteroarilo. Los ejemplos incluyen piridilmetilo y tieniletilo.
El término "sulfonilo", si se utiliza solo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -S02-.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", si se utiliza solo o enlazado a otros términos tales como "carboxialquilo", denota -C(O)-OH.
El término "carbonílo", si se utiliza solo o enlazado a otros términos tales como "aminocarbonilo", denota -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(0)-NH2.
Los términos "heterocicloalquilo" abarcan radicales alquilo heterocíclicos-substituidos. Los ejemplos incluyen piperidilmetilo y
morfoliniletilo.
El término " a r i I a I q u i I o " abarca radicales alquilo arilo-substituido. Los ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede ser adicionalmente substituido con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturado de 3 a 10 carbonos. Los grupos cicloalquilo inferior incluyen anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo opcionalmente pueden ser substituidos con uno o más grupos funcionales tales como halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, y similares.
El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales alquilo cicloalquilo-substituido. Los radicales "cicloalquilalquilo inferior" son radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo en dichos radicales además pueden ser substituidos con halógeno, alquilo, alcoxi e hidroxi.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos teniendo uno o más dobles enlaces de carbono-carbono incluyendo compuestos "ciclolaquildienilo". Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "que comprende" significa de extremo abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos.
El término "oxo" como se utiliza aquí, contempla un átomo de oxígeno unido con un doble enlace.
El término "nitro" como se utiliza aquí, contempla -N02.
El término "ciano" como se utiliza aquí, contempla -CN.
Síntesis
Los compuestos descritos pueden hacerse a través siguientes esquemas generales:
Esquema 1
En el Esquema 1, Ref-1 es WO 2010/020675 Al; Ref-2 es White,
J. D. ; et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600; y Ref-3 Presser, A. y Hufner, A. Monatshefte fur Chemie 2004, 135, 1015.
Esquema 2
En el Esquema 2, Ref-1 es WO 2010/020675 Al; Ref-4 es WO 2005/040166 Al; y Ref-5 es Schoenauer, K y Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573.
Esquema 3
En el Esquema 3, Ref - 1 es WO 2010/020675 A1
Esquema 4
El Esquema 5 ¡lustra un esquema útil para la síntesis puestos de la fórmula II.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil] carbamato de ter-butilo
A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropir¡midina 3.2 g (0.0135 moles) en 80 mi de etanol se agregaron 3.0 mi de la base de Hunig seguido por la adición de una solución de 2.5 g de N-(ter-butoxicarbon¡l)-1 ,2-diaminoetano (0.0156 moles) en 20 mi de etanol. Los contenidos se agitaron durante la noche durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. Se agregaron acetato de etilo (200 mi) y agua (100 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. La cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (0-60%) proporcionó N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de ter-butilo. 1HNMR (d6-DMSO) 8.21 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]amino]etil] carbamato de ter-butilo
A 3.6 mmoles (1.265 g) de N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de ter-butilo en THF (10 mi) se agregaron 0.778 mi de acetal (5.43 mmoles), 148 mg de Pd(d f)CH2CI2, trietilamina 0.757 mi (5.43 mmoles). Los contenidos se desgasificaron y después se purgaron con nitrógeno. A esto después se agregaron 29 mg de Cul. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 48 horas. Después de enfriamiento, los contenidos se filtraron sobre CELITE™ y se concentraron. La cromatografía de columna del residuo resultante utilizando hexano/acetato de etilo (0-30%) proporcionó N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de ter-butilo. 1HNMR (d6-DMSO) 8.18 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M + H).
N-[2-[2-cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-carbamato de ter-butilo
A una solución del producto acoplado, 2.1 g (0.00526 moles) en THF (30 mi) se agregaron 7.0 g de TBFA sólido. Los contenidos se calentaron a 65 grados durante 2 horas. La concentración seguida por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano (0-50%) proporcionó N-[2-[2-cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etil]carbamato de ter-butilo como un líquido café pálido (1.1 g). 1HNMR (d6-DMSO) 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M + H).
N-[2-(2-cloro-6-formil-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)etil]carbamato de ter-butilo
A 900 mg del acetal se le agregaron 8.0 mi de AcOH y 1.0 mi de agua. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El acetato de etilo/hexanos (0-60%) concentrado y de columna proporcionó 0.510 g de N-[2-(2-cloro-6-formil-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)etil]carbamato de ter-butilo como una espuma. 1HNMR (d6- DMSO) 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ESI) 325 (M + H).
Acido 7-[2-(ter-butoxicarbon¡lamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-carboxílico
Al aldehido se agregaron 0.940 g en DMF (4 mi) de oxona (1.95 g, 1.1 eq.). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 7 horas. El hexano/acetato de etilo de columna (0-100%) proporcionó 0.545 g de ácido 7-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-carboxílico. 1 HNMR (d6-DMSO) 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341(M + H).
7-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 2-cloro-7-propil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, 0.545 g (0.00156 moles) en tolueno (3.5 mi) y MeOH (1 mi) se agregó TMS-diazometano (1.2 mi). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se extinguió un exceso de TMS-diazometano con ácido acético (3 mi) y después se concentró bajo vacio. Este residuo se formó a una columna con hexano/acetato de etilo (0-70%) para proporcionar 7-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino (0.52 g). 1HNMR (d6-DMSO) 9.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H) 4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18 (m, 9H) LCMS (ESI) 355 (M + H).
Amida cloro-tricíclica
A 7-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]-p¡r¡m¡din-6-carboxilato de metilo, 0.50 g (0.0014 moles), en diclorometano (2.0 mi) se agregaron 0.830 mi de TFA. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración bajo vacío proporcionó el amino éster crudo que se suspendió en tolueno (5 mi) y la base de Hunig (0.5 mi). Los contenidos se calentaron bajo reflujo durante 2 horas. La concentración seguida por cromatografía de columna utilizando hexano/acetato de etilo (0-50%) proporcionó la amida cloro-tricíclica deseada (0.260 g). HNMR (d6-DMSO) 9.08 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H) 4.33 (m, 2H), 3.64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M + H).
Amida cloro-N-metil-tricíclica
A una solución de la cloro lactama tricíclica (185 mg, 0.00083 moles) en DMF (2.0 mi) se agregó hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite, 52 mg). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó yoduro de metilo (62 µ?, 1.2 eq.). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de metanol (5 mi), se agregó NaHC03 saturado seguido por la adición de acetato de etilo. La separación de la capa orgánica seguido por secado con sulfato de magnesio y la concentración bajo
vacío proporcionaron la amida N-metilada en un rendimiento cuantitativo. 1HNMR (d6-DMSO) 9.05 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H). LC S (ESI) 237 (M + H).
1-metil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazina
A 5-bromo-2-nitropiridina (4.93 g, 24.3 mmoles) en DMF (20 se agregó N-metil-piperazina (2.96 g, 1.1 eq.) seguido por la adición de DIPEA (4.65 mi, 26.7 mmoles). Los contenidos se calentaron a 90 grados durante 24 horas. Después de la adición de acetato de etilo (200 mi), se agregaron 100 mi de agua y las capas se separaron. El secado seguido por la concentración proporcionó el producto crudo, el cual se formó a una columna utilizando DCM/metanol (0-10%). 1HNMR (56-DMSO) 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina
A 3.4 g de 1 -metil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazina en acetato de etilo (100 mi) y etanol (100 mi) se agregó Pd/c al 10% (400 mg) y después los contenidos se agitaron bajo nitrógeno (0.703 kg/cm2)
durante la noche. Después de la filtración a través de CELITE™, los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando DCM/7N amoniaco en MeOH (0-50%) para proporcionar 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina (2.2 g). 1HNMR (d6-DMSO) 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
4-(6-amino-3-piridil)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo
Este compuesto se preparó como se describe en WO
2010/020675 A1.
Ejemplo 2 - Síntesis de Intermediarios Adicionales
Esquema 4
Intermediario A: N-[2-(benciloxicarbonilamino)-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo
A 11.0 g (0.0464 moles) de N-[l-(hidroximetil)-2-metil-prop¡l]carbamato de bencilo en dloxano (100 mi) enfriado a 0°C se agregaron 10.99 mi de azida de difenilfosforilo (1.1 eq.) seguido por la adición de 8.32 mi de DBU (1.2 eq.). Los contenidos se dejaron calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante 16 horas. Después de la adición de acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi), la capa orgánica se separó y después se lavó con NaHC03 saturado (100 mi). La capa orgánica después se secó (sulfato de magnesio) y después se concentró bajo vacío. A este intermediario en DMSO (100 mi) se agregaron 7.54 g de azida de sodio y los contenidos después se calentaron a 90 grados durante 2 horas. Después de la adición de acetato de etilo y agua, las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio seguido por concentración bajo vacío para proporcionar un aceite que se formó a una columna utilizando hexano/acetato de etilo (0-70%) para proporcionar 6.9 g de N-[1-(azidometil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo como un aceite incoloro.
A 6.9 g de N-[1 -(azidometil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo (0.0263 moles) en THF (100 mi) se agregaron 7.59 g (1.1 eq.) de trifenilfosfina. Los contenidos se agitaron durante 20 horas. Después de la adición de agua (10 mi), y de agitar durante 6 horas más, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el producto crudo se formó a una columna utilizando DCM/MeOH (0-10%) para proporcionar N-[1 -(aminometil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo como un aceite amarillo.
A 4.65 g (0.019 moles) de N-[1 -(aminometil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo en THF (70 mi) se agregó 2N NaOH (20 mi) seguido por la adición de 5.15 g (1.2 eq.) de dicarbonato de di-ter-butilo. Después de agitar durante 16 horas, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el producto crudo se purificó utilizando hexano/acetato de etilo (0-40%) sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el intermediario A, N-[2-(benciloxicarbonilamino)-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo (6.1 g). 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.89 (d, J = 6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, J = 7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H). LCMS (ESI) 337 (M + H).
Intermediario B: N-[2-(benciloxicarbonilamino)-4-metil-pentil] carbamato de ter-butilo
A una solución de 6.3 g (0.025 moles) de N-[l-(hidroximetil)-3-metil-butil]carbamato de bencilo en PCM (100 mi) se agregaron 5.25 mi (1.2 eq.) de diisopropiletilamina seguido por la adición de 2.13 mi (1.1 eq.) de cloruro de metansulfonilo a 0 grados. Después de agitar durante 3 horas, se agregó agua (100 mi) y la capa orgánica se separó. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, se obtuvo el [2-(benciloxicarbonilam¡no)-4-metil-pentil] metansulfonato, el cual se tomó directamente para el siguiente paso.
Al [2-(benciloxicarbonilamino)-4-metil-pentil] metansulfonato crudo de la reacción anterior en DMF (50 mi), se agregaron 2.43 g de azida de sodio. La mezcla de reacción después se calentó a 85 grados durante 3 horas. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (300 mi) y agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío para proporcionar el N-[1 -(azidometil)-3-metil-butil] carbamato de bencilo. A este intermediario crudo se agregó THF (100 mi) seguido por 7.21 g de trifenilfosf ina y se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas.
Después de la adición de agua (10 mi) y agitar durante 6 horas más, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el producto crudo se formó a una columna utilizando DCM/MeOH (0-10%) para proporcionar N-[l-(aminometil)-3-metil-butil] carbamato de bencilo (4.5 g).
A 4.5 g (0.018 moles) de N-[1-(aminometil)-3-metil-butil] carbamato de bencilo en THF (60 mi) se agregó 2N NaOH (18 mi) seguido por la adición de dicarbonato de 4.19 g (1.07 eq.) de di-ter-butilo. Después de agitar durante 16 horas, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el producto crudo se tomó para el siguiente paso. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.89 (d, J = 6.73 Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
Intermediario C: N-[(2R)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo
El intermediario C se sintetizó a partir de N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo utilizando pasos sintéticos similares como aquellos descritos para el intermediario B. Los datos analíticos (NMR y espec. masiva) fueron consistentes con aquellos para el intermediario A.
Intermediario D: N-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-metilbutil] carbamato de ter-butilo
El intermediario D se sintetizó a partir de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metil-propil] carbamato de bencilo utilizando pasos sintéticos similares como aquellos descritos para el intermediario B. Los datos analíticos (NMR y espec. masiva) fueron consistentes con aquellos para el intermediario A.
Intermediario E: N-[(1S)-1-(aminometil)-2-metil-propil]carbamato de ter-butilo
A una solución de N-[(1 S)-1 -(hidrox¡metil)-2-metil-propil] carbamato de ter-butilo 6.3 g (0.025 mole) en THF (100 mi) se agregaron 5.25 mi (1.2 eq) de diisopropiletilamina seguido por la adición de 2.13 mi (1.1 eq) cloruro de metansulfonilo' a 0 grados. Después de agitar durante 3 horas, se agregó agua (100 mi) y la capa orgánica se separó. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el metansulfonato de [(2S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metil-butilo] crudo se llevó directamente al siguiente paso.
Al metansulfonato de [(2S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metil-butilo] crudo de la reacción anterior en DMSO (50 mi), se agregó azida sódica 2.43 g. La mezcla de reacción después se calentó a 85 grados durante 3 horas. Después de enfriar, se agregaron acetato de etilo (300 mi) y agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío para proporcionar el N-[1 -(azidometil)-3-metil-butil] carbamato de bencilo crudo. A este intermediario crudo se agregó THF (100 mi) seguido por 7.21 g de trifenilfosfina y se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. Después de la adición de agua (10 mi), y agitación durante 6 horas más, se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. Después de secar con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío, el producto crudo se formó a una columna utilizando DCM/MeOH (0 - 10%) para proporcionar N-[1 -(aminometil)-3-metil-butil] carbamato de bencilo (4.5 g). LCMS (ESI) 203 (M + H).
Intermediario F: N-[(1R)-1-(aminometil)-2-metil-propil]carbamato de ter-butilo
El intermediario F se sintetizó a partir de N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metil-propil] carbamato de ter-butilo utilizando una secuencia sintética similar como se describió para el intermediario E. Los datos analíticos (NMR y espec. masiva) fueron consistentes con el intermediario E.
Intermediario G: N-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-metil-pentil] carbamato de ter-butilo
El intermediario G se sintetizó a partir de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]carbamato de bencilo utilizando una secuencia sintética similar como se describió para el intermediario B.
Los datos analíticos (NMR y espec. masiva) fueron consistentes con el intermediario B.
Intermediario H: N-[(2S)-2-(benciloxicarbonilam¡no)-2-fenil-etil] carbamato de ter-butilo
El intermediario H se sintetizó a partir de N-[(1 S)-2-hidroxi-1 -fenil-etil] carbamato de bencilo utilizando una secuencia sintética similar como se describió para el intermediario B. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) d ppm 1.20-1.33 (m, 9H) 3.11 (t , J = 6.29Hz, 2H) 4.59-4.68 (m, 1H) 4.88-5.01(m, 2H) 6.81 (t, J = 5.42Hz, 1H) 7.14-7.35 (m, 10H) 7.69 (d, J = 8.49Hz, 1H). LCMS (ESI) 371(M + H).
Intermediario I: N-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-metil-pentil] carbamato de ter-butilo
El intermediario I se sintetizó a partir de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-met¡lbutil] carbamato de bencilo utilizando una secuencia sintética similar como se describió para el intermediario B. 1H N MR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.85-0.92 (m, 6H) 1.05-1.15 (m, 1H) 1.35-1.41(m, 9H) 1.45-1.56 (m, 2H) 3.14-3.24 (m, 2H) 3.54-3.64 (m, 1H) 4.78 (s, 1H) 4.96 (d, J = 7.91Hz, 1H) 5.06 (s, 2H) 7.27-7.37 (m, 5H). LCMS (ESI) 351(M + H).
Intermediario J: N-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)- 3,3-dimetil-butil] carbamato de ter-butilo
El intermediario J se sintetizó a partir de N-[(1S)-1-(h¡droximetil)-2,2-dimetil-prop¡l]carbamato de bencilo utilizando una secuencia sintética similar como se describió para el intermediario B. LCMS (ESI) 351.
Intermediario K: N-[[1-(benciloxicarbonilamino)ciclohexil]metil] carbamato de ter-butilo
A una solución de 10.0 g (0.0381 moles) de N-[1-(aminometil)ciclohexil]carbamato de bencilo en THF (150 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (9.15 g, 1.1 eq) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío para proporcionar N-[[1-(benciloxicarbonilamino)ciclohexil]metil] carbamato de ter-butilo (13.1 g). 1H NMR (600 MHz, D SO-d6) d ppm 0.92-1.54 (m, 17H) 1.76-2.06 (m, 2H) 3.09 (d, J = 6.15Hz, 2H) 4.92 (s, 2H) 6.63 (d, J = 17.27Hz, 1H) 7.16-7.49 (m, 6H). LCMS (ESI) 363 (M + H).
Intermediario L: N-[[1-(benciloxicarbonilamino)ciclopentil]metil] carbamato de ter-butilo
N-[[1 -(benciloxicarbonilamino)ciclopentil]metil] carbamato de ter-butilo se sintetizó en una manera análoga a N-[[1-(benciloxicarbonilam¡no)ciclohexil]metil] carbamato de ter-butilo. LCMS (ESI) 349 (M + H).
Ejemplo 3 - Síntesis de 2-aminopiridinas substituidas
A 5-bromo-2-nitropir¡dina (1.2 g, 5.9 mmoles) en DMSO (4 mi) se agregó 1 -(4-piperidil)piperidina (1.0 g, 5.9 mmoles) y trietilamina (0.99 mi, 7.1 mmoles). Los contenidos se calentaron a 120 grados en un sistema de microondas CEM Discovery durante 3 horas. La reacción cruda después se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/metanol (0-20%) para proporcionar 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina como un aceite (457 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26-1.36 (m, 2H) 1.43 (m, 6H) 1.76 (m, 2H) 2.37 (m, 5H) 2.94 (t, J = 12.74Hz, 2H) 4.06 (d, J = 13.47Hz, 2H) 7.41(dd, J = 9.37, 2.64Hz, 1H) 8.08 (d, J = 9.37Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.64Hz, 1H).
5-[4-(1-piperidil)-1-piperidil] piridin-2-amina
Se preparó 5-[4-(1-piperidil)-1-piperid¡l]pirid¡n-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.37 (m, 6H) 1.40-1.63 (m, 6H) 1.71(m, 2H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2H) 3.33 (d, J = 12.30Hz, 2H) 5.31(s, 2H) 6.33 (d, J = 8.78Hz,
1H) 7.10 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.55 (d, J = 2.64Hz, 1H). LCMS (ESI) 261(M + H).
4-[1-(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil] morfoiina
Se sintetizó 4-[1 -(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil]morfolina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-( 1 -piperidil)-1 - pi pe ri d i I ] p i rid i n a . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41(m, 2H) 1.82 (m, 2H) 2.42 (m, 5H) 2.98 (t, J = 12.44Hz, 2H) 3.52 (s, 4H) 4.04 (d, J = 12.88Hz, 2H) 7.42 (d, J = 9.37Hz, 1H) 8.08 (d, J = 9.08Hz, 1H) 8.21 (s, 1H).
5-(4-morfolino-1 - piperidil) piridin-2-amina
Se preparó 5-(4-morfolino-1 -piperidil)piridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.52 (m, 2H) 1.78 (m, 2H) 2.14 (m, 1H) 2.43 (m, 4H) 3.32 (d, J = 12.30Hz, 4H) 3.47-3.59 (m, 4H) 5.32 (s, 2H) 6.34 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 8.93, 2.78Hz, 1H) 7.47-7.62 (m, 1H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
4-[1-(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil] tiomorfolina
Se sintetizó 4-[1 -(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil] tiomorfolina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -p i per id i I)- - p i pe ri d i I ] p i ri d i n a . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40-1.52 (m, 2H) 1.71(m, 2H) 2.49-2.55 (m, 4H) 2.56-2.63 (m, 1H) 2.68-2.75 (m, 4H) 2.88-2.98 (m, 2H) 4.09 (d, J = 13.18Hz, 2H) 7.42 (dd, J = 9.22, 3.07Hz, 1H) 8.08 (d, J = 9.37Hz, 1H) 8.20 (d, J = 3.22Hz, 1H).
5-(4-tiomorfolino-1 - piperidil) piridin-2-amina
Se preparó 5-(4-tiomorfolino-1 -piperidil)piridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 - i I) p i r i d i n - 2 -a m i n a . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47-1.59 (m, 2H) 1.65 (m, 2H) 2.22-2.38 (m, 1H) 2.50-2.59 (m, 6H) 2.68-2.82 (m, 4H) 3.33 (d, J = 12.00Hz, 2H) 5.31(s, 2H) 6.33 (d, J = 9.08Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.55 (d, J = 2.64Hz, 1H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
2-nitro-5-(1-p¡peridil)piridina
Se sintetizó 2-nitro-5-(1 -piperidil) piridina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1-piperidil]piridina. 1H MR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 (m, 6H) 3.49 (d, J = 4.39Hz, 4H) 7.30-7.47 (m, 1H) 8.02-8.12 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 1H).
5-(1-piperidil)piridin-2-amina
Se preparó 5-(1 -piperidil) piridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39-1.46 (m, 2H) 1.51-1.62 (m, 4H) 2.75-2.92 (m, 4H) 5.30 (s, 2H) 6.34 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.54 (d, J = 2.93Hz, 1H). LCMS (ESI) 178 (M + H).
4-(6-nitro-3-piridil) tiomorfol
Se sintetizó 4-(6-nitro-3-piridil) tiomorfolina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1-piperidil]piridina. 1H N MR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J = 9.22, 3.07 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 9.37 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.93 Hz, 1H).
5-tiomorfolinopiridin-2-amina
Se preparó 5-tiomorfolinop¡ridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -¡I) piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.59-2.73 (m, 4H) 3.04-3.20 (m, 4H) 5.41(s, 2H) 6.35 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.57 (d, J = 2.64Hz, 1H). LCMS (ESI) 196 (M + H).
(4R)-5-(6-nitro-3-piridil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo
Se sintetizó (4R)-5-(6-nitro-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptan-2-carboxilato de ter-butilo en una manera similar a aquella
utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) d ppm 1.33 (d, J = 32.21Hz, 11H) 1.91(m, 2H) 3.15 (d, J = 10.25Hz, 1H) 3.58 (m, 1H) 4.46 (m, 1H) 4.83 (s, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.94 (s, 1 H) 8.05-8.16 (m, 1H).
(4R)-5-(6-amino-3-piridil)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo
Se preparó (4R)-5-(6-amino-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptan-2-carboxilato de ter-butilo en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid¡n-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J = 31.91Hz, 11H) 1.83 (m, 2H) 2.71-2.82 (m, 1H) 3.44 (m,1H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2H) 6.35 (d, J = 8.78Hz, 1H) 6.77-6.91(m, 1H) 7.33 (s, 1H). LCMS (ESI) 291(M + H).
N,N-dimetil-1-(6-nitro-3-p¡ridil) piperidin-4-amina
Se sintetizó N , N-dimetil- 1 -(6-nitro-3-piridil)piperidin-4-amina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)- 1 -piperidil]piridina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.45 (m, 2H) 1.79 (m, 2H) 2.14 (s, 6H) 2.33 (m, 1H) 2.92-3.04 (m, 2H) 4.03 (d, J = 13.76Hz, 2H) 7.42 (dd, J = 9.22, 3.07Hz, 1H) 8.04-8.11(m, 1H) 8.21 (d, J = 2.93Hz, 1H).
5- [4 -(dimetilamino)-l - piperidil] piridin-2-amina
Se preparó 5-[4-(dimetilamino)-1 -piperidil]piridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35-1.50 (m, 2H) 1.69-1.81(m, 2H) 2.00-2.10 (m, 1H) 2.11-2.22 (s, 6H) 3.17-3.36 (m, 4H) 5.19-5.38 (s, 2H) 6.34 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.55 (d, J = 2.63Hz, 1H). LCMS (ESI) 221(M + H).
4-(6-nitro-3-piridil) morfol
Se sintetizó 4-(6-nitro-3-piridil) morfolina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-! -
piperidil] piridina.
5-morfolinopiridin-2-amina
Se preparó 5-morfolinopiridin-2-amina en una forma similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il) piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.91-3.00 (m, 4H) 3.76-3.84 (m, 4H) 4.19 (br. s., 2H) 6.45 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.72 (d, J = 2.93Hz, 1H).
5-(4-isobutilpiperazin-1-il) piridin-2-amina
se sintetizó 1 -isobutil-4-(6-nitro-3-pirid¡l)p¡perazina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina que después se convirtió a 5-(4-¡sobutilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.88 (d, J = 6.73Hz, 6H) 1.71-1.84 (m, 1H) 2.10 (d, J = 7.32Hz, 2H) 2.46-2.58 (m, 4H) 2.97-3.07 (m, 4H) 4.12 (s, 2H) 6.45 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.75 (d, J = 2.93Hz, 1H). LCMS (ESI) 235 (M + H).
5-(4-isopropilpiperazin-1-il) piridin-2-amina
sintetizó 1 -isopropil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-( 1 -piperidil)-1 -piperidiljpiridina que después se convirtió a 5-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -íl)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.06 (d, J = 6.44Hz, 6H) 2.59-2.75 (m, 5H) 2.97-3.10 (m, 4H) 4.13 (s, 2H) 6.45 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 9.08, 2.93Hz, 1H) 7.76 (d, J = 2.93Hz, 1H). LCMS (ESI) 221(M + H).
5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridin-2-amina
Se sintetizó (2S,6R)-2,6-d¡metil-4-(6-nitro-3-piridil)morfolina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)- 1 -piperidiljpiridina que después se convirtió a 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridin-2-amina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.20
(d, J = 6.44Hz, 6H) 2.27-2.39 (m, 2H) 3.11-3.21 (m, 2H) 3.70-3.84 (m, 2H) 4.15 (s, 2H) 6.45 (d, J = 8.78Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.72 (d, J = 2.63Hz, 1H). LCMS (ESI) 208 (M + H).
5-[(3R,5 S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il] piridin-2-amina
sintetizó (3S,5R)-3,5-dimetil-1-(6-nitro-3-piridil)piperazina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 2-nitro-5-[4-(1 -piperid¡l)-1 -piperidil]piridina que después se convirtió a 5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]piridin-2-amina en una manera similar a aquella utilizada en la síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.09 (d, J = 6.44Hz, 6H) 2.20 (t, J = 10.83Hz, 2H) 2.95-3.08 (m, 2H) 3.23 (dd, J = 11.71, 2.05Hz, 2H) 4.13 (s, 2H) 6.45 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.78, 2.93Hz, 1H) 7.73 (d, J = 2.63Hz, 1H). LCMS (ESI) 207 (M + H).
Intermediario 1A:
N-r2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino1-3-metil-butin
carbamato de ter-butilo
Una solución del intermediario A en etanol (100 mi) se hidrogenó bajo 2.109 kg/cm2 de hidrógeno utilizando Pd/C al 10% (0.7 g) en una bomba de presión durante 7 horas. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de CELITE™, la capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar N-(2-amino-3-metil-butil) carbamato de ter-butilo (3.8 g).
A una solución de 7.11 g de (0.0312 moles) 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina en etanol (100 mi) se agregaron 5.45 mi (1.0 eq) de diisopropiletilamina y 6.31 g (0.0312 moles) de N-(2-amino-3-metil-butil) carbamato de ter-butilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de concentración bajo vacío, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando hexano/acetato de etilo (0-30%) sobre gel de sílice para proporcionar N-[2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-3-meti l-buti I] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77-0.85 (d, J = 6.5Hz, 3H) 0.87 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.31-1.39 (m,
9H) 1.82-1.93 (m, 1H) 2.94 (d, J = 5.56Hz, 1H) 3.08-3.22 (m, 2H) 3.98 (d, J = 8.20Hz, 1H) 6.96 (d, J = 8.78Hz, 1H) 8.21(s, 1H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
N-r2-r2-cloro-6-(dietox¡met¡l)pirrolof2,3-dlpirimidin-7-¡n-3-metil-butillcarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[2-[2-cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]-3- metil-butil]carbamato de ter-butilo al someter N-[2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de ter-butilo a condiciones de Sonogoshira como se describió para N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietox¡prop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]etil] carbamato de ter-butilo seguido por tratamiento subsecuente con TBAF como se describió en la síntesis de N-[2-[2-cloro-6-(dietox¡metil) pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]etil] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) d ppm 1.11(d, J = 6.44Hz, 3H) 1.18 (t, J = 7.03Hz, 6H) 1.21-1.26 (m, 12H) 2.88 (br. s., 1H) 3.43-3.78 (m, 6H) 3.97-4.08 (m, 1H) 5.61(s, 1H) 6.65 (s, 1H) 6.71-6.78 (m, 1H) 8.87 (s, 1H). LCMS (ESI) 441(M + H).
Acido 7-ri-rfter-butoxicarbonilamino)metin-2-metil-propin-2-cloro-pirrolo r2,3-dlpirim¡din-6-carboxílico
A una solución de N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de ter-butilo en THF se agregó TBAF y los contenidos se levaron a reflujo durante 3 horas. Después se agregaron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. A esta reacción cruda se agregó ácido acético/agua (9:1) y después los contenidos se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de concentración bajo vacío, se agregaron después NaHC03 sat y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y después se concentró bajo vacío. El producto de reacción crudo así obtenido se disolvió en DMF, después se agregó oxona y los contenidos se agitaron durante 3 horas. Después de la adición de acetato de etilo, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE™ y se concentró bajo vacío. La cromatografía de columna del producto crudo sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (0-100%) proveyó ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.85 (d, J = 7.03Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.52 (s, 9H)
1.99-2.23 (m, 1H) 3.98 (dd, J = 14.05, 3.51Hz, 1H) 4.47-4.71 (m, 2H) 7.47 (s, 1H) 9.17 (s, 1H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
Intermediario 1A
A 0.050 g (0.00013 moles) de ácido 7-[1-[(ter-bu toxica rbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro pirro lo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico en DCM (1.5 mi) se agregó DIC (32.7 mg) y DMAP (10 mg). Los contenidos se agitaron durante 2 horas. Después se agregó ácido trif luoroacético (0.4 mi) y la agitación se continuó durante 30 minutos más. Después de la adición de NaHC03 satd para neutralizar el exceso de ácido, después se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó utilizando sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El producto crudo se cromatografió por columna sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (0-100%) para proporcionar el Intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 (d, J = 6.73Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.73Hz, 3H) 2.09-2.22 (m, 1H) 3.57 (dd, J = 13.18, 4.98Hz, 1H) 3.72 (dd, J = 13.61, 4.25Hz, 1H) 4.53 (dd, J = 8.05, 3.95Hz, 1H) 7.20 (s, 1H) 8.34 (d, J = 4.98Hz, 1H) 9.08 (s, 1H). LCMS (ESI) 265 (M + H).
Intermediario 1 B:
El intermediario C se hidrogenó con Pd/C al 10% para proporcionar el intermediario N-[(2R)-2-amino-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo, el cual después se trató con 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para el intermediario 1A para proporcionar el intermediario 1B. Los datos analíticos son consistentes con aquellos reportados para el racemato (Intermediario 1A).
Intermediario 1 C:
El intermediario D se hidrogenó con Pd/C al 10% para proporcionar el intermediario N-[(2S)-2-amino-3-metil-butil] carbamato de terObutilo, el cual después se trató con 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para el intermediario 1A para proporcionar el intermediario 1C. Los datos analíticos (NMR y LCMS) fueron consistentes con aquellos reportados para el racemato (intermediario 1 A).
Intermediario 1 C A:
A una solución del intermediario 1A (80 mg, 0.00030 moles) en DMF (3 mi) se agregó a 60% de una dispersión de hidruro de sodio en aceite (40 mg). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó yoduro de metilo (37 µ?_, 2 eq). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó NaHC03 satd seguido por acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío para proporcionar el intermediario 1AA. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 (d, J = 6.73Hz, 3H) 0.91(d, J = 6.73Hz, 3H) 2.04-2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3H) 3.69 (dd, J = 13.76, 1.17Hz, 1H) 3.96 (dd, J = 13.76, 4.68Hz, 1H) 4.58 (dd, J = 7.32, 3.51Hz, 1H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermediario 1 D
N-fí2S>-2-rí5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-¡nam¡no1-4-metil-pentin carbamato de ter-butilo
El Intermediario G se hidrogenó con Pd/C al 10% en etanol bajo un manto de hidrógeno a 3.515 kg/cm2 en una bomba de presión para proporcionar N-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]carbamato de ter-butilo que después reaccionó con 5-bromo-2,4-dicloro-pir¡midina utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de ter-butilo para proporcionar N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-4-metil-pentil]carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.91(d, J = 6.44Hz, 3H) 0.94 (d, J = 6.44Hz, 3H) 1.32-1.51(m, 11 H) 1.55-1.67 (m, 1H) 3.28 (t, J = 5.86Hz, 2H) 4.21-4.42 (m, 1H) 4.84 (s, 1H) 5.84 (d, J = 7.32Hz, 1H) 8.07 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (M + H).
A una solución de 5.0 g (12.3 mmoles) de N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-4-metil-pentil] carbamato de ter-butilo en tolueno (36 mi) y trietilamina (7.2 mi) se agregó bajo nitrógeno, 3,3-dietoxiprop-1 -ino 2.8 mi (19.7 mmoles), Pd2(dba)3 1.1 g (1 23 mmoles), y trifenilarsina 3.8 g (12.3 mmoles). Los contenidos se calentaron a 70 grados durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE™ y después se concentró bajo vacío. El producto crudo se formó a una columna sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (0-30%) para proporcionar (2S)-N2-[2-cloro-5- (3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. LCMS (ESI) 455 (M + H).
Se sintetizó ácido 7-[(1 S)-1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil]- 3-metil-butil]-2-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (d, J = 6.44Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.44Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.49-1.54 (m, 1H) 1.56 (t, J = 7.17Hz, 2H) 3.98 (dd, J = 13.91, 3.07Hz, 1H) 3.76 (dd,
J = 13.31, 4.13Hz, 1H) 4.38 (d, J = 14.05Hz, 1H) 4.90 (t, J = 7.17Hz, 1H) 7.41(s, 1H) 9.11 (s, 1H). LCMS (M + H) 397.
El intermediario 1D se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, J = 6.73Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.44Hz, 3H) 1.34-1.46 (m, 1H) 1.48-1.65 (m, 2H) 3.40 (dd, J = 13.32, 5.42Hz, 1 H) 3.76 (dd, J = 13.47, 4.10Hz, 1H) 4.76-4.92 (m, 1H) 7.17 (s, 1H) 8.34 (d, J = 5.27Hz, 1H) 9.04 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermediario IDA:
El Intermediario 1 DA se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para 1 CA. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, J = 6.44Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.44Hz, 3H) 1.37-1.68 (m, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.56 (d, J = 13.47Hz, 1H) 4.00 (dd, J = 13.32, 4.25Hz, 1H) 4.82-4.94 (m, 1H) 7.16 (s, 1H) 9.03 (s, 1H). LCMS (ESI) 293 (M + H).
Intermediario 1 E:
N-r(2S)-2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino1-3-metil-pent¡H carbamato de ter-butilo
El Intermediario 1 se hidrogenó utilizando Pd/C al 10% bajo nitrógeno a 3.515 kg/cm2 en un recipiente de presión para proporcionar N-[(2S)-2-amino-3-metil-pentil]carbamato de ter-butilo, el cual se hizo reaccionar con 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metilbutil]carbamato de ter-butilo para proporcionar N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il) amino]-3-metil-pentil] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.88-0.95 (m, 6H) 1.11-1.20 (m, 1H) 1.34 (s, 9H) 1.44-1.54 (m, 1H) 1.64-1.72 (m, 1H) 3.17-3.27 (m, 1H) 3.33-3.43 (m, 1H) 4.11-4.21(m, 1H) 4.81(s, 1'H) 5.92 (d, J = 8.20Hz, 1H) 8.05 (s, 1H). LCMS (ESI) 407.
N-r(2S)-2-rf2-cloro-5-(3.3-dietoxi rop-1 -ininpirimidin-4-inaminol-3-metilpentillcarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[(2S)-2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]-3-metil-pentil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76-089 (m, 6H) 1.03 (q, J = 7.22Hz, 3H) 1.10-1.17 (m, 3H) 1.25-1.42 (m, 11 H) 1.59-1.73 (m, 1H) 3.35-3.47 (m, 4H) 3.51-3.73 (m, 2H) 3.99-4.11(m, 1H) 5.52-5.56 (m, 1H) 6.76-7.03 (m, 2H) 8.12-8.23 (m, 1H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
Acido 7-r(1S)-1-r(ter-butox¡carbonilamino)metil1-2-metil-but¡n-2-cloro- pirrólo r2.3-dlpirimidin-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[(1 S)-1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-butil]-2-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (t, J = 7.47Hz, 3H) 0.86 (d, J = 7.03Hz, 3H) 1.06-1.30 (m, 2H) 1.48 (s, 9H) 1.79-1.96 (m, 1H) 3.95 (dd, J = 14.05, 3.22Hz, 1H) 4.52 (d, J = 14.35Hz, 1H) 4.61-4.73 (m, 1H) 7.43 (s, 1H) 9.13 (s, 1H). LCMS (ESI) 397 (M + H).
El Intermediario 1E se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 (t, J = 7.32Hz, 3H) 0.89 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.00-1.12 (m, 2H) 1.82-1.94 (m, 1H) 3.55 (dd, J = 13.91 , 4.83Hz, 1H) 3.70 (dd, J = 13.61 , 4.25Hz, 1H) 4.57 (dd, J = 7.91, 4.10Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 8.31(d, J = 5.27Hz, 1H) 9.05 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
El Intermediario 1EA se sintetizó en una manera similar al intermediario 1CA. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 (t, J = 7.47Hz, 3H) 0.84 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.07-1.16 (m, 2H) 1.82-1.95 (m, 1H) 3.03 (s, 3H) 3.68 (d, J = 13.76Hz, 1H) 3.96 (dd, J = 13.76, 4.39Hz, 1H) 4.59-4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1H) 9.04 (s, 1H). LC S (ESI) 293 (M + H).
Intermediario 1 F
N-r(2S)-2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-inamino1-3.3-dimetil-butillcarbamato de ter-butilo
El Intermediario J se hidrogenó utilizando Pd/C al 10% bajo nitrógeno a 3.515 kg/cm2 en un recipiente de presión para proporcionar N-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butil]carbamato de ter-butilo que después reaccionó con 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando condiciones de reacción análogas descritas utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il) amino]-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo para proporcionar N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3,3-dimetil-butil] carbamato de ter-butilo. LCMS (ESI) 407 (M + H).
N-r(2S)-2-rr2-cloro-5-(3.3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-¡Haminol-3,3-dimetil-butincarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[(2S)-2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]-3,3-dimetil-butil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 inil)pirimidin-4-¡l]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. LCMS (ESI) 455 (M + H).
Acido 7-r(1S)-1-f(ter-butoxicarbonilamino)met¡n-2,2-dimetil-propill-2- cloro-pirrolo r2.3-dlpirimidin-6-carboxíl¡co
Se ácido sintetizó 7-[(1 S)-1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2,2-dimetil-propil]-2-cloropirrolo[2I3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita
para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. LCMS (ESI) 397 (M + H).
El Intermediario 1F se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermediario 1 FA
El Intermediario 1 FA se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para Intermediario 1CA. LCMS (ESI) 293 (M + H).
N-r(2S)-2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)am¡nol-2-fen¡l-et¡n
carbamato de ter-butilo
El Intermediario J se hidrogenó utilizando Pd/C al 10% bajo nitrógeno a 3.515 kg/cm2 en un recipiente de presión para proporcionar N-[(2S)-2-amino-2-fenil-etil]carbamato de ter-butilo que después reaccionó con 5-bromo-2,4-dicloro-pir¡m idina utilizando condiciones de reacción análogas descritas utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il) amino]-3-met¡l-butil]carbamato de ter-butilo para proporcionar N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-fenil-etil] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (s, 9H) 3.29-3.50 (m, 2H) 5.12-5.24 (m, 1H) 7.10 (t, J = 5.27Hz, 1H) 7.21 (t, J = 6.88Hz, 1H) 7.26-7.34 (m, 4H) 7.89 (d, J = 7.32Hz, 1H) 8.24 (s, 1H). LCMS (ESI) 427 (M + H).
N-r(2S>-2-rr2-cloro-5-(3.3-dietoxipro -1-inil)pirimidin-4-inamino1- 2-feniletiHcarbamato de ter-butilo
pirimidin-4-il]amino]-2-fenil-etil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 - inil)pirimidin-4-il]- 4-metil-pentan-1 ,2-diamina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (t, J = 7.03Hz,6H) 1.32 (s,9H) 3.39 (s,2H) 3.52 - 3.61 (m,2H) 3.64 - 3.73 (m,2H) 5.17 - 5.26 (m,1H) 5.57 (s, 1H) 7.07-7.14 (m, 1H) 7.20- 7.25 (m, 1H) 7.26-7.33 (m, 4H) 7.90 (d, J = 7.61Hz, 1 H) 8.19 (s, 1H). LCMS (ESI) 475 (M + H).
Acido 7-r(1S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -fenil-etil1-2-cloro- pirrólo f2.3-dlpirimidin-6-carboxílico
Se ácido sintetizó 7-[(1 S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-1 -fe n i I -etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. LCMS (ESI) 417 (M + H).
Intermediario 1G
El intermediario 1G se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.58-3.69 (m, 1H) 4.13 (dd, J = 13.47, 4.39Hz, 1H) 6.07 (d, J = 3.81Hz, 1H) 6.85 (d, J = 7.32Hz, 2H) 7.19-7.31 (m, 3H) 7.34 (s, 1H) 8.27 (d, J = 5.27Hz, 1H) 9.13 (s, 1H). LCMS (ESI) 299 (M + H).
Intermediario 1 H
N-r(1S)-1-rr(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino1met¡n-2-metil-propillcarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[(1 S)-1 -[[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino] metil]-2-metil-propil]carbamato de ter-butilo utilizando 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e Intermediario E utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95-1.02 (m, 6H) 1.35-1.45 (m, 9H) 1.75-1.90 (m, 1H) 3.35-3.48 (m, 1H) 3.52-3.61 (m, 1H) 3.64-3.76 (m, 1H) 4.56 (d, J = 8.49Hz, 1H) 6.47 (s, 1H) 8.07 (s, 1H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
N-r(1S)-1-rrr2-cloro-5-(3.3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il1amino1 metill-2-metil-propill carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[( 1 S)-1 -[[[2-cloro-5-(3, 3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]metil]-2-metil-propil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90-1.00 (m, 6H) 1.18-1.25 (m, 6H) 1.34-1.36 (m, 9H) 1.69-
1.90 (m, 1H) 3.34-3.82 (m, 6H) 4.53-4.77 (m, 1H) 5.45-5.55 (m, 1H) 6.37 (dd, J = 15.37, 6.59Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 8.05 (s, 1H). LCMS (ES!) 441 (M + H).
Acido 7- T(2S)-2-( te r-butoxicarbonilamino)-3-metil-butin-2 -cloro- irro lo r213-dlpirimidin-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[(2S)-2-(ter-butoxicarbonilam¡no)-3-metil-butil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro -pirrólo [2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90 (d, J = 6.73Hz, 3H) 0.96 (d, J = 7.03Hz, 3H) 1.55-1.66 (m, 10H) 4.14 (dd, J = 13.61 , 3.95Hz, 1H) 4.52-4.63 (m, 1H) 4.84 (dd, J = 13.61 , 1.32Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 8.95 (s, 1H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
Intermediario H
El Intermediario 1H se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A.
LCMS (ESI) 265 (M
Intermediario 11
El Intermediario 11 se sintetizó utilizando 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina y el Intermediario F como materiales de partida, y siguiendo a una secuencia similar de pasos sintéticos como para el intermediario 1H. Los datos analíticos fueron consistentes con aquellos descritos para su antípodo (intermediario 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (d, J = 6.44Hz, 6H) 1.73-1.86 (m, 1H) 3.67-3.76 (m, 2H) 4.11-4.21 (m, 1H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1H) 9.05 (s, 1H). LCMS (ESI) 265 (M + H).
Intermediario 1J
N-r2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino1-2-metil-prop¡n carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]- 2- metilpropil]carbamato de ter-butilo utilizando 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina y N-(2-amino-2-metil-propil)carbamato de ter-butilo utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil- butil] carbamato de ter-butilo. LCMS (ESI) 379 (M + H).
N-r2-rr2-cloro-5-(3.3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-¡naminoT-2- metil-propillcarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin- 4- il]amino]-2-metil-propil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2 S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4- metilpentan- 1,2-diamina. 1H N R (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11-1.22 (m, 6H) 1.31-1.45 (m, 15H) 3.10-3.24 (m, 2H) 3.51-3.76 (m, 4H) 5.60 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.33 (t, J = 6.44Hz, 1H) 8.18 (s, 1H). LCMS (ESI) 427 (M + H).
Acido 7-r2-(ter-butoxicarbonilamino)-1.1 -d i metí l-et i ?-2-cl oro- pirro lo f2.3-dlpirimidin-6-carboxílico
Acido 7-[2-(ter-butoxicarbonilamino)-1,1-dimetil-etil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1- [(ter- butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro- pirro lo [2, 3- d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6H) 4.06 (s, 2H) 7.46 (s, 1H) 9.23 (s, 1H). LCMS (ESI) 369 (M + H).
Intermediario 1 J
El Intermediario 1J se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.73 (s, 6H) 3.50 (d, J = 2.93Hz, 2H) 7.25 (s, 1H) 8.46-8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1H). LCMS (ESI) 251(M + H).
Intermediario 1 K
?-G? -r(5-bromo-2-cloro-p¡rimidin-4-il)amino1ciclohex¡nmet¡H carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[[1-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino] ciclohexil]metil] carbamato de ter-butilo utilizando 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e Intermediario utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 Hz, DMSO-de) d ppm 1.18-1.54 (m, 17H) 2.23 (d, J = 14.35Hz, 2H) 3.36 (d, J = 6.44Hz, 2H) 5.82 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 8.22 (s, 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
N-rri-rf2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimid¡n-4-il1amino1 ciclohexillmetincarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[[1-[[2-cloro-5-(3,3-dietox¡prop-1-inil)p¡rimid¡n-4-
il]amino]ciclohexil]metil] carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08-1.16 (m, 6H) 1.17-1.54 (m, 17H) 2.13 (br. s., 2H) 3.36 (d, J = 6.73Hz, 2H) 3.50-3.69 (m, 4H) 5.72 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 5.72 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1H). LCMS (ESI) 467 (M + H).
Acido 7-ri-f(ter-butox¡carbonilamino)metinciclohexil1-2-cloro-pirrólo r2.3-dlpirimidin-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil] ciclohexil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37-1.54 (m, 13H) 1.75 (br. s., 4H) 2.74 (br. s., 2H) 3.78-3.84 (m, 2H) 7.44-7.51(m, 1H) 8.23 (s, 1H) 9.11(s, 1H). LCMS (ESI) 409 (M + H).
Intermediario K
El Intermediario 1K se sintetizó utilizando una secuencia
sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (br. s., 2H) 1.42 (br. s., 2H) 1.70 (br. s., 4H) 1.85-1.95 (m, 2H) 2.69 (m, 2H) 7.16-7.25 (m, 1H) 8.41(br. s., 1H) 9.04 (s, 1H). LCMS 291(M + H).
Intermediario 1 L
N-rri-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ihamino1ciclopentinmet¡n carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[[1 -[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino] ciclopentil]metil] carbamato de ter-butilo utilizando 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e Intermediario L utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-¡l)amino]-3-metil-butil]carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34 (s, 9H) 1.50-1.58 (m, 2H) 1.63-1.78 (m, 4H) 1.96-2.06 (m, 2H) 3.25 (d, J = 6.15Hz, 2H) 6.71(s, 1 H) 7.18 (t, J = 6.29Hz, 1H) 8.20 (s, 1H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
?-GG1 -rr2-cloro-5-(3.3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-illamino1 ciclopentillmetill carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[[1 -[[2-cloro-5-(3,3-dietox¡prop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]ciclopentil]metil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3, 3-dietoxipro.p-1 - inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. LCMS (ESI) 453 (M + H).
Acido 7-ri-f(ter-butoxicarbonilamino)metillciclopent¡n-2-cloro-pirrolo f2.3-dlpir¡midin-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil] ciclopentil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo [2,3-
d]pirim¡din-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (s, 9H) 1.74 (br. s., 2H) 1.88 (br. s., 2H) 2.04 (br. s., 2H) 2.41-2.45 (m, 2H) 4.06 (s, 2H) 7.45 (s, 1H) 9.11 (s, 1H). LCMS (ESI) 395 ( + H).
Intermediario 1 L
El Intermediario 1L se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.72 (br. s., 2H) 1.86-1.93 (m, 2H) 1.99 (d, J = 3.81Hz, 2H) 2.40 (br. s., 2H) 3.48 (d, J = 2.34Hz, 2H) 7.22 (s, 1H) 8.53 (br. s., 1H) 9.05 (s, 1H). LCMS (ESI) 277 (M + H).
Intermediario 1 M
N-r2-r(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino1-4-metil-pent¡n carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]- 4- metilpentil]carbamato de ter-butilo utilizando 5-bromo-2,4-dícloro- pirimidina e Intermediario B utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4- il)amino]-3-metil-butil]carbamato de ter-butilo. Los datos analíticos son consistentes con aquellos descritos para el enantiomero L.
N-f2-rr2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-inamino1-4- metil-pentill carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin- 4- |il]amino]-4-metil-pentil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il] amino]etil]carbamato de ter-butilo. 1H N MR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.21-1.31 (m, 12H) 1.38-1.46 (m, 11H) 1.70 (m, 1H) 3.24 (m, 2H) 3.65-3.82 (m, 4H) 4.86 (br s., 1H), 5.65 (s, 1H) 5.85 (br s., 1H) 6.94 (s, 1H) 8.21(s, 1H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
Acido 7-G1 -r(ter-butoxicarbonilamino)met¡n-3-metil-butin-2-cloro-pirrolo r2,3-dlpirimidin-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[1 -[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-3-metil-butil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. Los datos analíticos fueron consistentes con aquellos descritos para el isómero L.
Intermediario 1 M
El Intermediario 1 M se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. Los datos analíticos fueron consistentes con aquellos descritos para el isómero L.
Intermediario 1 M A
A una solución del Intermediario 1 M (100 mg, 0.00024 moles) en DMF (3.0 mi) se agregó hidruro de sodio (60 % dispersión en aceite), (27.6 mg, 3 eq). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó yoduro de metilo (30, 2 eq). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de NaHC03 sat, se agregó acetato de etilo. La separación de la capa orgánica seguido por secado con sulfato de magnesio y concentración bajo vacío proveyó el intermediario 1MA. Los datos analíticos fueron similares al intermediario 1DA.
Intermediario 1 N
N-r(1S,2S)-2-r(5-bromo-2-cloro-p¡rim¡din-4-¡l)aminoTciclopent¡n carbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[(1 S,2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pir¡midin-4-il)amino] ciclopentil] carbamato de ter-butilo al tratar N-[(1S,2S)-2-aminociclopent¡l]carbamato de ter-butilo con 5-bromo-2 ,4-dicloro-
pirimidina utilizando condiciones de reacción análogas como se describió para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il) amino]-3-metil-butil] carbamato de ter-butilo. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (s, 9H) 1.42-1.54 (m, 2H) 1.56-1.65 (m, 2H) 1.80-1.88 (m, 1H) 1.96-2.01(m, 1H) 3.88-3.96 (m, 1H) 4.03-4.09 (m, 1H) 6.91(d, J = 8.20Hz, 1H) 7.41(d, J = 7.32Hz, 1H) 8.18 (s, 1H). LCMS (ESI) 391 (M + H).
?-G(1 S,2S)-2-rr2-cloro-5-(3.3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il1 aminolciclopentillcarbamato de ter-butilo
Se sintetizó N-[(1 S,2S)-2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil) pirimidin-4-il]amino]ciclopentil]carbamato de ter-butilo utilizando condiciones experimentales similares a aquellas utilizadas en la síntesis de (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-1 ,2-diamina. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, 6H) 1.28 (s, 9H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.58-1.65 (m, 2H) 1.81-1.90 (m, 1H) 1.99-2.08 (m, 1H) 3.49-3.60 (m, 2H) 3.63-3.71 (m, 2H) 3.84-
3.93 (m, 1H) 3.96-4.04 (m, 1H) 5.53 (s, 1H) 6.96 (d, J = 7.90Hz, 1H) 7.34 (d, J = 7.03Hz, 1H) 8.14 (s, 1H). LCMS (ESI) 439 (M + H).
Acido 7-G( 1 S.2S)-2-( te r-bu toxicar bo ni lamí no)c icio pen ti II -2-cloro-pirrólo r2,3-d1pirimid¡n-6-carboxílico
Se sintetizó ácido 7-[(1 S,2S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) ciclopentil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-carboxílico utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para ácido 7-[1-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. 1H NMR (600 MHz, D SO-d6) d ppm 1.41-1.52 (m, 9H) 1.55-1.68 (m, 1H) 1.88-2.00 (m, 2H) 2.05-2.15 (m, 1H) 2.26-2.35 (m, 1H) 2.71-2.89 (m, 1H) 4.01-4.16 (m, 1 H) 4.28-4.45 (m, 1H) 7.41(8, 1H) 9.11 (s, 1H). LCMS (ESI) 381(M + H).
Intermediario 1 N
El Intermediario 1N se sintetizó utilizando una secuencia sintética análoga como aquella descrita para el intermediario 1A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48-1.60 (m, 1H) 1.88-1.98 (m, 3H) 1.99-2.08 (m, 1H) 2.66-2.75 (m, 1H) 3.63-3.74 (m, 1H) 3.99-4.12 (m, 1H) 7.21(8, 1H) 8.89 (s, 1H) 9.04 (s, 1H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
Ejemplo 3 - Compuestos de Ejemplo
Compuesto 1
A 0.050 g (0.225 mmoles) de cloro lactama tricíclica en dioxano (2.0 mi) bajo nitrógeno se agregaron 0.052 g (1.2 eq, 0.270 mmoles) de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina seguido por la adición de Pd2(dba)3 (18.5 mg), BINAP (25 mg) y ter-butóxido de sodio (31 mg, 0.324 mmoles). Los contenidos del matraz se desgasigficaron durante 10 minutos y después se calentaron a 100 grados durante 12 horas. La reacción cruda se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (0-15%) para proporcionar el producto deseado (26 mg). A este compuesto disuelto en DCM/MeOH (10%) se agregó 3N HCI en iso-propanol (2 eq) y se agitó durante la noche. La concentración bajo vacío proveyó la sal de clorhidrato. 1H NMR (d6-DMSO) 11.13 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (br m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (brm, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H).
Compuesto 2
A 0.075 g (0.338 mmoles) de cloro lactama tricíclica en 3.5 mi de dioxano bajo nitrógeno se agregaron 0.098 g (1.05 eq) de 4-(6-amino-3-piridil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo seguido por la adición de Pd2(dba)3 (27 mg) y BINAP (36 mg) y ter-butóxido de sodio (45 mg). Los contenidos se llevaron a reflujo durante 11 horas. La reacción cruda se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (0-10 %) para proporcionar el producto deseado (32 mg). 1H NMR (d6-DMSO) 9.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).
Compuesto 3
A una solución del Compuesto 2 (23 mg) en 10% DCM/MeOH se agregaron 10 mi de una solución de 3M de HCI en iso-propanol. Los contenidos se agitaron durante la noche durante 16 horas. La concentración de la mezcla de reacción proveyó la sal de clorhidrato. 1H NMR (d6-DMSO) 9.01(s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).
Compuesto 4
A 0.080 g (0.338 mmoles) de cloro-N-metilamida tricíclica en
3.5 mi de dioxano bajo nitrógeno se agregaron 0.102 g (1.1 eq) de 4-(6-amino-3-piridil)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo seguido por la adición de Pd2(dba)3 (27 mg), BINAD (36 mg) y ter-butóxido de sodio (45 mg). Los contenidos se llevaron a reflujo durante 11 horas. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna con un eluyente de diclorometano/metanol (0-5%) para proporcionar el producto deseado (44 mg). 1H NMR (d6-DMSO) 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M + H).
Compuesto 5
A 32 mg del Compuesto 4 se agregaron 10 mi de 3N HCL en isopropanol y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante la noche durante 16 horas. La concentración proveyó la sal de clorhidrato. 1H NMR (d6-DMSO) 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.21(s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41(m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 3H). LC S (ESI) 379 (M + H).
Compuesto 6
El Compuesto 6 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para el compuesto 2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (d, J = 7.03Hz, 3H) 1.01 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.35-1.48 (m, 9H) 2.16 (dd, J = 14.64, 6.73Hz, 1H) 3.00-3.14 (m, 4H) 3.40-3.51(m, 4H) 3.51-3.60 (m, 1 H) 3.63-3.74 (m,
1H) 4.44 (dd, J = 7.90, 3.81Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.46 (dd, J = 8.93, 2.78Hz, 1H) 7.94-8.09 (m, 2H) 8.31(dd, J = 9.08, 1.46Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.46 (s, 1H). LCMS (ESI) 507 (M + H).
Compuesto 7
El compuesto 7 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para el compuesto 1 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77-0.86 (m, 3H) 0.96 (d, J = 7.03Hz, 3H) 2.10-2.24 (m, 1H) 3.07 (s, 3H) 3.37-3.79 (m, 8H) 4.00 (dd, J = 13.61 , 4.54Hz, 2H) 4.63-4.73 (m, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.58-7.71 (m, 1H) 7.99 (d, J = 2.34Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 9.37Hz, 1H) 9.11 (s, 1H) 9.41(br. s., 2H) 11.76 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 421(M + H).
Compuesto 8
El Compuesto 8 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. Los datos de caracterización (NMR y LCMS) fueron consistentes con aquellos reportados para el compuesto 9.
Compuesto 9
El Compuesto 9 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.01 (d, J = 6.73Hz, 3H) 2.18 (dd, J = 14.49, 7.17Hz, 1H) 3.18-3.84 (m, 10H) 4.53-4.71(m, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.65 (d, J = 9.37Hz, 1H) 8.01(d, J = 2.64Hz, 1H) 8.14 (d, J=1.46Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.27Hz, 1H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2H) 11.80 (s, 1H) LCMS (ESI) 407 (M + H).
El Compuesto 10 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 (d, J=7.03Hz, 3H) 0.99 (d, J = 6.73Hz, 3H) 2.10-2.24 (m, 1H) 3.18-3.81(m, 10H) 4.54-4.69 (m, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.63 (d, J = 9.08Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.63Hz, 1H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J = 5.27Hz, 1H) 9.12 (s, 1H) 9.43 (s, 2H) 11.77 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (M + H).
Compuesto 11
El Compuesto 11 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 (d, J=6.73Hz, 3H) 0.98 (d, J = 6.73Hz, 3H) 2.12-2.26 (m, 1H) 3.09 (s, 3H) 3 22-3.81 (m, 8H) 4.01(dd, J = 13.61, 4.25Hz, 2H) 4.59-4.72 (m, 1H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1H) 7.96-8.10 (m, 2H) 9.08 (s, 1H) 9.22 (s, 2H). LCMS (ESI) 421(M + H).
Compuesto 12
El Compuesto 12 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para el compuesto 1 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (d, J = 4.98Hz, 3H) 0.95 (d, J = 4.98Hz, 3H) 1.42-1.70 (m, 3H) 2.77 (d, J = 2.93Hz, 3H) 3.07-4.14 (m, 10H) 4.95 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.66 (d, J = 9.66Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.08-8.16 (m, 1H) 8.33 (d, J = 4.68Hz, 1H) 9.09 (s, 1H) 11.38 (s, 1H) 11.71 (s. 1H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
Compuesto 13
El Compuesto 13 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO- de) d ppm 0.87 (d, J = 6.15Hz, 3H) 0.94 (d, J = 6.15Hz, 3H) 1.57 (d, J = 84.61Hz, 3H) 3.05 (s, 3H) 3.13-3.55 (m, 8H) 3.69 (d, J=78.17Hz, 2H) 4.90 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.63-7.85 (m, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 9.20 (s, 2H). LCMS (ESI) 421(M + H).
Com puesto 14
El Compuesto 14 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para el compuesto 1 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (d, J = 6.44Hz, 3H) 0.95 (d, J = 6.44Hz, 3H) 1.43-1.70 (m, 3H) 2.78 (d, J=2.93Hz, 3H) 3.05 (s, 3H) 3.24-3.84 (m, 8H) 4.01(d, J = 9.66Hz, 2H) 4.89-5.01(m, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.91-8.05 (m, 2H) 9.03 (s, 1H) 10.96-11.55 (m, 2H). LCMS (ESI) 449 (M + H).
Com uesto 15
El Compuesto 15 se sintetizó utilizando condiciones experimentales similares a aquellas descritas para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83-0.88 (d, J = 6.15Hz, 3H) 0.95 (d, J = 6.15Hz, 3H) 1.40-1.71(m, 3H) 3.28-3.83 (m, 8H) 4.00 (d, J = 3.22Hz, 2H) 4.91-5.08 (m, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.68 (d, J = 9.66Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.40 (s, 2H) 11.59 (s, 1H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
Compuesto 16
A 0.060 g (0.205 mmoles) de intermediario IE se agregaron 35.42 mg (0.9 eq) 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina seguido por
la adición de 1,4-dioxano (3 mi). Después de desgasificar con nitrógeno, se agregaron Pd2dba3 (12 mg), BINAP (16 mg) y ter-butóxido de sodio (24 mg). Los contenidos después se calentaron a 90 grados en un microondas CEM Discovery durante 3 horas. La reacción después se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó al eluir con DCM/MeOH (0-15%) para proporcionar el compuesto 16. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 (t, J = 7.47Hz, 3H) 0.91 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.04-1.20 (m, 2H) 1.80-1.98 (m, 1H) 2.77 (d, J = 3.81Hz, 3H) 2.94-3.90 (m, 10H) 4.54-4.68 (m, 1H) 7.06-7.23 (m, 2H) 7.56-7.75 (m, 1H) 7.90-8.12 (m, 2H) 8.29 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 10.98-11.74 (m, 2H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
Compuesto 17
El Compuesto 17 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 (t, J = 7.32Hz, 3H) 0.90 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.07-1.15 (m, 2H) 1.85-1.94 (m, 1H) 3.17-3.75 (m, 10H) 4.58-4.67 (m, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.71(s, 1 H) 7.96 (s, 1H) 7.98-
8.05 (m, 1H) 8.28 (d, J = 4.10Hz, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.39 (s, 2H). LCMS (ESI) 421(M + H).
Compuesto 18
El Compuesto 18 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 (t, J = 7.32Hz, 3H) 0.86 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.13-1.21 (m, 2H) 1.84-1.96 (m, 1H) 2.77 (d, J = 4.39Hz, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.11-3.84 (m, 8H) 3.98 (dd, J = 13.61 , 4.25Hz, 2H) 4.66-4.74 (m, 1H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1H) 7.96 (d, J = 2.34Hz, 1H) 8.03-8.13 (m, 1H) 9.08 (s, 1H) 11.26 (s, 1H) 11.66 (s, 1H). LCMS (ESI) 449 (M + H).
Compuesto 19
El Compuesto 19 se sintetizó en una manera similar a aquella
descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 (t, J = 7.32Hz, 3H) 0.85 (d, J = 6.73Hz, 3H) 1.10-1.27 (m, 2H) 1.82-1.99 (m, 1H) 3.04 (s, 3H) 3.28-3.77 (m, 8H) 3.97 (dd, J = 13.91 , 4.54Hz, 2H) 4.62-4.75 (m, 1H) 7.07-7.24 (m, 1H) 7.62-7.75 (m, 1H) 7.94 (d, J = 2.34Hz, 1H) 7.97-8.08 (m, 1H) 9.05 (s, 1H) 9.29 (s, 2H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
Compuesto 20
El Compuesto 20 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (s, 9H) 3.15-3.87 (m, 10H) 4.42-4.53 (m, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1H) 8.11-8.21(m, 1H) 8.79-8.98 (m, 2H) 9.25 (s, 2H) 9.88 (s, 1H). LCMS (ESI) 421(M + H).
Compuesto 21
El Compuesto 21 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (s, 9H) 2.79 (d, J = 4.10Hz, 3H) 3.06-3.86 (m, 10H) 4.56-4.67 (m, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.96 (d, J = 2.63Hz, 1H) 7.99-8.08 (m, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 10.80 (s, 1H). LC S (ESI) 435 (M + H).
Compuesto 22
El Compuesto 22 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75-2.81(m, 3H) 3.12-3.16 (m, 2H) 3.46-3.54 (m, 4H) 3.60-3.69 (m, 2H) 3.72-3.79 (m, 1H) 4.07-4.18 (m, 2H) 6.06-6.09 (m, 1H) 6.90 (d, J = 7.61Hz, 2H) 7.20-7.31(m, 3H) 7.33 (s, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.62-7.70 (m, 1H) 7.92 (d, J = 2.93Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.14 (s, 1H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
Compuesto 23
El Compuesto 23 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) d ppm 3.21(8, 4H) 3.35-3.67 (m, 5H) 4.07-4.20 (m, 2H) 6.13 (s, 1H) 6.90 (d, J = 7.32Hz, 2H) 7.22-7.31(m, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.48 (d, J = 9.37Hz, 1H) 7.93 (d, J = 2.34Hz, 1H) 8.04-8.11(m, 1H) 8.25 (d, J=4.98Hz, 1H) 9.17 (S, 1H) 11.77 (br, S., 1H). LCMS (ESI) 441(M + H).
Compuesto 24
El Compuesto 24 se sintetizó en una manera similar a aquella
descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (d, J = 6.15Hz, 6H) 1.72-1.89 (m, 1H) 3.15-3.92 (m, 9H) 4.10-4.46 (m, 2H) 7.18 (s, 1H) 7.59 (d, J = 8.78Hz, 1H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J = 9.37Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.67 (s, 2H) 11.91 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (ESI).
Compuesto 25
El Compuesto 25 se sintetizó en una manera similar al compuesto 24 y se convirtió a una sal de HCI. Los datos de caracterización (NMR y LCMS) fueron similares a aquellos obtenidos para el compuesto antípodo 24.
Compuesto 26
El Compuesto 26 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78 (s, 6H) 3.40-3.53 (m, 6H) 3.64-3.73 (m, 4H) 7.27 (s, 1H) 7.66 (d, J = 9.37Hz, 1H) 7.98 (d, J = 2.34Hz, 1H) 8.12 (br. s., 1H) 8.47 (br. s., 1H) 9.11(s, 1H) 9.45 (br. s., 2H) 11.62 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
Compuesto 27
El Compuesto 27 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (br. s., 6H) 1.72 (br. s., 2H) 1.92 (br. s., 2H) 2.77 (br. s., 3H) 3.18 (br. s., 2H) 3.46 (br. s., 2H) 3.63 (br. s., 2H) 3.66 (d, J = 6.15Hz, 2H) 3.80 (br. s., 2H) 7.25 (s, 1H) 7.63 (br. s., 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.39 (br. s., 1H) 9.08 (br. s., 1H) 11.59 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
Compuesto 28
El Compuesto 28 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27-1.64 (m, 6H) 1.71 (br. s., 2H) 1.91 (br. 3., 2H) 2.80 (br. s., 1H) 3.17-3.24 (m, 2H) 3.41(br. s., 4H) 3.65 (br. s., 4H) 7.26 (br. s., 1H) 7.63 (br. s., 1H) 7.94 (br. s., 1H) 8.13 (br. s., 1H) 8.40 (br. s., 1H) 9.09 (br. s., 1H) 9.62 (br. s., 1H) 11.71 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
Compuesto 29
El Compuesto 29 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de
HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.64-1.75 (m, 2H) 1.83-1.92 (m, 2H) 1.96-2.06 (m, 2H) 2.49-2.58 (m, 2H) 2.79 (d, J = 3.81Hz, 3H) 3.06-3.18 (m, 4H) 3.59-3.69 (m, 2H) 3.73-3.83 (m, 2H) 4.04-4.12 (m, 2H) 7.17 (br. s., 1H) 7.60-7.70 (m, 2H) 7.70-7.92 (m, 2H) 7.96 (br. s., 1H) 8.41(br. s., 1H) 8.98 (br. s., 1H) 10.77 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
Compuesto 30
El Compuesto 30 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.64-1.75 (m, 2H) 1.84-1.92 (m, 2H) 1.96-2.05 (m, 2H) 2.48-2.56 (m, 2H) 3.22 (br. s., 4H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.60-3.69 (m, 2H) 4.05-4.13 (m, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.65 (d, J = 13.47Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.94 (d, J = 1.76Hz, 1H) 8.42 (br. s., 1H) 9.00 (s, 1H) 9.15 (br. s., 2H). LCMS (ESI) 419 (M +H).
Compuesto 31
El Compuesto 31 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, D SO-d6) d ppm 1.76 (br. s., 2H) 1.89 (br. s., 2H) 2.03 (br. s., 2H) 2.47-2.58 (m, 2H) 3.04 (s, 3H) 3.22 (br. s., 4H) 3.39 (br. s., 4H) 3.66 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.67 (d, J = 9.37Hz, 1H) 7.93 (br. s., 1H) 7.98-8.09 (m, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.34 (br. s., 2H) 11.31 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
Compuesto 32
El Compuesto 32 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66-1.77 (m, 2H) 1.84-1.94 (m, 2H) 1.96-2.08 (m, 2H) 2.48-2.57 (m, 2H) 3.36-3.52 (m, 4H) 3.60-
3.80 (m, 6H) 7.21 (s, 1H) 7.53-7.74 (m, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 11.19 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 420 (M + H).
Compuesto 33
El Compuesto 33 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) S ppm 1.65-1.79 (m, 2H) 1.85-1.95 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 2H) 2.47-2.54 (m, 2H) 3.40-3.58 (m, 5H) 3.65 (dd, J = 21.67, 5.56Hz, 1H) 3.69-3.78 (m, 4H) 7.24 (s, 1H) 7.97-8.17 (m, 2H) 8.48 (s, 1H) 9.08 (s, 1H) 11.81 (s, 1H). LCMS (ESI) 421 (M + H).
Compuesto 34
El Compuesto 34 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de
HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55-1.74 (m, 2H) 1.80-1.98 (m, 4H) 2.48-2.60 (m, 2H) 3.40-3.50 (m, 4H) 3.57-3.72 (m, 2H) 3.90-4.20 (m, 4H) 7.08 (s, 1H) 7.37-7.57 (m, 2H) 7.70 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.98 (s, 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
Compuesto 35
El Compuesto 35 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.30 (d, J = 5.27Hz, 6H) 1.65-1.78 (m, 2H) 1.83-1.95 (m, 2H) 1.97-2.10 (m, 2H) 2.45-2.55 (m, 2H) 3.25-3.36 (m, 1H) 3.39-3.48 (m, 4H) 3.60 - 3.70 (m, 4H) 3.75-4.15 (m, 2H) 7.24 (s, 1H) 7.54-7.75 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 11.25 (s, 1H) 11.48 (s, 1H). LCMS (ESI) 461 (M + H).
Compuesto 36
El Compuesto 36 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.15Hz, 6H) 1.65-1 78 (m, 2H) 1.90 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 2H) 2.08-2.17 (m, 1H) 2.45-2,55 (m, 2H) 2.88-3.02 (m, 2H) 3.33-3.48 (m, 4H) 3.50-3.90 (m, 6H) 7.24 (s, 1H) 7.67 (s, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 10.77 (s, 1H) 11.51 (s, 1H). LCMS (ESI) 475 (M + H).
[0001] Compuesto 37
El Compuesto 37 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (d, J = 5.86Hz, 6H)
I.66-1.77 (m, 2H) 1.84-1.94 (m, 2H) 1.97-2.09 (m, 2H) 2.40-2.53 (m, 2H) 3.37-3.49 (m, 2H) 3.50-3.59 (m, 2H) 3.59-3.73 (m, 4H) 7.23 (s, 1H) 7.64 (m, 3H) 7.85 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 9.05 (s, 1H).
II.35 (br s., 1H). LCMS (ESI) 448 (M + H).
Compuesto 38
El Compuesto 38 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.62-1.68 (m, 3H) 1.68-1.75 (m, 2H) 1.84-1.92 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 2H) 2.48- 2.53 (m, 2H) 3.14-3.23 (m, 4H) 3.43-3.47 (m, 2H) 3.58-3.70 (m, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.58-7.70 (m, 2H) 7.85-8.00 (m, 1H) 8.16 (d, 1H) 8.46 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 11.37 (br s., 1H). LCMS (ESI) 418 (M + H).
Compuesto 39
El Compuesto 39 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (s, 2H) 1.90 (s, 4H)
2.03 (s, 2H) 2.21 (s, 2H) 2.48-2.54 (m, 2H) 2.73 (s, 2H) 3.03 (s, 2H) 3.25-3.35 (m, 1H) 3.38-3.48 (m, 4H) 3.65-3.99 (m, 5H) 7.23 (s, 1H) 7.63 (d, J = 9.66Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 10.50 (br s., 1H). LCMS (ESI) 503 (M + H).
Compuesto 40
El Compuesto 40 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63-1.85 (m, 6H) 1.87-1.92 (m, 2H) 1.99-2.06 (m, 2H) 2.15-2.23 (m, 2H) 2.47-2.53 (m, 1H) 2.69-2.79 (m, 2H) 2.81-2.91(m, 2H) 2.98-3.08 (m, 2H) 3.32-3.48 (m, 4H) 3.57-3.72 (m, 4H) 3.77-3.85 (m, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 9.04 (s, 1H). 11.41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 501(M + H).
[0002] Compuesto 41
El Compuesto 41 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.64-1.76 (m, 2H) 1.87-1.93 (m, 2H) 2.00-2.07 (m, 2H) 2.48-2.53 (m, 2H) 2.67-2.72 (m, 4H) 3.44-3.47 (m, 2H) 3.50-3.55 (m, 4H) 7.24 (s, 1H) 7.61(d, J = 9.37Hz, 2H) 7.86 (d, J = 2.63Hz, 1H) 8.09 (d, J = 12.88Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 11.41(br s., 1H). LCMS (ESI) 436 (M + H).
Compuesto 42
El Compuesto 42 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J = 6.73Hz, 6H) 1.66-1.79 (m, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.46-2.55 (m, 2H) 3.29-3.39 (m, 2H) 3.58-3.70 (m, 4H) 3.77-3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1H) 7.66 (d, J = 9.37Hz, 1H) 7.96 (d, J = 2.93Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.28 (s, 1H) 9.67 (s, 1H) 11.36 (s, 1H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
Compuesto 43
El Compuesto 43 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.73 (s, 2H) 1.76-1.85 (m, 2H) 1.85-1.94 (m, 2H) 1.98-2.07 (m, 2H) 2.19-2.26 (m, 2H) 2.48-2.52 (m, 1H) 2.70-2.81(m, 4H) 3.13-3.20 (m, 1H) 3.30-3.48 (m, 3H) 3.58-3.71(m, 4H) 3.78-3.84 (m, 4H) 7.24 (s, 1H) 7.62 (d, J = 9.37Hz, 2H) 7.89 (d, J = 1.17Hz, 1H) 8.09-8.18 (m, 1H) 8.48 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 11.46 (br s., 1H). LCMS (ESI) 519 (M + H).
Compuesto 44
El Compuesto 44 se sintetizó utilizando condiciones similares a
aquellas descritas para el compuesto 16 seguido por el paso de desbloqueo descrito para el compuesto 3 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, D SO-d6) d ppm 1.65-1.75 (m, 2H) 1.85-1.93 (m, 2H) 1.93-1.99 (m, 1H) 2.00-2.06 (m, 2H) 2.08-2.14 (m, 1H) 2.47-2.55 (m, 2H) 3.07-3.25 (m, 2H) 3.25-3.69 (m, 5H) 4.46 (s, 1H) 4.67 (s, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 8.46 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 9.34 (s, 1H) 9.65 (s, 1H). LCMS (ESI) 431(M + H).
Compuesto 45
El Compuesto 45 se sintetizó utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto 16 y se convirtió a una sal de HCI. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.65-1.82 (m, 3H) 1.89 (br. s., 2H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.13 (br. s., 2H) 2.47-2.55 (m, 2H) 2.68 (d, J = 4.98Hz, 6H) 2.71-2.80 (m, 2H) 3.29-3.71(m, 10H) 7.16-7.26 (m, 1H) 7.67 (d, J = 9.66Hz, 2H) 7.91(d, J = 2.05Hz, 1H) 8.14 (br. s., 1H) 8.48 (br. s., 1H) 9.05 (s, 1H) 11.14 (br. s., 1H) 11.43 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 461(M + H).
Compuesto 46
El Compuesto 46 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. Los datos analíticos fueron consistentes con aquellos descritos para el compuesto antípodo 13.
Compuesto 47
El Compuesto 47 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para los compuestos 2 y 3 y se recuperó como una sal de HCI. Los datos analíticos fueron consistentes con aquellos descritos para el compuesto antípodo 15.
Compuesto 48
El Compuesto 48 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 y después se convirtió a su sal de clorhidrato. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50-1.65 (m, 1H) 1.92-2.02 (m, 3H) 2.06-2.15 (m, 1H) 2.78 (d, J = 3.81Hz, 4H) 3.10-3.20 (m, 4H) 3.47-3.51(m, 2H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.76-3.83 (m, 2H) 3.98- 4.14 (m, 1H) 7.20 (s, 2H) 7.77 (s, 1H) 7.97 (s, 2H) 8.81(s, 1H) 9.03 (s, 1H) 10.97 (br s., 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
Compuesto 49
El Compuesto 49 se sintetizó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto 16 y después se convirtió a su sal de clorhidrato. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.59 (m, 1H) 1.92-2.01(m, 3H) 2.06-2.15 (m, 1H) 2.76-2.84 (m, 1H) 3.17-3.24 (m,
6H) 3.64-3.71(m, 2H) 4.02-4.11 (m, 2H) 7.22 (s, 2H) 7.64 (s, 1H) 7.97 (s, 2H) 8.75 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 9.21(s, 1H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
Compuesto 50
Actividad Biológica
Se realizaron reacciones enzimáticas de cinasa en microplacas de 384 cavidades utilizando un instrumento Caliper LabChip de 12 canales como un dispositivo de detección. La fosforilación enzimática de un péptido dio como resultado un cambio en carga neta, permitiendo la separación electroforética del producto a partir del substrato. A medida que el substrato y el producto se separaron, se observaron dos picos de fluorescencia. El cambio en la intensidad de fluorescencia relativa de los picos de substrato y producto es el parámetro medido, reflejando una actividad enzimática. En presencia de un inhibidor, la relación entre el producto y el substrato se alteró. La señal del producto disminuyó, mientras la señal del substrato aumentó.
Para la medición de la actividad de CDK2/ciclinaE, se incubó
una enzima (0.22 nM) con 100 mM ATP y el péptido de substrato de fosfoaceptor (1 mM) durante una hora. Para la medición de la actividad de CDK4/CiclinaD, se incubó una enzima (0.85 nM) con 200 mM ATP y el péptido de substrato de fosfoaceptor (1 mM) durante tres horas. Se probaron compuestos inhibidores potenciales (como sales de HCI) utilizando curvas de respuesta de dosis de 12 puntos en un punto individual a Km para ATP. La IC50 de cada compuesto se determinó utilizando GraphPad Prism. Los resultados de los valores de IC5o demostraron una selectividad de 200 y 100 veces para los compuestos, Compuesto 1 y Compuesto 3 para Cdk4/CicD1 sobre Cdk2/CicE, respectivamente. Los resultados se dan en el Cuadro 1.
CUADRO 1
EN EL Cuadro 2 se proporcionan datos adicionales de
CDK2/ciclinaE. Los datos de IC50 son como sigue: A - 0.001-0.10 µ?; B - 0.010-0.100 µ?; C - 0.100-1 µ?; D - 1-100 µ?; y E - >100 µ?. Los datos también se muestran para el inhibidor CDK4/6, PD0332991.
CUADRO 2
Composiciones Farmacéuticas
En una modalidad se proporciona una composición farmacéutica
que comprende compuestos de la invención. En un primer aspecto, la composición farmacéutica además comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Dichos excipientes son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, compuestos básicos tales como bases libres. Una completa discusión de excipientes y sales farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
Dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de formas de dosis sólidas, semi-sólidas o líquidas, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones o similares, de preferencia en una forma de dosis unitaria para administración individual de una dosis precisa. Las composiciones incluirán una cantidad efectiva del fármaco seleccionado en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, puede incluir otros agentes farmacéuticos, auxiliares, diluyentes, reguladores de pH, etc.
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención que incluye isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente
otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares.
Para administración oral, la composición en general tomará la forma de una tableta, cápsula, cápsula de gel suave, solución no acuosa, suspensión o jarabe. Las tabletas y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Las tabletas y capsulas para uso oral en general incluirán uno o más vehículos comúnmente utilizados tales como lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se agregan agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agente activo puede ser combinado con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para incorporación a una formulación oral de la presente incluyen, pero no se limitan a, conservadores, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente(s) activo para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5-100 mg, o
aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o la combinación de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso del cuerpo, edad y condición individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma que se va a tratar. Un médico, clínico o veterinario con experiencia puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada para referencia.
Aunque la invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para un experto en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones puede hacerse a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES compuesto la fórmula I y II en donde: Z es -(CH2)x- en donde x es 1, 2, 3 o 4 o -0-(CH2)z- en donde es 2, 3 o 4; cada X es independientemente CH o N; cada X' es independientemente, CH o N; X" es CH2, S o NH; cada uno de R y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a átomos de carbono o haloalquilo; cada R1 es independientemente arilo, alquilo, cicloalquilo haloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo y haloalquilo opcionalmente incluye átomos heterogéneos, O u N, en lugar de un carbono en la cadena y dos R1s en átomos de anillo adyacente o en el mismo átomo de anillo junto con el átomo(s) de anillo al cual están unidos opcionalmente forman un ciclo de 3-8 miembros; y es 0, 1 , 2, 3, o 4; R2 es -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-heteroarilo, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4; -(alquileno)m-C(0)-0-alquilo; -(alquileno)m-0-R5, -(alquileno)m-S(0)n-R5, o -(alquileno)m-S(0)n-NR3R4 cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo y en donde m es 0 o 1 , y n es 0, 1 , o 2; R3 y R4 en cada ocurrencia son independientemente: (i) hidrógeno, o (ii) alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos R según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcional e independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente puede combinarse para formar un anillo; R5 y R5* en cada ocurrencia es: (i) hidrógeno, o (¡i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia; Rx en cada ocurrencia es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquileno)m-OR5, -(alquileno)m-0-alquileno-OR5, -(alquileno)m-S(0)n-R5, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-CN, -(alquileno)m-C(0)-R5, -(alquileno)m-C(S)-R5, -(alquileno)m-C(0)-OR5, -(alquileno)m-0-C(0)-R5, -(alquileno)m-C(S)-OR5, -(alquileno)m-C(0)-(alquileno)m- R3R4, -(alquileno)m-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-R5, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-Rs, -(alquileno)m-0-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-0-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-S02-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-S02-R5, -(alquileno)m-N(R3)-S02-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(0)-OR5) -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-OR5, o -(alqu¡leno)m-N(R3)-S02- R5; en donde: dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilo además pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de -(alquileno)m-CN, -(alquileno)m-OR5*, -(alquileno)m-S(0)n-R5*, -(alquileno)m-NR3*R4*, -(alquileno)m-C(0)-R5*, -(alquileno)m- C( = S)R5*, -(alquileno)m-C( = 0)OR5*, -(alquileno)m-OC( = 0)R5*, -(alquileno)m-C(S)-OR5*, -(alquileno)m-C(0)- R3*R4*, -(alquileno)m-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(0)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-NR3*R4*, -(alqu¡leno)m-N(R3*)-C(0)-R5*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-R5*, -(alqu¡leno)m-0-C(0)-NR3*R4*, -(alquileno)m-0-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-S02-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-S02-R5*, -(alquileno)m-N(R3*)-S02-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(0)-OR5*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-OR5*, o -(alqu¡leno)m-N(R3*)-S02-R5*, n es 0, 1 , o 2, y m es 0 o 1 ; R3* y R4" en cada ocurrencia son independientemente: (i) hidrógeno, o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia; o R3* y R4* junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcional e independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula I. 3. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula I o la fórmula II y se selecciona de las estructuras mostradas en las Figuras 4-8. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula la: 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ib: 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula le: 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Id: 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula le: 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula If: 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula Ig: 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula Ih: 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula li: 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ij: 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-14, en donde ambos X son N. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde R2 se selecciona de las estructuras de las Figuras 1-3. 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R2 es -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-NR3R4, -(alquileno)m-C(0)-0-alquilo o -(alquileno)m-OR5, cualquiera de éstos puede ser, de manera opcional, independientemente substituido con uno o más grupos Rx según permitido por la valencia, y en donde dos grupos Rx unidos al mismo átomo o a uno adyacente opcionalmente pueden combinarse para formar un anillo. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R2 es en donde: R2* es un enlace, alquileno, -(alquileno)m-0-(alqu¡leno)m-, -(alquileno)m-C(0)-(alquileno)m-, -(alquileno) m-S(0)2-(alquileno)m- y -(alquileno)m-NH-(alquileno)m-, en donde cada m es independientemente 0 o 1; P es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros; cada R es independientemente -(alquileno)m-(C(0))m-(alquileno)m-(N(RN))m-(alquilo)m, en donde cada m es independientemente 0 o 1 siempre que al menos uno de m sea 1, -(C(0))-0-alquilo, -(alquileno)m-cicloalquilo en donde m es 0 o 1, -N(RN)-cicloalquilo, -C(0)-cicloalquilo, -(alquileno)m-heterociclilo en donde m es 0 o 1, o -N(RN)-heterociclilo, -C(0)-heterociclilo,-S(0)2-(alquileno)m, en donde m es 1 o 2, en donde: RN es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde dos Rx1 pueden, junto con los átomos a los cuales están unidos en P, que puede ser el mismo átomo, formar un anillo; y t es 0, 1 , o 2. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R2 es: en donde P* es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros y R2*, Rx1 y t son como se definió previamente. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 es 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R2 es 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18-21, en donde cada Rx1 es solo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o hidroxi. 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R2 es: en donde: R2* es un enlace, alquileno, -(alquileno)m-0-(alquileno)m-, -(alquileno)m-C(0)-(alquileno)m-, -(alquileno)m-S(0)2-(alquileno)m- y -(alquileno)m-NH-(alquileno)m-, en donde cada m es independientemente 0 o 1; P es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros; P1 es un grupo heterociclilo saturado mono- o bicíclico de 4 a 6 miembros; cada Rx2 es independientemente hidrógeno o alquilo; y s es 0, 1 o 2. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R2 es compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde Rx no es más substituido. 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-24, en donde R2* no es más substituido. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el alquileno en R2 es metileno. 29. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas.
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| CA3067873A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of g1t38 and methods of manufacture thereof |
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| WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
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| MX2022001133A (es) | 2019-08-01 | 2022-04-25 | Incyte Corp | Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido). |
| AU2020328025A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
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| KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| AU2021230385A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors |
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| CN120865218A (zh) | 2020-05-19 | 2025-10-31 | 法码科思莫斯有限公司 | 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物 |
| CA3185467A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Lunella Biotech, Inc. | Selective cdk4/6 inhibitor cancer therapeutics |
| WO2021257587A1 (en) | 2020-06-15 | 2021-12-23 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
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| WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
| WO2022076779A1 (en) * | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of trilaciclib and of trilaciclib salts |
| WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
| WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
| US12065494B2 (en) | 2021-04-12 | 2024-08-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent |
| AR126101A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
| AR126102A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| EP4367117A1 (en) | 2021-07-07 | 2024-05-15 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| CA3224841A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Zhenwu Li | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| CA3227191A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-02-02 | Celcuity Inc. | 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer |
| CN113788837B (zh) * | 2021-08-02 | 2022-08-26 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | Trilaciclib的合成方法 |
| JP2024534187A (ja) | 2021-08-31 | 2024-09-18 | インサイト・コーポレイション | Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
| US12030883B2 (en) | 2021-09-21 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| US12030884B2 (en) | 2021-10-01 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors |
| AU2022367432A1 (en) | 2021-10-14 | 2024-05-02 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
| CA3239205A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
| WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
| WO2023107705A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| CA3244187A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Incyte Corporation | SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION |
| TW202341982A (zh) | 2021-12-24 | 2023-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｃｄｋ２抑制劑及其用途 |
| WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
| EP4486458A1 (en) | 2022-02-28 | 2025-01-08 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Crystalline forms of trilaciclib and trilaciclib salts |
| KR20250004643A (ko) | 2022-03-07 | 2025-01-08 | 인사이트 코포레이션 | Cdk2 억제제의 고체 형태, 염 및 제조 방법 |
| AR129675A1 (es) | 2022-06-22 | 2024-09-18 | Incyte Corp | Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas |
| WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
| CN115536663A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种曲拉西利中间体及其制备与应用 |
| EP4626866A1 (en) * | 2022-11-28 | 2025-10-08 | Assia Chemical Industries Ltd. | Novel trilaciclib intermediates, method of preparation and use thereof |
| US20240390340A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-11-28 | Incyte Corporation | Pyrrolidine kras inhibitors |
| US20240368156A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-11-07 | Incyte Corporation | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
| IT202300010182A1 (it) | 2023-05-19 | 2024-11-19 | Olon Spa | Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato. |
| IT202300010824A1 (it) | 2023-05-29 | 2024-11-29 | Olon Spa | Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato. |
| WO2024246713A1 (en) * | 2023-05-29 | 2024-12-05 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | A process for the preparation of cdk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds |
| WO2024254245A1 (en) | 2023-06-09 | 2024-12-12 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| WO2025034702A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder |
| CN117069663B (zh) * | 2023-08-31 | 2023-12-26 | 四川维亚本苑生物科技有限公司 | 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法 |
| TW202530228A (zh) | 2023-10-12 | 2025-08-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2025096738A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Incyte Corporation | Kras inhibitors |
| US20250195536A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Incyte Corporation | Bicyclooctane kras inhibitors |
| WO2025134057A1 (en) | 2023-12-20 | 2025-06-26 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of trilaciclib citrate salt |
| WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025217307A1 (en) | 2024-04-09 | 2025-10-16 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies |
| WO2025240847A1 (en) | 2024-05-17 | 2025-11-20 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US20250375445A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025265060A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Revolution Medicines, Inc. | Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects |
| WO2026006747A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026015825A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer |
| WO2026015796A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015790A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015801A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU652968B2 (en) * | 1990-10-09 | 1994-09-15 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| EP1467995B1 (en) * | 2001-12-20 | 2010-05-19 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
| BR122016021801B8 (pt) | 2002-01-22 | 2021-05-25 | Warner Lambert Co | compostos 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas |
| AU2003218989A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia Italia S.P.A. | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| ATE433967T1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-15 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
| BRPI0410563B8 (pt) * | 2003-05-22 | 2021-05-25 | Nerviano Medical Sciences Srl | compostos de pirazol-quinazolina, seus processos de preparação e composições farmacêuticas |
| CN100467468C (zh) | 2003-10-23 | 2009-03-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作glyt-1抑制剂的三氮杂-螺哌啶衍生物 |
| GB0327380D0 (en) * | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Cyclacel Ltd | Method |
| ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
| EP1779848A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
| JO3235B1 (ar) * | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| PT2125822E (pt) * | 2006-12-21 | 2015-01-30 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de pirazol-quinazolina substituídos, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase |
| BRPI0813647A2 (pt) | 2007-06-25 | 2014-12-23 | Neurogen Corp | Piperazinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas e análogos relacionados |
| KR20100095020A (ko) * | 2007-12-19 | 2010-08-27 | 암젠 인크 | 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물 |
| CA2734802C (en) * | 2008-08-22 | 2016-05-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
| EP2341911A4 (en) | 2008-10-01 | 2012-10-24 | Univ North Carolina | HEMATOPOIETIC PROTECTION AGAINST CHEMOTHERAPEUTIC COMPOUNDS USING SELECTIVE INHIBITORS OF KINASES DEPENDENT ON CYCLINES 4/6 |
| US20110224221A1 (en) | 2008-10-01 | 2011-09-15 | Sharpless Norman E | Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
| AU2010248886A1 (en) | 2009-05-13 | 2011-12-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
| WO2011103485A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
| CA2868966C (en) * | 2012-03-29 | 2021-01-26 | Francis Xavier Tavares | Lactam kinase inhibitors |
-
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