CN106928187A - 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106928187A CN106928187A CN201511029031.0A CN201511029031A CN106928187A CN 106928187 A CN106928187 A CN 106928187A CN 201511029031 A CN201511029031 A CN 201511029031A CN 106928187 A CN106928187 A CN 106928187A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrone
- hydrochloric acid
- acid hydroxyl
- hydroxyl piperazine
- crystal forms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 35
- FNHYGOXWMHJEPJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON1CCNCC1 FNHYGOXWMHJEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N Serotonin Natural products C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新的盐酸羟哌吡酮晶型以及其制备方法。所述的盐酸羟哌吡酮晶型命名为晶型II，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在约8.6，9.5，14.8，16.1，18.3，19.1，20.0，21.1(±0.2)处有特征峰。本发明还提供一种制备盐酸羟哌吡酮新晶型II的方法，简便、重现性好，所得盐酸羟哌吡酮新晶型II纯度高、稳定性好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸羟哌吡酮(1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1H)-酮)盐酸盐)的新晶型及其制备方法。
技术背景
盐酸羟哌吡酮化学名为1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐，结构式如下式I所示：
盐酸羟哌吡酮是由华海药业与军事医学科学院联合开发的具有5-羟色胺1A(5-HT1A)受体配体和5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的化合物。该化合物具有调节5-HT1AR和5-HT转运体功能的作用，可用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛、各种形式的精神紧张、睡眠障碍和男性性功能障碍等。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，确保得到所有可能得不同晶型，从中选择稳定性、溶解性、溶出度与生物利用度等各方面最优的晶型，应用于药品生产。本发明人经研究筛选得到了盐酸羟哌吡酮新晶型的新晶型。
发明内容
本发明公开了一种纯度高、稳定且重现性好的盐酸羟哌吡酮新晶型II及其制备方法。
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
| 2θ | 相对强度 |
| 8.6 | 100.0 |
| 9.5 | 4.0 |
| 14.8 | 18.8 |
| 16.1 | 16.0 |
| 18.3 | 14.2 |
| 19.1 | 55.2 |
| 20.0 | 10.5 |
| 21.1 | 18.7 |
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II，其特征在于热重分析图谱显示所述晶型II在73～145℃处有5.1％的失重。
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II具有如附图2所示的差示扫描量热法分析图谱与热重分析图谱。
本发明同时提供一种制备盐酸羟哌吡酮新晶型II的方法，该方法包括：
(a)室温下将盐酸羟哌吡酮原料与极性溶剂混合，配置成混悬液；
(b)在步骤(a)中所述的混悬液中加入水
(c)将步骤(b)配置的混悬液加热至完全溶解并过滤；
(d)将(c)的滤液降温，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到盐酸羟哌吡酮新晶型II
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的的极性溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，丙酮，2-丁酮。优选异丙醇与丙酮。
本发明所提供的制备盐酸羟哌吡酮新晶型II的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。
附图说明
附图1根据本发明实施例1得到的盐酸羟哌吡酮新晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
附图2根据本发明实施例1得到的盐酸羟哌吡酮新晶型II的差示扫描量热法分析图谱与热重分析图谱。(DSC-TGA)。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8 Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
2、DSC-TGA是由瑞士梅特勒公司的METTLER TGA/DSC 2测定，测试条件为50ml/min N2,升温速度10℃/min。
实施例1
室温下，称取2g盐酸羟哌吡酮，加入到30ml的异丙醇中，再加入2ml水。升温至60℃使之完全溶解，过滤。将滤液降温至25℃，析出白色固体，继续搅拌10min后抽过滤，干燥得到类白色的盐酸羟哌吡酮新晶型II。
实施例2
室温下，称取2g盐酸羟哌吡酮，加入到30ml的丙酮中，再加入2ml水。升温至60℃使之完全溶解，过滤。将滤液降温至25℃，析出白色固体，继续搅拌10min后抽过滤，干燥得到类白色的盐酸羟哌吡酮新晶型II。
实施例3
室温下，称取10g盐酸羟哌吡酮新晶型，加入到150ml的异丙醇中，再加入10ml水。升温至60℃使之完全溶解，过滤。将滤液降温至25℃，析出白色固体，继续搅拌10min后抽过滤，干燥得到类白色的盐酸羟哌吡酮新晶型II。
Claims (6)
1.一种盐酸羟哌吡酮新晶型II，其特征在于所述晶型II的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：8.6，9.5，14.8，16.1，18.3，19.1，20.0，21.1(±0.2)。
2.如权利要求1所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II，其特征在于其具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的盐酸羟哌吡酮新晶型II，其特征在于热重分析图谱显示所述晶型II在73～145℃处有5.1％的失重。
4.如权利要求1所述的羟哌吡酮游离碱新晶型II，其特征在于其具有如附图2所示的差示扫描量热法分析图谱与热重分析图谱。
5.一种制备权利要求1所述盐酸羟哌吡酮新晶型II的方法，其特征包括：
(a)室温下将盐酸羟哌吡酮原料与极性溶剂混合，配置成混悬液；
(b)在步骤(a)中所述的混悬液中加入水
(c)将步骤(b)配置的混悬液加热至完全溶解并过滤；
(d)将(c)的滤液降温，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到盐酸羟哌吡酮新晶型II
6.本发明所述制备方法，步骤(c)使用的的极性溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，丙酮，2-丁酮。优选异丙醇与丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201511029031.0A CN106928187A (zh) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201511029031.0A CN106928187A (zh) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106928187A true CN106928187A (zh) | 2017-07-07 |
Family
ID=59442690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201511029031.0A Pending CN106928187A (zh) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106928187A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020164565A1 (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| CN113461662A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000021930A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-[2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 |
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| CN102241667A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-12-31 CN CN201511029031.0A patent/CN106928187A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000021930A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-[2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 |
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| CN102241667A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020164565A1 (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| CN113461662A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110526914B (zh) | 一种alk抑制剂的多晶型物及其制备方法 | |
| CN107406453B (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| EP3287444A1 (en) | New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof | |
| WO2017059702A1 (en) | Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| RS52754B (sr) | MALAT SO N-(4- {[6,7-BIS(METILOKSI)HINOLIN-4-IL]OKSI}FENIL-N'- (4-FLUOROFENIL) CIKLOPROPAN-1,1-DIKARBOKSAMID-a, I NJENI KRISTALNI OBLICI ZA LEČENJE KARCINOMA | |
| CN104955811A (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| CA3149846A1 (en) | Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors | |
| CN103073524B (zh) | 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法 | |
| CN106928187A (zh) | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 | |
| CN111518104A (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113906035B (zh) | 呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶类化合物的晶型及其盐的晶型 | |
| AU2015252640A1 (en) | A novel KCNQ potassium channel agonist, the preparation method therefor and use thereof | |
| CN104926872B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 | |
| CN106892897A (zh) | 一种羟哌吡酮游离碱新晶型及其制备方法 | |
| CN102911157B (zh) | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 | |
| CN108349898B (zh) | 富马酸贝达喹啉的晶型及其制备方法 | |
| CN105801517A (zh) | 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 | |
| CN103755636B (zh) | 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法 | |
| WO2012090221A1 (en) | Novel salts of imatinib | |
| CN104557881B (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法 | |
| CN104788435A (zh) | 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的i型结晶 | |
| CN107936005A (zh) | 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法 | |
| AU2010299484A1 (en) | Polymorphs of sorafenib acid addition salts | |
| CN103910690A (zh) | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170707 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |