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CN106928130A - 一种2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶的制备方法 Download PDF

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CN106928130A
CN106928130A CN201710260685.7A CN201710260685A CN106928130A CN 106928130 A CN106928130 A CN 106928130A CN 201710260685 A CN201710260685 A CN 201710260685A CN 106928130 A CN106928130 A CN 106928130A
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picolines
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methoxyl group
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李欢
鲍亮
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CHEMSHUTTLE Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶经过氮氧化反应制得2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶‑N‑氧化物；(2)步骤(1)制得的2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶‑N‑氧化物经过氯化反应制得2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶。本发明方法工艺过程路线短、操作方便，成本较低，易于实现工业化，产品易于纯化，收率较高。

Description

一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化、氯化反应制备2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的方法。
背景技术
在有机化合物中引入氯取代基基团，由于含氯吡啶化合物具有的特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。二位取代氯吡啶是一种重要的精细化工产品的中间体，广泛应用于日用化工等领域，在日化领域中主要作为防除头皮屑剂，具有止痒、去头皮屑、减少脱发和保护头发色泽等功效，目前世界著名品牌的洗发香波均将其作为去屑止痒成分。此外，以二位取代氯吡啶为原料可以合成多种重要的药物，广泛应用于化工、涂料、水处理等多个领域。二位取代氯吡啶具有杂环的特殊结构，因而表现出许多独特的化学性质和较好的生理活性，成为合成新型医药和农药的重要原料。
近年来二位取代氯吡啶在医药和农药领域应用研究方兴未艾，新的用途层出不穷，而且由其合成的医药疗效好，副作用低，合成的农药具有高效、低毒、低残留和高选择性的特点，符合世界农药发展趋势，成为医药和农药界的研究热点，需求增加非常迅速。医药工业以二位取代氯吡啶为原料可以合成多种重要的药物，主要有组胺拮抗药物非尼拉敏，用于治疗各种过敏性疾病和普通感冒；抗组胺药马来酸氯苯那敏；抗心律失常药双异丙吡胺；中枢神经兴奋药醋哌甲酯；镇咳止痰药吡哌乙胺等。由吡啶合成的吡啶硫酮是一种高效低毒的杀菌防霉剂，广泛应用于化工、涂料、水处理等多个领域；二位取代氯吡啶是一个较好的氯下游产品，建议国内氯碱生产企业与科研院所广泛合作，采用环保型溶剂，投资开发建设该项目。
已有技术中引入氯的方法主要有：光氯化法，液相氯化法，气相氯化法和高温氯化法。吡啶定位氯化较难，尤其是2位母体氢的直接取代，在高温气相下进行时，反应对氯化温度及氯化剂敏感，氯化产物常为混合物，产率不同，生产运行成本比较高。
目前还没有文献报道了2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便，成本较低，易于实现工业化，产品易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化反应制得2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物；
(2)步骤(1)制得的2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物经过氯化反应制得2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
所述氮氧化反应的过程为：
将2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂加入溶剂中混合，50～200℃条件下反应0.5～24h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后制得所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物。
所述氮氧化试剂为过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧化苯甲酸中的一种或多种；所述溶剂为醋酸，三氟乙酸，三氟乙酸酐中的一种或多种。
所述2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂的摩尔比为1:1.5～50。
所述氯化反应过程为：将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂加入溶剂中混合，50～130℃条件下反应5～24h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩制得所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
所述氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。
所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂的摩尔比为1:2～50。
本发明有益的技术效果在于：
本发明方法反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，易于实行工业化，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。
本发明中2-甲氧基-5-甲基吡啶氮氧化物与未氧化的母体化合物2-甲氧基-5-甲基吡啶相比，具有很大的性质差别，它在亲电取代、亲核取代反应中明显不同，由于该结构中氧原子对反应具有很重要的影响，且反应后可通过还原的方法将其去除掉，所以常作为取代、重排等反应的定位基团。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与40％过氧化氢(100mL)加入溶剂醋酸(300mL)中混合，80℃条件下反应1h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品55克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率97％，含量96％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与三氯氧磷(200mL)加入四氯化碳(250mL)中混合，50℃条件下反应5h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品48g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率84％，含量95％)。
所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.9(dd,J＝9.7,9.0Hz,1H),3.9(s,3H),2.7(s,3H)。
实施例2
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与过氧化脲(330g，3.5mol)加入溶剂三氟乙酸酐(250mL)中混合，120℃条件下反应15h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品56克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率99％，含量97％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与二氯亚砜(300mL)加入二氯乙烷(200mL)中混合，80℃条件下反应18h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品50g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率88％，含量95％)。
实施例3
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与间氯过氧化苯甲酸(1.3kg，8.0mol)加入溶剂三氟乙酸(500mL)中混合，150℃条件下反应1h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品52克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率92％，含量97％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与五氯氧磷(750g，3.6mol)加入氯仿(250mL)中混合，130℃条件下反应5h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品45g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率79％，含量95％)。

Claims (7)

1.一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化反应制得2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物；
(2)步骤(1)制得的2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物经过氯化反应制得2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氮氧化反应的过程为：
将2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂加入溶剂中混合，50～200℃条件下反应0.5～24h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后制得所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述氮氧化试剂为过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧化苯甲酸中的一种或多种；所述溶剂为醋酸，三氟乙酸，三氟乙酸酐中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂的摩尔比为1:1.5～50。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应过程为：将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂加入溶剂中混合，50～130℃条件下反应5～24h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩制得所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂的摩尔比为1:2～50。
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