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CN106916158A - 一种吡喃衍生物盐酸盐水合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种吡喃衍生物盐酸盐水合物及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN106916158A
CN106916158A CN201611196004.7A CN201611196004A CN106916158A CN 106916158 A CN106916158 A CN 106916158A CN 201611196004 A CN201611196004 A CN 201611196004A CN 106916158 A CN106916158 A CN 106916158A
Authority
CN
China
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formula
compound
reacting
solvent
reaction
Prior art date
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Withdrawn
Application number
CN201611196004.7A
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English (en)
Inventor
范江
陈清平
汪成涛
赵富强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种吡喃衍生物盐酸盐水合物及其中间体的制备方法，即式(XII)所示化合物及其中间体的制备方法，所述中间体包括式(I)所示化合物，其制备方法包括式(III)化合物与甲基化试剂反应得到式(II‑A)化合物；式(II‑A)化合物与HX反应生成式(I)化合物。本发明所述方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产，

Description

一种吡喃衍生物盐酸盐水合物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡喃衍生物盐酸盐水合物及其中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
胰升糖素样肽1(GLP-1)可通过多个途径参与机体血糖稳态调节、改善胰岛功能、延缓甚至逆转II型糖尿病病程的进展。但内源性GLP-1在分泌释放入血后快速被二肽基肽酶4(DPP-4)裂解而失去活性。DPP-4抑制剂可选择性抑制DPP-4的酶活性，阻止GLP-1裂解失活，提高活性GLP-1的血浆水平，增强其生理作用，降低II型糖尿病患者的HbA1、空腹血糖和餐后血糖水平。
WO2015/192714公开了式(XII)化合物的游离碱，它对DPP-4的酶活性具有良好的抑制作用，具有预防、治疗II型糖尿病的潜力。同时也公开了该化合物的制备方法，然而，该制备方法收率低，而且有多步需要柱层析分析，难以工业化生产等缺点，式(XII)化合物结构如下：
发明内容
本发明的主要目的在于提供涉及一种吡喃衍生物的二盐酸盐水合物及其重要中间体的制备方法，即式(XII)所示盐酸盐水合物及其各中间体的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。
本发明克服了制备式(XII)所示盐酸盐水合物的重要中间体式(II-A)化合物产率低的缺点，与非目标物式(II-B)化合物的比例提高。同时未经纯化的式(II-A)化合物直接进行后续的反应得到的式(I)化合物易于纯化，而且纯度高，操作简单，条件温和。
本发明提供的制备(XII)所示盐酸盐水合物的重要中间体式(III)化合物的方法，降低叠氮钠的使用量，提高了生产的安全性。
本发明提供的制备(XII)所示盐酸盐水合物的重要中间体式(IV)化合物的方法，克服了WO2015/192714中公开的制备方法中使用的吡啶，减少反应中有毒物质的参与。
本发明提供的制备(XII)所示盐酸盐水合物的重要中间体式(V)化合物的方法，下文第二条路线步骤少，反应设备简单。三条路线工艺稳定，重复性好，反应时间短。
本发明提供的制备(XII)所示盐酸盐水合物的方法后处理简单，工艺稳定，纯度高，产率高。
具体而言，本发明提供一种式(I)化合物：
其中，
HX选自酸；
n选自1～2，比如1、1.5或2。
在某些实施方案中，n选自1或2。
在某些实施例方案中，HX酸包括无机酸和有机酸，比如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，当HX为苯磺酸时，n为1。
本发明提供一种制备式(I)所示化合物的方法:
(A)式(III)化合物与甲基化试剂(比如硫酸二甲酯和/或碘甲烷)反应得到式(II-A)化合物；
(B)式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
P为叔丁氧羰基；HX为酸；n为1。
在某些实施例方案中，步骤(A)的反应是在-20℃～40℃，极性非质子溶剂(比如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种)中，有机碱(比如N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺)存在下进行；
步骤(B)的反应以醇(比如甲醇、乙醇或异丙醇)作溶剂。
在某些实施例方案中，步骤(A)反应结束后，式(II-A)中含有的式(II-B)化
合物可选择性的不处理，直接用于下一步反应。
本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其中式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
P为叔丁氧羰基；HX为酸；n为1；
作为选择，式(II-A)中可以含有式(II-B)。
在某些实施例方案中，反应以醇(比如甲醇、乙醇或异丙醇)作溶剂。
本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法，
非纯净的式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
所述非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物；
P为叔丁氧羰基；
HX为酸；
n为1。
非纯净的式(II-A)化合物与HX反应，经简单处理即可制备得到(I)化合物，所述的简单处理包括甲醇打浆后再过滤处理，或者加入乙酸异丙酯搅拌，再过滤处理；
所述HX包括无机酸和有机酸，比如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
在某些实施方案中，所述的经简单后处理为用醇打浆后，再过滤处理。
在某些实施方案中，非纯净的式(II-A)化合物(即式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物)与HX反应中，醇作溶剂，比如甲醇、乙醇或异丙醇；非纯净的式(II-A)化合物中，式(II-B)化合物的纯度为1％～50％。
在某些实施方案中，非纯净的式(II-A)化合物中，式(II-B)化合物的纯度为5％～50％。
在某些实施方案中，非纯净的式(II-A)化合物中，式(II-B)化合物的纯度为5％～20％。
在某些实施方案中，HX选自苯磺酸或者对甲苯磺酸。
在某些实施方案中，前述反应以醇作溶剂；
非纯净的式(II-A)化合物中，式(II-B)化合物的纯度为1％～50％；
HX选自苯磺酸或者对甲苯磺酸。
本发明还提供非纯净(II-A)化合物的制备方法，优选地，本发明前述方法中的非纯净(II-A)化合物即由该方法制备，该方法包括：
-20℃～40℃，极性非质子溶剂(比如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种)中，有机碱(比如N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺)存在下，式(III)化合物与甲基化试剂(比如硫酸二甲酯和/或碘甲烷)反应，得到非纯净的式(II-A)化合物；
其中，非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物，且式(II-B)化合物的纯度为1％～50％；
P为叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，所述反应的反应温度优选为-5℃～20℃；所述极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述有机碱优选自N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；所述甲基化试剂优选自硫酸二甲酯和/或碘甲烷。
在某些实施方案中，所述反应的反应温度为-5℃～5℃。
在某些实施方案中，式(II-B)化合物的纯度为5％～20％。
本发明还提供一种制备式(III)化合物的方法，优选地，本发明前述方法中的式(III)化合物即由该方法制备，该方法包括：
(i)-10℃～10℃和二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物在碱与三氟乙酸酐存在下发生反应得到式(IV)化合物；
(ii)N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，100～120℃，三乙胺盐酸盐存在下，式(IV)化合物与叠氮化钠反应得到式(III)化合物。
在某些实施方案中，所述碱选自三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
本发明还提供一种制备式(V)化合物的方法，优选地，本发明前述方法中的式(V)化合物即由该方法制备，该方法包括三条路线：
第一条路线包括如下步骤：
(1)0～35℃，乙醇作溶剂，式(IX)化合物与式(X)反应得到式(VIII)化合物；
(2)式(VIII)化合物与草酰氯、二甲亚砜的混合物在N,N-二异丙基乙胺条件下反应得到式(VII)化合物；
(3)碳酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，式(VII)化合物与碘甲烷反应得到式(VI)化合物；
(4)60～80℃下，氨甲醇溶液中，式(VI)化合物在密闭反应器中反应得到式(V)化合物；
第二条路线包括(6)、(7)和(8)步骤：
(6)-20℃～40℃，醇溶剂下，式(IX)化合物与式(X)反应后，滴加氨溶液，得到式(VIII-A)化合物；
(7)-78～-20℃，式(VIII-A)化合物溶于二氯甲烷、二甲亚砜的混合溶剂中，滴加草酰氯、碱，反应得到式(VII-A)化合物；
(8)碱条件下，极性非质子溶剂中，式(VII-A)化合物与甲基化试剂反应得到式(V)化合物；
第三条路线包括(1)、(2)、(5)和(8)步骤，(1)、(2)步骤在第一条路线中已描述，(5)、(8)步骤如下：
(5)60～90℃下，氨甲醇溶液中，式(VII)化合物在密闭反应器中反应得到式(VII-A)化合物；
(8)碱条件下，极性非质子溶剂中，式(VII-A)化合物与甲基化试剂反应得到式(V)化合物；
其中，
R1选自H或C1-8烷基；
P为叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，R1选自甲基或乙基。
在某些实施方案中，步骤(6)中所述醇溶剂为甲醇，氨溶液为氨的甲醇溶液。
在某些实施方案中，步骤(7)中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，步骤(8)中所述碱选自碳酸铯、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种，优选磷酸钾；
所述的极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，所述甲基化试剂选自碘甲烷和/或硫酸二甲酯。
在某些实施方案中，R1选自甲基或乙基；
步骤(6)中所述醇溶剂为甲醇，所述氨溶液选自氨的甲醇溶液；
步骤(7)中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤(8)中所述碱选自碳酸铯，碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种，优选磷酸钾；所述的极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，所述甲基化试剂选自碘甲烷和/或硫酸二甲酯。
本发明提供一种式(XII)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，
(a)甲醇溶剂中，非纯净的式(II-A)化合物与苯磺酸水合物发生反应生成式(I)化合物；
(b)化合物(I)与化合物(XI-A)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，发生反应生成化合物(XI)；
(c)以无水乙醇作溶剂，化合物(XI)与浓盐酸在60℃～70℃下反应生成化合物(XII)；
P为叔丁氧羰基；
M为叔丁氧羰基；
HX为苯磺酸；
m为1～3。
本发明制备式(XII)所示的化合物的一种优选方案，该方案还包括制备式(II-A)化合物：
(d)0～35℃，乙醇做溶剂，式(IX)化合物与式(X)反应得到式(VIII)化合物；
(e)式(VIII)化合物与草酰氯、二甲亚砜的混合物在N,N-二异丙基乙胺作碱条件下反应得到式(VII)化合物；
(f)碳酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，式(VII)化合物与碘甲烷反应得到式(VI)化合物；
(g)80℃下，氨甲醇溶液中，式(VI)化合物在密闭反应器中反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(i)、(j)和(k)步骤得到：
(i)-20℃～40℃，甲醇溶剂下，式(IX)化合物与式(X)反应后，滴加氨的甲醇溶液，得到式(VIII-A)化合物；
(j)-78～-20℃，式(VIII-A)化合物溶于二氯甲烷、二甲亚砜的混合溶剂中，滴加草酰氯、N,N-二异丙基乙胺，反应得到式(VII-A)化合物；
(k)磷酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，式(VII-A)化合物与碘甲烷反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(h)和(k)步骤得到：
(h)60～90℃下，氨甲醇溶液中，式(VII)化合物在密闭反应器中反应得到式(VII-A)化合物；
(k)磷酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，式(VII-A)化合物与碘甲烷反应得到式(V)化合物；
(l)-10℃～10℃和二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物在三乙胺存在下与三氟乙酸酐发生反应得到式(VI)化合物；
(m)N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，100～120℃下，三乙胺盐酸盐存在下，式(IV)化合物与叠氮化钠反应得到式(III)化合物；
(n)-5℃～5℃下，N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，N,N-二异丙乙胺存在下，式(III)化合物与硫酸二甲酯反应得到非纯净的式(II-A)化合物，其中非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物和式(II-B)化合物的混合物，且式(II-B)化合物的纯度为5％～50％；
R1为乙基；
P为叔丁氧羰基；
M为叔丁氧羰基；
HX为苯磺酸；
m为1～3。
本发明上述任意一种方案中，“HX”包括无机酸和有机酸，比如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
本发明所述的“非纯净的式(II-A)化合物”为式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物，
式(II-B)化合物的纯度可以为1％～50％、5％～50％、5％～30％或5％～20％。
“纯度”是指HPLC的峰面积百分比。
“可选择性地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。
反应过程通过HPLC或薄层色谱法跟踪反应进程。
“密闭反应器”是指反应体系处于封闭状态的反应容器，比如反应釜，封管。
“浓盐酸”是指质量分数超过30％的盐酸。
附图说明
图1是由单晶衍射确定的化合物1的单晶中分子球棍模型；
图2为与图1相对应的由单晶确定的绝对构型；
图3为单晶中氢键示意图(图中O2～O4表示水分子)。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，外标为85％磷酸水溶液。MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为20℃～30℃。Boc为叔丁基氧基羰基。
实施例1
叔丁基2-氨甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
第一步：5-叔丁基2-乙基3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(化合物1c)
5-tert-butyl 2-ethyl 3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate
将化合物1a(550g,2.32mol)与乙醇(4300mL)混合，降温至0℃，将化合物1b(358.6g,2.47mol)用乙醇(1200mL)稀释后滴加至反应液中，并保持温度在0℃左右。加毕，于0℃下反应1.5小时。反应结束，将反应液浓缩旋干，用二氯甲烷(1.5L)溶解，加入水(1L)、三乙胺(114g,1.13mol)，搅拌均匀，分液，水相用二氯甲烷(500mL×1)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(600mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚(1200mL)打浆，过滤，滤饼用石油醚淋洗，烘干得白色固体化合物1c(580g,收率91.2％)。
Ms m/z(ESI):284.2；[M+1]；
HPLC(275nm):99.01％。
第二步：5-叔丁基2-乙基4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(化合物1d)
5-tert-butyl 2-ethyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate
草酰氯(520g,4.10mol)溶于二氯甲烷(2500mL)中，降温至-40℃以下，将干燥二甲亚砜(641g,8.20mol)用二氯甲烷(500mL)稀释后滴加至反应液中。加毕，于-40℃下反应30分钟，将化合物1c(580g,2.05mol)用二氯甲烷(2300mL)溶解后滴加至反应液中，加毕，-40℃下继续反应1小时。保持温度在-40℃以下，将N,N-二异丙基乙胺(1588g,12.29mol)滴加至反应液中，加毕，自然升至室温反应1.5小时。反应结束，加入饱和氯化铵溶液(2000mL)，搅拌5分钟后，静置分层，水相用二氯甲烷(1000mL×2)萃取，合并有机相，浓缩旋干，加入乙酸乙酯溶解，用水(2L×4)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入异丙醚(2000mL)打浆，过滤，并用少量水和异丙醚淋洗，烘干后得类白色固体化合物1d(395g,收率68.6％)。
Ms m/z(ESI):282.2；[M+1]；
HPLC(275nm):99.3％。
第三步：5-叔丁基2-乙基1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(化合物1e)
5-tert-butyl 2-ethyl 1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate
将化合物1d(410g,1.46mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)中，加入碳酸钾(302g,2.19mol)，降温至10℃以下，将碘甲烷(248g,1.75mol)滴加至反应液中。加毕，自然升至室温反应3小时，有少量原料未反应完，补加碳酸钾(101g,0.73mol)，降温至10℃以下后，补加碘甲烷(62g,0.44mol)，继续反应3小时。反应结束，将反应液倒入冰水(8L)中，搅拌10分钟，过滤，滤饼依次用水、石油醚淋洗，烘干得到白类色粉末固体化合物1e(380g,收率88.4％)。
第四步：叔丁基2-氨基甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将化合物1e(220g,0.74moL)、氨甲醇溶液(1100mL,7.7moL)加入2000mL的高压反应釜中加热搅拌到80℃反应5小时。反应停止，冷至室温，静置过夜，过滤，滤饼用无水甲醇(100mL)洗涤，将滤饼烘干得到白色固体中间体1(178.6g,收率90％)。
Ms m/z(ESI):267.1；[M+1]；
HPLC(275nm):99.7％。
实施例2
叔丁基2-氨基甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
第一步：叔丁基2-氨基甲酰基-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物2a)
tert-butyl 2-carbamoyl-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxy late
将化合物1a(2100g,8.59mol)与甲醇(8400mL)混合，冰浴下滴化合物1b(1245g,8.59moL)，控制反应温度不超过20℃。滴完毕保持温度反应30分钟。向体系快速滴加氨甲醇溶液(6300mL,7mol/L)，滴加完毕，升至室温继续反应1.5小时。将反应液减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入冰水(20L)搅拌30分钟，过滤，滤饼用水(600mL×2)洗涤，抽干，红外灯干燥得白色固体化合物2a(1440g,产率65％)，直接用于下一步。
Ms m/z(ESI):255.1[M+1]。
第二步：叔丁基-2-氨基甲酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物2b)
tert-butyl2-carbamoyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将化合物2a(74.7g,0.295mol)溶于二氯甲烷(450mL)及二甲基亚砜(450mL)的混合溶剂中，-40℃下滴加草酰氯(44.96g,0.354mol)的二氯甲烷(100mL)的溶液，滴加完毕，反应30分钟，向体系中滴加N,N-二异丙基乙胺(152.5g,1.18mol)，搅拌30分钟，升至室温继续反应1小时。HPLC监测反应结束，减压除去二氯甲烷，将混合物缓慢倒入到冰水中(1.2L)搅拌30分钟，过滤，滤饼用水(500mL×2)洗涤，烘干滤饼得白色固体化合物2b(54g，产率:73％)。
Ms m/z(ESI):253.1[M+1]；
HPLC(275nm):98.1％。
第三步：叔丁基2-氨基甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxy late
将化合物2b(18.7g,0.074mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(190mL)中，加入磷酸钾(20.4g,0.096mol)搅拌1小时。室温下向体系加入碘甲烷(13.6g,0.096mol)。加毕，继续反应3小时，HPLC监测反应结束，将反应混合物缓慢倒入到冰水(600mL)中搅拌，过滤，滤饼用水(100mL×2)洗涤，烘干得白色固体中间体1(17g,产率88％)。
Ms m/z(ESI):267.3；[M+1]；
HPLC(275nm):99.3％。
实施例3
叔丁基2-氨基甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxy late
第一步叔丁基2-氨基甲酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物3a)
tert-butyl 2-carbamoyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将化合物1d(300g,1.067mol)与氨甲醇溶液(1.5L,7mol/L)依次加入到高压反应釜中，加热至85℃，反应7.5小时。将反应液自然冷却，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(300mL×2)洗涤，烘干，得化合物3a(222g,产率82.8％)。
Ms m/z(ESI):253.2；[M+1]；
HPLC(275nm):99.5％。
第二步叔丁基2-氨基甲酰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体1)
tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxy late
将化合物3a(637g,2.568mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6470mL)中，并依次加入碳酸铯(1255g,3.582mol)、碘甲烷(437g,3.082mol)，加毕，室温下搅拌反应2小时。反应结束，向反应体系中加入冰水(14L)搅拌0.5小时，过滤，清水洗涤(2L×2)，烘干，得中间体1(654g,产率96％)。
Ms m/z(ESI):267.3；[M+1]；
HPLC(275nm):99.08％。
实施例4
1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑苯磺酸盐(化合物1)
1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate
第一步：叔丁基2-氰基-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物1A)
tert-butyl 2-cyano-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将中间体1(350g,1.3moL)与二氯甲烷(3500mL)混合，加入三乙胺(345.5g,3.4moL)，搅拌并降温到0℃，保持体系内温在-2℃～0℃下滴加三氟乙酸酐(359.2g,1.7moL)。加毕保持温度不超过10℃搅拌反应2小时。搅拌下将反应液慢慢加入冰水(8000mL)中，加入适量食盐使之半饱和状态，分液，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，并用半饱和食盐水(2000mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约200mL溶剂残留时，加入石油醚2000mL搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚(300mL×3)洗涤，烘干，得白色固体化合物1A(325.6g,收率99.7％)。
Ms m/z(ESI):249.1；[M+1]；
HPLC(275nm):98.4％。
第二步：叔丁基1-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物1B)
tert-butyl 1-methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将化合物1A(324.5g,1.3moL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3200mL)中，加入叠氮钠(187.1g,2.9moL)和三乙胺盐酸盐(396.2g,2.9moL)，于120℃下搅拌反应2小时。将反应液冷却到室温，加入冰水(5.4L)，冰盐浴下用盐酸溶液(3mol/L)调pH值至2-3，析出白色固体，过滤，滤饼用水(1000mL×3)洗涤，烘干，得白色固体化合物1B(381g,收率85.9％)。
Ms m/z(ESI):292.1；[M+1]；
HPLC(275nm):99.1％。
第三步：叔丁基1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物1C-1)与叔丁基1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(化合物1C-2)混合物
tert-butyl 1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate and
tert-butyl 1-methyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate
将化合物1B(65g,0.2moL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(650mL)中，降温到0℃，搅拌下将N,N-二异丙乙胺(34.68g,0.268mol)加入反应液中，加毕搅拌10分钟，保持反应液内温于-5℃～5℃，将硫酸二甲酯(30.9g,0.245mol)的N,N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液滴加入反应液中，加毕于-5℃～5℃继续反应4小时。反应结束，在内温小于0℃下将水(1.3L)滴加至反应液中，搅拌，析出类白色固体。搅拌30分钟，过滤，滤饼依次用水(200mL×3)和石油醚(200mL×2)洗涤，抽滤，红外干燥，得白色固体化合物1C-1和化合物1C-2的混合物，其中化合物1C-1HPLC纯度(280nm,rt＝18.19min)为85％，化合物1C-2HPLC纯度(280nm,rt＝16.87min)为13.67％。(62g,收率91％)。
HPLC仪器设备和洗脱条件：
仪器：Waters e2695，色谱柱：XSelect CSH-C18，4.6×150mm，3.5μm，流动相：A:0.1％氨水溶液，B:乙腈，
梯度洗脱条件如下表1所示：
表1
T(min) 0.01 5.00 25.00 30.00 30.01 37.00
A(％) 95 95 10 10 95 95
B(％) 5 5 90 90 5 5
流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：280nm。
Ms m/z(ESI):306.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.58-4.54(d,2H),4.40-4.37(d,2H),4.34(d,3H),3.99(s,3H),1.48-1.47(d,9H)。
第四步：1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑苯磺酸盐(化合物1)
1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate
将化合物1C-1和化合物1C-2的混合物(111.4g,0.37moL，其中化合物1C-1HPLC纯度80％以上)和甲醇(1200mL)加入反应瓶中，加入苯磺酸.1.5H2O(128.6g,0.73moL)，加毕，于60℃～70℃反应4小时。反应结束，将反应液冷却到室温，过滤。滤液用甲醇(400mL)打浆，过滤，得到白色固体化合物1(107g,收率80.7％)。
Ms m/z(ESI):206.2[M-158+H]；
HPLC(275nm):99.3％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,2H),7.61-7.59(m,2H),7.32-7.30(m,3H),4.55(s,2H),4.35(s,2H),4.32(s,3H),4.0(s,3H)。
实施例5
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐水合物(化合物2)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride dihydrate
第一步：叔丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(化合物2B)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
将化合物2A(101.08g,0.31moL，参照WO2010/056708方法合成)和化合物1(按照实施例4制备得到的，107g,0.29moL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2020mL)中，加毕于室温下搅拌40分钟，控制温度在5℃～10℃，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(74.8g,0.352moL)。加毕继续反应1小时，补加三乙酰氧基硼氢化钠(18.7g,0.088mol)。反应结束，向反应液中加入水(5.5L)，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺和水混合溶剂(v/v＝3:7,800mL×2)、水(1L×3)依次洗涤，抽滤，固体烘干，得白色固体化合物2B(152g,纯度90％)。
Ms m/z(ESI):517.1[M+1]；
HPLC(280nm):90.1％。
第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐水合物(化合物2)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride dihydrate
将化合物2B(133g,0.257moL)溶于无水乙醇(864.5mL)中，搅拌下将浓盐酸(146.3mL)加入反应液中，加毕于60℃～70℃反应3小时。将乙酸异丙酯(296.2mL)加入反应液中，自然冷却到室温，析出浅白色固体。过滤，滤饼用乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液(V/V＝3:7)(200mL×2)、乙酸异丙酯(300mL×2)依次洗涤，抽滤，真空减压抽干，得到灰白色略带红色固体化合物2(102g,收率80.9％)。
Ms m/z(ESI):417.1[M+1]；
HPLC(280nm):99.7％；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.21(m,3H),4.98(s,2H),4.76(s,3H),4.60-4.56(m,1H),4.38(s,3H),4.30-4.23(m,1H),4.11(s,3H),4.05-3.99(t,1H),3.77-3.71(m,1H),2.99-2.95(m,1H)，2.40-2.31(q,1H)。
实施例5中化合物2因真空干燥的温度、时间不同，得到的水合物所含的水分子含量也不同，即包含的水分子个数不同，m值不同，见表2。
表2化合物2经不同温度和干燥时间干燥后的含水量
序号 干燥温度(℃) 干燥时间(小时) 水分含量(％) 含水个数
1 80 16 4.54 1.29
2 80 8 5.5 1.58
3 60 10 7.34 2.15
4 30 8 8.76 2.61
5 60 8 7.34 2.15
化合物2通过单晶衍射测定化合物2所含HCl个数为2。
单晶培养：取约5mg样品放于玻璃小瓶中，用300μL乙醇超声溶清，室温下小孔挥发，得到小块状晶体，将此晶体作为晶种加至样品的乙醇饱和溶液中，小孔挥发，得到块状晶体。单晶衍射仪器信息和检测方法参数如表3所示：
表3单晶衍射仪器信息和检测方法参数
热台偏正光显微镜信息和检测方法参数如表4所示：
表4热台偏正光显微镜信息和检测方法参数
所得晶胞参数如下表5所示：
表5单晶结构信息表
图1是由单晶衍射确定的化合物1的单晶中分子球棍模型；图2为与图1相对应的由单晶确定的绝对构型；图3为单晶中氢键示意图(图中O2～O4表示水分子)，从图中可知，一个API分子结合3个水分子，其中含O2的水分子与API分子通过氢键连接，比较稳定，为结晶水；含O3和O4的两个水分子处于游离的状态，容易失去，但是对晶胞性状不影响。
实施例6溶解度研究
样品：化合物2(由表2中序号1条件得到)及其游离碱
实验：取2mL生理盐水和2mL 0.5％CMC-Na溶液分别加入于BD离心管中，逐次加入样品，每次加入样品后在37℃水浴中加热并强力振摇或超声。待加入一定量样品后溶液变浑浊，在37℃水浴中加热30分钟并强力振摇或超声也不能使浑浊现象消失。实验结果见表6。
表6溶解度
结论：化合物2相对于化合物2的游离碱在生理盐水和0.5％CMC-Na溶液中的溶解度均显著提高。
实施例7稳定性研究
样品：化合物2及其游离碱。
实验：取化合物2游离碱、化合物2分别在高温(40℃和60℃)、高湿(RH75％和RH92.50％)、光照(5500±500lx)条件下进行试验，0天、10天、14天或20天左右的HPLC检测纯度(百分数表示)，实验结果见表8～9。
HPLC检测纯度条件为：色谱柱：Xselect CSH C18(4.6×150mm,3.5um)；柱温：35℃；检测波长：275nm；流动相：按表7进行梯度洗脱；流速1.0mL/min；其中A相为10mmol/L磷酸氢二钾(pH＝10.95)，B相为甲醇。
表7HPLC流动相
T(min) 0.01 4.00 14.00 20.00 26.00 30.00 30.01 37.00
A(％) 70 70 40 40 10 10 70 70
B(％) 30 30 60 60 90 90 30 30
表8化合物2及其游离碱的稳定性对比
表9化合物2的稳定性
结论：化合物2无论在高温、高湿还是光照条件下，10天后纯度基本没有变化，相比其游离碱，稳定性明显提高。同时，化合物2在高温、高湿还是光照条件下，12天或30天后纯度基本没有变化，稳定性良好。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物：
其中，
HX选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；
n选自1、1.5或2；
当HX为苯磺酸时，n为1。
2.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
(A)式(III)化合物与甲基化试剂反应得到式(II-A)化合物；
(B)式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
P为叔丁氧羰基；HX为酸；n为1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，
步骤(A)的反应是在-20℃～40℃，极性非质子溶剂中，有机碱存在下进行；
步骤(B)的反应以醇作溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：
步骤(A)反应结束后，式(II-A)中含有的式(II-B)化合物，可选择性的不处理，直接用于下一步反应。
5.一种制备式(I)化合物的方法，其中式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
P为叔丁氧羰基；HX为酸；n为1；
作为选择，式(II-A)中可以含有式(II-B)；
优选地，反应以醇作为溶剂。
6.一种制备式(I)化合物的方法，其中：
非纯净的式(II-A)化合物与HX反应生成式(I)化合物；
所述非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物；
P为叔丁氧羰基；
HX为酸；
n为1。
7.根据权利要求6所述的方法，其中：
反应以醇作溶剂；
非纯净的式(II-A)化合物中，式(II-B)化合物的纯度为1％～50％；
HX选自苯磺酸或者对甲苯磺酸。
8.根据权利要求5或7所述的方法，其中，HX为苯磺酸，所述醇为甲醇。
9.一种制备(II-A)化合物的方法，其中：
-20℃～40℃，极性非质子溶剂中，有机碱存在下，式(III)化合物与甲基化试剂反应得到式(II-A)化合物；
P为叔丁氧羰基。
10.一种制备非纯净式(II-A)化合物的方法，其中：
-20℃～40℃，极性非质子溶剂中，有机碱存在下，式(III)化合物与甲基化试剂反应得到非纯净的式(II-A)化合物；
其中，非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的混合物，且式(II-B)化合物的纯度为1％～50％；
P为叔丁氧羰基。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中：
所述极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述反应的反应温度优选为-5℃～20℃；
所述有机碱优选自N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；
所述甲基化试剂优选自硫酸二甲酯和/或碘甲烷。
12.一种制备式(III)化合物的方法，该方法包括：
(i)-10℃～10℃和二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物在碱与三氟乙酸酐存在下发生反应得到式(IV)化合物；
(ii)N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，100～120℃，三乙胺盐酸盐存在下，式(IV)化合物与叠氮化钠反应得到式(III)化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述碱选自三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
14.一种制备式(V)化合物的方法，该方法包括：
(1)0～35℃，乙醇作溶剂，式(IX)化合物与式(X)反应得到式(VIII)化合物；
(2)式(VIII)化合物与草酰氯、二甲亚砜的混合物在N,N-二异丙基乙胺存在下反应得到式(VII)化合物；
(3)碳酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，式(VII)化合物与碘甲烷反应得到式(VI)化合物；
(4)60～80℃下，氨甲醇溶液中，式(VI)化合物在密闭反应器中反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(6)、(7)和(8)步骤反应得到：
(6)-20℃～40℃，醇溶剂下，式(IX)化合物与式(X)反应后，滴加氨溶液，得到式(VIII-A)化合物；
(7)-78～-20℃，式(VIII-A)化合物溶于二氯甲烷、二甲亚砜的混合溶剂中，滴加草酰氯、碱，反应得到式(VII-A)化合物；
(8)碱条件下，极性非质子溶剂中，式(VII-A)化合物与甲基化试剂反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(5)和(8)步骤反应得到：
(5)60～90℃下，氨甲醇溶液中，式(VII)化合物在密闭反应器中反应得到式(VII-A)化合物；
(8)碱条件下，极性非质子溶剂中，式(VII-A)化合物与甲基化试剂反应得到式(V)化合物；
其中，
R1选自H或C1-8烷基；
P为叔丁氧羰基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中：
R1选自甲基或乙基；
步骤(6)中所述醇溶剂为甲醇，所述氨溶液为氨的甲醇溶液；
步骤(7)中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤(8)中所述碱选自碳酸铯、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种，优选磷酸钾；
所述的极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，所述甲基化试剂选自碘甲烷和/或硫酸二甲酯。
16.一种式(XII)所示的化合物的制备方法，其中所述的方法包括以下步骤：
其中，
(a)甲醇溶剂中，非纯净的式(II-A)化合物与苯磺酸水合物发生反应生成式(I)化合物；
(b)化合物(I)与化合物(XI-A)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，发生反应生成化合物(XI)；
(c)以无水乙醇作溶剂，化合物(XI)与浓盐酸在60℃～70℃下反应生成化合物(XII)；
P为叔丁氧羰基；
M为叔丁氧羰基；
HX为苯磺酸；
m为1～3。
17.根据权利要求16所述的制备方法，该方法还包括制备式(II-A)化合物：
(d)0～35℃，乙醇做溶剂，式(IX)化合物与式(X)反应得到式(VIII)化合物；
(e)式(VIII)化合物与草酰氯、二甲亚砜的混合物在N,N-二异丙基乙胺作碱条件下反应得到式(VII)化合物；
(f)碳酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，式(VII)化合物与碘甲烷反应得到式(VI)化合物；
(g)80℃下，氨甲醇溶液中，式(VI)化合物在密闭反应器中反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(i)、(j)和(k)步骤得到：
(i)-20℃～40℃，甲醇溶剂下，式(IX)化合物与式(X)反应后，滴加氨的甲醇溶液，得到式(VIII-A)化合物；
(j)-78～-20℃，式(VIII-A)化合物溶于二氯甲烷、二甲亚砜的混合溶剂中，滴加草酰氯、N,N-二异丙基乙胺，反应得到式(VII-A)化合物；
(k)磷酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，式(VII-A)化合物与碘甲烷反应得到式(V)化合物；
或者式(V)化合物由(h)和(k)步骤得到：
(h)60～90℃下，氨甲醇溶液中，式(VII)化合物在密闭反应器中反应得到式(VII-A)化合物；
(k)磷酸钾作碱，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，式(VII-A)化合物与碘甲烷反应得到式(V)化合物；
(l)-10℃～10℃和二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物在三乙胺存在下与三氟乙酸酐发生反应得到式(VI)化合物；
(m)N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，100～120℃下，三乙胺盐酸盐存在下，式(IV)化合物与叠氮化钠反应得到式(III)化合物；
(n)-5℃～5℃下，N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，N,N-二异丙乙胺存在下，式(III)化合物与硫酸二甲酯反应，经醇打浆，过滤得到非纯净的式(II-A)化合物，其中非纯净的式(II-A)化合物为式(II-A)化合物和式(II-B)化合物的混合物，且式(II-B)化合物的纯度为5％～50％；
R1为乙基。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410400A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 默克公司 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2011103256A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102272136A (zh) * 2008-11-13 2011-12-07 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2015192714A1 (zh) * 2014-06-16 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用
CN106632349A (zh) * 2015-10-29 2017-05-10 四川海思科制药有限公司 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用
CN107849047A (zh) * 2015-09-28 2018-03-27 四川海思科制药有限公司 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410400A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 默克公司 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
CN102272136A (zh) * 2008-11-13 2011-12-07 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2011103256A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2015192714A1 (zh) * 2014-06-16 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用
CN107849047A (zh) * 2015-09-28 2018-03-27 四川海思科制药有限公司 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN106632349A (zh) * 2015-10-29 2017-05-10 四川海思科制药有限公司 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用

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