TWI902699B - 雜環醯胺類化合物及其製備方法和應用 - Google Patents
雜環醯胺類化合物及其製備方法和應用Info
- Publication number
- TWI902699B TWI902699B TW109125104A TW109125104A TWI902699B TW I902699 B TWI902699 B TW I902699B TW 109125104 A TW109125104 A TW 109125104A TW 109125104 A TW109125104 A TW 109125104A TW I902699 B TWI902699 B TW I902699B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- mmol
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明公開了式（ⅠA）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，以及該化合物作為STING激動劑的應用。
Description
本發明涉及式（ⅠA）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，以及該化合物作為STING激動劑的應用。
長久以來，科研人員一直試圖通過激活病人的免疫系統，使他們自身的免疫系統能夠有效地對抗腫瘤，完全清除腫瘤細胞。但腫瘤自發緩解的概率極低，因此絕大多數病人也無法因此獲益。上世紀六七十年代，出現了通過卡介苗注射，非特異性的強化免疫系統功能等治療方法。八十年代，能夠活化T細胞以及NK細胞的干擾素和IL-2也被嘗試應用於癌症的治療，但這些方法依然有非常多的局限性，諸如外源細胞因子在血液中的半壽期非常短，這必須採用頻繁給藥和高劑量予以補償。非特異性活化免疫系統導致正常組織的炎症反應，細胞因子風暴等，因此很多療法的毒副作用非常強。作為在體中觸發具有特異性治療有益性細胞因子產生的免疫調節劑，以STING為靶標的療法為解決這一困境帶來了曙光。
目前己知人STING 以三種方式激活：1）通過結合正在侵入的細菌或古細菌釋放的外源（3’，3’）環狀二核苷酸（c-diGMP 、c-diAMP和c-GAMP）激活，這顯示了STING具有在抗感染中先天免疫活化的作用；2）通過結合（2’ 3’）環狀鳥苷單磷酸腺苷單磷酸酯（2’,3’ c-GAMP)激活，它是由環狀GMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在外源雙鏈DNA （例如由正在侵入的細菌、病毒或原蟲釋放的）或哺乳動物中的自我DNA存在時誘導產生的內源環狀二核苷酸，這顯示了STING具有受內源或外源DNA誘導活化先天免疫的作用；3）通過結合合成性配體活化。
STING作為細胞質中DNA的感受器，它的活化可導致下游IRF3和NF-κB兩條通路的激活以激活免疫系統。NF-κB通路激活導致下游一系列致炎症細胞因子的活化，而IRF3通路的激活，導致了一型干擾素（IFN-α/β）的激活, 樹突狀細胞，細胞毒性細胞，NK細胞等的活化，從而發揮出抗腫瘤作用。
人體內的DNA通常不會激活STING蛋白，因為正常情況下DNA僅能夠存在於細胞核之內 (線粒體DNA除外)。但如果DNA洩漏到胞漿之中，則會活化STING，引發免疫反應。最近發現放療以及化療同樣能夠激活STING，這可能也是由於死亡的腫瘤細胞內的DNA洩漏導致STING被激活。
在本發明的一方面，本發明提出了式（ⅠA）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
其中，
L
1選自-O-、-NH-和單鍵；
R
1選自H和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
R
2、R
3分別獨立地選自H、
、
、C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基，所述C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；
L
2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-和-NHC(=O)-；
R
4選自
、
和C
1-6烷基-C(=O)-，所述C
1-6烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代；
環A選自4~10元雜環烷基和C
3-10環烷基；
n選自0、1、2、3、4、5和6；
m選自1、2、3、4、5和6；
R
5分別獨立地選自鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基和5~6元雜環烷基-L
3-，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代，所述5~6元雜環烷基-L
3-任選被1、2、3或4個R取代；
L
3選自-O-、-S-、-NH-和-CH
2-；
R
6、R
7分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基和C
1-6烷氨基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代；
R
8選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
或者，R
3與R
8連接在一起，形成一個5~6元雜環；
R
9、R
12分別獨立地選自H和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
R
10、R
11、R
13、R
14分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
或者，R
9與R
13連接在一起，形成一個含3~7個碳原子的碳鏈；
T選自N或CH；
R分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、
、
、 C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基和5~10元雜芳基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基或5~10元雜芳基任選被1、2或3個R’取代；
R’選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2和CH
3；
所述5~6元雜環烷基、5~6元雜芳基、5~10元雜環烷基或5~10元雜芳基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
在本發明的一些方案中，上述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
其中，
L
1選自-O-、-NH-和單鍵；
R
1選自H和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
R
2、R
3分別獨立地選自H、
、
、C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基，所述C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；
L
2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-和-NHC(=O)-；
R
4選自
、
和C
1-6烷基-C(=O)-，所述C
1-6烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代；
環A選自5~10元雜環烷基和C
3-10環烷基；
n選自0、1、2、3、4、5和6；
m選自1、2、3、4、5和6；
R
5分別獨立地選自鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基和5~6元雜環烷基-L
3-，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代，所述5~6元雜環烷基-L
3-任選被1、2、3或4個R取代；
L
3選自-O-、-S-、-NH-和-CH
2-；
R
6、R
7分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基和C
1-6烷氨基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代；
R
9分別獨立地選自H和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
R
13分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
或者，R
9與R
13連接在一起，形成一個含3~7個碳原子的碳鏈；
R分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、
、
、 C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基和5~10元雜芳基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基或5~10元雜芳基任選被1、2或3個R’取代；
R’選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2和CH
3；
所述5~6元雜環烷基、5~6元雜芳基、5~10元雜環烷基或5~10元雜芳基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
在本發明的一些方案中，上述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
其中，
L
1選自-O-、-NH-和單鍵；
R
1選自H和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任選被1、2或3個R取代；
R
2、R
3分別獨立地選自H、
、
、C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基和5~6元雜芳基，所述C
3-6環烷基、5~6元雜環烷基或5~6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；
L
2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-和-NHC(=O)-；
R
4選自
、
和C
1-6烷基-C(=O)-，所述C
1-6烷基-C(=O)-任選被1、2或3個R取代；
環A選自5~10元雜環烷基和C
3-10環烷基；
n選自0、1、2、3、4、5和6；
m選自1、2、3、4、5和6；
R
5分別獨立地選自鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基和5~6元雜環烷基-L
3-，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代，所述5~6元雜環烷基-L
3-任選被1、2、3或4個R取代；
L
3選自-O-、-S-、-NH-和-CH
2-；
R
6、R
7分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基和C
1-6烷氨基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或C
1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代；
R分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、
、
、 C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基和5~10元雜芳基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷氨基、5~6元雜環烷基、苯基或5~10元雜芳基任選被1、2或3個R’取代；
R’選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2和CH
3；
所述5~6元雜環烷基、5~6元雜芳基、5~10元雜環烷基或5~10元雜芳基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
在本發明的一些方案中，上述R分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、
、
、 C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3烷氨基、嗎福林基、苯基、咪唑基和吲哚基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3烷氨基、嗎福林基、苯基、咪唑基或吲哚基任選被1、2或3個R’取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、N
3、OH、SH、NH
2、CN、Me、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1選自H、Me、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自H、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述環A選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、嗎福林基、2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷基和2-氧雜6-氮雜螺[3.3]庚烷基，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
5分別獨立地選自鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3烷氨基、嗎福林基-L
3-和四氫-2H-吡喃基-L
3-，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基或C
1-3烷氨基任選被1、2或3個R取代，所述嗎福林基-L
3-或四氫-2H-吡喃基-L
3-任選被1、2、3或4個R取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
5分別獨立地選自F、Cl、Br、I、N
3、OH、SH、NH
2、CN、-CH
2NH
2、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
6、R
7分別獨立地選自H、鹵素、N
3、OH、SH、NH
2、CN、
、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基和C
1-3烷氨基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基或C
1-3烷氨基任選被1、2或3個R取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
6、R
7分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、N
3、OH、SH、NH
2、CN、Me、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自-CH
2-、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的另一方面，本發明還提出了下式化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種藥物組合物。在本發明的一些方案中，上述藥物組合物包含如前面所述化合物或其藥學上可藥用鹽。
在本發明的一些方案中，上述藥物組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的再一方面，本發明還提出了根據前面所述化合物或其可藥用鹽或根據前面所述的藥物組合物在製備用於預防或治療STING介導的疾病的藥物的用途。
在本發明的一些方案中，上述STING介導的疾病包括選自癌症、炎症、感染性疾病或免疫相關疾病。
在本發明的一些方案中，上述癌症選自腎上腺皮質癌、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、視覺通路和下丘腦神經膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴腫瘤、蕈樣真菌病、Sezary症候群、子宮內膜癌、食管癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、胰島細胞瘤、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、毛細胞白血病、唇和口腔腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、Waldenstroem巨球蛋白血症、黑色素瘤、間皮瘤、轉移性鱗癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤症候群、骨髓增生異常症候群、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文家族肉瘤、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、尿道癌、子宮內膜異位症、陰道癌、外陰癌、惡性胸水或威爾姆氏腫瘤。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種治療STING介導的疾病的方法。在本發明的一些方案中，上述方法包含對患有STING介導的疾病的患者施用治療有效量的前面所述化合物或其可藥用鹽或治療有效量的前面所述的藥物組合物。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(
R)- 和 (
S)-對映體、非對映異構體、(
D)-異構體、(
L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
）和楔形虛線鍵（
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
）表示楔形實線鍵（
）或楔形虛線鍵（
），或用波浪線（
）表示直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(
R)-和(
S)-異構體以及
D和
L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（
3H），碘-125（
125I）或C-14（
14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0 時，比如-(CRR)0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z 中L 代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯環和環戊烷構成
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯環和環戊烷構成
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5-6元環」是指環繞排列5-6個原子的「環」。
除非另有規定，「5~6元雜環」其表示由5至6個環原子組成的飽和或者不飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「5-6元雜環」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述5-6元雜環包括5元和6元雜環。5-6元雜環的實例包括但不限於
和
等。
除非另有規定，術語「C
1-6烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-6烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括
n-丙基和異丙基)、丁基 (包括
n-丁基，異丁基，
s-丁基和
t-丁基)、戊基 (包括
n-戊基，異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定，術語「C
1-3烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括
n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語「C
1-6烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷氧基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4和C
3烷氧基等。C
1-6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括
n-丁氧基、異丁氧基、
s-丁氧基和
t-丁氧基)、戊氧基 (包括
n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語「C
1-3烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語「C
1-6烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷氨基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4、C
3和C
2烷氨基等。C
1-6烷氨基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)(CH
2CH
3)、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2、-NHCH
2CH
2CH
2CH
3等。
除非另有規定，術語「C
1-3烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷氨基包括C
1-2、C
3和C
2烷氨基等。C
1-3烷氨基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2等。
除非另有規定，術語「C
1-6烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷硫基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4、C
3和C
2烷硫基等。C
1-6烷硫基的實例包括但不限於-SCH
3、-SCH
2CH
3、-SCH
2CH
2CH
3、-SCH
2(CH
3)
2等等。
除非另有規定，術語「C
1-3烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷硫基包括C
1-3、C
1-2和C
3烷硫基等。C
1-3烷硫基的實例包括但不限於-SCH
3、-SCH
2CH
3、-SCH
2CH
2CH
3、-SCH
2(CH
3)
2等。
除非另有規定，術語「C
1-6烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷氨基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4、C
3和C
2烷氨基等。C
1-6烷氨基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)(CH
2CH
3)、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2、-NHCH
2CH
2CH
2CH
3等。
除非另有規定，術語「C
1-4烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至4個碳原子的烷基基團。所述C
1-4烷氨基包括C
1-3、C
1-2、C
2-4、C
4、C
3和C
2烷氨基等。C
1-4烷氨基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)(CH
2CH
3)、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2、-NHCH
2CH
2CH
2CH
3等。
除非另有規定，術語「C
1-3烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷氨基包括C
1-2、C
3和C
2烷氨基等。C
1-3烷氨基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2等。
除非另有規定，術語「5-6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由5至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「5-6元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述5-6元雜環烷基包括5元和6元雜環烷基。5-6元雜環烷基的實例包括但不限於吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌
基 (包括1-哌
基和2-哌
基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二
烷基、二噻烷基、異
唑烷基、異噻唑烷基、1,2-
基、1,2-噻
基、六氫嗒
基、高哌
基或高哌啶基等。
除非另有規定，本發明術語「C
6-10芳環」和「C
6-10芳基」可以互換使用，術語「C
6-10芳環」或「C
6-10芳基」表示由6至10個碳原子組成的具有共軛π電子體系的環狀碳氫基團，它可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。其可以是一價、二價或者多價，C
6-10芳基包括C
6-9、C
9、C
10和C
6芳基等。C
6-10芳基的實例包括但不限於苯基、萘基 (包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有規定，本發明術語「5-10元雜芳環」和「5-10元雜芳基」可以互換使用，術語「5-10元雜芳基」是表示由5至10個環原子組成的具有共軛π電子體系的環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)
p，p是1或2）。5-10元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-10元雜芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元雜芳基等。所述5-10元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括
N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括
N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、
唑基 (包括2-
唑基、4-
唑基和5-
唑基等)、三唑基 (1
H-1,2,3-三唑基、2
H-1,2,3-三唑基、1
H-1,2,4-三唑基和4
H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異
唑基 (3-異
唑基、4-異
唑基和5-異
唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡
基、嘧啶基 (包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基 (包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基 (包括2-苯并咪唑基等)、苯并
唑基、吲哚基 (包括5-吲哚基等)、異喹啉基 (包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹
啉基 (包括2-喹
啉基和5-喹
啉基等)或喹啉基 (包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有規定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C
1-6包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5和C
6，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C
1-6包括C
1-3、C
1-6、C
1-4、C
3-6、C
3-5、C
2-5和C
1-5等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如5-6元環包括5元環和6元環。
本發明所用的術語「治療」指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。本文所用的術語「預防」指給具有易患所述疾病的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(IA)或式（I）化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用以防止個體罹患該疾病。當涉及化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本發明所用的術語「有效量」指通常足以對個體產生有益效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、個體的病史、個體的健康狀況、個體對藥物的響應程度等)來確定本發明的化合物的有效量。
本發明的化合物可以通過本領域通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；CDCl
3代表氘代氯仿；CD
3OD代表氘代甲醇；DMSO-
d
6 代表氘代二甲亞碸；Bz代表苯甲醯基；TBS代表第三丁基二甲基矽基。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1：化合物1的製備
步驟1：化合物1-2的製備
化合物1-1 (8 g, 32.57 mmol)溶於氨的甲醇溶液(7 M, 70.00 mL)中，體系於封管中加熱至50 ℃攪拌反應20 h。反應液過濾，所得固體用石油醚洗滌，真空乾燥，得粗品1-2，不經進一步純化直接用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 (br s, 1H), 8.05 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H)。
步驟2：化合物1-3的製備
15 ℃，氮氣保護條件下，化合物1-2 (7.5 g, 32.52 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，體系中滴加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(40.74 g, 162.62 mmol, 15.67 mL) (1.0 M的二氯甲烷溶液)，加畢，攪拌反應24 h。反應體系傾入冰水(1200 mL)中，攪拌30 min，過濾，固體真空乾燥得粗品1-3，不經進一步純化直接用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.19 (br s, 1H), 7.92 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
步驟3：化合物1-4的製備
化合物1-3 (1.5 g, 6.93 mmol)和(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(2.28 g, 9.00 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，加入碳酸鉀(1.91 g, 13.85 mmol)。反應升溫至100 ℃攪拌2 h。反應體系傾入水(150 mL)中，過濾收集固體，固體粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 1/1)，得化合物1-4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s 1H), 7.80 (br s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
步驟4：化合物1-5的製備
化合物1-2 (2 g, 8.67 mmol)溶於乙醇(15 mL)中，依次加入反式-(4-氨基-2-丁烯基)氨基甲酸第三丁酯(1.94 g, 10.41 mmol)和二異丙基乙基胺(3.36 g, 26.02 mmol, 4.53 mL)。反應於封管中升溫至100 ℃攪拌24 h。反應體系過濾，固體真空乾燥得粗品1-5，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 676.2。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 – 7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。
步驟5：化合物1-6的製備
化合物1-5 (2.8 g, 7.36 mmol)溶於1, 4-二氧六環(30 mL)中，加入氯化氫的1, 4-二氧六環溶液(4.0 M, 20 mL)。反應於15 ℃攪拌2 h。反應體系減壓濃縮，得粗品1-6，不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟6：化合物1-8的製備
化合物1-7 (5 g, 25.75 mmol)，苯甲醛縮二甲醇(7.05 g, 46.35 mmol, 6.98 mL)溶於N, N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，加入對甲苯磺酸(644 mg, 2.58 mmol)，反應於45 ℃攪拌2 h。加入三乙胺調節溶液pH = 8，反應體系減壓濃縮得粗品，固體粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 0/1)，得化合物1-8。
步驟7：化合物1-9的製備
0 ℃條件下，化合物1-8 (5.6 g, 15.87 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，依次加入咪唑(1.62 g, 23.81 mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(2.87 g, 19.04 mmol)。升溫至15 ℃攪拌16 h。加水(200 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(80 mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，固體粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 4/1)，得化合物1-9。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.81 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.28 (dd,
J= 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (dt,
J= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.12 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
步驟8：化合物1-11的製備
化合物1-10 (1 g, 6.49 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，依次加入N, N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)和草醯氯(906 mg, 7.14 mmol, 624 μL)。反應於15 ℃攪拌1 h。體系減壓濃縮，得粗品1-11。不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟9：化合物1-12的製備
0 ℃條件下，化合物1-11 (1.12 g, 6.49 mmol)溶於丙酮(10 mL)中，加入硫氰化鉀(693 mg, 7.14 mmol)的丙酮(25 mL)溶液，該溫度下攪拌1 h。加入石油醚(30 mL)，減壓濃縮至1/3體積。重複該過程3次，過濾除去溶劑，固體用石油醚洗滌，然後經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物1-12。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ6.71 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.40 -1.36 (m, 3H)。
步驟10：化合物1-13的製備
化合物1-4 (300 mg, 771.37 μmol)溶於四氫呋喃(4 mL)中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1.0 M, 1.54 mL)。反應於15 ℃攪拌1 h。體系中加入乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物1-13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.65 - 46.2 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 1.96 - 1.93 (m, 2H)。
步驟11：化合物1-14的製備
化合物1-13 (0.2 g, 728.18 μmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，依次加入三乙胺(221 mg, 2.18 mmol, 304.06 μL)和甲烷磺醯氯(209 mg, 1.82 mmol, 141 μL)。反應於15 ℃攪拌0.5 h。體系中加水(1 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品1-14，不經進一步純化直接用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 2H)。
步驟12：化合物1-15的製備
化合物1-14 (1.5 g, 3.78 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，依次加入氫化鈉(756.46 mg, 18.91 mmol, 60 % 純度)、化合物1-9 (1.40 g, 3.97 mmol)。反應於15 ℃攪拌2 h。體系中加甲醇(10 mL)淬滅反應，加乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和食鹽水(30 mL x 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 50/3)，得化合物1-15。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 675.1。
步驟13：化合物1-16的製備
化合物1-15 (240 mg, 367 μmol)溶於乙醇(4 mL)中，依次加入化合物1-6 (206 mg, 735 μmol)、二異丙基乙基胺(475 mg, 3.67 mmol, 610 μL)和碳酸氫鈉(62 mg, 734.85 μmol)。反應於150 ℃微波條件下攪拌3 h。反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 5/1)，得化合物1-16。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 897.4。
步驟14：化合物1-17的製備
0 ℃條件下，化合物1-16 (220 mg, 245.26 μmol)溶於甲醇(4 mL)中，加入連二亞硫酸鈉(427.01 mg, 2.45 mmol)的水溶液(1 mL)，然後加入氨水(910.00 mg, 7.01 mmol, 1 mL, 27 %水溶液)，反應升溫至15 ℃攪拌1 h。體系中加入甲醇(10 mL)和乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用飽和食鹽水(30 mL x 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品1-17，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 837.3。
步驟15：化合物1-18的製備
0 ℃條件下，化合物1-17 (408 mg, 250.88 μmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，滴加入化合物1-12(0.4 M的1, 4-二氧六環溶液, 1.57 mL)，然後加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(120 mg, 627.21 μmol)和三乙胺(127 mg, 1.25 mmol)，反應升溫至15 ℃攪拌16 h。體系中加水(2 mL)淬滅，加乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用飽和食鹽水(30 mL x 4)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經高效製備矽膠板層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10/1)，得化合物1-18。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 580.5。
步驟16：化合物1的製備
0 ℃條件下，化合物1-18 (120 mg, 103.51 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(1.23 g, 10.80 mmol, 800 μL) (80 %水溶液)，反應升溫至15 ℃攪拌2 h。體系減壓濃縮，粗品經高效製備液相分離 (分離條件: 色譜柱: Boston Green ODS 150*30 mm*5 μm；流動相: [水 (0.075 %的三氟乙酸溶液)-乙腈]; 乙腈%: 18 % - 48%)，得化合物1(HPLC保留時間8.53 min)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 957.1。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.83 (br s, 2H), 7.97 (br s, 2H), 7.64 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 7.36 (br d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (br d,
J= 5.2 Hz, 2H), 7.25 - 6.91 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.82 (br d,
J= 4.0 Hz, 2H), 4.92 (br d,
J= 10.2 Hz, 4H), 4.65 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 4.52 (br d,
J= 7.2 Hz, 4H), 4.08 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (br d,
J= 8.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.11 (d,
J= 1.6 Hz, 6H)。
實施例2：化合物2的製備
步驟1：化合物2-1的製備
化合物1-6 (1.5 g, 4.74 mmol)和化合物1-4 (2.03 g, 5.21 mmol)溶於正丁醇(20 mL)中，加入二異丙基乙基胺(1.84 g, 14.21 mmol, 2.5 mL)，反應於封管中升溫至120 ℃攪拌24 h。反應液過濾，濾餅乾燥，粗品經高效製備矽膠板層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 10/1)，得化合物2-1。
MS (ESI)
m/z(M+Na)
+= 655.1。
步驟2：化合物2-2的製備
0 ℃條件下，化合物2-1 (680 mg, 1.07 mmol)溶於甲醇(10 mL)和四氫呋喃(5 mL)中，加入連二硫酸鈉(1.87 g, 10.75 mmol)的水溶液(5 mL)，然後加入氨水(3.36 g, 26.87 mmol, 3.7 mL, 28 % 的水溶液)，體系升溫至15 ℃攪拌1 h。反應液濾除固體，濾液加水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品2-2，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 573.1。
步驟3：化合物2-3的製備
0 ℃條件下，化合物2-2 (600 mg, 963.41 μmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，30 min內滴加入化合物1-12 (0.4 M的1, 4-二氧六環溶液, 6.02 mL)，然後加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(461 mg, 2.41 mmol)和三乙胺(487 mg, 4.82 mmol, 670 μL)，反應升溫至15 ℃攪拌16 h。體系中加水(10 mL)淬滅，減壓濃縮除去溶劑，殘渣溶於二氯甲烷(180 mL)和甲醇(20 mL)混合溶液中，用飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經高效製備矽膠板層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得化合物2-3。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 895.4。
步驟4：化合物2-4的製備
化合物2-3 (550 mg, 614.46 μmol)溶於四氫呋喃(8 mL)中，依次加入乙酸(554 mg, 9.22 mmol, 527.14 μL)和四丁基氟化銨(1.0 M的四氫呋喃溶液, 3.69 mL)。反應升溫至20 ℃攪拌20 h。過濾除去固體，濾液加水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷和甲醇混合溶液(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10/1，60 mL x 4)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 10/1)，得化合物2-4。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 781.3。
步驟5：化合物2-5的製備
0 ℃條件下，化合物2-4 (36 mg, 166.49 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，依次加入N-Boc-L-纈胺酸(65 mg, 83.24 μmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(24 mg, 124.87 μmol)和N, N-二甲基氨基吡啶(2 mg, 16.65 μmol)，反應升溫至15 ℃攪拌20 h。體系中加乙酸乙酯(100 mL)稀釋，有機相用飽和食鹽水(20 mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 5/1)，得化合物2-5。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 980.6。
步驟6：化合物2的製備
化合物2-5 (85 mg, 42.25 μmol)溶於1, 4-二氧六環(2 mL)中，加入氯化氫的1, 4-二氧六環溶液(4.0 M, 528.17 μL)，反應於15 ℃攪拌1 h。體系減壓濃縮，粗品經高效製備液相分離 (分離條件: 色譜柱: Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；流動相: [水 (0.2 %的三氟乙酸溶液)-乙腈]; 乙腈%: 20 % - 50%)，得化合物2(HPLC保留時間6.98 min)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 880.2。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.51 (s, 0.3H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.86 - 5.83 (m, 2H), 5.04 - 5.00 (m, 4H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 4.21 - 4.20 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.97 – 1.94 (m, 1H), 1.36 – 1.31 (m, 6H), 0.96 – 0.94 (m, 3H), 0.92 – 0.90 (m, 3H)。
實施例3：化合物3的製備
步驟1：化合物3-3的製備
化合物3-1 (10 g, 60.9 mmol)溶於吡啶(30 mL)中，加入3-2 (23 g, 73.1 mmol)，室溫攪拌3 h。體系中加乙酸乙酯(800 mL)稀釋，有機相用飽和食鹽水(400 mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 1/9)，得化合物3-3。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d)
δ4.82 (s, 1H), 4.50 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.09 – 3.98 (m, 3H), 3.75 (dd,
J= 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 1.09 – 1.02 (m, 28H)。
步驟2：化合物3-4的製備
氮氣保護條件下，化合物3-3 (11 g, 27.1 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)中，依次加入烯丙基甲基碳酸酯(4.72 g, 40.65 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.24 g, 1.36 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.31 g, 5.42 mmol)，反應升溫至80 ℃並攪拌3 h，反應體系冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-4。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d)
δ5.92 (ddt,
J= 16.6, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 5.35 – 5.24 (m, 1H), 5.18 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (dd,
J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (dd,
J= 13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (dd,
J= 13.2, 5.8 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.87 (dd,
J= 11.9, 5.7 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.13 – 0.99 (m, 28H)。
步驟3：化合物3-5的製備
氮氣保護條件下，化合物3-4 (2.0 g, 4.48 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中，加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷(26.9 mL, 0.5 mol/L)。室溫下攪拌16 h，降溫至0 ℃，加入1.0 M的氫氧化鈉水溶液(28 mL)，緩慢滴加過氧化氫溶液(28 mL, 30 %的水溶液)，體系升溫至室溫攪拌3 h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅反應，二氯甲烷(300 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 3/2)，得化合物3-5。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-
d)
δ4.77 (s, 1H), 4.48 (dd,
J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 4.01 – 3.72 (m, 8H), 3.70 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 1H), 1.78 – 1.65 (m, 1H), 1.10 – 1.03 (m, 28H)。
步驟4：化合物3-6的製備
氮氣保護條件下，化合物3-5 (859 mg, 1.85 mmol)、1-3 (440 mg, 2.03 mmol)、三苯基磷(630 mg, 2.4 mmol)溶於二氯甲烷(45 mL)中，滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(486 mg, 2.4 mmol)，反應於室溫攪拌2 h。體系中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅，經二氯甲烷(200 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/二氯甲烷 (v/v) = 1/0 ~ 7/3)，得化合物3-6。
MS (ESI)
m/z(M-31)
+= 631.4。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-
d) δ 7.76 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 (dd,
J= 7.6, 4.3 Hz, 1H), 4.31 (td,
J= 6.2, 1.7 Hz, 2H), 4.09 – 3.94 (m, 3H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.71 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.18 – 2.13 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.51 – 1.41 (m, 1H), 1.40 – 1.21 (m, 4H), 1.11 – 0.96 (m, 28H)。
步驟5：化合物3-7的製備
氮氣保護條件下，化合物3-6 (510 mg, 0.77 mmol)、化合物1-6 (414 mg, 1.31 mmol)溶於正丁醇(6 mL)中，依次加入碳酸氫鈉(123 mg, 1.46 mmol)、N, N-二異丙基乙胺(995 mg, 7.70 mmol)，反應於微波管中加熱至140 ℃微波反應4 h。體系冷至室溫，減壓濃縮除去溶劑，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-7。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 907.6。
步驟6：化合物3-8的製備
0 ℃條件下，化合物3-7 (220 mg, 0.24 mmol)溶於四氫呋喃和甲醇的混合溶液(16 mL, 5/1 v/v)中，依次滴加入連二亞硫酸鈉(1.06 g, 6.07 mmol)的水(4.0 mL)溶液和28 %的氨水溶液(1.58 g, 12.14 mmol)，該溫度下攪拌3 min，升溫至22 ℃攪拌2 h。體系中加入飽和氯化鈉溶液(30 mL)，經乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-8。
MS(ESI)
m/z(M+H)
+= 847.4。
步驟7：化合物3-9的製備
化合物3-8(80 mg, 0.094 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入溴化氰(10 mg, 0.094 mmol)，室溫下攪拌16 h。體系減壓濃縮得粗品3-9。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 897.4。
步驟8：化合物3-10的製備
化合物3-9 (100 mg, 0.11 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)中，依次加入1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(86 mg, 0.56 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(53.5 mg, 0.28 mmol)、1-羥基苯并三唑(38 mg, 0.28 mmol)和三乙胺(113 mg, 1.12 mmol)，室溫下攪拌65 h。體系加入水(20 mL)淬滅反應，經二氯甲烷(60 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-10。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1169。
步驟9：化合物3的製備
化合物3-10 (73 mg, 0.062 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入四丁基氟化銨(1.0 mL, 1.0 mol/L的四氫呋喃溶液)，室溫下攪拌2 h。體系減壓濃縮至乾，粗品經高效液相色譜純化(分離條件：色譜柱：Xtimate
®C18 250 * 21.2 mm 10 µm；流動相：[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]；流速：30 mL/min)，得化合物3(HPLC保留時間3.76 min)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 927.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.79 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.63 (dd,
J= 3.5, 1.2 Hz, 2H), 7.39 – 7.22 (m, 4H), 6.50 (s, 2H), 5.87 – 5.76 (m, 2H), 4.91 (dd,
J= 10.1, 4.2 Hz, 4H), 4.79 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.62 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.51 (q,
J= 7.1 Hz, 4H), 4.08 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.93 (q,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.77 – 3.71 (m, 4H), 3.67 – 3.43 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (d,
J= 1.3 Hz, 6H), 1.82 – 1.81 (m, 2H), 1.26 (t,
J= 7.1 Hz, 6H)。
實施例4：化合物4的製備
步驟1：化合物4-1的製備
0 ℃條件下，化合物1-3 (2.6 g, 12.0 mmol)、3-(4-嗎福林)-1-丙醇(2.44 g, 16.8 mmol)、三苯基磷(4.72 g, 18.0 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(3.64 g, 16.8 mmol)，反應升溫至室溫攪拌4 h。體系中加入水(100 mL)淬滅，經二氯甲烷(200 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-10。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 344.0。
步驟2：化合物4-2的製備
化合物4-1 (1.6 g, 4.66 mmol)、(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸第三丁酯(1.06 g, 5.69 mmol)、N, N-二異丙基乙胺(1.57 g, 12.12 mmol)溶於乙醇(20 mL)中，反應於封管中加熱至120 ℃攪拌42 h。體系冷至室溫，減壓濃縮除去溶劑，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物3-10。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 494.2。
步驟3：化合物4-3的製備
化合物4-2 (1.6 g, 3.24 mmol)溶於甲醇(18 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(5 mL, 4.0 mol/L)，反應於室溫下攪拌2 h。體系減壓濃縮除去溶劑，依次加入甲醇(10 mL)、石油醚(100 mL)，攪拌10 min，過濾，濾餅乾燥得化合物4-3。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 394.0。
步驟4：化合物4-4的製備
氮氣保護條件下，化合物1-8 (40 g, 141.6 mmol)溶於乙腈(800 mL)中，依次加入三乙胺(200 mL, 1.42 mol)和三甲基氯矽烷(50 mL, 394.0 mmol)，室溫攪拌3 h。體系過濾，濾液減壓濃縮至乾，加入正庚烷(800 mL)，攪拌30 min，過濾，濾液濃縮至乾，得粗品4-4，不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟5：化合物4-5的製備
化合物4-4 (5.0 g, 11.7 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，依次加入4A分子篩(5.0 g)、對茴香醛(1.91 g, 14.0 mmol)和三乙基矽烷(1.64 g, 14.1 mmol)，室溫攪拌30 min，然後反應降溫至-78 ℃，滴加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.78 g, 3.51 mmol)，攪拌6 h，滴加入1.0 M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(14.1 mL, 14.1 mmol)，反應於室溫攪拌8 h。體系過濾，濾液經飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經甲醇(35mL)和水(25mL)混合溶劑打漿純化，得化合物4-5，不經進一步純化直接用於下一步反應。
步驟6：化合物4-6的製備
0 ℃，氮氣保護條件下，化合物4-5 (1.0 g, 2.48 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入氫化鈉 (149 mg, 3.73 mmol, 60 %)，攪拌0.5 h，加入(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(1.88 g, 7.42 mmol)，升溫至室溫繼續攪拌8 h。體系中加入水(20 mL)淬滅，加入正庚烷(30 mL)稀釋，分液，有機相經水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物4-6，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+Na)
+= 597.3。
步驟7：化合物4-7的製備
氮氣保護條件下，化合物4-6 (1.92 g, 3.34 mmol)溶於1.0 M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(5 mL)中，室溫攪拌1 h。體系減壓濃縮除去溶劑，加入水(20 mL)，過濾，濾餅加入到甲醇(8 mL)和水(16 mL)的混合溶劑中打漿，過濾, 濾餅乾燥得4-7，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+Na)
+= 483.3。
步驟8：化合物4-8的製備
化合物4-7 (2.0 g, 4.34 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)中，依次加入三乙胺(1.32 g, 13.0 mmol)、甲基磺醯氯(995 mg, 8.69 mmol)，室溫下攪拌2 h。體系加水(20 mL)淬滅，經乙酸乙酯(40 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品4-8。
MS (ESI)
m/z(M+18)
+= 556.0。
步驟9：化合物4-9的製備
化合物4-8 (2.5 g, 4.65 mmol)和化合物1-3 (1.08 g, 5.02 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，加入碳酸鉀(1.28 g, 9.3 mmol)，反應升溫至60 ℃攪拌2 h。體系冷至室溫，加水(30 mL)淬滅，經乙酸乙酯(60 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 4/1)，得化合物4-9。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 659.0。
步驟10：化合物4-10的製備
氮氣保護條件下，化合物4-9 (400 mg, 0.61 mmol)和化合物4-3 (495 mg, 1.15 mmol)溶於正丁醇(7 mL)中，依次加入碳酸氫鈉(107 mg, 1.27 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(784 mg, 6.07 mmol)，反應微波加熱至140 ℃攪拌4 h。體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物4-10。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1016.4。
步驟11：化合物4-11的製備
0℃條件下，化合物4-10 (195 mg, 0.192 mmol)和28 %的氨水(997 mg, 7.68 mmol)溶於四氫呋喃/甲醇溶液(12 mL，4/1 v/v)中，加入連二亞硫酸鈉(669 mg, 3.84 mmol)的水(3 mL)溶液， 0 ℃下攪拌30 min。升溫至室溫繼續攪拌2 h。體系中加入水(30 mL)，經乙酸乙酯(120 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 4/1)，得化合物4-11。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 956.4。
步驟12：化合物4-12的製備
化合物4-11 (40 mg, 0.04 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入溴化氰(4.2 mg, 0.04 mmol)，室溫下攪拌3 h，減壓濃縮除去溶劑，得粗品4-12。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1006.4。
步驟13：化合物4-13的製備
化合物4-12 (53 mg, 0.053 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(3 mL)中，依次加入1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(49 mg, 0.32 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25 mg, 0.13 mmol)、1-羥基苯并三唑(18 mg, 0.13 mol)和三乙胺(64 mg, 0.64 mmol)，室溫下攪拌42 h。體系加水(20 mL)淬滅，經二氯甲烷(60 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 17/3)，得化合物4-13。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1278.6。
步驟14：化合物4的製備
化合物4-13 (10 mg, 0.008 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入三氟乙酸(0.2 mL)，室溫下攪拌2 h。減壓濃縮除去溶劑，粗品經高效液相色譜純化(分離條件：色譜柱：Xtimate
®C18 250*21.2 mm 10 µm；流動相：[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]；流速：30 mL/min)，得化合物4(HPLC保留時間3.53 min)。
HPLC分析：色譜柱：Waters XBridge 4.6 * 100 mm, 3.5 μm；流動相：[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]；B%：5% - 95%，7 min)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1070.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.81 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.66 – 7.61 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.26 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.94 – 4.91 (s, 6H), 4.62 – 4.61 (m, 1H), 4.58 – 4.43 (m, 5H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.63 – 3.60 (m, 2H), 3.46 – 3.44 (m, 5H), 3.17 – 3.15 (m, 2H), 3.15 – 2.54 (m, 3H), 2.54 – 2.11 (m, 11H), 1.73 – 1.53 (m, 5H), 1.32 -1.26 (m, 6H)。
實施例5：化合物5的製備
步驟1：化合物5-1的製備
化合物1-10 (10 g, 64.9 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，依次加入草醯氯(16.5 g, 129.7 mmol, 11.0 mL)和2滴N, N-二甲基甲醯胺，室溫下攪拌2 h，減壓濃縮除去溶劑，所得粗品溶於乙醇(80 g, 1.75 mol, 103 mL)中，室溫攪拌1 h。體系減壓濃縮，加入乙酸乙酯(400 mL)溶解，有機相經飽和食鹽水(100 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品5-1，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 183.0。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ6.59 (s, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 6H)。
步驟2：化合物5-2的製備
氮氣保護條件下，化合物5-1 (10.9 g, 59.8 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，加入碘代丁二醯亞胺(16.0 g, 71.8 mmol)，反應升溫至90 °C攪拌72 h。體系冷至室溫，加入乙酸乙酯(400 mL)稀釋，有機相經飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL x 2)、飽和食鹽水(100 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 7/3)，得化合物5-2。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 308.9。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)
δ4.53 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.40 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 6H)。
步驟3：化合物5-4的製備
化合物5-3 (20 g, 158.6 mmol)溶於二甲亞碸(800 mL)中，加入碳酸氫鉀(19.1 g, 190.3 mmol)，攪拌30 min，加入溴化苄(27.1 g, 158.6 mmol, 18.8 mL)，繼續攪拌4 h。體系中加入乙酸乙酯(1000 mL)稀釋，有機相經飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL x 2)、飽和食鹽水(300 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經打漿純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20/1, 120 mL)，得化合物5-4。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 216.9。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)
δ11.26 (br s, 1H), 8.23 - 7.95 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.98 (s, 3H)。
步驟4：化合物5-5的製備
0 °C條件下，偶氮二甲酸二異丙酯(11.2 g, 55.5 mmol, 11.0 mL)和三苯基膦(14.6 g, 55.5 mmol)溶於四氫呋喃(250 mL)中，攪拌30 min，加入4-戊炔-1-醇(4.67 g, 55.5 mmol)，繼續攪拌30 min，加入化合物5-4 (10 g, 46.3 mmol)，反應升溫至室溫攪拌16 h。體系經乙酸乙酯(500 mL)稀釋，有機相依次經飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL x 2)、飽和食鹽水(100 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 7/3)，得化合物5-5。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 283.0。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ7.50 - 7.31 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21- 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.96 (t,
J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟5：化合物5-6的製備
氮氣保護條件下，化合物5-5 (6 g, 21.3 mmol)和化合物(7.86 g, 25.5 mmol)溶於甲苯(60 mL)中，依次加入氯化亞銅(105 mg, 1.06 mmol)、三鄰甲苯基膦鈀(304 mg, 0.42 mmol)、1,10-鄰菲咯啉(1.15 g, 6.38 mmol)和碳酸銫(13.9 g, 42.5 mmol)，反應於100 °C攪拌16 h。體系經乙酸乙酯(500 mL)稀釋，有機相依次經飽和飽和食鹽水(100 mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/0 ~ 7/3)，得化合物5-6。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 463.1。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)
δ7.50 - 7.33 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.37 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 6H)。
步驟6：化合物5-7的製備
化合物5-6 (7.2 g, 15.6 mmol)溶於乙醇(130 mL)中，加入鈀炭(740 mg, 10 %濕)，反應於氫氣氛(15 psi)下攪拌18 h。濾除催化劑，減壓濃縮除去溶劑得粗品5-7，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 377.1。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)
δ6.70 (s, 1H), 4.50 (q,
J= 7.2 Hz, 4H), 4.34 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (br t,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 8H)。
步驟7：化合物5-8的製備
化合物1-5 (3.5 g, 9.2 mmol)溶於乙酸(30 ml)中，加入鋅粉(3.01 g, 46.0 mmol)，反應升溫至40 °C攪拌4 h。體系冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，加入水(5 ml)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7~8，乙酸乙酯萃取(600 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 23/2)，得化合物5-8。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 351.2。
步驟8：化合物5-9的製備
化合物5-8 (2.08 g, 5.94 mmol)溶於甲醇(25 mL)中，加入溴化氰(629 mg, 5.94 mmol)。室溫下攪拌62 h。過濾，濾餅用石油醚(100 mL)打漿純化，過濾，濾餅真空乾燥，得化粗品5-9，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 376.2。
步驟9：化合物5-10的製備
化合物5-9 (2.3 g, 6.13 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(30 mL)中，依次加入化合物5-7 (2.19 g, 5.82 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.75 g, 9.19 mmol)、1-羥基苯并三唑(1.49 g, 11.0 mmol)和三乙胺(3.1 g, 30.6 mmol)，室溫下攪拌60 h。體系加入乙酸乙酯(800 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(400 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 93/7)，得化合物5-10。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 734.6。
步驟10：化合物5-11的製備
化合物5-10 (3.2 g, 4.36 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，加入氯化氫的甲醇溶液(10 mL, 4.0 mol/L)，室溫下攪拌2 h。減壓濃縮除去溶劑，得粗品5-11。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 634.5。
步驟11：化合物5-12的製備
氮氣保護條件下，化合物1-5 (350 mg, 0.54 mmol)和化合物5-11 (646 mg, 0.96 mmol)溶於正丁醇(3.0 mL)中，依次加入碳酸氫鈉(86 mg, 1.02 mmol)和N, N-二異丙基乙胺(693 mg, 5.36 mmol)，反應升溫至140 ℃微波反應4 h。體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物5-12。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1250.5。
步驟11：化合物5-13的製備
0 ℃條件下，化合物5-12 (1.02 g, 0.82 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，依次加入連二亞硫酸鈉(1.71 g, 9.80 mmol)的水(4.0 ml)溶液和28 %的氨水(3.18 g, 24.5 mmol)，反應於室溫下攪拌3 h。體系中加入水(50 mL)，經乙酸乙酯(200 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物5-13。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1220.8。
步驟12：化合物5-14的製備
化合物5-13 (445 mg, 0.36 mmol)溶於甲醇(15 mL)中，加入溴化氰(38.7 mg, 0.36 mmol)。室溫下攪拌16 h。減壓濃縮除去溶劑，得粗品5-14。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1245.8。
步驟13：化合物5-15的製備
化合物5-14 (339 mg, 0.27 mmol)溶於甲醇(6.0 mL)中，滴加氫氧化鈉溶液(2.0 mL, 2.0 mol/L)，室溫下攪拌16 h。體系用稀鹽酸(1.0 mol/L)將pH調節至5.0，經乙酸乙酯(90 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品5-15。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1217.8。
步驟14：化合物5-16的製備
化合物5-15 (307 mg, 0.25 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(12 mL)中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72.2 mg, 0.38 mmol)、1-羥基苯并三唑(61.3 mg, 0.45 mol)和三乙胺(128 mg, 1.26 mmol)，反應於室溫下攪拌24 h。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 9/1)，得化合物5-16。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 1200.2。
步驟15：化合物5的製備
化合物5-16 (207 mg, 0.17 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(1.0 mL)，室溫下攪拌2 h。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品經高效液相色譜純化(分離條件：色譜柱：Xtimate
®C18 250 * 21.2 mm 10 µm；流動相：[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]；流速：30 mL/min)，得化合物5 (HPLC保留時間3.74 min)。
HPLC分析：色譜柱：Waters XBridge 4.6*100mm, 3.5um；流動相：[水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]；B%：5% - 95%，7 min。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 996.8。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.89 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.66 (d,
J= 1.3 Hz, 2H), 7.45 – 7.24 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.68 – 5.66 (m, 2H), 4.96 – 4.81 (m, 6H), 4.64 – 4.63 (m, 3H), 4.46 – 4.42 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.48 – 3.41 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 – 2.95 (m, 2H), 2.71 – 2.69 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.76 – 1.74 (m, 6H), 1.49 – 1.47 (m, 4H), 1.33 – 1.27 (m, 6H)。
實施例6：化合物6的製備
步驟1：化合物6-1的製備
氮氣保護條件下，化合物6-1 (2.9 g, 12.1 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，依次加入（2-溴乙氧基）-特丁基二甲基矽烷(2 g, 9.2 mmol)、碳酸鉀(2.6 g, 18.5 mmol)，反應升溫至100 ℃攪拌3 h。反應體系加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，經水(30 mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0/1 ~ 2/5)，得化合物6-2。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 375.1。
步驟2：化合物6-3的製備
化合物1-6 (1.5 g, 4.7 mmol)溶於丁醇(25 mL)中，加入碳酸氫鈉(1 g, 11.9 mmol)、二異丙基乙基胺(4.5 mL, 25.84 mmol)，攪拌10 min，然後加入化合物6-2 (2.3 g, 6.1 mmol)，反應於封管中升溫至120 ℃攪拌48 h。反應體系冷至室溫，過濾，濾渣用乙醇(3 mL)洗滌，粗品於乙酸乙酯(10 mL)中攪拌10 min，過濾，固體經乙酸乙酯(5 mL)、乙醇(2 mL)洗滌，真空乾燥，得化合物6-3，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 619.3。
步驟3：化合物6-4的製備
0 ℃條件下，化合物6-3 (1.93 g, 2.5 mmol)溶於甲醇(20 mL)和四氫呋喃(20 mL)中，依次加入連二亞硫酸鈉(4.3 g, 24.6 mmol)的水(10.0 ml)溶液和28 %的氨水(8.5 mL, 61.6 mmol)，反應於室溫下攪拌20 min。體系中加入水(100 mL)，經乙酸乙酯(50 mL x 5)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品6-4，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 559.4。
步驟4：化合物6-5的製備
化合物6-4 (1.9 g, 2.9 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，加入溴化氰(1.5 g, 14.2 mmol)。15 ℃條件下攪拌2 h。體系過濾，收集固體，經甲醇/乙酸乙酯(v/v = 1: 1, 5 mL x 4)洗滌，得粗品6-5，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 609.4。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.72 (br s, 4H), 8.13 (br s, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 5.98 - 5.69 (m, 2H), 5.03 - 4.81 (m, 4H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 5H), 0.84 - 0.76 (m, 9H), -0.01 - -0.08 (m, 6H)。
步驟5：化合物6-6的製備
化合物6-5 (1.1 g, 7.2 mmol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，加入三乙胺(1.2 mL, 8.9 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.8 g, 7.2 mmol)，攪拌1 h，加入1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(1.25 g, 1.8 mmol)，繼續攪拌12 h。體系加氫氧化鈉水溶液(5 M, 10 mL, 50 mmol)淬滅，攪拌3 h，減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)，濾除固體，有機相經水(15 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/0 ~ 5/1)，得化合物6-6。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 881.4。
步驟6：化合物6-7的製備
化合物6-6 (0.4 g, 454 umol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入四丁基氟化銨(1 M的四氫呋喃溶液, 1.6 mL, 1.6 mmol)和乙酸(0.1 mL, 1.8 mmol)。15 ℃條件下攪拌18 h。體系過濾，收集固體，經乙酸乙酯(3 mL x 3)洗滌，得粗品6-7，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 767.3。
步驟7：化合物6-8的製備
化合物6-7 (265 mg, 345.6 umol)溶於N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)和四氫呋喃(15 mL)中，加入三乙胺(150 uL, 1.1 mmol)，攪拌10 min，繼續加入甲磺醯氯(80 uL, 1.0 mmol)，反應於15 ℃攪拌2 h。反應體系加入水(80 mL)淬滅，經二氯甲烷/甲醇(v/v = 10: 1, 30 mL x 4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經乙腈/異丙醚(v/v = 1/1, 6 mL)打漿純化，得化合物6-8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (d,
J= 17.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 6.49 (d,
J= 16.6 Hz, 2H), 5.87 - 5.75 (m, 2H), 5.11 - 4.86 (m, 4H), 4.55 - 4.41 (m, 8H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.16 (s, 3H),2.10 - 2.07 (m, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 6H)。
步驟8：化合物6-10的製備
化合物6-8 (110 mg, 130.2 umol)溶於乙腈(5 mL)中，加入碳酸鉀(84.6 mg, 612.2 umol)、碘化鉀(42.3 mg, 254.9 umol)和化合物6-9 (143.9 mg, 598.5 umol)，反應升溫至60 ℃攪拌1 h，然後升溫至80 ℃攪拌8 h。反應體系冷至室溫，加入乙酸乙酯(30 mL)和水(30 mL)，分液，水相經乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品6-10，不經進一步純化直接用於下一步反應。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 989.5。
步驟9：化合物6的製備
化合物6-10 (0.2 g, 202.2 umol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4 M, 8 mL, 32 mmol)，室溫下攪拌1.5 h。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品經高效液相色譜純化(分離條件：色譜柱：Xtimate
®C18 150 x 40 mm x 10 µm；流動相：[水(0.225 %三氟乙酸溶液)-乙腈]，B %: 10 % - 40 %,；流速：30 mL/min)，得化合物5 (HPLC保留時間8.22 min)。
HPLC分析：色譜柱：YMCpack-ODS AQ 150 * 4.6 MM 5 um；流動相：[水(0.225 %三氟乙酸溶液)-乙腈]；B%：5% - 95%)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 889.2。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 4H), 4.66 - 4.51 (m, 4H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 6H)。
實施例6：化合物7的製備
步驟1：化合物7-1的製備
化合物2-4 (100 mg, 128.07 umol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，加入三乙胺(155 mg, 1.54 mmol, 214 uL)、，甲磺醯氯(147 mg, 1.28 mmol, 99 uL)，反應於15 ℃攪拌1 h。反應體系加入水(0.5 mL)淬滅，減壓濃縮除去溶劑，殘渣溶於水(10 mL)中，經二氯甲烷/甲醇(v/v = 10: 1, 50 mL x 4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經乙酸乙酯(3 mL)打漿純化，得化合物7-1。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 859.4。
步驟2：化合物7-2的製備
化合物7-1 (60 mg, 69.86 umol)溶於乙腈(1 mL)中，加入化合物7-2 (80 mg, 419.13 umol)、碳酸鉀(77 mg, 558.84 umol)、碘化鉀(1 mg, 6.99 umol)，反應升溫至50 ℃攪拌1 h，然後升溫至60 ℃攪拌2 h。反應體系冷至室溫，濾除固體，濾液加水(30 mL)稀釋，經乙酸乙酯(50 mL x 3)和二氯甲烷/甲醇(v/v = 10: 1, 50 mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經高效液相色譜純化(分離條件：色譜柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 um；流動相：[水(0.2 %三氟乙酸溶液)-乙腈]，B %: 18 % - 48 %,；流速：35 mL/min)，得化合物5 (HPLC保留時間7.00 min)。
HPLC分析：色譜柱：YMCpack-ODS AQ 150 * 4.6 MM 5 um；流動相：[水(0.225 %三氟乙酸溶液)-乙腈]；B%：5% - 95%)。
MS (ESI)
m/z(M+H)
+= 781.3。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD-
d
4 )
δ8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.99 (s, 4H), 4.68 (s, 4H), 4.66 - 4.54 (m, 4H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 6H)。
實驗例1：STING體外結合測試實驗
螢光偏振測試法（fluorescence polarization assay, FP assay）被用於檢測化合物對人STING蛋白的親和力。反應體系中有一定量的螢光素標記的c-di-GMP和不同濃度的待測化合物，當加入重組人STING的C端蛋白，兩種小分子與蛋白競爭性結合。結合態的螢光素標記的c-di-GMP在液相中轉動較慢，此時檢測到的螢光偏振程度也較高。螢光偏振程度與待測化合物濃度，親和力呈反比關係。我們通過檢測反應系中偏振光的大小，就可以精確地得知待測化合物對人STING的親和力。
實驗中用到的可溶性人STING蛋白序列是截取自人野生型內質網結合蛋白STING的C端部分，從140胺基酸至379胺基酸。人STING蛋白有多種序列差異的等位基因，不同等位基因對CDN親和力不同(Yi, et. al., “Single Nucleotide Polymorphisms of Human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotides" PLOS ONE. 2013, 8(10), e77846)。野生型STING序列（G230，R232，R293）約占了總體的57.9%。重組STING蛋白的N端是6His-SUMO序列，以利於蛋白正確折疊及純化，經蛋白酶切除，C端STING用於FP測試。
FP測試使用384孔板，在每孔10μl反應體系中加有終濃度30nM的螢光素標記的c-di-GMP，10μM的人STING蛋白，和不同濃度的參照化合物或待測化合物。1000g離心1分鐘，室溫避光孵育30分鐘，用Envision讀板。
如上所述的STING體外結合測定實驗結果如表1所示。 表1
結論：在FP親和力測試中，本發明化合物顯示了高於內源性2'3'-cGAMP的對人野生型STING蛋白的親和力。
| 化合物編號 | FP 親和力測試 IC 50（μM） |
| ML RR-S2 CDA (ADU-S100) | 4.2 |
| 化合物1 | 0.4 |
| 化合物2 | 1.7 |
| 化合物3 | 3.7 |
| 化合物4 | 1.6 |
| 化合物5 | 1.5 |
| 化合物6 | 2.2 |
| 化合物7 | 3.8 |
實驗例2：THP-dual體外結合測試實驗
測試所用THP1-Dual™ 細胞(InvivoGen目錄代碼：thpd-nfis），是通過在人單核細胞系THP1中穩定整合兩個誘導型報告基因構建。分泌型胚胎鹼性磷酸酶（SEAP）報告基因的啟動子序列組成包括一個IFN-β的基本啟動子和上游的5個拷貝的NF-κB共表達轉錄應答元件（NF-κB consensus transcriptional response element）和3個拷貝的c-Rel結合位點。分泌性螢光素酶（Lucia）報告基因由5個干擾素刺激反應元件（interferon (IFN)-stimulated response elements）和一個ISG54的基本啟動子驅動。從而使得同時研究STING的兩個主要下游信號傳導途徑成為可能：通過檢測SEAP活性研究NF KB途徑：和通過評估Lucia螢光素酶的活性研究IRF途徑。
向96孔板的每個孔添加20μL參照或待測化合物，隨後添加180μl 含THP1-Dual
TM細胞的無FBS的RPMI-1640培養液液（大約90,000個細胞／孔）。將平板在37 ℃在5%CO
2下孵育30分鐘後，1000rpm離心10分鐘，棄上清，用200μl /孔RPMI-1640洗兩次，添加200μl /孔RPMI-1640培養18小時。使用根據製造商的說明製備及使用的QUANTI-Luc
TM定量IFN-α／β的活性。
如上所述的THP-dual體外結合測定結果如表2所示。
表2
結論：在人單核細胞系THP-1中，本發明化合物具有很強的促β干擾素激活的能力。
| 化合物編號 | EC 50(μM) |
| ML RR-S2 CDA (ADU-S100) | 18.2 |
| 化合物1 | 0.021 |
| 化合物2 | 0.008 |
| 化合物3 | 0.04 |
| 化合物4 | 0.52 |
| 化合物5 | 0.06 |
| 化合物6 | 2.10 |
| 化合物7 | 0.08 |
實驗例3：藥效評價實驗
本實驗通過CT-26結腸癌同系小鼠模型進行化合物藥效評價。將3E5個CT-26結腸癌細胞(ATCC-CRL-2638) 接種於6-8周齡的Balb/C小鼠 (上海靈暢生物) 皮下，當腫瘤體積達到100mm
3後隨機分組，每組6只。分組後的第1天進行瘤內給藥。化合物1每組的給藥劑量分別為1 μg每只小鼠, 0.1 μg每只小鼠和0.01 μg每只小鼠。開始給藥後進行腫瘤體積的測量，一週三次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5
a×
b 2，
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。每個點為腫瘤體積的平均值和標準誤（SEM）。對照組（生理鹽水）與給藥組的組間差異採用two-way ANOVA進行統計學分析（第15天的統計學差異如,Prism8, **** p＜0.0001）。
結論：與對照組相比，給藥組小鼠腫瘤增長速度明顯變慢。化合物1對小鼠腫瘤生長的抑制作用呈現出劑量依賴性。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為化合物1對CT-26結腸癌同系小鼠模型的藥效評價結果圖。
Claims (12)
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自、、、、、、、、、、、、、、及。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自、、、、、、、、 、及。
- 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含如請求項1或2所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項3所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據請求項3或4所述的藥物組合物在製備用於預防或治療STING介導的疾病的藥物的用途。
- 如請求項5所述的用途，其中，所述STING介導的疾病包括選自癌症、炎症、感染性疾病或免疫相關疾病。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自肛門癌、皮膚癌、膽道癌、膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤、神經系統癌、慢性骨髓增生性疾病、淋巴腫瘤、食管癌、眼癌、膽囊癌、胃癌、生殖細胞腫瘤、頭頸癌、胰島細胞瘤、腎癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、肺癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、Waldenstroem巨球蛋白血症、間皮瘤、轉移性鱗癌、多發性內分泌腫瘤症候群、骨髓增生異常症候群、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、前列腺癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、唾液腺癌、軟組織肉瘤、胸腺瘤、惡性胸水或威爾姆氏腫瘤。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自腎上腺皮質癌、肛管癌、闌尾癌、腦癌、基底細胞癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、惡性纖維組織細胞瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、視覺通路和下丘腦神經膠質瘤、神經系統淋巴瘤、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、嗜鉻細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文家族肉瘤、滑膜肉瘤、鱗狀細胞癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、咽喉癌、舌癌、口咽癌、鼻竇和鼻腔癌、唇和口腔腔癌、甲狀旁腺癌、胰腺癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、卡波西肉瘤、小腸癌、尿道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自腦星形細胞瘤、蕈樣真菌病、Sezary症候群、卵巢癌、子宮癌、睾丸癌、咽癌、喉癌、胰島細胞胰腺癌、結直腸癌、肛門直腸癌、松果體瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自小腦星形細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛能腫瘤、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、直腸癌、鼻咽癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮內膜異位症。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自非黑色素瘤、腦腫瘤、中樞神經系統癌、胃腸道類癌。
- 根據請求項6所述用途，其中，所述STING介導的疾病選自腦幹膠質瘤、中樞神經系統淋巴瘤、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、非小細胞肺癌、小細胞肺癌。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910676596.X | 2019-07-25 | ||
| CN201910676596 | 2019-07-25 | ||
| CN202010695694.0 | 2020-07-17 | ||
| CN202010695694 | 2020-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202115035A TW202115035A (zh) | 2021-04-16 |
| TWI902699B true TWI902699B (zh) | 2025-11-01 |
Family
ID=74192532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109125104A TWI902699B (zh) | 2019-07-25 | 2020-07-24 | 雜環醯胺類化合物及其製備方法和應用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220267364A1 (zh) |
| EP (1) | EP4006024A4 (zh) |
| JP (1) | JP7474319B2 (zh) |
| CN (2) | CN112300227B (zh) |
| TW (1) | TWI902699B (zh) |
| WO (1) | WO2021013250A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022543086A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物 |
| CN116196435B (zh) | 2020-04-02 | 2025-12-02 | 梅尔莎纳医疗公司 | 包含sting激动剂的抗体药物缀合物 |
| US20230141284A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancer therapeutic method |
| AU2022208054A1 (en) * | 2021-01-15 | 2023-07-27 | Seagen Inc. | Immunomodulatory antibody-drug conjugates |
| WO2022177307A1 (ko) * | 2021-02-17 | 2022-08-25 | 한국화학연구원 | 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물 |
| US20250108048A1 (en) | 2023-07-31 | 2025-04-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Sting agonist compounds and conjugates |
| KR20250040871A (ko) * | 2023-09-15 | 2025-03-25 | 삼진제약주식회사 | Sting(인터페론 유전자 자극인자) 활성화제로서의 헤테로 고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2025250831A1 (en) | 2024-05-30 | 2025-12-04 | Astellas Pharma Inc. | Sting agonist immunostimulatory antibody drug conjugates |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017175147A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
| WO2019069275A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | STING AGONIST ADMINISTRATION METHODS |
| CN110016025A (zh) * | 2018-01-08 | 2019-07-16 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6762030B2 (ja) * | 2014-11-20 | 2020-09-30 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 | 異なる核酸アジュバントの組み合わせによる、新規Ｔｈ１誘導性アジュバントおよびその用途 |
| EP3848366A4 (en) * | 2018-08-29 | 2022-03-16 | Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. | HIGHLY ACTIVE STING PROTEINAGONIST COMPOUND |
| EP3955964A1 (en) * | 2019-04-17 | 2022-02-23 | Avidea Technologies, Inc. | Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery |
| CN116196435B (zh) * | 2020-04-02 | 2025-12-02 | 梅尔莎纳医疗公司 | 包含sting激动剂的抗体药物缀合物 |
-
2020
- 2020-07-24 US US17/629,522 patent/US20220267364A1/en active Pending
- 2020-07-24 CN CN202010727314.7A patent/CN112300227B/zh active Active
- 2020-07-24 JP JP2022505379A patent/JP7474319B2/ja active Active
- 2020-07-24 WO PCT/CN2020/104506 patent/WO2021013250A1/zh not_active Ceased
- 2020-07-24 EP EP20844297.0A patent/EP4006024A4/en active Pending
- 2020-07-24 CN CN202080053824.9A patent/CN114174285B/zh active Active
- 2020-07-24 TW TW109125104A patent/TWI902699B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017175147A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
| WO2019069275A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | STING AGONIST ADMINISTRATION METHODS |
| CN110016025A (zh) * | 2018-01-08 | 2019-07-16 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022542162A (ja) | 2022-09-29 |
| EP4006024A1 (en) | 2022-06-01 |
| CN112300227A (zh) | 2021-02-02 |
| EP4006024A4 (en) | 2024-01-03 |
| US20220267364A1 (en) | 2022-08-25 |
| WO2021013250A1 (zh) | 2021-01-28 |
| CN112300227B (zh) | 2023-11-28 |
| JP7474319B2 (ja) | 2024-04-24 |
| CN114174285A (zh) | 2022-03-11 |
| TW202115035A (zh) | 2021-04-16 |
| CN114174285B (zh) | 2023-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI902699B (zh) | 雜環醯胺類化合物及其製備方法和應用 | |
| CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| JP6790040B2 (ja) | Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物 | |
| JP6078640B2 (ja) | Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 | |
| CN104302638B (zh) | 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 | |
| KR20230019101A (ko) | 벤조티아졸릴 비아릴 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| EA026559B1 (ru) | Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 | |
| WO2018121228A1 (zh) | 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用 | |
| WO2018177403A1 (zh) | 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 | |
| US9518055B2 (en) | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| CN104302634A (zh) | 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 | |
| CN103328468A (zh) | 用于治疗疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病的α-7烟碱型受体调节剂 | |
| JP2022508786A (ja) | 環状ジヌクレオチド化合物及びその使用 | |
| CN116891502A (zh) | Egfr降解剂 | |
| CN113286786A (zh) | Nlrp3调节剂 | |
| SG194204A1 (en) | 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as vegf receptor kinase inhibitors | |
| CN106687464B (zh) | 大环rip2激酶抑制剂 | |
| CN111377873B (zh) | 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
| CN118666808A (zh) | 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用 | |
| CN112778273B (zh) | 环酮并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2024199387A1 (zh) | 作为DGKζ抑制剂的化合物 | |
| WO2023246837A1 (zh) | 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用 | |
| TW202237101A (zh) | Ｃｔｌａ－４小分子降解劑及其應用 | |
| CN115745955A (zh) | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HK40061722B (zh) | 杂环酰胺类化合物及其制备方法和应用 |