CN1068737A

CN1068737A - 抗高血压的复合制剂

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Publication number: CN1068737A
Application number: CN92108668A
Authority: CN
Inventors: J·-P·克洛策尔; R·梅勒; W·奥斯特里德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-22
Publication date: 1993-02-10
Anticipated expiration: 2007-07-22
Also published as: DK0524512T3; CA2074039C; ATE260661T1; EP0524512B1; CA2074039A1; YU49198B; IL102541A0; NZ243577A; CN1040505C; TW216770B; HU9202367D0; AU656207B2; HRP930953B1; BG96664A; BR9202830A; NO922903L; SK278918B6; AU2041692A; YU72392A; JPH05194217A

Abstract

抗高血压药组合制剂，含有如下通式I的一种四氢化萘衍生物和如下通式II的一种哒嗪并二氮杂草，呈其游离碱、其水合物或其药学上可使用的盐的形式，共同使用、分开使用或有计划分步使用。

Description

本发明涉及适用于治疗高血压的药物组合制剂，其中含有某些四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草。

所述四氢化萘衍生物是钙拮抗药〔EP-A 0，268，148〕，并适合于治疗高血压〔ClOzel等人，Cardiovasc.Drug Rev.9，4-17（1991）〕.

所述哒嗪并二氮杂草是已知的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，因而适合于治疗高血压〔EP-A 0，094，095〕。

降血压的钙拮抗药nitrendipine和血管紧张素转化酶抑制剂captopril同时给药对高血压的治疗〔J.Cardiovasc.pharmacol.7，s88-s91（1985）〕表明，用nitrendipine和Captopril治疗的患者，以这两种活性物质同时给药比captopril或者nitrendipine单独给药分别具有更好的总体反应，在这些试验中，两种单个组分都以各自单一治疗习用的剂量使用。

然而，仍有必要提供一种给药后能使血压降低的组合药剂，其中各个组分的剂量显著减少，并能抑制在使用必要剂量进行单一治疗的每种情况下出现的讨厌副效应。

在本发明范围内，已经确定，以四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草按照本发明组合给药，各个组分的降血压性质不仅是加和的，而且也令人惊讶地被增效，因而，两种单个组分的有效剂量可显著减少。

因此，按照本发明的抗高血压药组合制剂有下列优点：

a）要被给药的活性组分数量显著减少;

b）讨厌的副效应被消除或大大降低;

c）在人体高血压治疗中，两种单个组分都有10～12小时的类似长生物半衰期。因此，可望药效过程是等同的;

d）两种单个组分都具有高生物有效性（对于最好的四氢化萘衍生物如〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧乙酸酯·二盐酸盐（以下称为化合物A）为80～100%，而对于最好的哒嗪并二氮杂草如9（S）-〔1（S）-乙氧碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢化-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮杂草-1（S）-羧酸（以下称为Cilazapril）为70%）。

因此，本发明涉及供同时、分开或有计划分步用于高血压治疗的新型药物组合制剂，其中含有一种四氢化萘衍生物，通式为

式中R¹表示卤素，R²表示低级烷氧基低级烷基碳酰氧，X表示C₂-C₈亚烷基，A表示苯并咪唑基，其N原子上可任选地取代具有1-12C原子的烷基;和一种哒嗪并二氮杂草，通式为

式中R⁴表示芳烷基，R⁵和R⁶各自独立表示氢或具有1～6C原子的烷基，而R⁷和R⁸各自表示氢或合起来表示一个氧代基，因此，这些活性物质既能以基游离碱、其水合物形式存在，也能以其药用盐形式存在。

芳烷基中的芳基是一个可以有卤素（即氟、氯、溴或碘）、1～6c原子的烷氧基或苯基单取代的苯基基团。芳烷基中的烷基有1～6c原子。苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-（4-氯苯基）乙基，2-（4-甲氧基苯基）乙基等是芳烷基基团的实例。

四氢化萘衍生物与哒嗪并二氮杂草的重量比，方便地是100∶1～1∶1，较好是20∶1～2∶1。

较为有利的是，一种组合每天给药的剂量是5～100毫克四氢化萘衍生物和1～5毫克哒嗪并二氮杂草。一般地说，四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草衍生物每天给药总量是最多55毫克。当使用一种水合物或一种药用盐时，则上述数值必须适当改变。

因此，本发明的目的是：

-四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的一种组合;

-含有四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的一种药物制剂;

-一种药物制剂的制造，包括把四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的混合物转变成一种盖仑制剂给药形式;

-四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的组合，以及含有四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的药物制剂，分别用于控制或预防疾病，尤其是循环系统失调，具体地说，用于控制或预防高血压及由其引起的失调。

通式Ⅰ特别好的化合物是：

2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢化-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯以及化合物A。

尤其适用的哒嗪并二氮杂草是通式Ⅱ中R⁴表示芳烷基，R⁵表示1～4c原子的烷基，R⁶表示氢，且R⁷和R⁸各自表示氢或合在一起表示一个氧代基团的那些化合物。

特别适用的哒嗪并二氮杂草是通式Ⅱ中R⁴表示苯基C_1～4烷基，R⁵表示1～4碳原子的烷基，且R⁶、R⁷和R⁸均表示氢的那些化合物。

Cilazapril是通式Ⅱ这组哒嗪并二氮杂草中最适用的代表。

使用低剂量活性物质按照本发明的组合，能达到一种经常性的持久降血压效应。

从下文所述试验来看，相对于这两种组分的单独作用而言，按照本发明的组合优越的、不止于加和性的降血压效应将是明显的。

这种组合的抗高血压效应是用神态清醒的患肾高血压的狗进行研究的。这种高血压是在德国牧羊狗（体重23～30公斤）中用已知方法产生的，其中一个肾用赛璐玢缠绕起来，用一个

器使对侧肾的肾动脉形成狭窄。血压测量是用一根植入腹主动脉中并与腹腔中的一个发射器连接的导管进行的（遥测法）。

图1说明Cilazapril（10毫克/公斤，经口）和化合物A（30毫克/公斤，经口）单独的效应，以及这两种物质同样剂量同时给药的效应（对于Cilazapril和组合物，n＝3只狗;对于化合物A，n＝4只狗）。Cilazapril单独给药无效应，化合物A使血压（MAP）降低10～20mmHg。组合物在所有时间点上都有大得多的活性。

组合物的协同效应在进一步的一系列实验中也是明显的，其中各组分的剂量较低，即Cilazapril的剂量为3毫克/公斤（经口），化合物A的剂量为10毫克/公斤（经口）（试验动物数目相同）。这一系列实验中所得到的结果见图2。

在已知的用ACE抑制剂及其它惯用疗法治疗高血压而使慢性高血压引起的肌大动脉血管中层肥大的消退中〔Hypertension 9，178-187（1987）〕，相对于两种单个组分的效应，按照本发明的组合优异的不止加和性的效应可借助于以下所述的试验来证实。

单一化合物及其组合对血管的影响是用大鼠进行研究的。使用雄性大鼠，品系为RoRo（体重约400克;年龄4～5个月;Institut fur Biologisch-Medizinische Forschung，Füllinsdorf，CH）。这些动物随机分成一个对照组和若干个治疗组。治疗期限为15天。Cilazapril以使日摄取量平均为10毫克/公斤这样一种数量与饲料掺合在一起，化合物A（30毫克/公斤）用一个除鲠器给药。对照动物食用同样的实验室饲料而无添加剂。

15天后，大鼠用乙醚麻醉，并通过注入固定剂（0.1M磷酸盐缓冲剂中的2.5%戊二醛，PH7.4）使颈动脉固定。为此，把一根探针经过左心室穿进上升主动脉（流入），并把第二根探针经过右心室推进心耳（排出）。血管系统先用10毫升缓冲等渗NaCl溶液漂洗，然后用压力为11.7千帕（Kpa）的固定剂固定15分钟。随后，把右颈动脉剖开，使之与粘着的组织游离，并置于2.5%戊二醛中进一步固定。每根动脉都从远端到近端分成5个管段，脱水，并埋入EPON₁₂（Shell A、G的注册商标）中。中段用于形态研究。半薄横截面（1微米厚）用甲苯胺蓝和碱性品红染色。血管中层的横截表面用形态测定法系统DIASYS（Datalab，Heinz Meyer，CH-3367，Th

rigen）测定。

对照动物中血管中层的面积是89000±5000微米²。单药剂治疗无效应（在Cilazapril的情况下为84000±11000微米²，在化合物A的情况下为87000±4000微米²，（也请见图3，柱中的数字代表各组中实验动物的数目）。组合药剂使血管中层面积降低15%，降到74000±4000微米²（统计上的意义;P＜0.05，按照“学生”统计处理进行尢试验的结果）。

组合药剂使血管中层表面减少，也在第二系列实验中得到证实。

在ACE抑制剂和钙拮抗剂之间显然有一种机理性相互作用存在。已经知道，通过钙拮抗剂的给药及由其产生的血压降低，发生了血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的补偿激励。这种补偿作用因ACE抑制剂的使用而受压抑。

前面的结果表明，按照本发明的组合药剂有出乎意外的优异性质。根据对技术现状的了解，不能预料只是四氢化萘衍生物（尤其是化合物A）和哒嗪并二氮杂草（尤其是Cilazapril）的组合才会显示这样一种最佳降血压活性。

按照本发明的组合药剂一般是经口给药的，例如，以片剂、粉饰片剂、糖锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给药。然而，给药也可以经直肠（如以栓剂形式）进行，或不经肠地（如以注射溶液形式）进行。

按照本发明的组合药剂可以用药学上惰性的、无机或有机的赋形剂加工，制成片剂、粉饰片剂、糖锭剂和硬胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，均可用作片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类赋形剂。

适用的软胶囊赋形剂是（例如）植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等;因活性物质的性质而异，在软胶囊的情况下一般不需要赋形剂。

用于制造溶液和糖浆的适用赋形剂是（例如）水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射溶液的适用赋形剂是（例如）水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。

栓剂的适用赋形剂是（例如）天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，这类药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂剂或抗氧剂。它们也还可以含有其它治疗上有价值的物质。

以下实例说明了本发明。

实例1

如下组成的粉饰片剂的生产：

片剂核：

a.化合物A 29.07毫克（＝25毫克碱）

b.Cilazapril 1.25毫克

c.无水乳糖 70.18毫克

d.白色玉米淀粉 30.00毫克

e.聚乙烯基吡咯烷酮 5.00毫克

f.滑石 5.00毫克

g.硬脂酰富马酸钠 1.50毫克

每个片剂核重量 142.00毫克

粉饰包衣：

h.羟丙基·甲基纤维素 4.00毫克

i.聚乙二醇6000 1.00毫克

j.二氧化钛 1.60毫克

k.滑石 1.40毫克

粉饰包衣重量 8.00毫克

每个粉饰片剂总重量 150.00毫克

生产步骤：

片剂核的生产：

b相继、逐份地与c均匀混合，过筛。然后，添加a、d和e，将混合物大致混匀，过筛，在一台行星式混合机中增湿一段适当时间。湿物料通过一个适当的筛造粒，干燥，随后用一个适当的筛破碎。向其中添加过了筛的f和g，将混合物混合均匀。将这种待压混合物压制成适当大小和形式的片剂核（用或不用破碎棒），重142.0毫克。

粉饰包衣的制作：

从h至K制备一种含水粉饰悬浮液，在一个涂布锅或另一种粉饰设备中，借助于一种粉饰工艺，以适当的方式用这种悬浮液涂布片剂核，直至粉饰片达到最终重量为150毫克。

实例2

如下组成的硬胶囊的生产：

a.化合物A 29.07毫克（＝25毫克碱）

b.Cilazapril 2.50毫克

c.乳糖粉末 26.93毫克

d.乳糖结晶 60.00毫克

e.微晶纤维素 50.00毫克

f.滑石 10.00毫克

g.硬脂酰富马酸钠 1.50毫克

每个胶囊的装填重量 180.00毫克

生产步骤：

b相继、逐份地与c均匀混合，过筛，添加过了筛的a、d和e，用一种适当方式混合。向其中添加过了筛的f和g，并混合一段适当时间。将这种待装填的最终混合物装进适当大小和颜色的硬胶囊中。

实例3

下列组成的CR（控制释放）粉饰片剂的生产：

CR片剂核：

a.化合物A 58.13毫克（＝50毫克碱）

b.Cilazapril 2.50毫克

c.无水乳糖 45.37毫克

d.Methocel（道化学公司的注册商标） 10.00毫克

e.羟丙基纤维素 10.00毫克

f.滑石 4.00毫克

g.硬脂酰富马酸钠 2.00毫克

每个CR片剂核重量 132.00毫克

粉饰包衣：

h.羟丙基·甲基纤维素 4.00毫克

i.聚乙二醇6000 1.00毫克

j.二氧化钛 1.60毫克

k.滑石 1.40毫克

粉饰涂料重量 8.00毫克

每个CR粉饰片剂总重量 140.00毫克

生产步骤

CR片剂核的生产：

b相继、逐份地与c均匀混合，过筛，随后混入过了筛的a、d和e，以适当方式在滚动压实机上压实。压实的材料用一适当筛过筛，随后与过了筛的f和g混合物均匀混合，并压成132.0毫克呈适当尺寸和形式的片剂核。

粉饰包衣的制作

从h至k生产一种含水的粉饰悬浮液，在一个涂布锅或另一种粉饰设备中，借助于一种粉饰工艺，以一种适当方式用这种悬浮液涂布片剂核，直至粉饰的片剂达到最终重量为140毫克。

实例4

硬胶囊中下列组成的CR丸剂配方的生产：

丸剂：

a.化合物A 58.13毫克（＝50毫克碱）

b.Cilazapril 2.50毫克

c.微晶纤维素 139.37毫克

每个胶囊的丸核重量 200.00毫克

CR丸剂粉饰：

d.乙基纤维素

（AQUACOAT分散液） 16.00毫克

e.癸二酸二丁酯 4.00毫克

每个胶囊的粉饰丸剂核重量 20.00毫克

每个胶囊的CR丸剂总重量 220.00毫克

生产步骤：

丸剂核的生产：

a、b和c以一种适当方式彼此均匀混合，在一台混合机中用适当数量的水增湿，并通过一个适当的多孔盘挤压。挤出物料在一台球化机中破碎、滚圆，随后在一个流化床中干燥。

粉饰包衣的制作：

丸剂核在适当条件下用流化床喷雾步骤，在一个连续工艺中用d和e的水分散液涂布，直至粉饰涂料量占丸剂核重量的10%。随后，对粉饰的CR丸剂进行热处理，并将220毫克装入适当尺寸和颜色的硬胶囊中。

Claims

1、一种药物组合制剂的制造工艺，所述工艺包括把如下通式的一种四氢化萘衍生物

式中R¹表示卤素，R²表示低级烷氧基低级烷基碳酰氧，X表示C₂～C₈亚烷基，A表示苯并咪唑基，在其N原子上任选地取代有1～12C原子的烷基，

和如下通式的一种哒嗪并二氮杂草

式中R⁴表示芳烷基，在其烷基基团中有1～6c原子，任选地有卤素、1～6c原子的烷氧基或苯基-取代的苯基作为其芳基基团，R⁵和R⁶各自独立地表示氢或1～6c原子的烷基，R⁷和R⁸均表示氢或合在一起表示一个氧代基团，

呈其游离碱、其水合物或其药用盐等形式的混合物制成盖仑制剂给药形式。

2、按照权利要求1的工艺，其中四氢化萘衍生物与哒嗪并二氮杂草的重量比，就游离碱而言，为100∶1～1∶1。

3、按照权利要求2的工艺，其中重量比是20∶1～2∶1。

4、按照权利要求1～3中任何一项的工艺，其中5～100毫克的四氢化萘衍生物和1～5毫克的哒嗪并二氮杂草或当量数量的水合物或药用盐被加工成一种日剂量单元。

5、按照权利要求1～4中任何一项的工艺，其中四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的总重量，就其被加工成日剂量单元的游离碱而言，最大值为55毫克。

6、按照权利要求1～5中任何一项的工艺，其中使用2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕-乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧乙酸酯或〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧乙酸酯·二盐酸盐作为通式Ⅰ的四氢化萘衍生物。

7、按照权利要求6的工艺，其中用〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕乙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧乙酸酯·二盐酸盐作为通式Ⅰ的四氢化萘衍生物。

8、按照权利要求1～7中任何一项的工艺，其中使用通式Ⅱ的哒嗪并二氮杂草，其中R⁴表示1～10c原子的芳烷基，R⁵表示1～4c原子的烷基，R⁶表示氢，R⁷和R⁸均表示氢或合在一起表示一个氧代基团。

9、按照权利要求8的工艺，其中使用通式Ⅱ的哒嗪并二氮杂草，其中R⁴表示苯基-C_1～4烷基，R⁵表示1～4碳原子的烷基，R⁶、R⁷和R⁸均表示氢。

10、按照权利要求9的工艺，其中使用9（S）-〔1（S）-乙氧碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮杂草-1（S）-羧酸作为通式Ⅱ的哒嗪并二氮杂草。

11、按照权利要求10的工艺，其中9（S）-〔1（S）-乙氧基碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮杂草-1（S）-羧酸是以盐或水合物形式存在的。

12、按照权利要求11的工艺，其中9（S）-〔1（S）-乙氧基碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮杂草-1（S）-羧酸是以氢溴化物或水合物形式存在的。

13、如权利要求1～12中任何一项所述的一种药物组合制剂。

14、〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧乙酸酯·二盐酸盐与9（S）-〔1（S）-乙氧基碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮杂草-1（S）-羧酸组合用于制造抗高血压药。

15、如此前所述的发明。